CN109651248A - 琥珀八氢氨吖啶新晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了琥珀八氢氨吖啶新晶型及其制备方法和用途，所述琥珀八氢氨吖啶新晶型为P、D、E、G晶型，本发明所述的新晶型具有良好的性能，生物利用度高，和/或在稳定性方面具有良好的性能，有利于药物加工和在药物组合物中的使用，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。

Description

琥珀八氢氨吖啶新晶型及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及琥珀八氢氨吖啶新晶型及其制备方法和用途。
背景技术
琥珀八氢氨吖啶，化学名为1,2,3,4,5,6,7,8-八氢吖啶-9-氨基琥珀酸盐，其分子式为C17H24N2O4，分子量为320.38，是一种胆碱酯酶抑制剂，既可以抑制乙酰胆碱酯酶，也可抑制丁酰胆碱酯酶，具有防止β-淀粉样蛋白的产生与积淀的作用，是一种治疗老年痴呆的创新型药物。
药物多晶型通常是指化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。晶型药物由于具有固体剂型的稳定性、可操作性等方面的优势，因此一直是药物剂型研究的重点，而药物分子不同的固体形态对药物的溶解度、稳定性、溶出速度和生物利用度均有影响。对药物多晶型的研究，可发现有利于发挥药物作用的药物优势晶型，同时根据晶型的特点确定制剂工艺，有效保证生产的批间药物等效性等。
目前国内外琥珀八氢氨吖啶的晶型研究仍处于空白，所有的配方中未涉及到所用到的琥珀八氢氨吖啶原料的晶型。研究琥珀八氢氨吖啶新晶型，改善其物理和化学性质如药物稳定性、药物溶出速率以及生物利用度等，对于药物的应用以及扩大研究具有重要的意义。
发明内容
为了弥补现有技术的不足，本发明的目的在于提供琥珀八氢氨吖啶的新晶型，改善原料药的药物性质如药物稳定性、药物溶出速率以及生物利用度，更大的发挥药物作用，适应不同的药物形式给药目的。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面提供了一种琥珀八氢氨吖啶晶型，其为以下晶型中的一种：
P晶型，使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约8.93°、9.94°、21.38°处有特征衍射峰；
D晶型，使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约7.90°、23.05°、23.88°处有特征衍射峰；
E晶型，使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约9.34°、18.75°、28.29°处有特征衍射峰；
G晶型，使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约9.81°、16.27°、22.76°、处有特征衍射峰。
进一步，P晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约13.87°、17.87°、22.24°处有特征衍射峰；
D晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约15.84°、16.90°、26.82°处有特征衍射峰；
E晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约15.60°，21.67°，30.58°处有特征衍射峰；
G晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约20.32°、24.33°、25.69°、处有特征衍射峰。
进一步，P晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约18.90°、25.31°、27.93°处有特征衍射峰；
D晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约14.38、19.28°、21.86°处有特征衍射峰；
E晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约12.46°、24.00°、32.21°处有特征衍射峰；
G晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约19.72°、21.97°、27.41°处有特征衍射峰。
