CN114702442A - 4-（7-甲氧基喹啉-4-基）-2-甲基苯酚丙二酸盐及其制备方法 - Google Patents

4-（7-甲氧基喹啉-4-基）-2-甲基苯酚丙二酸盐及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物成盐技术领域，具体而言，涉及4‑(7‑甲氧基喹啉‑4‑基)‑2‑甲基苯酚丙二酸盐及其制备方法。4‑(7‑甲氧基喹啉‑4‑基)‑2‑甲基苯酚丙二酸盐，其结构式如下所示：
Figure DDA0003583736370000011
其具有结晶度高、TGA失重小、熔点适宜、高湿条件下稳定、配体安全等级高、固态稳定性高和平衡溶解度较高等优点，继而有利于开发4‑(7‑甲氧基喹啉‑4‑基)‑2‑甲基苯酚制备药物制剂，有利于工业化生产4‑(7‑甲氧基喹啉‑4‑基)‑2‑甲基苯酚药物制剂。

Description

4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物成盐技术领域，具体而言，涉及4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐及其制备方法。
背景技术
现有技术中的药物大部分以盐的形式存在或者给药，但是化合物在成盐过程中可能导致原药生理或者生化性能产生改变，例如，改变原药的溶解度、溶出度、稳定性、湿度、熔点以及研磨性等，而这些对于药物的研发有显著影响。而即使是同一种盐，其也存在不同晶型，而不同晶型，其溶解度、溶出度、稳定性、湿度和熔点等也会不同，而这些理化性质会影响药物的治疗效果以及生产加工效果，因此，对于药物的研发选择合适的原药盐型和晶型是很重要的。
4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚是一种TOLL样受体抑制剂，但是关于4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的盐型鲜少有报道。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐及其制备方法。本发明实施例提供一种4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐，其具有结晶度高、TGA失重小、熔点适宜、高湿条件下稳定、配体安全等级高、固态稳定性高和平衡溶解度较高等优点，继而有利于开发4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚制备药物制剂，有利于工业化生产4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚药物制剂。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明提供一种4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐，其结构式如下所示：
Figure BDA0003583736350000021
在可选的实施方式中，4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐为结晶形式；
优选地，所述4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐的晶型为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐FormA晶型。
在可选的实施方式中，4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐FormA晶型的X-射线粉末衍射图谱中2θ特征峰值位于：5.1±0.2°、6.6±0.2°、7.7±0.2°、10.2±0.2°、13.0±0.2°、14.9±0.2°、15.4±0.2°、15.8±0.2°、17.9±0.2°、19.7±0.2°、20.7±0.2°、26.3±0.2°。
第三方面，本发明提供一种4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐的制备方法，包括：将4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚和丙二酸进行成盐反应。
在可选的实施方式中，包括：将4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚、丙二酸和腈类溶剂混合，并对混合形成的混悬液进行搅拌，而后依次进行固液分离和烘干。
在可选的实施方式中，搅拌时间为3.5-4.5天，搅拌温度为25-35℃；
优选地，烘干的温度为45-55℃，烘干时间为3.5-4.5h。
在可选的实施方式中，所述腈类溶剂包括乙腈；
优选地，所述4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚为无水晶型；
优选地，所述4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的X-射线粉末衍射图谱中2θ特征峰值位于：6.8±0.2°、8.8±0.2°、10.4±0.2°、11.3±0.2°、13.7±0.2°、14.3±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、17.8±0.2°、23.2±0.2°、23.8±0.2°和25.0±0.2°。
在可选的实施方式中，每100毫克所述4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚对应添加45-48mg所述丙二酸和2-3毫升腈类溶剂。
在可选的实施方式中，搅拌过程中进行涡旋或者超声。
第三方面，本发明提供一种TOLL样受体抑制剂，其包括药学上可接受的辅料和前述实施方式任一项所述的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐。
本发明具有以下有益效果：本发明实施例提供的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐具有结晶度高、TGA失重小、熔点适宜、高湿条件下稳定、配体安全等级高、固态稳定性高和平衡溶解度较高等特点，这些特点有利于开发4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚制备药物制剂，即利用该4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐形成4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚药物制剂，继而有利于工业化生产4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚药物制剂，扩大其应用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例1提供的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的XRPD图；
图2为本发明实施例1提供的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的TGA图；
图3为本发明实施例1提供的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的DSC图；
图4为本发明实施例1提供的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的核磁氢谱图；
图5为本发明实施例1提供的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐的XRPD图；
图6为本发明实施例1提供的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐的TGA图；
