CN114478374B

CN114478374B - Toll样受体8特异性抑制剂盐酸盐及其制备方法和用途

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Publication number: CN114478374B
Application number: CN202210357455.3A
Authority: CN
Inventors: 高萌; 丁东
Original assignee: Beijing Tuoling Botai Biotechnology Co ltd
Current assignee: Beijing Tuoling Botai Biotechnology Co ltd
Priority date: 2022-04-07
Filing date: 2022-04-07
Publication date: 2022-07-15
Anticipated expiration: 2042-04-07
Also published as: WO2023193830A9; WO2023193830A1; CN114478374A

Abstract

本发明涉及有机化合物技术领域，具体而言，涉及Toll样受体8(TLR8)特异性抑制剂盐酸盐及其制备方法，以及包含该盐酸盐的药物组合物。所述Toll样受体8(TLR8)特异性抑制剂盐酸盐的结构式为：

。

Description

Toll样受体8特异性抑制剂盐酸盐及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及有机化合物技术领域，具体而言，涉及Toll样受体8(TLR8)特异性抑制剂盐酸盐及其制备方法，以及包含该盐酸盐的药物组合物。

背景技术

Toll样受体（Toll-like receptors, TLR）是参与非特异性免疫（天然免疫）的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。TLR是单个的跨膜非催化性蛋白质，可以识别来源于微生物的具有保守结构的分子。当微生物突破机体的物理屏障，如皮肤、粘膜等时，TLR可以识别它们并激活机体产生免疫细胞应答。Toll样受体在某些免疫疾病中也有一定作用，通过抑制Toll样受体活性，可以起到治疗相关疾病的功效。WO2019/089648公开了一系列用作Toll样受体8(TLR8)特异性抑制剂的化合物。此外，还公开了所述化合物在抑制个体中TLR8依赖性免疫反应的用途。

而特定药物的不同晶体型态会导致药物在溶解度、熔点、稳定性及生物利用率等出现差异。因此亟需找到一种均质、安定、可重复制造性及可加工性的Toll样受体8(TLR8)特异性抑制剂晶型以利后续发展。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一个方面，提供一种式（I）化合物及其制备方法。式（I）化合物的结构式为：

式（I）。

本发明的第二个方面提供式（I）化合物的结晶形态，具体包括Form A、Form B、FormC和Form D四种晶型。优选式（I）化合物的结晶形态为无水结晶形式。

本发明的第三个方面提供包含式（I）化合物或其结晶形态的药物组合物，药物组合物以式（I）化合物或其结晶形态化合物为活性成分，此外还包含至少一种药学上可接受的载体或者赋形剂。

本发明的第四个方面提供式（I）化合物的制备方法，包括：将游离态的式（I）化合物与浓盐酸/异丙醇混合溶液搅拌的步骤。

本发明的第五个方面提供式（I）化合物或其结晶形态化合物在抑制个体中TLR8依赖性免疫反应中的用途。

本发明具有以下有益效果：本发明实施例提供的式（I）化合物或其结晶形态具有溶解度高、胃液模拟环境稳定、热力学稳定、固态稳定、高温高湿稳定、以及吸湿性小等优点，有利于其作为Toll样受体抑制的药物制剂开发。

为让本发明的上述和其它目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举出较佳实施例，并配合所附图式，作详细说明如下。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。

图1为式（I）化合物多晶型间相互转化关系图；

图2为式（I）化合物FormA晶型的XRPD图；

图3为式（I）化合物FormA晶型的TGA图；

图4为式（I）化合物FormA晶型的DSC图；

图5为式（I）化合物FormA晶型的¹HMR图；

图6为式（I）化合物FormC晶型的XRPD图；

图7为式（I）化合物FormD晶型的XRPD图；

图8为式（I）化合物FormB晶型的XRPD图；

图9为式（I）化合物FormB晶型的TGA图；

图10为式（I）化合物FormB晶型的DSC图；

图11为式（I）化合物FormB晶型的¹HMR图；

图12为式（I）化合物盐酸盐晶型的XRPD叠图；

图13为式（I）化合物FormA和FormB混悬竞争的XRPD图；

图14为游离态FormA溶解度测试前后固体的XRPD图；

图15为盐酸盐FormA溶解度测试前后固体的XRPD图；

图16为盐酸盐FormA胃模拟液中晶型稳定性测试前后固体的XRPD对比图；

图17为盐酸盐FormA一周稳定性实验前后固体的XRPD对比图；

图18为盐酸盐FormA的DVS图；

图19为盐酸盐FormA的DVS测试前后固体的XRPD对比图。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

