KR20230131220A - 알파-1062 글루코네이트의 고체 형태 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 알파-1062 글루코네이트의 결정질 형태(화학식 I: (I))에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명은 알파-1062 글루코네이트의 결정질 고체 형태(형태 A)에 관한 것이며, 여기서, 상기 결정질 형태는 분말 X-선 회절 패턴에서 3.61, 10.98, 14.41 및 18.44도 2-세타(±0.2)에서 주요 피크를 갖는다. 본 발명은 또한 결정질 형태를 제조하는 방법 및 상기 결정질 형태를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 고체 형태의 약제학적 제제 및 이의 제조 방법 분야에 관한 것이다. 본 발명은 알파-1062 글루코네이트의 결정질 형태에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명은 알파-1062 글루코네이트의 결정질 고체 형태(형태 A)에 관한 것으로, 여기서, 상기 결정질 형태는 분말 X-선 회절 패턴에서 3.61, 10.98, 14.41 및 18.44도 2-세타(±0.2)에서 주요 피크를 갖는다. 본 발명은 또한, 결정질 형태를 제조하는 방법 및 상기 결정질 형태를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
알츠하이머병(AD)은 노인에서 가장 흔한 형태의 치매이다. 이는 주의력, 의미론적 기억, 추상적 사고 및 다른 인지 기능의 손상과 함께, 진행성 기억 상실을 특징으로 한다. 질환 변형의 가능성을 갖는 여러 실험 요법이 현재 연구 중에 있으며, 가장 두드러진 것은 세포외 베타 아밀로이드 올리고머 및 플라크, 및 세포내 타우 단백질과 같은 단백질의 비정상적인 축적을 표적으로 하는 항체를 포함한다. 그러나, 베타-아밀로이드를 표적으로 하는 항체 요법의 최근 III상 임상 연구는 충분한 치료 효능을 나타내지 못하였다.
AD의 또 다른 초기 마커는 질환의 과정에서 콜린성 뉴런의 손실 증가 및 니코틴 아세틸콜린 수용체(nAChR)의 밀도 감소이다. 따라서, 콜린성 향상은 콜린성 전달의 향상을 통해 인지 기능을 개선시키기 위한 대증 요법으로 간주된다. 이러한 목적으로 허가된 약물은 타크린, 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민, 즉, 효소 아세틸콜린에스테라제(AChE)의 저해제 및 다양한 정도로, 부티릴 콜린에스테라제(BuChE)이며, 이들은 일반적으로 콜린성 전달자인 아세틸콜린(ACh)을 대사시켜 불활성화시킨다. 이러한 약물의 작용으로 인한 뇌에서 콜린성 기능의 향상은 AD에서 인지를 향상시키고 다양한 행동 양상을 개선시킨다.
갈란타민은 일부 구근 식물에서 자연적으로 발생하는 3차 아미드이다. AChE의 억제 이외에, 갈란타민은 또한 nAChR의 비경쟁적, 알로스테릭 조절에 의해 콜린성 활성을 향상시킨다. 이는 2000년에 AD에 대한 약물로 소개되었고, 현재 70개 이상의 국가에서 승인되었다. 적응증은 일반적으로 '경증 내지 중등도의 알츠하이머 유형 치매'이다. 이는 현재 미국에서 Razadyne®으로, 그리고 다른 곳에서 Reminyl®로 판매되고 있다.
그러나, 리바스티그민 및 도네페질과 달리, 갈란타민은 혈장과 비교하여 인간 뇌에서 유의하게 풍부하지 않다. 이는 식물 알칼로이드인 갈란타민이 AD에서 약물로 사용되는 다른 2개의 콜린에스테라제 저해제보다 훨씬 덜 친지성이어서, 정상-상태에서 단지 다소 낮은 뇌-대-혈액 농도 비(BBCR < 2)를 나타내기 때문이다. 다른 콜린에스테라제 저해제와 유사하게, 갈란타민은 메스꺼움, 구토 및 설사를 포함하는 임상적으로 유의한 수준의 위장(GI) 부작용을 갖는다. 환자를 수용하기 위해, 콜린에스테라제 저해제는 종종 초기에 낮은(비효율적인) 용량으로 투여된 다음, 환자가 수용 가능한 수준의 GI 부작용으로서 경험하는 용량까지 조정되어, 전부는 아니지만 대부분의 환자가 가장 치료적으로 효과적인 수준으로의 치료를 결코 달성하지 못할 가능성이 있다.
갈란타민과 같은 아세틸콜린에스테라제 저해제의 친유성을 향상시키고 혈액-뇌 장벽을 통한 이들의 통과를 개선하기 위해, EP1940817, WO2009/127218 및 US 2009/0253654에 기재된 바와 같이, 소수성 측쇄가 염기성 알칼로이드 구조에 부가되었다.
따라서, 갈란타민 전구약물 알파-1062(GLN-1062 또는 Memogain®으로도 알려짐)는 갈란타민의 소수성을 향상시키기 위해 갈란타민의 벤조산 에스테르로서 개발되었다. 알파-1062는 카복시에스테라제에 의해 절단되어 갈란타민이 방출될 때까지 본질적으로 약리학적 활성을 나타내지 않는다. 동물 연구로부터 알파-1062의 정맥내, 비강내, 협측 또는 설하 투여가 갈란타민의 정맥내 또는 경구 투여보다 더 높은 알파-1062 및 갈란타민의 뇌 농도를 빠르게 달성하고, 비례적으로 더 높은 뇌:혈액 농도 비율을 달성한다는 실질적인 증거가 있다. 알파-1062는 뇌로의 갈란타민의 전달을 향상시키고, GI 부작용을 감소시키고, 따라서 현재 AD에 이용 가능한 다른 약물에 비해 이점을 제공한다.
WO2014/016430에는, 예를 들어, 락테이트, 글루코네이트, 말레에이트 및 사카레이트 염을 포함하는, 알파-1062의 다양한 제형 및 염에 더하여, 비강내, 협측 또는 설하 방식을 통한 알파-1062(Alpha-1062)의 경점막 투여가 개시되어 있다. WO2014/016430호에는 또한 알파-1062의 글루콘산 염을 제조하는 두 가지 방법이 교시되어 있으며, 이러한 문헌은 이러한 방법으로부터 수득된 고체 형태에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 제공한다.
WO2014/016430호에 기재된 알파-1062 글루코네이트 염은 부피 당 10 중량%(w/v) 초과의 수용해도를 나타낸다. 우수한 용해도를 나타내었음에도 불구하고, 이러한 글루코네이트 염은 용액에서 준안정하며, 완전히 용해된 균질한 용액은 침전이 사라질 때까지 수성 혼합물을 예를 들어 50℃ 초과로 가온함으로써만 회수된다. 따라서, 이러한 제형에서 침전 시딩(precipitation seeding)을 감소시키거나 피하기 위해 주의를 기울여야 한다.
당 분야에 공지된 알파-1062의 고체 형태 및 제형에도 불구하고, 제형 및 의학적 투여를 위한 가용성 및/또는 안정한 형태를 제공하기 위해 알파-1062를 제조 및/또는 제형화하는 개선되거나 보다 효율적인 수단에 대한 추가 개발이 필요하다.
종래 기술에 비추어 볼 때, 본 발명의 기초가 되는 기술적 문제는 알파-1062의 가용성 및/또는 안정한 형태를 제공하기 위한 개선된 또는 대안적인 수단의 제공이었다.
이러한 문제는 독립항의 특징에 의해 해결된다. 본 발명의 바람직한 실시형태는 종속항에 의해 제공된다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 알파-1062 글루코네이트의 결정질 고체 형태(형태 A로 지칭됨)에 관한 것이다.
알파-1062 글루코네이트(도 1)는 개발 중에 있고, 약제학적 원료의약품(drug substance)으로서 사용된다. 많은 유기 원료의약품은, 각각 상이한 물리화학적 특성을 갖는, 다형체, 유사-다형체(수화물/용매화물), 또는 비정질 형태로서 고체 상태로 존재할 수 있다. 원료의약품의 이러한 물리화학적 특성은 원료의약품의 용해도, 용해, 안정성 및 생체이용률에 영향을 미치고, 약물 제품의 개발 및 성능에 중요하다. 따라서, 이의 안정한 고체 형태(다형체)를 조사 및 확인하고 다른 알려진 수화물/용매화물(유사-다형체)과의 상대적인 관계 및 상호전환을 결정하기 위해 3개 로트(lot)의 알파-1062 글루코네이트(표 1)에 대해 다형성 연구를 수행하였다.
물질의 특성규명에 이용 가능한 매우 다양한 분석 기술로부터, 다형성 물질의 결정 및 설명에 가장 결정적인 몇 가지가 있다. 이러한 방법은 X-선 회절(단결정 및 분말 회절[XRPD]); 열 분석(열중량 분석[TGA] 및 시차 주사 열량측정[DSC]); 및 진동 분광법(적외선[FTIR], 근적외선[FT-NIR] 및 라만)을 포함한다.
다형성의 결정을 위한 바람직한 기술은 X-선 회절이다. 따라서, 알파-1062 글루코네이트의 결정질 형태의 확인 및 방출은 투과 모드 XRPD 패턴에서 발견되는 주요 피크의 2-세타 위치를 사용하여 가능해질 수 있다.
다양한 용매 및 결정화 조건(표 5)을 이용한 이러한 다형성 연구, 및 후속 XRPD 분석 동안, 7개의 독특한 결정질 물질이 관찰 및 분리되었고, 형태 A, B, C, D 및 물질 E, F 및 G(도 6)로서 지명된다. 비정질 물질이 또한 관찰되었다.
확인된 고체 형태 각각에 대한 상세한 표현이 하기에 제공된다(예를 들어, 표 8에서 주요 피크의 오버레이는 형태 A 내지 D에 대해 도시되어 있다).
상대 습도 스트레스(relative humidity stressing)(표 7)와 함께 수분 활성(aw) 슬러리(표 6)를 사용하여 알파-1062 글루코네이트의 수화물에 대한 안정성 영역을 정의하였다. 데이터는 0.12 aw 미만의 낮은 수분 활성에서, 가장 안정한 형태가 무수 형태 A임을 나타낸다. 수분 활성이 약 0.5 aw로 증가함에 따라, 가장 안정한 형태는 일수화물 형태 C이다. 약 0.5 aw 초과의 수분 활성에서, 가장 안정한 형태는 사수화물 형태 B이다. 형태 D는 평가된 임의의 조건에서 안정한 것으로 보이지 않고, 저장 습도에 따라 다른 의존적 형태로 쉽게 전환된다.
확인된 형태의 요약은 하기에 제공된다:
형태 B는 사수화물 결정질 격자를 형성한다. 격자 물 부위 중 적어도 하나는 불안정하고 완전히 수화되지 않고, 일반적으로 약 3.6 내지 3.9개의 물 분자로 존재한다.
