CN114560807A - 喹啉衍生物-马来酸盐及其生产方法和药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物成盐技术领域，具体而言，涉及喹啉衍生物‑马来酸盐及其生产方法和药物组合物。喹啉衍生物‑马来酸盐的结构式为：
Figure DDA0003583792710000011
该喹啉衍生物‑马来酸盐具有卓越的结晶度、热稳定性、高湿稳定性以及固态稳定性等，有利于Toll样受体抑制药剂的研发。

Description

喹啉衍生物-马来酸盐及其生产方法和药物组合物
技术领域
本发明涉及化合物成盐技术领域，具体而言，涉及喹啉衍生物-马来酸盐及其生产方法和药物组合物。
背景技术
Toll样受体(Toll-like receptors,TLR)是参与非特异性免疫(天然免疫)的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。TLR是跨膜非催化性蛋白质，可以识别来源于微生物的具有保守结构的分子。当微生物突破机体的物理屏障，如皮肤、粘膜等时，TLR可以识别它们并激活机体产生免疫细胞应答。Toll样受体在某些免疫疾病中也有一定作用，通过抑制Toll样受体活性，可以起到治疗相关疾病的功效。
药用的活性成分的盐型或者盐型晶型往往影响到该活性成分的药效，特别是该活性成分的理化形成会影响其存储、生产以及药效，因此，选择更优地活性成分的盐型或其盐型晶型对活性成分的药用价值的研发有重要意义。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供喹啉衍生物-马来酸盐及其生产方法和药物组合物。本发明实施例提供的喹啉衍生物-马来酸盐具有卓越的结晶度、热稳定性、高湿稳定性以及固态稳定性等，有利于Toll样受体抑制药剂的研发。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明提供一种结构式如下所示的喹啉衍生物-马来酸盐，
Figure BDA0003583792690000021
在可选的实施方式中，所述喹啉衍生物-马来酸盐为结晶形态；
优选地，所述喹啉衍生物-马来酸盐的晶型为Form B；
优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射中，所述喹啉衍生物-马来酸盐在5.2±0.2°、10.5±0.2°、12.6±0.2°、13.4±0.2°、15.8±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°、20.2±0.2°、23.4±0.2°和26.2±0.2°处有特征峰；
优选地，所述喹啉衍生物-马来酸盐的XRPD图基本如图8所示。
第二方面，本发明提供一种生产前述实施方式所述的喹啉衍生物-马来酸盐的方法，包括：将喹啉衍生物与马来酸成盐，其中，所述喹啉衍生物的结构式如下所示：
Figure BDA0003583792690000022
在可选的实施方式中，包括：将所述马来酸、腈类溶剂和所述喹啉衍生物混合进行混悬搅拌，而后依次进行分离和干燥。
在可选的实施方式中，所述腈类溶剂包括乙腈。
在可选的实施方式中，所述喹啉衍生物为结晶态；优选为Form A晶型；更优选为无水物；
优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射中，所述喹啉衍生物在6.8±0.2°、8.8±0.2°、10.4±0.2°、11.3±0.2°、13.7±0.2°、14.3±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、17.8±0.2°、23.2±0.2°、23.8±0.2°和25.0±0.2°处有特征峰。
在可选的实施方式中，干燥的条件如下：干燥的时间为3.5小时至4.5小时，干燥的温度为45至55℃；
优选地，混悬搅拌的条件如下：时间为3.5至4.5天，温度为25至35℃。
在可选的实施方式中，进行混悬搅拌的同时可以采用涡旋和/或超声。
在可选的实施方式中，每100毫克所述喹啉衍生物匹配2至3毫升所述腈类溶剂和50至55毫克所述马来酸。
第三方面，本发明提供一种药物组合物，其活性成分包括前述实施方式所述的喹啉衍生物-马来酸盐。
本发明具有以下有益效果：本发明实施例提供的喹啉衍生物-马来酸盐具有卓越的结晶度、热稳定性、高湿稳定性以及固态稳定性等，有利于Toll样受体抑制药剂的研发。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例1提供的喹啉衍生物的1HMR图；
图2为本发明实施例1提供的喹啉衍生物的DSC图；
图3为本发明实施例1提供的喹啉衍生物的TGA图；
图4为本发明实施例1提供的喹啉衍生物的XRPD图；
图5为本发明实施例1提供的马来酸盐FormB的1HMR图；