本发明中的数值范围为大约、约略的，因此除特别说明，皆可更进一步包括范围外的数值。所公开的数值范围包含下限、上限数值以及其间所有数值。例如，当提到100～500之间等，则代表以列举所有个别数值，如123、124、125等，及其次范围如130～180、180～260、350～444等亦包含于列举的范围之中。

本发明中，“式（I）化合物”、“式（I）结构化合物”、“化合物（I）”具有相同含义，均指具有式（I）结构的化合物，化学名为：2-甲基-4-（7-甲氧基喹啉基）苯酚盐酸盐。

本发明中，“晶型”、“结晶形态”、“晶形”、“结晶态”具有相同含义。

本发明实施例提供一种式（I）化合物的制备方法，其中结构式（I）如下所示：

式（I）。

将游离态式（I）化合物，即2-甲基-4-（7-甲氧基喹啉基）苯酚与浓盐酸反应，分离反应产物，即可得到式（I）化合物，即2-甲基-4-（7-甲氧基喹啉基）苯酚盐酸盐。

优选地，浓盐酸与2-甲基-4-（7-甲氧基喹啉基）苯酚反应前，先与异丙醇混合，得到混合溶液；

优选地，反应在搅拌下进行。搅拌可以选择磁力搅拌等常规方式，只要能够促进反应进行即可。

优选地，反应在室温下进行。反应时间可为数小时，例如2小时，3小时，4小时。

产物为固体形式。优选反应后用真空抽滤方式分离产物。分离后优选将产物进行干燥，可以采取的干燥方法为本领域已知的干燥方法，如晾干、干燥箱干燥等。特别优选的是，将分离所得固体置于50°C 的鼓风干燥箱中烘干。

本发明的另一实施例提供式（I）化合物的结晶形态。其中，Form A和Form B为无水结晶形态，也称为无水晶型。Form C和Form D为亚稳晶型。各晶型之间可以相互转化，各晶型之间的转化关系如图1所示。

可以通过室温和50℃下在不同溶剂中的悬浮竞争实验研究无水晶型Form A和Form B之间的转化关系。结果表明，在乙醇体系（室温和50℃）、丙酮体系（室温和50℃）中，竞争悬浮1天，均得到式（I）化合物盐酸盐的Form A晶型。

具体地，Form A晶型在三氟乙醇中，于50℃下旋转蒸发即可得到化合物（I）的FormB晶型。而式（I）化合物的Form B晶型在乙醇（室温和50℃）、丙酮（室温和50℃）下经悬浮竞争1天后得到化合物（I）的Form A晶型。

Form A晶型在三氟乙醇/水（体积比2:1）的混合溶液中，室温下挥发，即可得到式（I）化合物的Form C晶型。同时，式（I）化合物的Form C晶型室温下，敞口放置晾干2天，则变为Form A晶型。

Form A晶型通过反反溶剂添加三氟乙醇/二氯甲烷后，在室温下挥发，即可得到式（I）化合物的Form D晶型。同时，式（I）化合物的Form D晶型室温下，闭口放置1天，则变为Form A晶型。

以式（I）化合物的Form A晶型为起始，设置不同条件下的多晶型筛选试验。筛选方法包括：缓慢挥发、浆料转化（低温、室温和高温）、反溶剂添加、反反溶剂添加、冷却结晶、气液扩散、气固扩散、水汽应激、高聚物诱导、研磨、循环升降温和旋转蒸发等。根据所得固体的XRPD结果，共发现4种晶型，包括无水晶型盐酸盐FormA/B、亚稳晶型盐酸盐FormC/D。

无水晶型盐酸盐FormA 的X射线粉末衍射图在7.1±0.2°、12.1±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、15.9±0.2°、16.2±0.2°、18.5±0.2°、20.3±0.2°、22.1±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°、26.8±0.2°具有特征峰。