형태 C는 일수화물 결정질 격자를 형성한다. 격자 물 부위는 불안정하고 완전히 수화되지 않고, 일반적으로 약 0.4 내지 0.5개의 물 분자로 존재한다.
형태 D는 저장 RH 조건에 비해, 열역학적으로 안정하지 않고 다른 보다 안정한 수화물로 쉽게 전환되는 이수화물 결정질 격자를 형성한다.
물질 E 및 F는 확인되지 않은 분해 생성물인 것으로 보이고, 다이클로로메탄이 결정화 용매로서 사용될 때 생성된다.
물질 G는 알려지지 않았지만 의심되는 준안정 수화물이다. 물질 G는 THF 또는 1,4-다이옥산으로부터 증발에 의해 분리될 수 있다. 저장 시 형태 B로의 부분적인 전환이 관찰되었다.
이들 연구 동안 발견된 데이터를 기초로 하여, 이의 형태 및 안정성을 유지하기 위해 적절한 온도 및 습도 조건 하에 저장된 무수 형태 A는 약물 제품의 제형 및 제조에 사용되는 원료의약품으로서 가장 적합한 것으로 보인다. 따라서, 본 발명은 알파-1062 글루코네이트 염의 다수의 신규한 고체 형태를 개시한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 발명은, 일부 실시형태에서 무수 형태 A에 비해 비교적 낮은 수용해도로 인해 회피되는, 알파-1062 글루코네이트의 수화물 형태의 발견을 기초로 한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 각각 별개의 특성을 갖는 알파-1062 글루코네이트의 다중 고체 형태의 예상치 못한 발견, 및 약제학적 개발에 가장 적합한 것으로 보이는 형태 A의 확인에 관한 것이다.
형태 A:
일 양태에서, 본 발명은 알파-1062 글루코네이트의 결정질 고체 형태(형태 A)에 관한 것으로, 여기서 상기 결정질 형태는 분말 X-선 회절 패턴에서 3.61, 10.98, 14.41 및 18.44도 2-세타(±0.2)에서 주요 피크를 갖는다.
이러한 4개의 피크는 하기에 제공되는 주요 피크 목록으로부터 선택되고, 형태 B 내지 D 또는 물질 E 내지 G에 대한 XRPD 패턴에서의 주요 피크와 실질적인 중첩을 나타내지 않는 것으로 보인다. 따라서, 일 실시형태에서, 형태 A는 상응하는 분말 X-선 회절 패턴의 비교 시에, 예를 들어 상기 언급된 바와 같이 또는 도 8 또는 표 8에서와 같이, 하나 이상의 주요 피크를 사용하여 확실하게 구별될 수 있다. 일 실시형태에서, 분말 X-선 회절 패턴에서 이러한 피크의 존재는 형태 A를 확인하고/하거나 당 분야에 이전에 기재된 고체 형태, 예를 들어, WO2014/016430호에 기재된 고체 형태와 형태 A를 구별하는 데 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 형태 A는 분말 X-선 회절 패턴에서 15.20, 17.31, 17.79, 22.77, 23.64, 24.88 및 34.31도 2-세타(±0.2)에서 하나 이상의 추가적인 주요 피크를 갖는다. 하기에 약술된 바와 같이, 이러한 피크는 주요 피크 목록으로부터 선택되고, 형태 B 내지 D 또는 물질 E 내지 G에 대한 XRPD 패턴에서의 주요 피크와 실질적인 중첩을 나타내지 않는 것으로 보인다.
일 실시형태에서, 형태 A는 분말 X-선 회절 패턴에서 3.61, 10.98, 13.80, 14.41, 14.56, 15.08, 15.20, 17.02, 17.31, 17.79, 18.44, 19.24, 20.18, 20.91, 21.22 및 22.40도 2-세타(±0.2)로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 5개의 주요 피크를 갖는다.
이러한 피크 목록은 형태 A에 대한 표 8로부터의 주요 피크의 목록을 나타낸다. 통상적으로, 임의의 주어진 제조물에서 형태 A의 존재를 결정하기 위해 이러한 목록으로부터의 모든 피크가 검출될 필요는 없다. 본 발명에 따르면, 예를 들어, 일부 실시형태에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 피크, 바람직하게는 비교적 높은 신호 강도를 갖는 피크는 임의의 주어진 결정 형태를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 가장 강한 피크는 임의의 주어진 결정 형태를 확인하기 위해 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 형태 A와 같은 임의의 주어진 결정 형태의 충분한 확인은, 적어도 4개의 주요 피크의 존재가 XRPD 비교를 기초로 하여 결정될 수 있을 때, 달성된다.
통상적으로, 주요 XRPD 피크는 XRPD 패턴에서 관찰되는 가장 강한 낮은 각도의 비중첩 피크이다. 일부 실시형태에서, "주요 피크"는 분말 X-선 회절 패턴에서 바람직하게는 20% 이상의 상대 강도, 바람직하게는 30% 이상의 상대 강도, 더욱 바람직하게는 40% 이상의 상대 강도를 갖는다. 그러나, 상대 강도의 값은 디바이스 또는 분석 모드에 따라 달라질 수 있고, 본 명세서에 기재된 고체 형태로 본질적으로 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 형태 A는 분말 X-선 회절 패턴에서 7.25 및/또는 12.67도 2-세타(±0.2)에서 피크를 갖는다. 이러한 피크는 주요 피크로서 상기 개략된 피크와 비교하여 비교적 낮은 강도를 갖는다. 그러나, 7.25 및/또는 12.67도 2-세타에서의 피크는 형태 B 내지 D 또는 물질 E 내지 G에 대한 모든 다른 패턴에서 없는 것으로 보인다.
일 실시형태에서, 피크는 투과 모드에서의 분말 X-선 회절 분석을 사용하여 결정된다.
일 실시형태에서, 형태 A는 분말 X-선 회절 패턴에서 10.98, 14.41, 17.31, 18.44 및 22.40도 2-세타(±0.2)로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 갖는다. 일 실시형태에서, 상기 3개의 피크는 투과 모드에서의 분석을 사용하여 수득된 분말 X-선 회절 패턴에서 가장 높은 상대 강도를 갖는 5개의 피크 내에 있다. 일 실시형태에서, 이러한 5개의 피크는 하기 실시예에 개략된 바와 같이, 투과 모드를 사용하여 XRPD 패턴에서 가장 강한 피크이다.
일 실시형태에서, 피크는 반사 모드에서의 분말 X-선 회절 분석을 사용하여 결정된다.
일 실시형태에서, 형태 A는 분말 X-선 회절 패턴에서 3.61, 7.25, 10.98, 14.56 및 22.40도 2-세타(±0.2)로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 갖는다. 일 실시형태에서, 상기 3개의 피크는 바람직하게는 반사 모드에서의 분석을 사용하여 수득된 분말 X-선 회절 패턴에서 가장 높은 상대 강도를 갖는 5개의 피크 내에 있다. 일 실시형태에서, 이러한 5개의 피크는 하기 실시예에 개략된 바와 같이, 반사 모드를 사용한 XRPD 패턴에서 가장 강한 피크이다.
일 실시형태에서, 형태 A는 분말 X-선 회절 패턴에서 3.61, 7.25, 10.98, 14.56, 22.40도 2-세타(±0.2)로 이루어진 목록으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 갖는다. 이러한 피크는 또한 반사 모드를 사용한 XRPD 패턴으로부터 관찰될 수 있다.
일 실시형태에서, 형태 A는 분말 X-선 회절 패턴에서 14.41 및 14.56, 15.08 및 15.20, 및 24.88 및 25.09도 2-세타(±0.2)로 이루어진 목록으로부터 선택된 하나 이상의 이중선을 갖는다. 이러한 이중선은 형태 A를 확인하고, 선택적으로 이러한 형태를 다른 형태와 구별하는 데 사용될 수 있다.
투과 모드에서 수집된 형태 A에 대해 통상적으로 관찰된 XRPD 패턴 피크의 표가 하기에 제공된다.
피크 목록 형태 A: 도 8에 따른 형태 A의 분말 X-선 회절 패턴으로부터 결정된 피크 목록. 도 2-세타의 정확도는 소수점 2자리에서 제공되며, 배취(batch) 또는 디바이스에 따라 약간의 변동이 있을 수 있다.
일 실시형태에서, 형태 A는 시차 주사 열량측정법(DSC)을 사용하여 평가할 때 116 내지 120℃, 바람직하게는 약 117℃의 온도에서 용융 개시를 나타낸다.
일 실시형태에서, 형태 A는 열-중량 분석(TGA)을 사용하여 평가할 때 DSC를 사용하여 용융의 개시 전에, 1% 미만, 바람직하게는 0.5% 미만, 더욱 바람직하게는 0.3% 미만, 또는 0.2% 미만의 중량 손실을 나타낸다.
당업자에게 공지된 바와 같이, 규정된 특성의 용융 온도 및 중량 손실은 특정 고체 형태를 확인하는 데 사용될 수 있다. 하기에 상세히 기재되는 바와 같이, 본 명세서에 기재된 고체 형태의 규정하는 특성을 결정하기 위해 DSC 및 TGA 분석을 수행하였다.
일 실시형태에서, 형태 A는 100 mg/mL 초과, 바람직하게는 120 mg/mL 초과, 더욱 바람직하게는 약 123 mg/mL의 수용해도를 나타낸다. 수용해도를 결정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 과도한 부담 없이 수행될 수 있다. 따라서, 형태 A는 예상외로 우수한 수용해도를 나타낸다.
일 실시형태에서, 형태 A는 안정하고, 75% 미만, 바람직하게는 50% 미만의 상대 습도(RH)에서 저장될 때 형태 B 내지 D 또는 물질 E 내지 G 중 어느 하나로의 전환을 나타내지 않거나 무시할 정도의 전환을 나타내며, 더욱 바람직하게는, 형태 A는 약 43% 이하의 RH에서 안정하다.
하기 실시예에서 입증되는 바와 같이, 형태 A는 75% RH 초과의 흡습성을 나타낸다. 5 내지 75% RH에서 0.57%의 중량 증가가 관찰되었다. 중량은 75% RH 초과에서 유의미하게 증가하였으며, 75 내지 85% RH에서 2.97% 중량이 증가하였으며, 85 내지 95% RH에서 추가 8.7% 중량이 증가하였다. 데이터는 형태 A가 85% RH 초과일 때 형태 B로 전환되었음을 시사한다. DVS 실험이 완료되면 물질은 5% RH에서 유지되었고, 다시 형태 A로 탈수되었다는 것이 주목된다. 따라서, 형태 A는 75% 미만의 RH 값에서 낮은 흡습성을 갖는다.
