CN100418970C - 伊立替康盐酸盐的同质多晶的制造方法 - Google Patents

伊立替康盐酸盐的同质多晶的制造方法 Download PDF

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Abstract

提供水溶性好、杂质少的新的伊立替康盐酸盐同质多晶的制造方法。该方法是在粉末X射线衍射下在9.15°、10.00°、11.80°、12.20°、13.00°和13.40°具有衍射峰值(2θ)的伊立替康盐酸盐c型结晶的制造方法，该方法的特征在于，采用将伊立替康与选自丙酮、乙腈和四氢呋喃的一种或两种以上的溶剂混合，再加入盐酸而析出的结晶。

Description

伊立替康盐酸盐的同质多晶的制造方法
技术领域
本发明涉及水溶性好且杂质含量少的伊立替康(irinotecan)盐酸盐的c型结晶的制造方法。
背景技术
喜树碱(camptothecin、CPT)是原产于中国的喜树(camptothecaacumination)的叶和树皮等中所含的生物碱。喜树碱具有优异的抗肿瘤性，因为是难溶于水的物质，所以开发了喜树碱的半合成衍生物伊立替康盐酸盐(7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰基氧喜树碱盐酸盐：以下亦称CPT-11)(日本专利特公平3-4077号公报)作为药物。伊立替康盐酸盐保持了喜树碱的高抗肿瘤性，而且毒性减小，被广泛用作抗肿瘤剂。该伊立替康盐酸盐在生体内代谢成为7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)(日本专利特公昭62-47193号公报)，显现出活性。
对患者施用伊立替康盐酸盐主要通过静脉注射进行。因此，目前伊立替康盐酸盐被制成由山梨糖醇和生理盐水等渗的制剂上市并使用。对这种制剂化一直以来进行了各种尝试，被报道的有例如使喜树碱衍生物内含于胶原和2-羟乙基甲基丙烯酸酯的共聚物的缓释制剂(日本专利特开平7-277981号公报)、使喜树碱或其衍生物内含于聚乳酸-乙醇酸共聚体形成的载体的缓释制剂(日本专利特开平10-17472号公报)等。
发明的揭示
以往，伊立替康盐酸盐使用非晶体型和晶体型(b型结晶)，但非晶体型根据制剂制造时湿度的变化水分含量会变化，存在溶解条件不稳定的问题。另外，晶体型是三水合物，但存在不使用高温难以溶解于水等问题。此外，水溶性好、杂质少的新的伊立替康盐酸盐同质多晶的制造方法的开发备受期待。
因此，本发明的目的是提供水溶性好、杂质少的新的伊立替康盐酸盐同质多晶的制造方法。
本发明者着眼于具有共同的化学结构却具有不同熔点、溶解性等物理性质的同质多晶进行了努力的研究。如今发现，如果将伊立替康与特定的溶剂混合，再加入盐酸，使其结晶析出，可以得到比以往从水中析出结晶的伊立替康盐酸盐的水溶性更好、杂质含量更少的伊立替康盐酸盐的新的同质多晶(c型结晶)，从而完成了本发明。
即，提供一种粉末X射线衍射下在9.15°、10.00°、11.80°、12.20°、13.00°和13.40°具有衍射峰值(2θ)的伊立替康盐酸盐c型结晶的制造方法，该方法的特征在于，采用将伊立替康与选自丙酮、乙腈和四氢呋喃的一种或两种以上的溶剂混合，再加入盐酸而析出的结晶。
本发明的制造方法操作简便，制造的c型结晶伊立替康盐酸盐的水溶性优异，分解物等杂质含量极低，不需要在制剂制造时进行加温操作，作为伊立替康盐酸盐制剂的原料药品非常有用。
附图说明
图1是所得到的伊立替康盐酸盐结晶的红外吸收光谱示意图。
图2是所得伊立替康盐酸盐结晶的粉末X射线衍射示意图。
图3是所得伊立替康盐酸盐结晶的热分析(差示扫描热量测定)示意图。
图4是实施例3的使用了药用碳的产物的红外吸收光谱示意图。
图5是实施例3的使用了药用碳的产物的热分析(差示扫描热量测定)示意图。
图6是纯度试验的HPLC图表的示意图。
实施发明的最佳方式
本发明使用的伊立替康盐酸盐(7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰基氧喜树碱盐酸盐)可以通过日本专利特公平3-4077号公报所述的方法制造。
与伊立替康混合的溶剂，使用选自丙酮、乙腈和四氢呋喃的一种或两种以上混合的溶剂。另外，本发明使用的溶剂以无水的为佳。
对伊立替康与溶剂的混合重量比没有特别限定，根据c型结晶的生成收率，对应于1重量份伊立替康，溶剂以30～1000重量份为佳，50～600重量份更好，70～500重量份特好。