图6为本发明实施例1提供的马来酸盐FormB的DSC图；
图7为本发明实施例1提供的马来酸盐FormB的TGA图；
图8为本发明实施例1提供的马来酸盐FormB的XRPD图；
图9为本发明比较例1提供的马来酸盐FormA的1HMR图；
图10为本发明比较例1提供的马来酸盐FormA的TGA图；
图11为本发明比较例1提供的马来酸盐FormA的XRPD图；
图12为本发明性质测定2提供的XRPD图；
图13为本发明比较例2提供的甲磺酸盐FormA的1HMR图；
图14为本发明比较例2提供的甲磺酸盐FormA的XRPD图；
图15为本发明性质测定3提供的游离态FormA的高湿稳定性测定的XRPD图；
图16为本发明性质测定3提供的马来酸盐FormB的高湿稳定性测定的XRPD图；
图17为本发明性质测定4提供的马来酸盐FormB的一周稳定性测定的XRPD图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明实施例提供一种喹啉衍生物-马来酸盐，其结构式如下所示：
Figure BDA0003583792690000041
上述喹啉衍生物-马来酸盐具有良好的理化性质，具体地，其TGA失重小、结晶度高、熔点适宜、DSC信号简单以及配体安全等级高，特别是其具有卓越的稳定性，例如，固态稳定性、高湿稳定性和热稳定等均卓越，有利于该喹啉衍生物-马来酸盐生产为能够产生实际药用价值的Toll样受体抑制药剂。
具体地，喹啉衍生物-马来酸盐为结晶形态；且为Form B。具体地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射中，所述喹啉衍生物-马来酸盐在5.2±0.2°、10.5±0.2°、12.6±0.2°、13.4±0.2°、15.8±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°、20.2±0.2°、23.4±0.2°和26.2±0.2°处有特征峰；且喹啉衍生物-马来酸盐的XRPD图基本如图8所示。
第二方面，本发明提供一种生产前述实施方式所述的喹啉衍生物-马来酸盐的方法，包括：将喹啉衍生物与马来酸成盐，其中，所述喹啉衍生物的结构式如下所示：
Figure BDA0003583792690000051
即该喹啉衍生物为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚。
具体地，将马来酸、腈类溶剂和所述喹啉衍生物混合进行混悬搅拌，其中，混悬搅拌的条件如下：时间为3.5至4.5天，温度为25至35℃，进行混悬搅拌的同时可以采用涡旋和/或超声。采用上述条件有利于喹啉衍生物溶解在溶剂中，继而有利于喹啉衍生物和马来酸成盐。
具体地，喹啉衍生物部分溶于腈类溶剂，并与马来酸成盐，形成马来酸盐，随着成盐的进行，溶剂中溶解的喹啉衍生物含量降低，而后未溶的喹啉衍生物溶解在溶剂中，并继续与马来酸形成马来酸盐，随着溶剂中的马来酸盐的含量增加，马来酸盐从溶剂中析出，溶剂中产物马来酸盐的含量降低，进一步促进马来酸和喹啉衍生物成盐，溶解的马来酸含量降低，促进未溶的马来酸溶解，如此往复，使得原料马来酸与喹啉衍生物充分反应形成马来酸盐。
进一步地，每100毫克所述喹啉衍生物匹配2至3毫升所述腈类溶剂和50至55毫克所述马来酸。
进一步地，腈类溶剂包括乙腈，更换溶剂可能导致形成的马来酸盐的晶型发生改变，继而影响马来酸盐的稳定性等，继而对Toll样受体抑制药剂的研发造成不利影响。
进一步地，喹啉衍生物为结晶态；优选为Form A晶型；更优选为无水物；具体地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射中，所述喹啉衍生物在6.8±0.2°、8.8±0.2°、10.4±0.2°、11.3±0.2°、13.7±0.2°、14.3±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、17.8±0.2°、23.2±0.2°、23.8±0.2°和25.0±0.2°处有特征峰。
进一步地，而后依次进行分离和干燥，分离采用的离心分离，也可以采用现有技术中的其他能够实现固液分离的分离技术。干燥的的条件如下：干燥的时间为3.5小时至4.5小时，干燥的温度为45至55℃。
第三方面，本发明提供一种药物组合物，其活性成分包括前述实施方式所述的喹啉衍生物-马来酸盐。该药物组合物除了包括上述喹啉衍生物-马来酸盐作为活性成分，也可以添加经过实验验证具有生理活性的其他活性成分，也可以包括其他药学上可以接受的辅料。
本发明采用的相关测试的测试条件如下表1-表3：
表1
Figure BDA0003583792690000061
表2
Figure BDA0003583792690000071
表3
Figure BDA0003583792690000072