형태 A는 알파-1062 글루코네이트 염의 유리한 형태를 나타낸다. 낮은 습도(바람직하게는 약 43%RH 이하의 RH, 또는 0.12 aw 미만의 낮은 수분 활성) 하에 저장될 때 높은 안정성 및 우수한 수용해성으로 인해, 이는 약제학적 제제의 제조를 위한 이상적인 형태를 나타낸다. 형태 A가 형태 B 내지 D에 비해 개선된 수용해도를 가지고 바람직하지만, 형태 B 내지 D는 또한 일부 실시형태에서 우수한 수용해도를 가질 수 있고, 제형에 적합할 수 있다. 유사다형체 수화물 형태 B 내지 D는 낮은 습도에서 저장될 때 형태 A로 전환되는 경향이 있어, 약제학적 약물의 제조 및 제형의 매우 중요한 부분인 특정 다형체 형태의 유지를 신뢰할 수 있는 공정으로 만들고, 이에 의해 형태 A는 최적의 형태가 된다.
형태 B:
또 다른 양태에서, 본 발명은 형태 B로 명명된 알파-1062 글루코네이트의 결정질 고체 형태에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 알파-1062 글루코네이트의 결정질 고체 형태(형태 B)에 관한 것으로, 여기서 상기 결정질 형태는 분말 X-선 회절 패턴에서 10.69, 17.17, 21.00 및 24.67도 2-세타(±0.2)에서 주요 피크를 갖는다.
이러한 4개의 피크는 하기에 제공되는 주요 피크 목록으로부터 선택되고, 형태 A, C 또는 D 또는 물질 E 내지 G에 대한 XRPD 패턴에서의 주요 피크와 실질적인 중첩을 나타내지 않는 것으로 보인다. 따라서, 일 실시형태에서, 형태 B는 상응하는 분말 X-선 회절 패턴의 비교 시, 예를 들어 상기 언급된 바와 같이 또는 도 14 또는 표 8에서와 같이, 하나 이상의 주요 피크를 사용하여 확실하게 구별될 수 있다. 일 실시형태에서, 분말 X-선 회절 패턴에서 이러한 피크의 존재는 형태 B를 당 분야에 이전에 기재된 고체 형태, 예를 들어, WO2014/016430에 기재된 고체 형태와 구별하는 데 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 형태 B는 분말 X-선 회절 패턴에서 10.69, 12.92, 13.26, 14.56, 16.45, 17.17 및 21.00도 2-세타(±0.2)로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 5개의 주요 피크를 갖는다. 이러한 피크 목록은 형태 B에 대한 표 8로부터의 주요 피크의 목록을 나타낸다.
일 실시형태에서, 형태 B는 분말 X-선 회절 패턴에서 10.69, 16.45, 17.17, 21.00 및 24.67도 2-세타(±0.2)로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 3개의 주요 피크를 갖는다. 이러한 피크 목록은 형태 B에 대한 표 8로부터의 가장 강렬한 5개의 피크의 목록을 나타낸다.
통상적으로, 임의의 주어진 제조물에서 형태 B의 존재를 결정하기 위해 이러한 목록으로부터의 모든 피크가 검출될 필요는 없다. 본 발명에 따르면, 예를 들어, 일부 실시형태에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 피크, 바람직하게는 비교적 높은 신호 강도를 갖는 피크가 임의의 주어진 결정 형태를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 가장 강한 피크는 임의의 주어진 결정 형태를 확인하는 데 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 형태 B와 같은 임의의 주어진 결정 형태의 충분한 확인은 적어도 4개의 주요 피크의 존재가 XRPD 비교를 기초로 하여 결정될 수 있을 때 달성된다.
일 실시형태에서, 형태 B는 분말 X-선 회절 패턴에서 12.92 및/또는 15.46도 2-세타(±0.2)에서 피크를 갖는다. 이러한 피크는 주요 피크로서 상기 개략된 피크와 비교하여 비교적 낮은 강도를 갖는다. 그러나, 12.92 및/또는 15.46도 2-세타에서의 피크는 형태 A, C 또는 D 또는 물질 E 내지 G에 대한 모든 다른 패턴에서 없는 것으로 보인다.
일 실시형태에서, 형태 B는 시차 주사 열량측정법(DSC)을 사용하여 평가할 때 60 내지 70℃, 바람직하게는 약 66℃의 온도에서 용융 개시를 나타낸다. 일 실시형태에서, 형태 B는 시차 주사 열량측정법(DSC)을 사용하여 평가할 때 110 내지 120℃, 바람직하게는 약 114℃의 온도에서 제2 용융 개시를 나타낸다. 일 실시형태에서, 형태 B는 시차 주사 열량측정법(DSC)을 사용하여 평가할 때 148 내지 156℃, 바람직하게는 약 152℃의 온도에서 제3 용융 개시를 나타낸다.
일 실시형태에서, 형태 B는 열-중량 분석(TGA)을 사용하여 평가할 때 114℃까지 3 내지 4%, 더욱 바람직하게는 약 3.3%의 중량 손실을 나타낸다. 일 실시형태에서, 형태 B는 열-중량 분석(TGA)을 사용하여 평가할 때 147℃까지 5 내지 6%, 더욱 바람직하게는 약 5.2%의 중량 손실을 나타낸다. 일 실시형태에서, 형태 B는 우수한 수용해도를 가지고, 약제학적 제형 및 투여에 적합할 수 있다.
피크 목록 형태 B: 도 14에 따른 형태 B의 투과 분말 X-선 회절 패턴으로부터 결정된 피크 목록. 도 2-세타의 정확도는 소수점 2자리에서 제공되며, 배취 또는 디바이스에 따라 약간의 변동이 있을 수 있다.
형태 C:
또 다른 양태에서, 본 발명은 형태 C로 명명된 알파-1062 글루코네이트의 결정질 고체 형태에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 알파-1062 글루코네이트의 결정질 고체 형태(형태 C)에 관한 것으로, 여기서 상기 결정질 형태는 분말 X-선 회절 패턴에서 3.90, 9.74, 10.35 및 21.43(또한 선택적으로 15.66 및/또는 23.90)도 2-세타(±0.2)에서 주요 피크를 갖는다.
이러한 4개의 피크는 하기에 제공되는 주요 피크 목록으로부터 선택되고, 형태 A, B 또는 D 또는 물질 E 내지 G에 대한 XRPD 패턴에서의 주요 피크와 실질적인 중첩을 나타내지 않는 것으로 보인다. 따라서, 일 실시형태에서, 형태 C는, 상응하는 분말 X-선 회절 패턴의 비교 시, 예를 들어, 상기 언급된 바와 같이 또는 도 20 또는 표 8에서와 같이 하나 이상의 주요 피크를 사용하여 확실하게 구별될 수 있다. 일 실시형태에서, 분말 X-선 회절 패턴에서 이러한 피크의 존재는 형태 C를 당 분야에 이전에 기재된 고체 형태, 예를 들어, WO2014/016430에 기재된 고체 형태와 구별하는 데 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 형태 C는 분말 X-선 회절 패턴에서 3.90, 9.74, 10.35, 10.65, 13.35, 15.01, 15.66, 16.08, 16.46, 17.43, 19.77, 21.43 및 22.32도 2-세타(±0.2)로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 5개의 주요 피크를 갖는다. 이러한 피크 목록은 형태 C에 대한 표 8로부터의 주요 피크의 목록을 나타낸다.
일 실시형태에서, 형태 C는 분말 X-선 회절 패턴에서 10.35, 13.35, 15.01, 16.08 및 16.46도 2-세타(±0.2)로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 3개의 주요 피크를 갖는다. 이러한 피크 목록은 형태 C에 대한 표 8로부터의 5개의 가장 강한 피크의 목록을 나타낸다.
통상적으로, 임의의 주어진 제조물에서 형태 C의 존재를 결정하기 위해 이러한 목록으로부터의 모든 피크가 검출될 필요는 없다. 본 발명에 따르면, 예를 들어, 일부 실시형태에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 피크, 바람직하게는 비교적 높은 신호 강도를 갖는 피크가 임의의 주어진 결정 형태를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 가장 강한 피크는 임의의 주어진 결정 형태를 확인하기 위해 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 형태 C와 같은 임의의 주어진 결정 형태의 충분한 확인은 적어도 4개의 주요 피크의 존재가 XRPD 비교를 기초로 하여 결정될 수 있을 때 달성된다.
일 실시형태에서, 형태 C는 분말 X-선 회절 패턴에서 7.85도 2-세타(±0.2)에서 피크를 갖는다. 이러한 피크는 주요 피크로서 상기 개략된 피크와 비교하여 비교적 낮은 강도를 갖는다. 그러나, 7.85도 2-세타에서의 피크는 형태 A, B 또는 D 또는 물질 E 내지 G에 대한 모든 다른 패턴에서 없는 것으로 보인다.
일 실시형태에서, 형태 C는 시차 주사 열량측정법(DSC)을 사용하여 평가할 때 115 내지 125℃, 바람직하게는 약 119℃의 온도에서 용융 개시를 나타낸다.
일 실시형태에서, 형태 C는 열-중량 분석(TGA)을 사용하여 평가할 때 최대 121℃까지 0.5 내지 1.5%, 바람직하게는 약 0.9%의 중량 손실을 나타낸다.
일 실시형태에서, 형태 C는 우수한 수용해도를 가지고, 약제학적 제형 및 투여에 적합할 수 있다.
피크 목록 형태 C: 도 20에 따른 형태 C의 투과 분말 X-선 회절 패턴으로부터 결정된 피크 목록. 도 2-세타의 정확도는 소수점 2자리에서 제공되며, 배취 또는 디바이스에 따라 약간의 변동이 있을 수 있다.
형태 D:
또 다른 양태에서, 본 발명은 형태 D로 명명된 알파-1062 글루코네이트의 결정질 고체 형태에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 알파-1062 글루코네이트의 결정질 고체 형태(형태 D)에 관한 것으로, 여기서 상기 결정질 형태는 분말 X-선 회절 패턴에서 3.76, 10.16, 14.77 및 19.03(또한 선택적으로 17.96, 18.86 및/또는 28.14)도 2-세타(±0.2)에서 주요 피크를 갖는다.
이러한 4개의 피크는 하기에 제공되는 주요 피크 목록으로부터 선택되고, 형태 A 내지 C 또는 물질 E 내지 G에 대한 XRPD 패턴에서의 주요 피크와 실질적인 중첩을 나타내지 않는 것으로 보인다. 따라서, 일 실시형태에서, 형태 D는 상응하는 분말 X-선 회절 패턴의 비교 시, 예를 들어, 상기 언급된 바와 같이 또는 도 28 또는 표 8에서와 같이, 하나 이상의 주요 피크를 사용하여 확실하게 구별될 수 있다. 일 실시형태에서, 분말 X-선 회절 패턴에서 이러한 피크의 존재는 형태 D를 당 분야에 이전에 기재된 고체 형태, 예를 들어, WO2014/016430에 기재된 고체 형태와 구별하는 데 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 형태 D는 분말 X-선 회절 패턴에서 3.76, 10.16, 13.35, 13.75, 14.77, 16.27, 16.70, 17.24, 17.96, 18.86, 19.03, 19.87, 및 20.15, 21.21도 2-세타(±0.2)로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 5개의 주요 피크를 갖는다. 이러한 피크 목록은 형태 D에 대한 표 8로부터의 주요 피크의 목록을 나타낸다.