伊立替康与溶剂混合时，如果加入药用碳、活性炭、硅藻土、硅胶等助滤剂过滤，则原料中的杂质容易除去。
在伊立替康与溶剂的混合物中加入盐酸使伊立替康盐酸盐生成，并溶解于溶剂中。盐酸的添加量，理论上与伊立替康等摩尔量，但从c型结晶的生成收率来看，以1.0～2.0倍摩尔量为佳，1.0～1.8倍摩尔量更好，1.0～1.5倍摩尔量特好。对添加温度没有特别限定，但以5～30℃为佳，12～25℃特好。
添加盐酸后，为了促进伊立替康盐酸盐c型结晶的结晶析出，可以加入c型结晶作为晶种。对结晶析出的条件没有特别限定，但是该混合液的搅拌温度以5～30℃为佳，10～25℃更好，搅拌时间以2～200小时为佳，10～120小时更好。
析出的伊立替康盐酸盐c型结晶可以通过过滤、离心分离等方法提取。
提取的伊立替康盐酸盐c型结晶，可以通过常规方法，例如饱和氯化钠法、饱和硝酸铵水溶液法等方法进行吸湿。
这样得到的伊立替康盐酸盐就是水溶性比从过饱和伊立替康盐酸盐水溶液析出的b型结晶优异的c型结晶。即，b型结晶在pH3.5时的水溶解度为11.4mg/mL，而c型结晶则达100mg/mL以上。
该c型结晶在粉末X射线衍射下在9.15°、10.00°、11.80°、12.20°、13.00°和13.40°具有衍射峰值(2θ)，它是与粉末X射线衍射下在7.60°、8.30°、9.55°、11.00°和12.40°具有衍射峰值(2θ)的b型结晶明显不同的新型同质多晶。另外，c型结晶具有在1757、1712和1667cm-1有峰值的红外吸收光谱(v)，在这一点上也与在1748、1688和1663cm-1有峰值的b型结晶不同。另外，c型结晶是伊立替康盐酸盐1.5水合物。此外，这里的粉末X射线衍射峰值(2θ)有±0.2°的误差，红外吸收光谱具有约±5cm-1的误差。
根据本发明的制造方法制造的伊立替康盐酸盐的c型结晶，可以与通过以往制造方法制造的伊立替康盐酸盐b型结晶一样，作为抗肿瘤剂使用。所述抗肿瘤剂可以由静脉注射、皮下注射、肌肉注射等的各种注射剂、口服等各种方法施药。尤其以静脉注射、口服为佳。
施药量在静脉注射的情况下因治疗目的而异，成人每天5～400mg/人为佳，20～200mg/人更好；在口服的情况下，成人每天50～2000mg/人为佳，100～1000mg/人更好。
口服制剂可例示适宜肠胃吸收的形态，例如片剂、散剂、胶囊、软胶囊，作为口服液体制剂的水性悬浊液、溶液、糖浆等；注射用制剂装入一定施药量的安瓿为佳。在这些剂型中可以使用防腐剂等。
实施例
下面例举实施例详细说明本发明，但是本发明并不局限于这些实施例。
实施例1
将伊立替康按照表1中所述的比例悬浮于乙腈或丙酮，然后加入6mol/L的盐酸使其溶解，再加入1mg另外制造的c型结晶，在22℃下搅拌25～46小时。滤取析出的结晶，在减压条件下干燥，用饱和氯化钠法吸湿至恒量(约80小时)，得到伊立替康盐酸盐的结晶。
制造的结果示于表1。
表1
Figure C20048000478100061
1)mL/g(伊立替康)
2)对应伊立替康的摩尔量倍数
对得到的伊立替康盐酸盐的结晶进行红外吸收光谱测定、粉末X射线衍射和热分析。结果示于图1～3中。
红外吸收光谱：在1757cm-1、1712cm-1、1667cm-1附近显现出强吸收(图1)。
粉末X射线衍射2θ：在9.15°、10.00°、11.80°、12.20°、13.00°和13.40°处具有衍射峰值，没有显现出b型结晶特有的11.00°处的高强度衍射峰值(图2)。
热分析(差示扫描热量测定)：没有发现b型结晶特有的90℃附近伴随脱水的吸热峰值(图3)。
另外，通过卡尔费什尔法(カ一ルフイツシヤ一法)水分测定的结果，No.3是3.96％。因此，上述所得的结晶是1.5水合物(理论值：4.15％)。
通过以上的结果，确认了上述No.1～4中制造的伊立替康盐酸盐的结晶型为与以往从水中析出的b型不同的c型。
实施例2
对实施例1制造的伊立替康盐酸盐的水溶性和经时稳定性进行测定。
还有，作为比较样品，根据以下方法制造伊立替康盐酸盐b型结晶。
比较样品b型结晶的制造：
将10g伊立替康悬浮于约100mL精制水，一边搅拌一边滴入约10mL的稀盐酸(日局)，加温溶解。将该溶液过滤，在滤液中加入晶种，在室温下搅拌约50小时，使结晶析出。吸滤析出的结晶，将滤取物减压干燥。将干燥物在加湿器(饱和盐水法)中静置加湿。
溶解性测定法：