进一步，P晶型具有基本上如图1A所示的X-射线粉末衍射图；
D晶型具有基本上如图2A所示的X-射线粉末衍射图；
E晶型具有基本上如图3所示的X-射线粉末衍射图；
G晶型具有基本上如图4A所示的X-射线粉末衍射图。
进一步，P晶型具有基本上如图1C所示的DSC热谱图；
D晶型具有基本上如图2C所示的DSC热谱图；
G晶型具有基本上如图4C所示的DSC热谱图。
本发明的第二方面提供了本发明第一方面所述的琥珀八氢氨吖啶晶型的制备方法，所述晶型通过反溶剂添加方法、反反溶剂添加方法、气固扩散方法、室温悬浮搅拌方法、50-5°C循环搅拌方法、高聚物诱导方法中的一种或几种制备而成。
进一步，P晶型首先通过气固扩散、室温悬浮搅拌和50-5°C循环升降温搅拌方法得到固体，然后将所得固体加热至160°C并冷却至室温后制备而成；
D晶型通过反溶剂添加方法、反反溶剂添加方法、50-5°C循环搅拌方法制备而成；
E晶型通过反溶剂添加方法制备而成；
G晶型通过反溶剂添加方法、室温悬浮搅拌方法、高聚物诱导方法制备而成。
其中，反溶剂添加方法是将原料药加入到良溶剂中溶解，然后向溶解了原料药的溶液中加入反溶剂，使溶液达到过饱和状态后析出晶体的方法；
反反溶剂添加方法是将原料药加入到良溶剂中溶解，然后将溶解了原料药的逐滴加入到反溶剂中，使溶液达到过饱和状态后析出晶体的方法；
气固扩散法是将加入原料药的小容器敞口放置于装有溶剂的容器中，将装有溶剂的容器密封，室温静置收集晶体的方法；
室温悬浮搅拌方法是将原料药加入到溶剂中，得到的浑浊液置于室温下搅拌，离心收集晶体的方法；
50-5°C循环搅拌方法是将原料药加入到溶剂中，得到的悬浊液置于50°C下磁力搅拌后匀速降温至5°C，然后再匀速升温至50°C，循环数次，离心收集晶体的方法；
高聚物诱导方法是将原料药溶于溶剂中，过滤得到上清液转移至装有混合聚合物的小瓶中，与室温下缓慢挥发得到晶体的方法。
本发明的第三方面提供了本发明第一方面所述的琥珀八氢氨吖啶晶型在制备治疗神经退行性疾病的药物中的应用。
进一步，所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默症、血管性痴呆、智力低下、精神分裂症和记忆障碍。
优选的，所述所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默症、血管性痴呆。
本发明的第四方面提供了一种组合物，所述药物组合物包括本发明第一方面所述的琥珀八氢氨吖啶以及药学上可接受的载体。
药学上可接受的载体包括(但并不限于)：稀释剂、赋形剂如乳糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、水等、填充剂如淀粉、蔗糖等；粘合剂如单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如干淀粉、海藻酸钠、海带多糖粉末、琼脂粉末、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂季铵化合物、十二烷基硫酸钠等；表面活性剂如聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、十六烷醇等；致湿剂如甘油、淀粉等；吸附载体如淀粉、乳糖、斑脱土、硅胶、高岭土和皂粘土等；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、聚乙二醇、硼酸粉末等。
在本发明中，药物组合物可以使用不同的添加剂进行制备，例如缓冲剂、稳定剂、抑菌剂、等渗剂、螯合剂、pH控制剂及表面活性剂。
本发明所述的药物组合物可口服给药、非胃肠道给药、通过吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、鼻给药、颊给药、阴道给药或通过植入的贮药装置给药。优选口服给药或注射给药。本发明的药物组合物可含有任何常用的无毒可药用载体、辅料或赋形剂。在某些情况下，药用酸、碱或缓冲剂可用来调节制剂的pH以提高所配制的化合物或其给药剂型的稳定性。本文所用术语非胃肠道包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞠内、损伤部位内、脑脊髓腔内和颅内注射或输注技术。只要能达到目标组织，本发明所述药物组合物可以通过任何途径给予受体。