일 실시형태에서, 형태 D는 분말 X-선 회절 패턴에서 3.76, 10.16, 13.35, 14.77 및 19.03도 2-세타(±0.2)로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 3개의 주요 피크를 갖는다. 이러한 피크 목록은 형태 D에 대한 표 8로부터의 5개의 가장 강한 피크의 목록을 나타낸다.
통상적으로, 임의의 주어진 제조물에서 형태 D의 존재를 결정하기 위해 이러한 목록으로부터의 모든 피크가 검출될 필요는 없다. 본 발명에 따르면, 예를 들어, 일부 실시형태에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 피크, 바람직하게는 비교적 높은 신호 강도를 갖는 피크가 임의의 주어진 결정 형태를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 가장 강한 피크는 임의의 주어진 결정 형태를 확인하기 위해 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 형태 D와 같은 임의의 주어진 결정 형태의 충분한 확인은 적어도 4개의 주요 피크의 존재가 XRPD 비교를 기초로 하여 결정될 수 있을 때 달성된다.
일 실시형태에서, 형태 D는 분말 X-선 회절 패턴에서 7.53 및/또는 12.09도 2-세타(±0.2)에서 피크를 갖는다. 이러한 피크는 주요 피크로서 상기 개략된 피크와 비교하여 비교적 낮은 강도를 갖는다. 그러나, 7.53 및/또는 12.09도 2-세타에서의 피크는 형태 A 내지 C 또는 물질 E 내지 G에 대한 모든 다른 패턴에 없는 것으로 보인다.
일 실시형태에서, 형태 D는 준안정 형태이다. 하기 실시예에서 입증되는 바와 같이, 형태 D는 결국 상대 습도 52% 이상의 RH에 연장된 노출로 형태 B로 전환되거나 상대 습도 52% 미만의 RH에 노출 시 형태 C로 전환된다. 일 실시형태에서, 형태 D는 우수한 수용해도를 가지고, 약제학적 제형 및 투여에 적합할 수 있다.
피크 목록 형태 D: 도 28에 따른 형태 D의 투과 분말 X-선 회절 패턴으로부터 결정된 피크 목록. 도 2-세타의 정확도는 소수점 2자리에서 제공되며, 배취 또는 디바이스에 따라 약간의 변동이 있을 수 있다.
제조물:
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정질 고체 형태 A를 포함하는 제조물에 관한 것으로서, 여기서 상기 제조물에는 알파-1062 글루코네이트의 하나 이상의 추가적인 결정질 고체 형태(예컨대, 형태 B, C 및/또는 D, 또는 물질 E 내지 G)가 본질적으로 존재하지 않거나, 상기 제조물은 이를 무시할 정도의 수준으로 포함한다.
일 실시형태에서, 제조물은, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 결정질 고체 형태가 본질적으로 존재하지 않거나 이를 무시 가능한 수준으로 포함한다:
i. 형태 B로서, 본 명세서에 기재된 바와 같고, 바람직하게는 분말 X-선 회절 패턴에서 10.69, 17.17, 21.00 및 24.67도 2-세타(±0.2)에서 주요 피크를 갖는, 상기 형태 B,
ii. 형태 C로서, 본 명세서에 기재된 바와 같고, 바람직하게는 분말 X-선 회절 패턴에서 3.90, 9.74, 10.35 및 21.43도 2-세타(±0.2)에서 주요 피크를 갖는, 상기 형태 C,
iii. 형태 D로서, 본 명세서에 기재된 바와 같고, 바람직하게는 분말 X-선 회절 패턴에서 3.76, 10.16, 14.77 및 19.03도 2-세타(±0.2)에서 주요 피크를 갖는, 상기 형태 D.
실시예에 상세히 기재된 바와 같이, 형태 A는 무수이고, 적합한 조건에서 유지될 때 형태 A 내지 D 중 가장 안정한 것으로 보인다. 따라서, 형태 A는 본질적으로 "순수한" 형태로, 또는 하나 이상의 추가적인 결정질 고체 형태 B 내지 D 및/또는 물질 E 내지 G가 본질적으로 존재하지 않거나 이를 무시 가능한 수준으로 포함하는 형태로 유지될 수 있다.
본 명세서에 기재된 실시예로부터, 형태 A(무수화물)는 약 0.12 aw(12% RH) 미만의 낮은 수분 활성에서 가장 안정한 형태인 것으로 보인다. 또한, 형태 A는 43% RH(RT)에서 고체 상태에서 동역학적으로 안정한 것으로 보이고, 그러한 조건에서 최대 5일까지 지속되었다. 이러한 수분 활성 이상에서, 최대 약 0.5 aw까지, 형태 A는 형태 C(일수화물)로 전환된다. 0.5 aw 초과에서, 형태 B(사수화물)가 형성된다. 형태 D(이수화물)는 약 75% RH에서의 노출로부터 또는 건조에 의해서만 관찰되었다. 형태 D는 평가된 임의의 조건에서 안정한 것으로 보이지 않고, 저장 습도에 따라 다른 형태로 쉽게 전환된다.
따라서, 본 발명은 형태 B 내지 G가 없는 형태 A 제조물, 또는 이들을 낮거나 무시 가능한 수준으로 포함하여, "순수한" 형태 A 조성물 또는 수분 함량에 따라 전이될 수 있는 조성물을 포함하는 제조물에 관한 것이다. 가장 바람직한 것은 유사다형체 수화물 형태로의 (유의한) 전환 없이 본질적으로 안정한 무수 형태의 형태 A를 포함하는 조성물이다.
방법:
또 다른 양태에서, 본 발명은 알파-1062 글루코네이트를 유기 용매, 바람직하게는 메틸 에틸 케톤(MEK), 1,4-다이옥산(다이옥산), 에틸 아세테이트(EtOAc) 및 테트라하이드로퓨란(THF)으로부터 선택된 유기 용매와 접촉시키는 단계, 바람직하게는, 슬러리를 형성하는 단계 및 후속하여 슬러리를 여과 및/또는 건조시켜, 결정질 고체 형태를 수득하는 단계를 포함하는, 결정질 고체 형태 A를 제조하는 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 방법은 알파-1062 글루코네이트와 용매를 조합하는 단계, 및 적합한 결정화 조건 하에 염이 결정화되도록 유도하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 결정화 조건은 알파-1062의 글루콘산(글루코네이트) 염을 용매와 접촉시켜 슬러리 및/또는 현탁액을 형성하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 알파-1062 글루코네이트는 고체 형태로 제공된다. 알파-1062 글루코네이트를 제조하는 바람직한 방법은 하기 실시예에 개시되어 있다.
바람직하게는, 알파-1062 글루코네이트의 고체 형태는 혼합되어 슬러리 및/또는 현탁액을 생성한다. 선택적으로, 슬러리는 교반 및/또는 가열될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 슬러리는 15 내지 25℃, 더욱 바람직하게는 18 내지 22℃, 예컨대, 약 20℃의 온도에서 형성 및 교반된다. 일 실시형태에서, 슬러리는 실온에서, 예를 들어, 통상적인 실험실 조건 하에 형성 및 교반된다.
일 실시형태에서, 형태 A를 형성하는 방법은 유기 용매를 사용하여 알파-1062 글루코네이트를 갖는 현탁액 및/또는 슬러리를 형성하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 형태 A를 형성하는 방법은 물 없이 유기 용매를 사용하여 현탁액 및/또는 슬러리를 형성하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 알파-1062 글루코네이트의 형태 A를 형성하는 방법은 부탄온으로도 알려진 메틸 에틸 케톤(MEK)을 용매로서 사용하여 현탁액 및/또는 슬러리를 형성시키는 단계를 포함한다.
하기 실시예에 기재되는 바와 같이, 본 발명자들은 20℃에서 알파-1062 글루코네이트 및 MEK로 슬러리를 형성하는 것이 교반 내내 이의 시각적 특성 및 두께를 유지하는 황색, 베이지색 또는 밝은 오렌지색 현탁액을 형성함을 관찰하였다. 고체 형태의 여과 및 건조는 상기 및 하기 실시예에서 개략된 형태 A에 대한 분말 X-선 회절 패턴에 의해 규정되는, 형태 A를 갖는 담황색/오렌지색 고체 물질을 생성시켰다.
일 실시형태에서, 따라서, 본 발명은 알파-1062 글루코네이트를 MEK와 접촉시키는 단계, 슬러리를 형성하는 단계, 및 슬러리를 여과 및/또는 건조시켜 고체 결정 형태를 수득하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정질 고체 형태 A를 제조하는 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 따라서, 본 발명은 알파-1062 글루코네이트를 MEK와 접촉시키는 단계, 슬러리를 형성하는 단계, 15 내지 25℃, 바람직하게는 약 20℃의 온도에서 슬러리를 교반하는 단계, 슬러리를 여과하여 MEK를 제거하는 단계, 선택적으로, 수득된 고체 형태를 MEK로의 여과 및 반복 여과를 통해 세척하는 단계, 및 슬러리를 건조시켜 형태 A를 수득하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정질 고체 형태 A를 제조하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시형태에서, 슬러리를 형성하는 데 사용되는 용매는 물이 없는 MEK이다.
알파-1062 글루코네이트를 MEK 및 물과 접촉시키는 단계, 슬러리를 형성하는 단계, 및 슬러리를 여과 및/또는 건조시켜 고체 결정 형태를 수득하는 단계를 포함하는, 알파-1062 글루코네이트의 본 명세서에 기재된 유사다형체 수화물 형태(형태 B 내지 D)를 제조하는 방법이 또한, 본 명세서에 개시된다.
하기 실시예에 기재되는 바와 같이, 본 발명자들은 20℃에서 물과 혼합된 알파-1062 글루코네이트 및 MEK로 재-슬러리를 형성하는 것이 교반 내내 진한 현탁액을 초래하는 황색 또는 오렌지색 현탁액을 형성함을 관찰하였다. 고체 형태의 여과는 어렵고, 비교적 느렸다. 물질의 건조는 상기 및 하기 실시예에서 개략된 형태 B 내지 D에 대한 분말 X-선 회절 패턴에 의해 규정된 수화물 형태를 갖는 오렌지색 고체 물질을 생성하였다. 형태 B 내지 D는 본 명세서에 기재된 바와 같이 대기 중의 수분으로 인한 형태들 사이의 전이에 의해 생성될 수 있다.
형태 A는, 예를 들어, 일부 실시형태에서, 형태 A가 제공하는 특성이 다른 형태보다 더 큰 열역학적 안정성, 더 높은 결정도 및/또는 더 높은 용해도를 포함하기 때문에, 많은 적용에서 형태 B 내지 D보다 유리하다.