称取约0.5g的b型结晶或c型结晶，将其悬浮于制剂溶液，在22℃下振荡(130r/min)30分钟，将混合物用滤膜(0.45μm)过滤，在1mL滤液中加入制剂溶液至200mL。通过液相色谱法根据预先制成的校正曲线求得10μL的溶解量。
还有，作为制剂溶液，使用将45g D-山梨糖醇溶于适量的注射用蒸馏水，接着加入900mg乳酸，再用氢氧化钠将pH值调整到3.5左右，加蒸馏水定容到1000mL的溶液。
作为c型结晶的本发明的No.3，在制剂溶液加入后立刻溶解，溶解量在100mg/mL以上，极易溶于水，而作为比较样品的b型结晶，其溶解量为11.4mg/mL。由此可知，用本发明的制造方法制造的c型结晶相比b型结晶，其水溶性十分优异。
溶解状态的经时变化：
将b型结晶或c型结晶按30mg/mL溶解于制剂溶液，用滤膜(0.22μm)过滤，将滤液分装，在22℃下遮光静置。
用本发明的制造方法制造的c型结晶(No.3)在室温下通过1～2分钟的振荡易溶解，但b型结晶必须加热至70℃左右并振荡数分钟才溶解。然而，两者的滤液都能稳定3个月以上，不出现淡黄色的颜色变化和析出物。
经时稳定性试验：
将c型结晶(实施例1的No.3)封入遮光的密闭容器(褐色旋盖小瓶；用帕拉薄膜密闭)，在实验室内(约15℃)和冰箱中(5～10℃)保存后，进行红外吸收光谱和热分析，用卡尔费什尔法测定水分，没有发现和保存前有不同。
实施例3
向120mL四氢呋喃中加入1g伊立替康，再添加0.2g药用碳或者不添加而搅拌30分钟。用滤膜除去药用碳，一边搅拌滤液一边加入对应伊立替康1.05倍摩尔量的6mol/L盐酸，进行与实施例1相同的处理。还有，直至恒量的吸湿时间为约100小时。添加了药用碳的体系所得的结晶的红外吸收光谱和热分析(差示扫描热量测定)结果示于图4和图5。确认得到的结晶为c型结晶。
c型结晶的收率在添加药用碳的体系为85.6％，未添加的体系为100％。
实施例4纯度试验
按照以下方法，进行用本发明的制造方法制造的c型结晶和b型结晶(实施例2比较样品)的纯度试验。
纯度试验：将0.05gb型结晶或c型结晶溶解于0.01mol/L的磷酸二氢钾·甲醇·乙腈的混合液(6∶4∶3)，定容到20mL，作为试样溶液。精确称量1mL该液，溶解于0.01mol/L的磷酸二氢钾·甲醇·乙腈的混合液(6∶4∶3)，精确定容到100mL，作为标准溶液。在以下的HPLC操作条件下，测定试样和标准溶液20μL中的同源物质的含量。
同源物质的总含量(％)＝(除去试样的伊立替康盐酸盐的峰面积)÷(标准溶液的伊立替康盐酸盐的峰面积)
各同源物质的含量(％)＝(试样的各同源物质的峰面积)÷(标准溶液的伊立替康盐酸盐的峰面积)
HPLC操作条件：
流动相：含有0.005mol/L的1-癸磺酸钠的0.01mol/L的磷酸二氢钾·甲醇·乙腈的混合液(6∶4∶3)
检测仪器：紫外吸收光度计(测定波长254nm)
色谱柱：InertsilODS-2(5μm；4.6mmID×25cm)
柱温：40℃左右的给定温度
流速：约1mL/min
进行纯度试验的结果示于图6和表2中。
根据HPLC保留时间，伊立替康盐酸盐所含有的同源物质的归属如下所述。即，保留时间(RT)6.4分钟：7-乙基-10-羟基喜树碱，10.1分钟：分解物(X2)，16.1分钟：分解物(X1)。
b型结晶伊立替康盐酸盐(比较样品)的分解物(X2和X1)为0.17重量％，但用本发明的制造方法制造的c型结晶的含量较低为0.03～0.04重量％，纯度较高。
表2    (重量％)
Figure C20048000478100091
3)包括具有其他保留时间的同源物质的总含量

Claims (3)

1. 伊立替康盐酸盐c型结晶的制造方法，所述结晶在粉末X射线衍射下在9.15°、10.00°、11.80°、12.20°、13.00°和13.40°具有衍射峰值2θ，并具有基本上如附图2所示的X射线衍射峰的相对强度值，其特征在于，采用将伊立替康与选自丙酮、乙腈和四氢呋喃的一种或两种以上的溶剂混合，再加入盐酸而析出的结晶。
2. 如权利要求1所述的伊立替康盐酸盐c型结晶的制造方法，其特征在于，所述伊立替康盐酸盐c型结晶具有在1757、1712和1667cm-1有峰值的红外吸收光谱。
3. 如权利要求1或2所述的伊立替康盐酸盐c型结晶的制造方法，其特征在于，所述伊立替康盐酸盐c型结晶是伊立替康盐酸盐1.5水合物结晶。
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