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本发明实施例提供一种生产喹啉衍生物-马来酸盐的方法，其中，喹啉衍生物-马来酸盐的结构式如下：
Figure BDA0003583792690000073
具体地，包括：
1：称取约100mg喹啉衍生物(其生产详见：WO2019089648)于3.0mL玻璃小瓶中；
2：加入52.59mg马来酸；
3：加入2.5mL乙腈溶解样品，记录溶解情况。加入搅拌子，在磁力搅拌器上进行室温悬浮搅拌。
4：室温下搅拌约4天后，离心分离所得固体，置于50℃的真空干燥箱中烘干4小时，得到马来酸盐。
化合物结构信息：表征上述实施例1的喹啉衍生物，结果见图1-图4。根据图1的1HMR图可知，该喹啉衍生物为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚。根据图2的DSC图可知，该喹啉衍生物具有单一吸收峰，且根据峰值温度可知，其熔点为199.15℃。根据图3的TGA图可知，该喹啉衍生物升温至170℃，失重0.4052％。根据图4的XRPD图可知，该喹啉衍生物为结晶态，结晶度高，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射中，所述喹啉衍生物在6.8±0.2°、8.8±0.2°、10.4±0.2°、11.3±0.2°、13.7±0.2°、14.3±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、17.8±0.2°、23.2±0.2°、23.8±0.2°和25.0±0.2°处有特征峰；下文将该喹啉衍生物命名为游离态FormA。
化合物结构信息：表征上述实施例1的马来酸盐，结果见图5-图8。根据图5的1HMR图可知，该马来酸盐为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚-马来酸盐，且酸碱摩尔比为1.0:1，即马来酸：4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚摩尔比为1.0:1。根据图6的DSC图可知，该马来酸盐具有单个吸收峰，根据峰值温度，其熔点为200.25℃。根据图7的TGA图可知，该马来酸盐升温至160℃后失重0.2430％，说明其具有良好的热稳定性。根据图8的XRPD图可知，该马来酸盐为结晶态，结晶度高，下文命名为马来酸盐FormB。
比较例1：本比较例提供一种生产马来酸盐的方法，包括：
1：称取约100mg游离态FormA于3.0mL玻璃小瓶中；
2：加入53.69mg马来酸；
3：加入2.5mL乙酸乙酯溶解样品，记录溶解情况。加入搅拌子，在磁力搅拌器上进行室温悬浮搅拌。
4：室温下搅拌约4天后，离心分离所得固体，置于50℃的真空干燥箱中烘干4小时，得到马来酸盐。
化合物结构信息：表征上述比较例1的马来酸盐，结果见图9-图11。根据图9的1HMR图可知，该马来酸盐为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚-马来酸盐。根据图11的XRPD可知，该马来酸盐为FormA晶型，可见更改溶剂后形成的盐的晶型会发生改变。根据图10的TGA图可知，该马来酸盐升温至150℃时，失重0.6298％，可见，该马来酸盐FormA的热稳定性明显低于马来酸盐FormB，可见，更改盐的晶型会导致其理化性质的改变。
性质测定1：将实施例1生产得到的马来酸盐FormB和比较例1生产得到的马来酸盐FormA分别室温闭口放置44天后，再次置于50℃的真空干燥箱中烘干4小时，而后测定其XRPD。
结果参见图11和图8，根据图8可知，马来酸盐FormB经过再处理后期晶型仍为FormB，而根据图11可知，马来酸盐FormA经过再处理后晶型转化为FormB，进一步说明，马来酸盐FormA的稳定性明显低于马来酸盐FormB，进一步说明了盐的不同晶型其稳定性等理化性质不同，本发明实施例提供的马来酸盐FormB有利于药物制剂的研发。
性质测定2：将实施例1生产得到的马来酸盐FormB在97％RH的环境中放置24小时，进行高湿稳定性测试，测试其XRPD。
结果参见图12，根据图12的XRPD可知，马来酸盐FormB经过高湿处理后，其晶型未发生改变，说明马来酸盐FormB具有卓越的高湿稳定性。
比较例2：本比较例提供一种甲磺酸盐的生产，包括：称取约100mg游离态FormA于20.0mL玻璃小瓶中；加入43.47mg甲磺酸；加入2.5mL乙腈溶解样品记录溶解情况。加入搅拌子，在磁力搅拌器上进行室温(25℃左右)悬浮搅拌；室温下搅拌约4天后，离心分离所得固体，置于50℃的真空干燥箱中烘干4小时，得到甲磺酸盐。
化合物结构信息：表征上述比较例2的甲磺酸盐，结果见图13和14，根据图13的1HMR图可知，该甲磺酸盐为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚-甲磺酸盐，根据图14的XRPD图可知，该甲磺酸盐为甲磺酸盐FormA。