图7为本发明实施例1提供的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐的DSC图；
图8为本发明实施例1提供的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐的核磁氢谱图；
图9为本发明实验例中高湿稳定性测试的XRPD图；
图10为本发明实验例中平衡溶解度测试中游离态FormA的XRPD图；
图11为本发明实验例中平衡溶解度测试中丙二酸盐FormA的XRPD图；
图12为本发明实验例中一周稳定性中丙二酸盐FormA的XRPD图；
图13为对比例1制备得到的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚草酸盐的XRPD图；
图14为对比例2制备得到的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚甲磺酸盐的核磁氢谱图；
图15为对比例2制备得到的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚甲磺酸盐的湿稳定性测试前后的XRPD图；
图16为对比例3制备得到的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚苯磺酸盐的核磁氢谱图；
图17为对比例3制备得到的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚苯磺酸盐再处理前后的XRPD图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚是一种TOLL样受体抑制剂，但是关于4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的盐型鲜少有报道。而盐型的确认对其理化性质有明显影响，继而影响对药物研发，因此，盐型的筛选是药物研发过程中不可忽视的主要研究内容之一，故而，寻找到具有更多优良性质的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐，对于4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的药物药剂的开发以及工业生产都要重要意义。
因此，本发明实施例提供一种4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐其结构式如下所示：
Figure BDA0003583736350000051
其中，该4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐为结晶形式，且为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐FormA晶型。
本发明实施例提供的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐，特别是FormA晶型具有结晶度高、TGA失重小、熔点适宜、高湿条件下稳定、配体安全等级高、固态稳定性高和平衡溶解度较高等理化性质，有利于4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚制备为药物。
进一步地，4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐FormA晶型的X-射线粉末衍射图谱中2θ特征峰值位于：5.1±0.2°、6.6±0.2°、7.7±0.2°、10.2±0.2°、13.0±0.2°、14.9±0.2°、15.4±0.2°、15.8±0.2°、17.9±0.2°、19.7±0.2°、20.7±0.2°、26.3±0.2°。
第二方面，本发明实施例提供一种上述4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐的制备方法，包括：将4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚和丙二酸进行成盐反应。
具体地，将4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚、丙二酸和腈类溶剂混合，并对混合形成的混悬液进行搅拌。反应的过程大概是：首先，4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚部分溶解在腈类溶剂中，并且溶解在腈类溶剂中的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚与丙二酸进行成盐反应形成4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐，随着反应的进行腈类溶剂中的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚含量降低，那么未溶解的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚继续溶解并进行反应，促进成盐反应朝反应的正向进行，而随着4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐产量的增加，逐渐从溶剂中析出，腈类溶解中4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐含量降低进一步促进成盐反应朝正向进行，腈类溶剂中4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚含量降低，进一步促进未溶解的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚在腈类溶剂中溶解，继而进一步促进成盐反应进行，最终实现4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐的制备，且4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐在反应体系中以固体形式存在。
其中，搅拌时间为3.5-4.5天，搅拌温度为25-35℃；采用上述搅拌条件，有利于4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚在腈类溶剂中动态平衡溶解，继而促进4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐的形成。
进一步地，腈类溶剂包括乙腈；采用的溶剂不同可能会导致盐的晶型不同，继而影响4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐的性质，继而影响4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的成药性，因此，本发明实施例中特别要求采用的溶剂为乙腈。
进一步地，本发明实施例中4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚为无水晶型；具体地，所述4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的X-射线粉末衍射图谱中2θ特征峰值位于：6.8±0.2°、8.8±0.2°、10.4±0.2°、11.3±0.2°、13.7±0.2°、14.3±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、17.8±0.2°、23.2±0.2°、23.8±0.2°和25.0±0.2°。
进一步地，每100毫克所述4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚对应添加45-48mg所述丙二酸和2-3毫升腈类溶剂。采用上述配比有利于4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐的形成。