本发明药物组合物可以以任何口服剂型的形式口服给药，包括但不限于胶囊、片剂、乳剂和水悬浮液、分散剂和溶液。对于口服片剂，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。一般还加入润滑剂例如硬脂酸镁。为了以胶囊形式口服给药，适用的稀释剂包括乳糖和无水玉米淀粉。当口服施用水悬浮液和/或乳液时，可将活性组分悬浮或溶解在油相中，并与乳化剂和/或悬浮剂合并。如果需要的话，可加入一些甜味剂和/或矫味剂和/或着色剂。适当时，可将用于口服给药的剂量单位制剂包微囊。例如，通过在聚合物、蜡等中将颗粒物质包衣或包埋，也可制备所述制剂以延长或维持释放。
作为本发明的一种可选择的实施方式，当本发明的药物组合物用于治疗神经退行性疾病时，所述药物组合物除包括第一活性成分琥珀八氢氨吖啶晶型之外，还可进一步包括第二活性成分，第二活性成分可以是一种或多种其他治疗神经退行性疾病的药物。
除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“大约”或“约”进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。
在本发明中，衍射峰不代表琥珀八氢氨吖啶晶型所显示衍射峰的详尽情况。X射线粉末衍射图的2θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而变，因此本发明所含的XRPD迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。
本发明的优点和有益效果：
本发明首次发现了一种琥珀八氢氨吖啶的晶型P、D、E、G，所述晶型改善了原料药的药物性质，有利于更大的发挥药物作用，适应不同的形式的给药。
附图说明
图1是琥珀八氢氨吖啶晶型P的表征鉴定图；其中，A是XRPD图，B是TGA图，C是DSC图，D是1H NMR图；
图2是琥珀八氢氨吖啶晶型D的的表征鉴定图；其中，A是XRPD图，B是TGA图，C是DSC图，D是1H NMR图；
图3是琥珀八氢氨吖啶晶型E的XRPD图；
图4是琥珀八氢氨吖啶晶型G的表征鉴定图；其中，A是XRPD图，B是TGA图，C是DSC图，D是1HNMR图；
图5是琥珀八氢氨吖啶晶型P稳定性测试前后的XRPD叠图。
具体的实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1琥珀八氢氨吖啶晶型的制备
1、P晶型的制备
1)气固扩散
称取约15mg每份的原料药琥珀八氢氨吖啶(商品名：神尔洋，由长春华洋高科技有限公司提供)于3mL小瓶中，另在20mL小瓶中加入约4mLH2O，将3mL小瓶敞口置于20mL小瓶中后，将20mL小瓶密封，室温下静置9天后收集固体，将得到的固体加热至160°C并冷却至室温得到P晶型。
2)室温悬浮搅拌
称量约20mg每份的原料药琥珀八氢氨吖啶至HPLC小瓶中，分别加入0.3mL异丙醇/甲酸乙酯中(1:1,v/v)或H2O/四氢呋喃(1:9，v/v)得到的浑浊液置于室温下磁力搅拌(～1000转/分)约3天后，离心收集固体，将得到的固体加热至160°C并冷却至室温而得到P晶型。
3)50-5°C循环升降温搅拌
称量约20mg每份的原料药琥珀八氢氨吖啶至HPLC小瓶中，分别加入0.4mL甲醇/甲酸乙酯(1:9，v/v)，得到的悬浊液置于50°C下磁力搅拌2小时后以0.1°C/min的降温速率降到5°C，在5°C下平衡1小时后再以相同速率升温至50°C，如此循环3次后在5°C下搅拌，试验共约3天。离心收集固体进一步加热至160°C并冷却至室温得到P晶型。
2、D晶型的制备
1)反溶剂添加试验
分别称取约20mg原料药琥珀八氢氨吖啶加至20mL的小瓶内，用0.2-2.0mL的良溶剂DMAc溶解后，向该澄清溶液中加入反溶剂乙酸异丙酯，边滴加边搅拌(～1000转/分)至有固体析出，离心分离析出固体即为D晶型。
2)反反溶剂添加
分别称取约20mg原料药琥珀八氢氨吖啶加至20mL的小瓶内，用0.4-2.0mL的良溶剂DMAc溶解，将所得溶液逐滴滴加到有8mL反溶剂异丙苯的20mL小瓶内，边滴加边搅拌(～1000转/分)至有固体析出，离心分离析出固体即为D晶型。
3)50-5°C循环升降温搅拌
称量约20mg每份的原料药琥珀八氢氨吖啶至HPLC小瓶中，分别加入0.4mL N-甲基吡咯烷酮/正庚烷(1:9，v/v)，得到的悬浊液置于50°C下磁力搅拌2小时后以0.1°C/min的降温速率降到5°C，在5°C下平衡1小时后再以相同速率升温至50°C，如此循环3次后在5°C下搅拌，试验共约3天，离心收集固体即为D晶型。
3、E晶型的制备
反溶剂添加
分别称取约20mg原料药琥珀八氢氨吖啶加至20mL的小瓶内，用0.2-2.0mL的良溶剂H2O溶解后，向该澄清溶液中加入反溶剂丙酮，并在5°C下搅拌1天得到E晶型。
4、G晶型的制备
1)反溶剂添加