수많은 인자가 결정화 조건에 영향을 미치며, 이들은 당업자에게 잘 알려져 있다. 따라서, 결정화를 위한 대안적인 수단이 사용될 수 있다. 이러한 인자는, 예를 들어, 용매(결정화 용액) 중 염의 농도, 결정화 용액의 초기 온도와 최종 온도 사이의 차이(임의의 경우), 냉각 속도(임의의 경우), 용매 기화 속도(임의의 경우), 잠재적인 시딩, 잠재적인 과포화 비율, 및/또는 침전제의 존재(임의의 경우)를 포함한다. 본 명세서에 제공된 개시내용으로부터의 안내에 따라, 당업자는 과도한 실험 없이 본 명세서에 기재된 형태 A 내지 D 중 하나를 제공하기 위해 결정화 조건에 도달하도록 하나 이상의 적절한 인자를 선택 및/또는 조정할 수 있다.
약제학적 조성물 및 의학적 용도:
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정질 고체 형태 A 및/또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 형태 A를 갖는 제조물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 여기서 상기 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다. 약제학적 부형제는 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어, 의학적 적응증, 환자, 투여 경로, 용량 및 제형에 따라 선택될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 결정질 고체 형태 A를 포함하는, 본 발명의 약제학적 조성물 및/또는 본 발명의 제조물은 상기 조성물과 접촉하는 대기 수분을 감소시키도록 패키징된다. 적합한 패키징은 당업자에게 공지되어 있다. 일부 실시형태에서, 알루미늄 호일 블리스터 패키징(Alu-Alu), 알루미늄 층(들)을 갖는 폴리머 필름을 사용한 패키징 및/또는 건조제의 사용이 이용된다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구 또는 경점막 투여에 적합하다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 인지 장애와 관련된 뇌 질환의 치료에 사용하기 위한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 조성물 또는 제조물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인지 장애와 관련된 뇌 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 뇌 질환은 콜린성 결핍과 관련이 있다. 일 실시형태에서, 조성물은 니코틴성 아세틸콜린 수용체 감작제로서 사용되거나, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 감작제로서 사용하기 위한 것이다.
일 실시형태에서, 뇌 질환은 콜린성 결핍을 갖는 뇌 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매, 정신분열증, 간질, 뇌졸중, 소아마비, 신경염, 근육병증, 저산소증, 무산소증, 질식, 심장 정지 후 산소 및 영양 결핍, 만성 피로 증후군, 중독, 마취, 척수 장애, 중추 염증 장애, 자폐증, 레트 증후군, 수술 후 섬망, 신경병증 통증, 알코올 및 약물 남용, 중독성 알코올 및/또는 니코틴 갈망, 및 방사선요법의 효과로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 형태 A의 제조물 및 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용한 하나 이상의 다른 성분을 포함하는, 키트 또는 부품 키트(kit-of-parts)에 관한 것이다. 바람직하게는, 형태 A는 상기 고체 형태와 접촉하는 대기 수분을 감소시키도록 패키징 및/또는 제조된다.
일부 실시형태에서, 이러한 키트는 환자에게 투여하기 위한 알파-1062 글루코네이트의 용액 또는 다른 제형을 제조하기 위해, 하나 이상의 추가 용매, 예컨대, 물을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 형태 A는 당 분야에 기재된 알파-1062 글루코네이트의 다른 고체 형태와 비교하여 더 높은 수용해도 및 개선된 저장 안정성을 나타낸다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 형태 A는 용액 중의 제형, 바람직하게는 경점막 투여를 위해 제조된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 형태 A는 구강 내 투여를 위한 정제, 예를 들어, 설하 또는 협측 정제 또는 필름 제형으로, 바람직하게는 경점막 투여를 위한 제형을 위해 제조된다.
경점막 투여의 바람직하지만 비제한적인 방식은 바람직하게는 치료적 유효량의 알파-1062 글루코네이트의 경구, 비강내, 설하 또는 협측 투여로부터 선택된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 형태 A의 향상된 용해도는 놀랍고 유익한 발전을 나타낸다. 높은 용해도는 더 높은 농도의 화합물이 더 작은 부피로 투여될 수 있게 하여, 예를 들어, 경점막 투여를 통해 투여를 추가로 향상시킨다.
바람직한 경점막 투여는 인자의 조합으로 인해 유리한 전달 방식을 나타낸다. 향상된 용해도는 더 높은 농도의 알파-1062가 투여될 수 있게 하여, 절단 후 더 많은 양의 활성 물질(갈란타민)이 뇌에서 활성화될 수 있게 한다. 알파-1062의 수송(뇌에서 알파-1062 자체에 의해 또는 전구약물의 절단 후 뇌에서 갈란타민 수준에 의해 측정됨)은 갈란타민보다 개선되어, 갈란타민이 이전에 가능했던 것보다 더 효과적으로 뇌에 전달될 수 있다. 알파-1062의 전구약물 특성은 글루코네이트 염의 경점막 적용에 의해 유리한 방식으로 이용되고 향상된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 형태 A는 이의 높은 용해도에 의해 이러한 투여 방식을 추가로 향상시킨다.
따라서, 본 발명은 또한 대상체에서 인지 장애와 관련된 뇌 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료적 유효량의 알파-1062 글루코네이트를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 알파-1062의 글루코네이트 염은 0.1 내지 200 mg, 1 내지 100 mg, 바람직하게는 2 내지 40 mg의 투여량으로, 바람직하게는 1일 1 내지 3회, 더욱 바람직하게는 1일 2회, 및 더욱더 바람직하게는 1일 1회만 투여된다.
일 실시형태에서, 알파-1062의 글루코네이트 염은 비강내로, 협측으로 또는 설하로, 바람직하게는 용액 부피당 2 내지 40% 중량(w/v)로서, 예를 들어, 20 내지 100 마이크로리터의 양으로, 바람직하게는 단일(비강내 또는 경구(설하/협측)) 스프레이 이벤트로, 예를 들어, 1일 1 내지 3회 투여된다.
일 실시형태에서, 치료되는 뇌 질환은 알츠하이머병이며, 결정 형태 I의 또는 이로부터 수득된 알파-1062의 글루코네이트 염은 비강내, 협측 또는 설하로, 용액 부피 당 약 10 중량%(w/v)로서 20 내지 100 마이크로리터, 예를 들어, 약 50 마이크로리터의 양으로, 1일 1 내지 3회, 바람직하게는 단일 투여 이벤트로, 2회 투여된다.
일 실시형태에서, 비강내 적용은 분무기, 스프레이어, 펌프 스프레이, 점적기, 및 스퀴즈 튜브, 스퀴즈 병, 피펫, 앰플, 비강 캐뉼라, 계량 용량 디바이스, 비강 스프레이 흡입기, 비강 연속 양압 디바이스, 및/또는 호흡 작동식 양방향 전달 디바이스와 같은 적합한 계량 용량 디바이스를 사용하여 치료학적 양의 결정 형태 I의 또는 이로부터 수득된 알파-1062의 글루코네이트 염을 투여함으로써 수행된다.
일 실시형태에서, 설하 투여는 혀 아래에 한 방울 이상의 용액, 또는 일정 양의 냉동-건조된 분말 또는 에멀션 형태의 미립자를 배치시키거나 설하 정제 또는 필름 제형을 사용하고/하거나, 혀 아래측에 형태 A의 또는 이로부터 수득된 알파-1062의 글루코네이트 염을 포함하는 사전선택된 부피의 액체 조성물을 분무함으로써, 혀 아래에 치료학적 유효량의 형태 A의 또는 이로부터 수득된 알파-1062의 글루코네이트 염을 투여함으로써 수행된다.
일 실시형태에서, 협측 투여는 치료학적 유효량의 형태 A의 또는 이로부터 수득된 알파-1062의 글루코네이트 염을, 예컨대, 분말 또는 에멀션, 또는 정제 또는 필름 제형, 또는 구강 붕해 또는 구강-분산성 정제(ODT)를 통해, 뺨과 잇몸 사이의 입안 내측의 협측 전정(buccal vestibule)에 투여함으로써 수행된다.
본 발명은 알파-1062의 글루콘산 염의 안정한 결정질 형태에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 알파-1062 글루코네이트의 결정질 고체 형태(형태 A)에 관한 것으로, 여기서 상기 결정질 형태는 분말 X-선 회절 패턴에서 3.61, 10.98, 14.41 및 18.44도 2-세타(±0.2)에서 주요 피크를 갖는다.
원료의약품:
본 발명의 약제학적 물질은 알파-1062(Memogain®, GLN-1062, PubChem CID 44240142, 갈란타민 벤조에이트, CAS: 224169-27-1로도 공지됨)이다. 본 발명에서 사용되는 염은 알파-1062의 글루코네이트 염이다. 도 1은 알파-1062 글루코네이트의 화학 구조를 제공한다.
화학명(IUPAC, LexiChem 2.6.6에 의해 계산됨): [(1S,12S,14R)-9-메톡시-4-메틸-11-옥사-4-아자테트라사이클로[8.6.1.01,12.06,17]헵타데카-6(17),7,9,15-테트라엔-14-일]벤조에이트.
유리 염기의 분자식: C24H25NO4; 글루콘산의 분자식: C6H12O7; 유리 염기의 분자량: 391.47 g/mol; 알파-1062 글루코네이트의 분자량: 587.61 g/mol; 전환 인자: 1 mg 염기 = 1.501 mg 염.
갈란타민 벤조일 에스테르 양이온에는 3개의 카이럴 중심이 존재하며, 글루코네이트 음이온에는 4개의 카이럴 중심이 존재한다. 글루코네이트 염은 백색 내지 옅은 황색 분말이다.
알파-1062의 정맥내, 비강내, 설하 또는 협측 투여가 갈란타민의 경구 투여보다 더 높은 뇌 농도의 갈란타민 및 비례적으로 더 높은 뇌:혈액 농도 비율을 빠르게 달성한다는 여러 동물 종에서의 전임상 연구로부터의 실질적인 증거가 있다. 전임상 및 임상 I상 연구에서 생성된 데이터는 확립된 경구 경로에 의해 투여되는 갈란타민보다, 개선된 내약성과 함께 더 큰 효과(역가)가 알파-1062의 투여에 의해 달성될 수 있음을 시사한다.
본 발명은 이제 약제학적 제조물에 사용하기에 적합한 알파-1062의 신규하고 유익한 결정질 형태를 제공한다.
고체 형태:
본 명세서에서 사용되는 비정질 고체는 고체 상태의 원료의약품 분자의 무질서한 배열로 인해 결정질이 아니다.