进一步地，搅拌过程中进行涡旋或者超声，有利于4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的溶解，促进成盐反应的进行。
而后依次进行固液分离和烘干，其中，烘干的温度为45-55℃，烘干时间为3.5-4.5h。
第三方面，本发明提供一种TOLL样受体抑制剂，其包括药学上可接受的辅料和前述实施方式任一项所述的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐。该TOLL样受体抑制剂可以是现有技术已知的药物剂型，药学上可接受的辅料可以是现有已知的能够采用的辅料，例如填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂等。
本发明实施例提供的相关检测的条件如下表1-表3：
表1
Figure BDA0003583736350000081
表2
Figure BDA0003583736350000082
表3
Figure BDA0003583736350000083
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本发明实施例提供一种4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐的制备方法，包括：
1：称取约100mg4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚(其制备参照专利号：WO2019089648)于20.0mL玻璃小瓶中；
2：加入46.8mg丙二酸；
3：加入2.5mL乙腈溶解样品记录溶解情况。加入搅拌子，在磁力搅拌器上进行室温(25℃左右)悬浮搅拌。
4：室温下搅拌约4天后，离心分离所得固体，置于50℃的真空干燥箱中烘干4小时，得到产物。
表征：
对4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚以及上述制备方法制备得到的产物进行表征，具体结果参见图1-图8，其中，图1为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的XRPD图；图2为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的TGA图；图3为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的DSC图；图4为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的核磁氢谱图；图5为产物的XRPD图；图6为产物的TGA图；图7为产物的DSC图，图8为产物的核磁氢谱图。
根据图4可知，原药为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚。根据图1可知，原药4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚为结晶态，结晶度高，其在X-射线粉末衍射图谱中2θ特征峰值位于：6.8±0.2°、8.8±0.2°、10.4±0.2°、11.3±0.2°、13.7±0.2°、14.3±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、17.8±0.2°、23.2±0.2°、23.8±0.2°和25.0±0.2°。根据图2可知，升温至170℃时，原药4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚失重为0.4052％。根据图3可知，原药4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚具有单一吸热峰，熔点为199.15℃(峰值温度)。
综上，原药4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚为无水晶型，下文记为游离态FormA。
根据图8可知，实施例1制备得到的产物为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐，其结构式如下所示：
Figure BDA0003583736350000101
且酸碱摩尔比为1.0:1(即丙二酸：4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚摩尔比为1.0:1)，无明显溶剂残留。根据图5可知，实施例1制备得到的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐为结晶态、结晶度高，且为FormA晶型，其2θ特征峰值位于：5.1±0.2°、6.6±0.2°、7.7±0.2°、10.2±0.2°、13.0±0.2°、14.9±0.2°、15.4±0.2°、15.8±0.2°、17.9±0.2°、19.7±0.2°、20.7±0.2°、26.3±0.2°。根据图6可知，升温至140℃时，产物失重3.1995％。根据图7可知，产物具有2个吸热峰，分别位于163.90℃和168.48℃(峰值温度)，熔融伴随分解。综上可知，实施例1制备得到的产物为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐FormA晶型，下文记为丙二酸盐FormA，且为无水物或水合物。
实验例——盐型评估
1、高湿稳定性测试：将实施例1制备得到的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐在高湿(97％RH)放置24小时，而后检测进行XRPD检测，检测结果参见图9。
根据图9可知，4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐在97％RH放置24小时后，其晶型未发生改变，说明4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐具有优异的高湿稳定性。
2、平衡溶解度测试：分别称取实施例1的游离态FormA和丙二酸盐FormA 10mg与1.0mL水在3mL玻璃小瓶中混合，加入搅拌子，再将玻璃小瓶固定在磁力搅拌器上，并将磁力搅拌器放置于37℃恒温箱中，24小时后，分离滤液测试HPLC浓度，所得固体进行XRPD测试。检测结果参见下表和图10-11。
Figure BDA0003583736350000111
根据上表和图10-11可知，丙二酸盐FormA的溶解度相对游离态FormA的溶解度有较高提升，而丙二酸盐FormA和游离态FormA在溶解度试验过程中均有部分转变为游离态FormB。
3、一周稳定性：将实施例1的制备得到的丙二酸盐FormA分别在25℃/60％RH(加速一周)和40℃/75％RH(长期一周)条件下放置一周后，测试HPLC纯度以及晶型变化。结果参加下表和图12。
Figure BDA0003583736350000112
根据上表和图12可知，本发明实施例提供的丙二酸盐FormA在加速一周或长期一周后期纯度未明显下降，晶型未发生改变，说明丙二酸盐FormA具有良好的稳定性。
4、再处理：将实施例1的制备得到的丙二酸盐FormA在室温(25℃)闭口放置44天后，再次置于50℃的真空干燥箱中烘干4小时，并检测其XRPD。检测结果参见图5。
根据图5可知，将丙二酸盐FormA再处理后其晶型未发生改变，进一步说明丙二酸盐FormA的性质的稳定。
综合上述丙二酸盐FormA的表征以及评估可知，丙二酸盐FormA具有结晶度高、TGA失重小、熔点适宜、高湿条件下稳定、配体安全等级高、固态稳定性高和平衡溶解度较高等优异理化性质，有利于4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚制备为药物。