分别称取约20mg原料药琥珀八氢氨吖啶加至20mL的小瓶内，用0.2-2.0mL的良溶剂乙酸溶解后，向该澄清溶液中加入反溶剂二氯甲烷或乙腈，得到的澄清液在室温下挥发得到G晶型。
2)反反溶剂添加
分别称取约20mg原料药琥珀八氢氨吖啶加至20mL的小瓶内，用0.4-2.0mL的良溶剂H2O溶解，将所得溶液逐滴滴加到有8mL反溶剂2-丁酮的20mL小瓶内，得到的澄清液在室温下挥发得到G晶型。
3)室温悬浮搅拌
称量约20mg每份的原料药琥珀八氢氨吖啶至HPLC小瓶中，分别加入0.3mL乙酸/甲苯中(1:9,v/v)得到的浑浊液置于室温下磁力搅拌(～1000转/分)约3天后，离心收集的固体即为G晶型。
4)高聚物诱导(挥发)
称取约20mg每份的原料药琥珀八氢氨吖啶溶于0.4-3.0mL乙酸/异丙醇(1:4,v/v)，过滤取得上清液转移至装有～1mg混合高聚物A(聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚氯乙烯，聚醋酸乙烯酯，羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素(等质量混合))的3mL小瓶中，用封口膜封住装有澄清溶液的小瓶并在上面扎几个小孔，放置在室温下缓慢挥发。当溶剂完全挥干后，收集所得固体即为G晶型。
实施例2琥珀八氢氨吖啶晶型的表征鉴定
1、X射线粉末衍射(XRPD)检测
XRPD图在PANalytacal Empyrean X射线粉末衍射分析仪上采集，扫描参数如表1所示。
表1 XRPD测试参数
2、热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)检测
TGA和DSC图分别在TAQ500/5000热重分析仪和TAQ200/2000差示扫描量热仪上采集，采集参数如表2所示。
表2 TGA和DSC测试参数
3、液态核磁氢谱(1H Solution NMR)检测
液态核磁氢谱在Bruker 400M核磁共振仪上采集，DMSO-d6作为溶剂。
4、结果
1)P、D、E、G晶型的X射线粉末衍射结果分别如图1A、2A、3、4A所示，琥珀八氢氨吖啶晶型P的X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为8.93°、9.94°、21.38°，D晶型在2θ值约为7.90°、23.05°、23.88°，E晶型在2θ值约为9.34°、18.75°、28.29°，G晶型在2θ值约为9.81°、16.27°、22.76°的相应位置对应有特征衍射峰。
2)P、D、G晶型的热重分析结果如图1B、2B、4B所示，P晶型样品加热至170°C失重1.2％，D晶型加热至120°C有一明显台阶失重(11.8％)；G晶型加热至140°C失重14.9％，推测D晶型和G晶型为溶剂合物。
3)P、D、G晶型的差示扫描量热结果如图1C、2C、4C所示，P晶型样品在187.6°C(起始温度)处有一个尖锐的吸热峰，D晶型在109.5°C和202.4°C(起始温度)处有两个吸热峰；G晶型在107.7°C、124.3°C和130.8°C(峰值温度)处有三个吸热峰，G晶型推测在107.7°C处的吸热峰为脱去吸附的acetic acid的信号峰，124.3°C和130.8°C处的吸热峰为脱去溶剂合物结合的acetic acid的信号峰。
4)P、D、G晶型1H NMR结果如图1D、2D、4D所示，P晶型样品中无溶剂残留；D晶型样品中溶剂DMAc与原料药的摩尔比为0.5:1(12.0wt％)，说明D晶型为DMAc溶剂合物；G晶型样品中溶剂乙酸与原料药的摩尔比为1.0:1(15.7wt％)，说明G晶型为乙酸溶剂合物。
实施例3琥珀八氢氨吖啶晶型的稳定性研究
1、将P晶型样品分别在80°C条件下闭口放置24小时以及在25°C/60％RH、40°C/75％RH条件下敞口放置1周进行物理和化学稳定性评估。通过XRPD和HPLC测试样品的物理和化学稳定性。
2、结果如表3和图5所示，P晶型在高温高湿条件下稳定存在，而发明人同日申请的L晶型在80°C条件下放置24小时后部分转变为P晶型。
表3 P晶型的稳定性实验
实施例4晶型P的混悬竞争实验
分别称取等量的晶型A、L(发明人同日申请的晶型)和P样品(约4mg)至HPLC小瓶中，再加入相应温度下原料药琥珀八氢氨吖啶在异丙醇或甲苯中的预饱和溶液形成混悬液。在室温和50°C下磁力搅拌(～1000转/分)2～4天后分离固体测试XRPD。
混悬竞争结果如表4所示，P晶型在室温至50°C下热力学稳定。
表4晶型A/L/P间的混悬竞争试验结果
1：混悬搅拌4天及25天后分离固体，测试XRPD，2：混悬搅拌2天及20天后分离固体，测试XRPD。