본 명세서에서 사용되는 다형성은 물질의 고체-상태 특성에 영향을 미칠 수 있는 결정 격자에서 분자의 상이한 배열/형태를 나타내는 다중 결정질 형태의 원료의약품의 존재이다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 형태 A는 알파-1062 글루코네이트의 다형체로 간주될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 유사-다형성은 원료의약품과 결정 격자 내에 결합된 용매화물/수화물을 함유하는 결정질 형태의 원료의약품의 존재이다. 예를 들어, 수화물 형태 B 내지 D는 알파-1062 글루코네이트의 유사다형체로 간주될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 수화물은 결정 격자에 물 분자를 포함하는 결정질 형태이다. 다형체 및 비정질 고체 상태 이외에, 가능한 고체 상태의 다른 예는 용매화물 및 수화물이다. 수화물은 많은 가공 단계에 물이 적용되기 때문에 약학에서 용매화물과 자주 접하게 된다. API는 물에 노출될 때 수화물을 형성할 수 있으며, 수화물은 고온 또는 낮은 습도 하에 이들의 물을 잃을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 결정질은 바람직하게는 정렬된 긴 범위의 분자 구조를 갖는 물질을 의미한다. 결정 형태의 결정화도는, 예를 들어, 분말 X-선 회절, 수분 수착, 시차 주사 열량측정법, 용액 열량측정법, 및 용해 특성을 포함하는 많은 기술에 의해 결정될 수 있다.
결정질 유기 화합물은 3차원 공간에서 주기적 어레이로 배열된 다수의 원자로 구성된다. 구조적 주기성은 일반적으로 대부분의 분광 프로브(예를 들어, X-선 회절, 적외선 및 고체-상태 NMR)에 의한 날카롭고 명백한 스펙트럼 특징과 같은 별개의 물리적 특성을 나타낸다. X-선 회절(XRD)은 고체의 결정도를 결정하는 가장 민감한 방법 중 하나로 알려져 있다. 브래그의 법칙에 의해 예측된 바와 같이, 결정은 격자 면간 간격과 일치하는 특정 각도에서 발생하는 명시적인 회절 극대를 생성한다. 반대로, 비정질 물질은 장거리 질서를 갖지 않는다. 이들은 종종 액체 상태에서와 같이 분자 사이에 추가 부피를 보유한다. 비정질 고체는 일반적으로 반복되는 결정 격자의 장거리 질서가 없기 때문에 광범위하고 확산된 할로를 갖는 특징 없는 XRD 패턴을 나타낸다.
결정질 형태는 많은 약제학적 적용에서 바람직하다. 결정질 형태는 일반적으로 동일한 물질의 비정질 형태보다 열역학적으로 더 안정하다. 이러한 열역학적 안정성은 바람직하게는 결정질 형태의 개선된 물리적 안정성에 반영된다. 결정질 고체에서 분자의 규칙적인 패킹은 바람직하게는 화학적 불순물의 혼입을 거부한다. 따라서, 결정질 물질은 일반적으로 이들의 비정질 대응물보다 더 높은 화학적 순도를 갖는다. 결정질 고체에서의 패킹은 일반적으로 분자를 잘 규정된 격자 위치로 제한하고 화학 반응의 전제 조건인 분자 이동성을 감소시킨다. 따라서, 매우 적은 주목할 만한 예외를 제외하고, 결정질 고체는 동일한 분자 조성의 비정질 고체보다 화학적으로 더 안정하다. 바람직하게는, 본 명세서에 개시된 알파-1062 글루코네이트의 결정질 형태는 본 출원에 개시된 유리한 화학적 및/또는 물리적 특성 중 하나 이상을 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 안정한 것은 화학적 안정성 또는 다형체 안정성과 관련될 수 있다. 다형체 안정성은 적합한 저장 조건 하에 이의 특정 결정질 상태로 남아 있는 다형체 형태의 가능성을 지칭한다. 예를 들어, 안정한 다형체 형태는 적어도 약 95 중량%, 바람직하게는 적어도 약 98 중량%, 및 더욱 바람직하게는 적어도 약 99 중량% 또는 그 초과의 결정질 형태를 유지할 것이며, 다시 말해서 형태는 명시된 시간 동안 명시된 조건 하에서 저장 후에 변하지 않고 유지될 것이다. 본 발명의 맥락에서, 알파-1062 글루코네이트의 형태 A는, 예를 들어, 수 개월 동안, 실온에서 및 낮은 수분 활성에서, 또는 약 43% RH 하에 또는 0.12 aw 미만의 저장 조건 하에서 양호한 안정성을 나타내는 것으로 보인다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 우수한 화학적 안정성을 나타낸다. 즉, 형태 A로서의 알파-1062 글루코네이트는 적절한 조건 하에서 저장 후, 별개의 화학 구조로의 전환이 낮거나 무시할 수 있거나 전혀 없다.
분말 X-선 회절(PXRD):
분말 X-선 회절(PXRD)은 결정질 물질의 회절 패턴을 측정한다. 각각의 활성 약제학적 성분(API)은 이의 결정 격자의 구조에 따라 특정 패턴을 생성할 것이다. 각각의 다형체, 유사다형체, 다형체 염, 또는 공-결정질 물질은 그 자신의 특정 패턴을 가질 것이다. 이러한 이유로, API의 PXRD는 결정질 물질의 존재 또는 부재 및 임의의 형태 전환을 평가하기 위해 제어된 조건에서 수행될 수 있다.
PXRD는 또한, 예를 들어, 저장 또는 안정성 연구 동안 약물 제품에서 결정질 형태의 임의의 변화가 발생했는지를 결정하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 결정질 형태의 확인은 임의의 주어진 결정질 형태에 대한 검출 가능한 회절 피크의 존재에 의존한다. 또한, API 피크는 조성물이 제형화 후에 평가되어야 하는 경우, 임의의 결정질 부형제 피크와 구별될 수 있어야 한다. PXRD는 또한 순수한 API의 결정도의 정성적 및 때때로 정량적 평가로서 사용될 수 있다. 당업자는 PXRD 패턴을 평가하고 과도한 노력 없이 API의 임의의 주어진 결정질 형태를 특성규명하는 데 사용될 수 있는 적합한 피크의 존재 및/또는 부재를 확인할 수 있다.
일부 실시형태에서, PXRD 분석에 의해 결정된 피크는 하기 실시예에 제시된 것과 본질적으로 동일하다. PXRD와 관련하여 용어 "본질적으로 동일한"은 피크 위치의 변동성 및 피크의 상대 강도가 고려되어야 함을 의미한다. 예를 들어, 2-세타 값의 전형적인 정밀도는 ±0.2° 2-세타의 범위이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 특징적인 XRPD 피크는 물질의 다른 결정질 형태와 이를 구별하는 것으로 통계적으로 입증될 수 있는 물질의 결정질 형태의 XRPD 패턴으로부터의 대표적인 피크의 서브세트이다. 물질의 모든 결정질 다형체가 반드시 특징적인 피크를 갖는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 주요 XRPD 피크는 통상적으로 XRPD 패턴에서 관찰되는 가장 강한 낮은 각도의 비중첩 피크이다. 일부 실시형태에서, "주요 피크"는 분말 X-선 회절 패턴에서 바람직하게는 20% 이상의 상대 강도, 바람직하게는 30% 이상의 상대 강도, 더욱 바람직하게는 40% 이상의 상대 강도를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 대표적인 XRPD 피크는 반복된 샘플 및 측정 동안 입자 크기/형상 또는 선호되는 배향으로부터의 편향을 통계적으로 나타내지 않는 물질의 결정질 형태의 XRPD 패턴으로부터의 피크이다.
본 명세서에서 사용되는 선호되는 배향은 XRPD 분석에서 관찰되는 현상으로서, 입자의 크기/형상 및 사용된 패턴 수집 기술로 인해 수집 동안 물질의 입자를 무작위로 배향시켜 통계적으로 일관된 강도를 갖는 패턴을 달성하는 것이 매우 어렵거나 불가능하다.
상기 언급된 분말 X-선 회절 패턴의 상대 강도 및 주요 피크와 관련하여, 제공된 상대 강도 값은 언급된 주요 또는 특징적인 피크의 확인을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 상대 피크 강도는 일부 장치간 변동성, 배취-대-배취 변동성뿐만 아니라 결정화도, 선호되는 배향, 샘플 제조로 인한 변동성을 나타낼 것이며, 분말 X-선 회절 패턴에서 피크의 강도의 표시 및 정성적 척도로서 제공되지만, 제한적인 정의는 아니다.
따라서, 본 발명을 정의하는 맥락에서 용어 "주요 피크"는 상기 제공된 개개 상대 강도로 제한되지 않으며, 개개 피크 중 임의의 하나 이상은 임의의 주어진 형태의 알파-1062 글루코네이트에 대한 주요 피크로서 결정될 수 있다. 바람직하게는 적어도 1, 2, 3 또는 4개의 주요 피크가 결정질 형태를 특성규명하는 데 사용되며, 다른 실시형태에서, 적어도 5, 6, 7, 8 9 또는 10개의 주요 피크가 사용될 수 있다. 따라서, 주요 피크는 또한 임의의 주어진 결정 형태에 독특한 피크로 제한되지 않으며, 오히려 피크는 결정 형태를 확인하기 위해, 선택적으로 PXRD 패턴으로부터의 다수의 다른 피크와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 결정 형태 A 내지 D는 다수의 주요 피크를 공유할 수 있지만, 또한 임의의 2개의 형태를 구별하는 데 사용될 수 있는 서로 상이한 피크를 나타낼 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 실시형태에서 언급된 주요 피크는 또한 특징적인 피크 및/또는 대표적인 피크일 수 있다.
분석 기술 및 용어:
본 명세서에서 사용되는 ATR(감쇠된 전반사율)은 IR 빔이 샘플을 통해 내부적으로 반사되어 샘플의 스펙트럼을 측정하는 데 사용되는 소멸파를 생성시킬 수 있도록 소량의 고체 또는 액체 샘플을 ATR 결정과 직접 접촉시켜 FTIR 데이터 수집 기술이다.
본 명세서에서 사용되는 DSC(시차 주사 열량측정법)는 제어된 온도 변화로 물리적 또는 화학적 변화를 겪는 샘플에서 발생하는 열 에너지 변화의 평가를 위한 열역학적 기술이다.
본 명세서에서 사용되는 DVS(동적 증기 수착)는 제어된 조건 하에 샘플에 의한 용매의 흡수 속도 및 양을 측정하기 위한 중량 측정 기술이다.
본 명세서에서 사용되는 FTIR(푸리에 변환 적외선 분광법)은 물질의 확인 및 특성규명을 위해 제약 산업에서 널리 사용되는 간단하고 신뢰할 수 있는 기술이다. 적외선 스펙트럼은 물질의 작용기가 강도 및 주파수 둘 모두의 면에서 특징적인 진동 대역을 발생시키기 때문에 물질의 확인에 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 NMR(핵자기 공명)은 샘플을 강한 자기장에 놓고 NMR 활성 핵이 샘플의 주파수 특성에서 전자기 방사선을 흡수하는 기술이다. 가장 일반적인 유형은 양성자(1H) 및 탄소(13C) NMR이다.
본 명세서에서 사용되는 TGA(열중량 분석)는 시간 및/또는 온도의 함수로서 샘플의 질량 변화를 모니터링하기 위한 열중량 분석 기술이다.