对比例1：本对比例提供一种4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚草酸盐的制备，包括：1：称取约100mg游离态FormA于20.0mL玻璃小瓶中；加入41.56mg草酸；加入2.5mL甲基异丁酮溶解样品记录溶解情况。加入搅拌子，在磁力搅拌器上进行室温(25℃左右)悬浮搅拌；室温下搅拌约4天后，离心分离所得固体，置于50℃的真空干燥箱中烘干4小时，得到产物。
对该产物进行XRPD检测，检测结果参见图13。根据图13可知，4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚草酸盐的晶型为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚草酸盐的结晶态，且为FormA，但是其结晶度弱。说明即使都是4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的盐型，且均为FormA结晶态，但是其结晶度也会存在明显差异，而结晶度差表示体相缺陷多，分子排列方式不统一，不稳定，不利于药物的研发，进一步说明并不是任意的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的盐型都能满足要求，而本发明实施例提供的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐具有优异的理化性能，有利于药物研发。
对比例2：本对比例提供一种4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚甲磺酸盐的制备，包括：1：称取约100mg游离态FormA于30.0mL玻璃小瓶中；加入43.47mg甲磺酸；加入2.5mL乙腈溶解样品记录溶解情况。加入搅拌子，在磁力搅拌器上进行室温(25℃左右)悬浮搅拌；室温下搅拌约4天后，离心分离所得固体，置于50℃的真空干燥箱中烘干4小时，得到产物。
对对比例2制备得到的产物进行表征，结果参照图14-15，根据图14和15可知，对比例2制备得到的产物4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚甲磺酸盐，为结晶态，且为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚甲磺酸盐FormA，记为甲磺酸盐FormA。
参照上述实验例——盐性评估中高湿稳定性测试对对比例2的产物进行测试，并测试其XRPD。结果参见图15，根据图15可知，对比例2制备得到的甲磺酸盐FormA在高湿测试后其晶型发生改变，转化为甲磺酸盐晶型B。此对比例进一步说明并不是任意的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的盐型都具有优异的高湿稳定性，进一步说明本发明实施例提供的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐具有优异的理化性能。
对比例3：本对比例提供一种4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚苯磺酸盐的制备，包括：1：称取约100mg游离态FormA于20.0mL玻璃小瓶中；加入72.35mg苯磺酸；加入2.5mL甲基异丁酮溶解样品记录溶解情况。加入搅拌子，在磁力搅拌器上进行室温(25℃左右)悬浮搅拌；室温下搅拌约4天后，离心分离所得固体，置于50℃的真空干燥箱中烘干4小时，得到产物。
对对比例3制备得到的产物进行核磁氢谱和XRPD检测，检测结果参见图16和17。根据图16可知，对比例3制备得到的产物为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚苯磺酸盐，其为结晶态，且为FormA，记为苯磺酸盐FormA。
参照上述实验例——盐性评估中再处理的方式处理上述产物，并检测其XRPD，参见图17。根据图17可知，再处理后苯磺酸盐FormA的晶型发生改变，转变为苯磺酸盐FormB，说明苯磺酸盐FormA稳定性不足，进一步说明本发明实施例提供的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐具有优异的理化性能。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐，其特征在于，其结构式如下所示：
Figure FDA0003583736340000011
2.根据权利要求1所述的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐，其特征在于，所述4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐为结晶形式；
优选地，所述4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐的晶型为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐FormA晶型。
3.根据权利要求2所述的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐，其特征在于，4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐FormA晶型的X-射线粉末衍射图谱中2θ特征峰值位于：5.1±0.2°、6.6±0.2°、7.7±0.2°、10.2±0.2°、13.0±0.2°、14.9±0.2°、15.4±0.2°、15.8±0.2°、17.9±0.2°、19.7±0.2°、20.7±0.2°和26.3±0.2°。
4.一种权利要求1所述的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐的制备方法，其特征在于，包括：将4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚和丙二酸进行成盐反应。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括：将4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚、丙二酸和腈类溶剂混合，并对混合形成的混悬液进行搅拌，而后依次进行固液分离和烘干。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，搅拌时间为3.5-4.5天，搅拌温度为25-35℃；
优选地，烘干的温度为45-55℃，烘干时间为3.5-4.5h。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述腈类溶剂包括乙腈；
优选地，所述4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚为无水晶型；
优选地，所述4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的X-射线粉末衍射图谱中2θ特征峰值位于：6.8±0.2°、8.8±0.2°、10.4±0.2°、11.3±0.2°、13.7±0.2°、14.3±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、17.8±0.2°、23.2±0.2°、23.8±0.2°和25.0±0.2°。
8.根据权利要求5-7任一项所述的制备方法，其特征在于，每100毫克所述4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚对应添加45-48mg所述丙二酸和2-3毫升腈类溶剂。
9.根据权利要求5-7任一项所述的制备方法，其特征在于，搅拌过程中进行涡旋或者超声。
10.一种TOLL样受体抑制剂，其特征在于，其包括药学上可接受的辅料和权利要求1-3任一项所述的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐。
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