优选所述晶型包括6个或更多个选自以下2θ值的X射线粉末衍射图(CuKαλ＝1.54Ǻ)：

优选所述晶型FormA 包括8个或更多个选自以下2θ值的X射线粉末衍射图(CuKαλ＝1.54Ǻ)：

优选所述晶型FormA具有下述(a)至(d)之一：

(a)与图2基本一致的X射线粉末衍射图（XPRD图）；

(b)与图3基本一致的热重量分析图（TGA图）；

(c)与图4基本一致的差示扫描量热法图（DSC图）；

(d)与图5基本一致的核磁氢谱图（¹H NMR图）。

所述晶型FormB具有下述(e)至(h)之一：

(e)与图8基本一致的X射线粉末衍射图（XPRD图）；

(f)与图9基本一致的热重量分析图（TGA图）；

(g)与图10基本一致的差示扫描量热法图（DSC图）；

(h)与图11基本一致的核磁氢谱图（¹H NMR图）。

虽然FormA和FormB均为无水晶型，但经混悬竞争试验发现，Form A晶型为室温和50℃下热力学更稳定的无水晶型。

所述Form C晶型具有与图6基本一致的X射线粉末衍射图（XPRD图）。

所述Form D晶型具有与图7基本一致的X射线粉末衍射图（XPRD图）。

本发明还对盐酸盐Form A的性质进行了评估。评估内容包括平衡溶解度、胃模拟液中晶型稳定性、固态理化稳定性和引湿性等方面。结果表明，理化稳定性和固态性质较优的盐酸盐Form A是优势晶型。考虑到盐酸盐Form A在水中存在歧化的风险，在盐酸盐FonnA的制备过程中，需要注意溶剂的选择（如三氟乙醇等能产生亚稳晶型的溶剂体系），避免在特定溶剂中产生亚稳晶型。

本发明的另一实施例提供一种药物组合物，其活性成分包括前述式（I）结构化合物或其结晶形态化合物作为活性成分，也可以添加经过实验验证具有生理活性的其他活性成分，还可以包括其他药学上可以接受的载体或赋形剂。本发明的药物组合物可以制成各种剂型，包括肠道给药剂型和非肠道给药剂型。如，口服制剂、静脉给药制剂及其他临床常见剂型。

本发明还提供化合物（I）用作Toll样受体8（TLR8）特异性抑制剂的用途，包括将该化合物用于抑制个体中TLR8依赖性免疫反应。

如无特殊说明，本发明各测试采取以下方法和设备进行。

X-射线粉末衍射实验及其测试参数如下：

表1：X-射线粉末衍射测试参数

热重量分析（TGA）和差示扫描量热（DSC）测试参数如下：

表2：热重量分析（TGA）和差示扫描量热（DSC）测试参数

核磁氢谱（¹H NMR）实验及其测试参数如下：

表3：核磁氢谱（¹H NMR）测试参数

离子色谱及其测试参数如下：

表4：离子色谱测试参数

高效液相色谱（HPLC）及其测试参数如下：

表5：高效液相色谱（HPLC）测试参数

动态水分吸附（DVS）及其测试参数如下：

表6：DVS测试参数

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

实施例1：式（I）化合物的制备

称取5000.83 mg游离态2-甲基-4-（7-甲氧基喹啉基）苯酚于250 mL圆底烧瓶中，另取2203μL浓盐酸加入到50 mL异丙醇中混匀，将混匀后的溶液加入到装有游离态2-甲基-4-（7-甲氧基喹啉基）苯酚的圆底烧瓶中。然后加入搅拌子，在磁力搅拌器上进行室温悬浮搅拌。室温下搅拌3小时后，真空抽滤分离所得固体，置于50°C的鼓风干燥箱中烘干4小时，得到式（I）化合物，即2-甲基-4-（7-甲氧基喹啉基）苯酚盐酸盐。经称量，产物共计5352.99mg。

其中，游离态2-甲基-4-（7-甲氧基喹啉基）苯酚来源于美迪西实验室，也可以按照WO2019/089648公开的方法合成，该文献的全部内容引入本申请。

使用MP70熔点仪（Mettler生产）测量产物熔点。取适量干燥后的样品，置于研钵中研磨成粉末供试品。取供试品适量置于熔点用毛细管中，装入供试品高度约为3mm，压实。设定初始温度为250℃，升温速率为1℃/分钟，结束温度为265℃。测量结果为：熔点263.46℃。