将上述比较例2生产得到的甲磺酸盐FormA进行上述性质测定2，结果见图14，根据图14的XRPD图可知，此比较例2生产得到的甲磺酸盐FormA在97％RH的环境中放置24小时后晶型发生改变，改变为FormB晶型，可见，甲磺酸盐FormA的高湿稳定性不如本发明实施例提供的马来酸盐FormB，也验证了并不是盐型的任意晶型均具有卓越的稳定性。
性质测定3：分别称取实施例1的游离态FormA和其生产得到的马来酸盐FormB10毫克和1.0毫升水混合搅拌，并将其放置于37℃恒温箱内，24小时后，分离得到滤液，并对滤液测定HPLC浓度，并对分离得到的固体进行XRPD测试，结果见下表和图15-16。
Figure BDA0003583792690000101
根据上表和图15和16可知，游离态FormA溶解度为0，有部分转变为FormB，而马来酸盐FormB在37℃水中平衡溶解度明显得到提升，且仅少量转化为游离态FormB，说明马来酸盐FormB性能相对游离态FormA得到显著提升。
性质测定4：将实施例1生产得到的马来酸盐FormB分别在25℃/60％RH(加速1周)和40℃/75％RH(长期1周)的环境下放置一周后，测试其HPLC纯度和晶型变化，结果参见下表和图17。
Figure BDA0003583792690000111
根据上表和图17可知，马来酸盐FormB的纯度基本未变换，纯度也未发生改变，说明马来酸盐FormB具有良好的一周稳定性。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种结构式如下所示的喹啉衍生物-马来酸盐，其特征在于，
Figure FDA0003583792680000011
2.根据权利要求1所述的喹啉衍生物-马来酸盐，其特征在于，所述喹啉衍生物-马来酸盐为结晶形态；
优选地，所述喹啉衍生物-马来酸盐的晶型为Form B；
优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射中，所述喹啉衍生物-马来酸盐在5.2±0.2°、10.5±0.2°、12.6±0.2°、13.4±0.2°、15.8±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°、20.2±0.2°、23.4±0.2°和26.2±0.2°处有特征峰；
优选地，所述喹啉衍生物-马来酸盐的XRPD图基本如图8所示。
3.一种生产权利要求1或2所述的喹啉衍生物-马来酸盐的方法，其特征在于，包括：将喹啉衍生物与马来酸成盐，其中，所述喹啉衍生物的结构式如下所示：
Figure FDA0003583792680000012
4.根据权利要求3所述的生产喹啉衍生物-马来酸盐的方法，其特征在于，包括：将所述马来酸、腈类溶剂和所述喹啉衍生物混合进行混悬搅拌，而后依次进行分离和干燥。
5.根据权利要求4所述的生产喹啉衍生物-马来酸盐的方法，其特征在于，所述腈类溶剂包括乙腈。
6.根据权利要求4所述的生产喹啉衍生物-马来酸盐的方法，其特征在于，所述喹啉衍生物为结晶态；优选为Form A晶型；更优选为无水物；
优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射中，所述喹啉衍生物在6.8±0.2°、8.8±0.2°、10.4±0.2°、11.3±0.2°、13.7±0.2°、14.3±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、17.8±0.2°、23.2±0.2°、23.8±0.2°和25.0±0.2°处有特征峰。
7.根据权利要求4-6任意一项所述的生产喹啉衍生物-马来酸盐的方法，其特征在于，干燥的条件如下：干燥的时间为3.5小时至4.5小时，干燥的温度为45至55℃；
优选地，混悬搅拌的条件如下：时间为3.5至4.5天，温度为25至35℃。
8.根据权利要求4-6任意一项所述的生产喹啉衍生物-马来酸盐的方法，其特征在于，进行混悬搅拌的同时可以采用涡旋和/或超声。
9.根据权利要求4-6任意一项所述的生产喹啉衍生物-马来酸盐的方法，其特征在于，每100毫克所述喹啉衍生物匹配2至3毫升所述腈类溶剂和50至55毫克所述马来酸。
10.一种药物组合物，其特征在于，其活性成分包括权利要求1或2所述的喹啉衍生物-马来酸盐。
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CN111542515A (zh) * 2017-10-30 2020-08-14 科罗拉多州立大学董事会法人团体 Toll样受体8(tlr8)特异性拮抗剂及其制备方法和用途

Patent Citations (1)

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