본 명세서에서 사용되는 XRPD(X-선 분말 회절)는 적절한 상 또는 다형체가 존재하는 지를 확인하기 위해 결정질 물질의 확인 및 특성규명을 위한 기술이다. 이러한 기술은 분석을 위해 투과 또는 반사 모드에서 샘플을 측정하는 데 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 RH(상대 습도)는 주어진 온도에서 수증기의 분압 대 물의 평형 증기압의 비를 지칭한다. RH를 결정하기 위해, 습도계가 공기의 습도를 측정하는 데 사용될 수 있다. 상대 습도는 백분율로 표시되며; 더 높은 백분율은 공기-물 혼합물이 더 습하다는 것을 의미한다.
조성물 및 투여:
본 명세서에서 용어 "활성 성분" 또는 "API"는 요망되는 약리학적 또는 생리학적 효과를 유도하는, 관련 약물 분자(예를 들어, 알파-1062)뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용되는 및 치료적으로 활성인 염, 에스테르, 아미드, 전구약물, 대사산물, 거울상이성질체, 다형체, 유사체 등을 지칭한다. "활성물", "활성제", "활성 물질"과 같은 용어는 "활성 성분"과 동의어로 사용될 수 있다. 본 출원의 맥락에서, 알파-1062는 API로서 고려되지만, 효소적 절단 전에 그 자체는 활성이 아니지만, 제조 및/또는 제형화되는 것은 전구약물 분자이다.
상호교환적으로 사용되는 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 환자에게 투여될 때 상당한 생물학적 반응을 유발하기에 충분한 약물(예를 들어, 알파-1062)의 양(amount) 또는 양(quantity)을 의미하는 것으로 정의된다. 정확한 치료 용량은 환자의 연령 및 상태, 치료될 병태의 특성에 의존할 것이고, 담당 의사의 최종 재량에 달려 있는 것으로 이해될 것이다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 또는 부형제를 포함할 수 있다. 용어 "부형제"는 약제학적 제품의 희석제, 붕해제, 담체 등과 같은 약리학적으로 불활성인 성분을 의미한다. 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제는 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 수의학적 및 인간 약제학적 용도에 허용된다. 부형제에 대한 언급은 하나의 부형제 및 하나 초과의 부형제 둘 모두를 포함한다. 부형제는 일부 실시형태에서 "wt%", 또는 "중량%"에 따라 본 명세서에 기재된다.
본 명세서에서 사용되는 "투여하다" 또는 "투여"는 인지 장애와 관련된 뇌 질환의 예방 또는 치료를 위해 유기체에 예를 들어, 본 발명의 결정질 형태의 API 또는 이의 약제학적 조성물의 전달을 지칭한다.
적합한 투여 경로는 경구, 직장, 경점막 또는 장 투여 또는 근육내, 피하, 골수내, 척수강내, 직접 뇌실내, 정맥내, 유리체내, 복강내, 비강내, 또는 안내 주사를 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. 바람직한 투여 경로는 경점막 또는 정맥내이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당 분야에 널리 공지된 공정, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 레비게이팅(levigating), 유화, 캡슐화, 포획, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 본 발명의 결정의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는, 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로, 약제학적으로 사용될 수 있는 제조물로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존적이다.
주사 또는 경점막 투여를 위해, 본 발명의 결정 또는 이의 약제학적 조성물은 수용액, 바람직하게는 생리학적으로 적합한 완충제, 예컨대, 행크스 용액, 링거 용액, 또는 생리학적 염수 완충제로 제형화될 수 있다. 경점막 투여를 위해, 투과될 장벽에 적합한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당 분야에 공지되어 있다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 결정 또는 이의 약제학적 조성물은 본 발명의 결정을 당 분야에 널리 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 조합함으로써 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 결정이 환자에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 환제, 로젠지, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화될 수 있게 한다. 경구 사용을 위한 약제학적 제제는 고체 부형제를 사용하여, 선택적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 요망되는 경우 다른 적합한 보조제를 첨가한 후, 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 제조될 수 있다. 유용한 부형제는 특히, 당, 전분 및 다른 물질과 같은 충전제이다. 원하는 경우, 붕해제가 첨가될 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 결정 또는 이의 약제학적 조성물은 가압 팩 또는 분무기 및 적합한 추진제, 예를 들어, 비제한적으로, 다이클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄 또는 이산화탄소를 사용하여 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 제어될 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 본 발명의 결정 또는 이의 약제학적 조성물, 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스의 분말 혼합물을 함유하여 제형화될 수 있다.
본 발명의 결정 또는 이의 약제학적 조성물은 또한, 예를 들어, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 보존제와 함께 단위 투여 형태, 예를 들어, 앰풀 또는 다중-용량 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클에서 현탁액, 용액, 또는 에멀션과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제, 및/또는 분산제와 같은 제형화 물질을 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 본 발명의 결정의 수용성 형태 또는 이의 약제학적 조성물의 수용액을 포함한다. 추가적으로, 본 발명의 결정 또는 이의 약제학적 조성물의 현탁액은 친지성 비히클에서 제조될 수 있다. 적합한 친지성 비히클은 참기름과 같은 지방 오일, 에틸 올레에이트 및 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포솜과 같은 물질을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란과 같은, 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 본 발명의 결정 또는 이의 약제학적 조성물의 용해도를 증가시켜 고농축 용액의 제조를 가능하게 하는 적합한 안정화제 및/또는 제제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에, 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균된 발열원-비함유 물과 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 결정 또는 이의 약제학적 조성물은 또한, 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 사용하여, 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 투여 방식은 경점막 투여이다. 용어 "경점막 투여"는 점막을 통해 또는 점막을 가로질러 약제의 진입에 관한 것이다. 본 발명의 경점막 투여 경로는 바람직하게는 비강내, 협측 및/또는 설하이다.
비강 또는 비강내 투여는 비강에 대한 임의의 형태의 적용에 관한 것이다. 비강은 혈관이 잘 발달된 얇은 점막으로 덮여 있다. 따라서, 약물 분자는 초회 통과 간 및 장 대사 없이 단일 상피 세포층을 가로질러 빠르게 이동할 수 있다. 따라서, 비강내 투여는, 예를 들어, 정제 및 캡슐의 경구 투여에 대한 대안으로서 사용되며, 이는 장 및/또는 간에서 광범위한 분해를 초래한다.
협측 투여는 협측 점막을 통한 흡수를 초래하는 임의의 형태의 적용에 관한 것으로, 바람직하게는 뺨의 내부, 치아의 표면, 또는 뺨 옆의 잇몸에서의 흡착에 관한 것이다. 설하 투여는 혀 아래의 투여를 지칭하며, 이에 의해 화학물질이 혀 아래의 점막과 접촉하여 이를 통해 확산된다.
협측 및/또는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물은 추가적인 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 활성제는 pH 조절제, 보존제, 점도 조절제, 흡수 증진제, 안정화제, 용매, 및 담체 비히클로서 기능하는 일부 또는 모든 부류의 성분의 물질과 물리적으로 컴파운딩될 수 있다. 이러한 제제는 약제학적 조성물의 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다.
치료적 유효량 및 적합한 투여 방식의 결정은 특히 본 명세서에 제공된 상세한 개시내용에 비추어 당업자의 능력 내에 있다. 물론, 투여되는 조성물의 양은 치료되는 대상체, 고통의 중증도, 투여 방식, 처방 의사의 판단 등에 따라 달라질 것이다.
조성물은, 요망되는 경우, 활성 성분을 함유하는 투여 형태를 함유할 수 있는, FDA 승인 키트와 같은 팩 또는 디스펜서 디바이스로 제공될 수 있다. 팩 또는 디스펜서 디바이스는 투여 설명서를 동반할 수 있다. 팩 또는 디스펜서는 또한 약제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로 용기와 관련된 통지를 수반할 수 있으며, 이러한 통지는 조성물 또는 인간 또는 수의 투여 형태의 기관에 의한 승인을 반영한다. 이러한 통지는, 예를 들어, 처방약에 대해 미국 식품의약국(FDA)에 의해 승인된 라벨링 또는 승인된 제품 삽입물의 것일 수 있다. 적합한 약제학적 담체로 제형화된 본 발명의 결정을 포함하는 조성물은 또한 제조되고, 적절한 용기에 배치되고, 지시된 병태의 치료를 위해 표지될 수 있다. 적합한 병태는 인지 장애와 관련된 뇌 질환; 바람직하게는 본 명세서에 개시된 것들, 특히 AD 및 PD이다.
방법:
본 명세서에 제공된 개시내용에 기초하여, 당업자는 과도한 노력 없이 본 발명의 결정질 형태를 생산할 수 있다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체 형태 A를 제조하는 방법은 알파-1062 글루코네이트 염을 유기 용매, 바람직하게는 MEK와 접촉시켜 슬러리를 형성한 후, 슬러리를 교반, 여과 및 건조시켜 고체 결정 형태를 수득하는 단계를 포함한다.
유기 용매는 하나 이상의 다른 화학 물질을 용해 또는 분산시킬 수 있는 부류의 휘발성 탄소-기반 화학물질이다. 일반적인 유기 용매는 지방족 탄화수소, 사이클릭 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 케톤, 아민, 에스테르, 알코올, 알데하이드, 및 에테르로 분류된다. 슬러리화 동안의 바람직한 용매, 메틸 에틸 케톤(MEK)으로도 알려진 부탄온은 화학식 CH3C(O)CH2CH3의 유기 화합물이다. MEK는 버터스카치 및 아세톤을 연상시키는 날카롭고 달콤한 냄새를 갖는 케톤이다. 이는 공업적으로 대규모로 생산되고, 물에 용해되고, 일반적으로 공업용 용매로서 사용된다. 또한, 1,4-다이옥산(다이옥산), 에틸 아세테이트(EtOAc) 및 테트라하이드로퓨란(THF)이 유용할 수 있다.
슬러리를 제조하고, 여과하고, 건조시키기 위한 수단은 제약 산업의 표준 기술에 속하고, 당업자에게 공지되어 있고, 실험실 또는 산업 규모로 사용될 수 있다.
본 발명의 결정 형태 또는 다형체는 또한 본 명세서에 개시된 것들에 대한 대안적인 수단을 사용하여 제조될 수 있다. 당업자는 임의의 주어진 결정 형태를 생산하기 위해 조건을 조정할 수 있다. 일반적으로, 다형체 생성은 냉각 결정화, 증발 또는 역용매 결정화를 통해 단일 또는 혼합 용매로부터 물질을 결정화함으로써 수행된다. 또한, 가열 및 냉각 속도, 결정화 온도, 증발 속도, 과포화도, 교반 속도, 매질의 pH는 결정화 공정 및 이에 따라 형성된 다형체에 영향을 미칠 수 있는 변수이다. 본 명세서에 기재된 놀라운 결정 형태를 확인한 후, 당업자는 본 명세서에 기재된 형태를 재현하기 위해 이러한 인자를 조정할 수 있다.
도면
본 발명은 본 명세서에 개시된 도면에 의해 설명된다. 도면은 본 발명의 잠재적으로 바람직한 비제한적인 실시형태의 설명을 뒷받침한다.