实施例2：式（I）化合物的晶型鉴别

测量实施例1获得的产物在室温条件下，在不同溶剂中的溶解度，结果如下：

表7：产物溶解度

另外，对实施例1获得的产物进行X射线粉末衍射（XRPD）、热重量分析（TGA）、差示扫描量热（DSC）、核磁氢谱（¹H NMR）、离子色谱/高效液相色谱测定，结果显示：实施例1获得的产物为无水化合物，呈现结晶态，结晶度高，因此命名为Form A晶型。具体的，

热重量分析（TGA）实验显示，在升温至170℃时，样品失重0.1413%，即Form A晶型加热至170℃时无明显失重，其TGA图如图3所示。

差示扫描量热（DSC）实验显示，Form A晶型具有单一吸收峰，熔点为263.46℃（峰值温度），Form A晶型的DSC图如图4所示。

由于Form A晶型加热无明显失重，且DSC有单一熔融信号，因此，推测Form A晶型为无水晶型。

核磁氢谱（¹H NMR）实验显示，残留0.117:1（溶剂:API, 2.28 wt%）的异丙醇，其核磁氢谱图如图5所示。

离子色谱/高效液相色谱显示，式（I）化合物的Form A晶型酸碱摩尔比为1.0:l。

实施例3：多晶型筛选

以实施例获得的盐酸盐Form A晶型为起始，共设置了100种不同条件下的多晶型筛选试验。筛选方法包括：缓慢挥发、浆料转化（低温、室温和高温）、反溶剂添加、反反溶剂添加、冷却结晶、气液扩散、气固扩散、水汽应激、高聚物诱导、研磨、循环升降温和旋转蒸发。

缓慢挥发方法为：

称取约20 mg的Form A晶型化合物至3mL小瓶中，分别加入一定体积的下表中的溶剂溶解，并使用0.45 μm的PTFE滤头过滤至另一3 mL小瓶，用封口膜封住小瓶，并在上面扎小孔，放置在室温下缓慢挥发。收集所得固体并进行XRPD测试。试验结果如下表8所示，得到盐酸盐Form A或盐酸盐Form C。

表8：缓慢挥发实验结果

其中，Form A的X-RPD、DSC、TGA图与实施例2相同。

Form C的XRPD如图6所示。

低温4-8℃浆料转化方法为：

称取约20 mg的Form A晶型化合物至3 mL小瓶中，分别加入0.5 mL表9中所列的溶剂，得到的悬浊液置于5°C下磁力搅拌约3天后，离心收集固体并进行XRPD 测试。试验结果见表9，只得到盐酸盐Form A晶型。

表9：低温浆料转化实验结果

室温浆料转化方法为：

称取约20 mg的Form A晶型化合物至3 mL小瓶中，分别加入0.5 mL表10所列的溶剂，得到的悬浊液置于室温下磁力搅拌约3天后,离心收集固体并进行XRPD 测试。试验结果见表10，只得到盐酸盐Form A。

表10：室温浆料转化实验结果

高温浆料转化方法为：

称取约20 mg的Form A晶型化合物至3 mL小瓶中，分别加入0.5 mL表11中所列的溶剂，得到的悬浊液置于50℃下磁力搅拌约3天后，离心收集固体并进行 XRPD测试。试验结果见表11，只得到盐酸盐FormA。

表11：高温浆料转化实验结果

反溶剂添加方法为：

称取约20mg的Form A晶型化合物加至5mL的小瓶内，用表12中的对应溶剂将固体完全溶解，并使用0.45μm的PTFE滤头过滤至另一20mL小瓶。向该澄清溶液中边搅拌边滴加表12中的反溶剂，直至有固体析出，或当溶剂总体积加至5mL后，转至室温下磁力搅拌，若无固体析出，仍然澄清的样品转至室温挥发或旋干。离心收集固体并进行XRPD测试。得到盐酸盐Form A或游离态Form B晶型，试验结果见表12。

表12：反溶剂添加实验结果

反反溶剂添加方法为：

称取约20mg的Form A晶型化合物加至5mL的小瓶内，用表13中对应溶剂将固体完全溶解，并使用0.45μm的PTFE滤头过滤至另一5 mL小瓶。将该澄清溶液滴加至表13中的反溶剂中，反溶剂体积为3mL，转至室温下磁力搅拌，若无固体析出，仍然澄清的样品转至室温挥发或者旋干。离心收集固体并进行XRPD测试。试验结果见表 13,得到盐酸盐Form A或盐酸盐Form D。