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种琥珀八氢氨吖啶晶型，其特征在于，其为以下晶型中的一种：
P晶型，使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约8.93°、9.94°、21.38°处有特征衍射峰；
D晶型，使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约7.90°、23.05°、23.88°处有特征衍射峰；
E晶型，使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约9.34°、18.75°、28.29°处有特征衍射峰；
G晶型，使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约9.81°、16.27°、22.76°处有特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，
P晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约13.87°、17.87°、22.24°处有特征衍射峰；
D晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约15.84°、16.90°、26.82°处有特征衍射峰；
E晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约15.60°，21.67°，30.58°处有特征衍射峰；
G晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约20.32°、24.33°、25.69°处有特征衍射峰。
3.根据权利要求2所述的晶型，其特征在于，
P晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约18.90°、25.31°、27.93°处有特征衍射峰；
D晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约14.38、19.28°、21.86°处有特征衍射峰；
E晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约12.46°、24.00°、32.21°处有特征衍射峰；
G晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约19.72°、21.97°、27.41°处有特征衍射峰。
4.根据权利要求3所述的晶型，其特征在于，
P晶型具有基本上如图1A所示的X-射线粉末衍射图；
D晶型具有基本上如图2A所示的X-射线粉末衍射图；
E晶型具有基本上如图3所示的X-射线粉末衍射图；
G晶型具有基本上如图4A所示的X-射线粉末衍射图。
5.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，
P晶型具有基本上如图1C所示的DSC热谱图；
D晶型具有基本上如图2C所示的DSC热谱图；
G晶型具有基本上如图4C所示的DSC热谱图。
6.权利要求1-5任一项所述的晶型的制备方法，其特征在于，所述晶型通过反溶剂添加方法、反反溶剂添加方法、气固扩散方法、室温悬浮搅拌方法、50-5℃循环搅拌方法、高聚物诱导方法中的一种或几种制备而成。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，
P晶型首先通过气固扩散、室温悬浮搅拌和50-5℃循环升降温搅拌方法得到晶型L，然后将晶型L加热至160℃并冷却至室温后制备而成；
D晶型通过反溶剂添加、反反溶剂添加、50-5℃循环搅拌方法制备而成；
E晶型通过反溶剂添加方法制备而成；
G晶型通过反溶剂添加方法、室温悬浮搅拌方法、高聚物诱导方法制备而成。
8.权利要求1-5任一项所述的晶型在制备治疗神经退行性疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默症、血管性痴呆、智力低下、精神分裂症、记忆障碍、认知功能障碍。
10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1-5任一项所述的琥珀八氢氨吖啶晶型以及药学上可接受的载体。
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