表13：反反溶剂添加实验结果

Form D的XRPD如图7所示。其为结晶态，结晶度高，室温闭口放置1天，转为盐酸盐Form A，推测其为亚稳晶型。

冷却结晶方法为：

称取约20mg的Form A晶型化合物加至3mL的小瓶内，加入1.0mL表14中的对应溶剂，在50℃下搅拌约2小时后使用0.45μm的PTFE滤头过滤至另一3 mL小瓶。将该澄清滤液放置在50°C下搅拌自然降温至5℃。若有固体析出，离心收集固体并进行XRPD测试。试验结果见表14，只得到盐酸盐FormA。

表14：冷却结晶实验结果

气液扩散方法为：

称取约20 mg Form A晶型化合物至3 mL小瓶中，加入0.5-1.0mL溶剂溶解，并使用0.45μm的PTFE滤头过滤至另一3mL小瓶，另取20mL的小瓶，向其中加入约3mL的反溶剂，将装有清液的3mL小瓶敞口置于20 mL小瓶后，密封20mL的小瓶并于室温下静置约1周。收集得到的固体并进行XRPD测试。试验结果如表15所示，只得到盐酸盐FormA。

表15：气液扩散实验结果

气固扩散方法为：

称取约20mg每份的Form A晶型化合物于3 mL小瓶中，另在20mL小瓶中加入约3 mL表16中对应溶剂，将3mL小瓶敞口置于20mL小瓶中后，将20mL小瓶密封。室温下静置约11天后收集固体并进行XRPD测试。试验结果如表16所示，只得到盐酸盐Form A。

表16：气固扩散实验结果

水汽应激方法为：

称取约20 mg每份的Form A晶型化合物于3 mL小瓶中，将3 mL小瓶敞口置于相应的恒湿器中后，将恒湿器密封。室温下静置约两周后收集固体并进行XRPD测试。试验结果如表17所示，只得到盐酸盐Form A。

表17：水汽应激实验结果

高聚物诱导方法为：

称取约20 mg每份的Form A晶型化合物于3 mL小瓶中，加入2.0-3.0 mL溶剂溶解(使用0.45 μm的PTFE滤头过滤)，加入1-2mg聚合物，用封口膜封住小瓶，在上面扎孔，放置在室温下缓慢挥发。试验结果如表18所示，只得到盐酸盐Form A。

表18：高聚物诱导实验结果

研磨方法为：

称取约20 mg每份的Form A晶型化合物于研钵中，研磨(或加其它溶剂研磨)15分钟后收集固体测试XRPD。试验结果如表19所示，只得到盐酸盐Form A。

表19：研磨实验结果

循环升降温方法为：

称取20 mg的Form A晶型化合物加入到3.0 mL小瓶，加入0.5 mL表20中所列的溶剂溶解样品 (涡旋、超声促进溶解)，记录溶解情况。加入搅拌子，在磁力搅拌器上进行循环升降温。试验结果如表20所示，只得到盐酸盐Form A。

循环升降温程序为：保持反应温度在50°C下120分钟，然后以每分钟0.1°C 的速率将反应液温度降至5℃，然后在5℃保持120分钟。共进行2个循环。

表20：循环升降温实验结果

旋转蒸发方法为：

称取50 mg的Form A晶型化合物加入到20.0 mL小瓶，加入一定体积对应溶剂溶解样品(涡旋、超声促进溶解)，用注射器和0.45 μm的PTFE滤膜过滤，滤液转移至20.0mL小瓶，进行旋转蒸发（50°C）。试验结果如表21所示，得到盐酸盐Form B。

表21：旋转蒸发实验结果

晶型Form B呈结晶态，结晶度弱，命名为盐酸盐Form B。将Form B室温闭口放置3天，晶型未发生改变。TGA实现显示，升温至170℃，样品失重仅为1.3807%。DSC实验表明，Form B有单一吸热峰，熔点为265.93℃（峰值温度，¹HNMR未见明显溶剂残留。由此推测FormB为无水晶型，其HPLC实验结果酸碱摩尔比为1.1:1。

Form B的XRPD、TGA、DSC、¹HNMR分别如图8-11所示。

通过以上多晶型筛选实验，共得到4种晶型，包括无水晶型盐酸盐FormA/B、亚稳晶型盐酸盐FormC/D。多晶型的表征数据汇总于表22中。

表22：盐酸盐不同晶型的表征结果

各晶型的XRPD叠图如图12所示。

实施例3：晶型性质评估

为了确认无水晶型（盐酸盐Form A或B）在不同温度条件下的稳定性关系，本发明还设置了室温和 50℃下不同溶剂中的混悬竞争试验。具体步骤如下：首先配置了盐酸盐Form A 在相应温度和溶剂下的饱和溶液，将等质量的不同晶型样品分别加入到过滤后的饱和溶液中形成悬浊液，分别在室温或50℃下悬浮搅拌。混悬竞争结果如图13所示，在乙醇体系（室温和50℃）、丙酮体系（室温和50℃）均得到盐酸盐FormA（混悬竞争1天）。由此，可以确定式（I）化合物盐酸盐的Form A晶型为室温和50℃下热力学更稳定的无水晶型。

鉴于盐酸盐Form A为室温和50℃下热力学更稳定的无水晶型，本实施例评估了该晶型的性质。评估内容包括平衡溶解度、胃模拟液中晶型稳定性、固态理化稳定性和引湿性。

平衡溶解度实验：

分别测定游离态Form A及盐酸盐Form A 24小时的水中平衡溶解度。试验中，分别将10毫克固体与1.0毫升水在3毫升玻璃小瓶中混合，加入搅拌子，再将玻璃小瓶固定在磁力搅拌器上，并将磁力搅拌器放置于37℃的恒温箱中。24小时后，分离滤液测试HPLC浓度,所得固体进行XRPD测试。

结果如表23所示，盐酸盐Form A溶解度与游离态Form A相比显著提升。此外，游离态Form A在溶解度试验过程中部分转变为游离态Form B；而盐酸盐Form A仅有少量转化为游离态Form B。具体的XRPD对比图如图14和图15所示。

表23：平衡溶解度实验结果

胃模拟液中晶型稳定性实验：

对盐酸盐Form A样品测试胃模拟液中晶型稳定性。试验中，将适量固体与一定量胃模拟液(SGF)在3毫升玻璃小瓶中混合，加入搅拌子，再将玻璃小瓶固定在磁力搅拌器上，并将磁力搅拌器放置于37℃恒温箱中。分别在平衡1小时和2天后时间点取样，离心分离，所得固体进行XRPD测试。

结果如表24所示，盐酸盐Form A在胃模拟液中1小时和2天后，未发生晶型改变，未发现游离态Form B。具体的XRPD对比图如图16所示。

表24：胃模拟液中晶型稳定性实验结果

一周稳定性实验：

对盐酸盐Form A样品分别在25℃，60%RH和40℃，75%RH条件下放置一周后，测试HPLC纯度及晶型变化。结果如表25所示，盐酸盐Form A在两种测试条件下放置一周后，HPLC纯度无明显下降，化学稳定性良好，未观察到晶型变化。稳定性样品放置前后的XRPD如图17所示。

表25：一周稳定性实验结果

引湿性实验：

评估25℃下，样品随湿度变化的稳定性风险，对盐酸盐Form A进行了 DVS测试，收集测试后的固体样品进行XRPD测试。结果见表26。在80%RH条件下，盐酸盐吸水0.4%，表明样品略有引湿性。DVS及XRPD测试结果如图18和图19所示，DVS测试前后，盐酸盐Form A晶型未发生变化。

表26：引湿性实验结果

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种式（I）化合物，其结构式为：

式（I），所述化合物为结晶形态，化合物的晶型为Form A，所述晶型的X射线粉末衍射图在7.1±0.2°、12.1±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、15.9±0.2°、16.2±0.2°、18.5±0.2°、20.3±0.2°、22.1±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°、26.8±0.2°具有特征峰。

2.根据权利要求1所述的式（I）化合物，其特征在于，其结晶形态为基本上单纯的形式。

3.根据权利要求1所述的式（I）化合物，其特征在于，其为无水物的形式。

4.根据权利要求1-3任一项所述的式（I）化合物，其特征在于，具有下述(a)至(d)之一：

(a)与图2基本一致的X射线粉末衍射图；

(b)与图3基本一致的热重量分析图；

(c)与图4基本一致的差示扫描量热法图；

(d)与图5基本一致的核磁氢谱图。

5.一种药物组合物，其包含如权利要求1-4任一项所述化合物作为活性成分，及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

6.权利要求1-4任一项化合物或晶型的制备方法，包括：将游离态的式（I）化合物与浓盐酸/异丙醇混合溶液搅拌的步骤。