도 1. 알파-1062 글루코네이트의 화학 구조.
도 2. 알파-1062 글루코네이트 연구 로트의 XRPD 패턴.
도 3. 오버레이된 순수한 상을 갖는 알파-1062 글루코네이트, 로트 QCL-PLC-I-96의 XRPD 패턴 비교.
도 4. 오버레이된 순수한 상을 갖는 알파-1062 글루코네이트, 로트 QCL-PLC-I-96의 XRPD 패턴 비교, 확대도.
도 5. 알파-1062 글루코네이트, 로트 QCL-PL-C-I-96, 형태 A + B + D의 써모그램.
도 6. XRPD 패턴.
도 7. 형태 A: 알파-1062 글루코네이트, 로트 CA19-1144의 시험 인덱싱 용액.
도 8. 형태 A: 알파-1062 글루코네이트, 로트 CA19-1144의 관찰된 XRPD 피크.
도 9. 형태 A의 투과 및 반사 XRPD 패턴의 오버레이.
도 10. 형태 A의 ATR FTIR 스펙트럼: 알파-1062 글루코네이트, 로트 2455_RD-00017-002.
도 11. 형태 A: 알파-1062 글루코네이트, 로트 CA19-1144의 써모그램.
도 12. 형태 A: 알파-1062 글루코네이트, 로트 CA19-1144의 DVS 등온선.
도 13. 형태 B: 알파-1062 글루코네이트, 샘플 8235-85-01의 시험 인덱싱 용액.
도 14. 형태 B: 알파-1062 글루코네이트, 샘플 8235-85-01의 관찰된 XRPD 피크.
도 15. 형태 B: 알파-1062 글루코네이트, 샘플 8296-41-01의 ATR FTIR 스펙트럼.
도 16. 형태 B: 알파-1062 글루코네이트, 샘플 8235-82-08의 써모그램.
도 17. 형태 B: 알파-1062 글루코네이트, 샘플 8235-82-08의 DVS 등온선.
도 18. 형태 B: 알파-1062 글루코네이트, 샘플 8235-82-08(수분 함량에 대해 보정됨)의 DVS 등온선.
도 19. 형태 C: 알파-1062 글루코네이트, 샘플 8235-87-02의 시험 인덱싱 용액.
도 20. 형태 C: 알파-1062 글루코네이트, 샘플 8235-87-02의 관찰된 XRPD 피크.
도 21. 형태 C: 알파-1062 글루코네이트, 로트 2455_RD-00049-001의 ATR FTIR 스펙트럼.
도 22. 형태 C: 알파-1062 글루코네이트, 샘플 8235-87-02의 써모그램.
도 23. 형태 C: 알파-1062 글루코네이트 형태 C, 샘플 8296-08-01의 DSC 써모그램.
도 24. 형태 C: 알파-1062 글루코네이트, 샘플 8235-92-11의 DVS 데이터.
도 25. 형태 C: 알파-1062 글루코네이트, 샘플 8235-92-11(수분 함량에 대해 보정됨)의 DVS 등온선.
도 26. 형태 D: 알파-1062 글루코네이트, 샘플 8235-86-01의 XRPD 패턴.
도 27. 형태 D: 알파-1062 글루코네이트, 샘플 8235-86-01의 시험 인덱싱 용액.
도 28. 형태 D: 알파-1062 글루코네이트, 샘플 8235-86-01의 관찰된 XRPD 피크.
도 29. 형태 D: 알파-1062 글루코네이트, 샘플 8235-86-01의 ATR FTIR 스펙트럼.
도 30. 물질 E, 샘플 8235-76-04의 XRPD 패턴.
도 31. 물질 E, 샘플 8235-76-04의 써모그램.
도 32. 물질 F, 샘플 8235-76-07의 XRPD 패턴.
도 33. 물질 G, 샘플 8235-100-02의 XRPD 패턴.
도 34. 비정질 알파-1062 글루코네이트, 샘플 8235-92-10의 XRPD 패턴.
도 35. 비정질 알파-1062 글루코네이트, 샘플 8235-92-10의 사이클릭 DSC.
실시예
본 발명은 본 명세서에 개시된 실시예에 의해 입증된다. 실시예는 본 발명의 잠재적으로 바람직한 비제한적인 실시형태의 상세한 설명을 위한 기술 지원을 제공한다.
연구 물질:
3개의 로트의 알파-1062 글루코네이트(갈란타민 벤조일에스테르 글루코네이트)를 사용하여 이러한 연구를 개시하였다(표 1). XRPD 분석(도 2)은 로트 CA19-1144 및 CA19-0673이 유사함을 나타낸다. 로트 QCL-PLC-I-96은 유사한 피크를 갖는 것으로 밝혀졌지만, 또한 물질의 혼합물을 나타내는, 많은 추가 피크를 함유하였다.
하기에 기재되는 후속 연구는 로트 CA19-1144 및 CA19-0673이 형태 A로 확인되는 것으로 결정되었고, 로트 QCL-PLC-I-96이 형태 A, B, 및 D의 혼합물인 것으로 결정되었다(도 3 및 4). QCL-PLC-I-96 물질의 열 분석(도 5)은 121℃까지 3.6%의 중량 손실을 나타내었고, 69℃의 개시를 갖는 광범위한 흡열 및 119℃에서의 개시를 갖는 최종 흡열을 나타내었다. 3개의 로트의 특성규명 세부사항은 표 0 내지 4에 제공된다. 연속성을 위해, 로트 CA19-1144는 형태 A를 나타내는 것으로 가정되고, 하기에 추가로 논의된다.
다형체 스크리닝 및 안정성:
알파-1062 글루코네이트에 대해 가능할 수 있는 다양한 고체 물질의 존재 및 동일성을 조사하기 위해 다형체 스크리닝 연구를 개시하였다. 이러한 연구는 출발 물질로서 로트 CA19-1144를 사용하고, 연구 동안 생산된 물질을 분리 및 연구하기 위해 다양한 용매 시스템 및 조건을 이용하였다(표 5). 다양한 물질을 XRPD에 의해 분석하고 다양한 고체 형태를 도시된 바와 같이 확인하였다(도 6).
알파-1062 글루코네이트의 4개의 순수한 결정질 형태의 안정성을 조사하기 위해, 상대 습도 스트레스(표 7)와 함께 다양한 혼합 수성/유기 용매 시스템(표 6)을 사용한 수분 활성(aw) 슬러리를 사용하여 알파-1062 글루코네이트의 주어진 수화물에 대한 안정성 영역을 규정하였다. 가장 안정한 형태로의 상호전환을 결정하기 위해 각 용매 시스템에서 각 샘플의 슬러리를 일정 기간 동안 연구하였다.
이러한 연구로부터, 형태 A(무수화물)는 약 0.12 aw(12% RH) 미만의 낮은 수분 활성에서 가장 안정한 형태인 것으로 밝혀졌다. 이러한 수분 활성 초과에서, 약 0.5 aw까지, 형태 A 무수물은 안정한 형태로 나타나는 형태 C(일수화물)로 전환된다. 0.5 aw 초과에서, 형태 B(사수화물)가 형성되고, 가장 안정한 형태이다. 형태 D(이수화물)는 약 75% RH에서의 노출로부터 또는 건조에 의해서만 관찰되었다. 형태 D는 평가된 임의의 조건에서 안정한 것으로 보이지 않고, 저장 습도에 따라 다른 의존적 형태로 쉽게 전환된다.
물질의 특성규명:
형태 A: 알파-1062 글루코네이트, 로트 CA19-1144(표 2). 형태 A는 무수 물질이다. 형태 A는 0.12 aw(12% RH) 초과의 수분 활성을 갖는 용매 시스템에서 수화된 형태로 전환되는 것으로 밝혀졌다. 그럼에도 불구하고, 형태 A는 43% RH(RT)의 고체 상태에서 동역학적으로 안정한 것으로 보이고, 그러한 조건에서 최대 5일 동안 지속되었다.
XRPD(도 7). 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴은 단일 초기 사방정계 단위 셀에 의해 성공적으로 인덱싱되었고, 시험 결정학적 단위 셀 파라미터를 통한 결정질 형태의 강력한 설명 및 패턴이 단일 결정질 상을 나타내는 강력한 증거를 제공한다. 인덱싱 결과로부터 계산된 688 Å3의 포뮬러 단위 부피는 1.419 g/cm3의 계산된 밀도를 생성한다. 당은 다수의 수소 결합으로 인해 조밀하게 패킹되는 것으로 알려져 있다.
형태 A에 대한 XRPD 패턴의 표(도 8)는 강조를 위해 음영처리된 가장 주요 피크와 함께 관찰된 피크 위치 및 강도를 나열한다. 물질의 플레이트-유사 특성으로 인해, 반사 모드에서 제로 배경 마운트의 사용은 투과 모드 패턴에 비해 형태 A(도 9)의 선호 배향의 존재를 초래한다.
용액 NMR 스펙트럼은 화학 구조와 일치하고, 1:1 화학량론적 염과 일치하는 1 mol/mol의 글루콘산을 함유한다.
샘플 2455_RD-00017-002에 대한 ATR 수집 모드를 사용한 FTIR 스펙트럼 분석은 무수 형태 A 알파-1062 글루코네이트의 구조와 일치하는 FTIR 스펙트럼(도 10)을 생성한다.
열 분석(도 11). TGA 써모그램은 121℃까지 0.17%의 중량 손실을 나타낸다. 117℃의 개시를 갖는 단일 흡열은 용융물과 일치하는 DSC에서 관찰된다. 용융 후 관찰된 중량 손실에 기초하여, 분해될 가능성이 있다. 용융물(125℃) 바로 너머로 물질을 가열하고 후속 냉각하여 비정질 물질을 생성시켰다.
동적 증기 수착(DVS) 등온선(도 12)은 형태 A가 75% RH 초과에서 상당한 흡습성을 나타낸다는 것을 나타낸다. 5 내지 75% RH에서 0.57%의 중량 증가가 관찰되었다. 중량은 75% RH 초과에서 유의미하게 증가하였으며, 75% RH 내지 85% RH에서 2.97% 중량가 증가하였으며, 85% RH 내지 95% RH에서 추가 8.7% 중량이 증가하였다. 탈착 시 히스테리시스가 관찰되었고, 이는 안정한 안정기가 달성되었으며, 이는 물질이 수화된 형태로 전환될 가능성이 있음을 시사한다. 안정한 안정기 내에서 달성된 중량은 3 mol/mol 초과의 물의 증가와 일치하고, 85% RH 초과일 때 형태 A가 형태 B로 전환되었음을 시사한다. DVS 실험으로부터 회수된 물질은 형태 A + 작은 피크의 형태 B로서 확인되었다. 그러나, DVS 실험이 완료된 직후에 물질이 5% RH에서 유지되었고, 회수 및 시험을 수행하기 전에 다시 형태 A로 부분적으로 탈수화될 수 있다.
용해도 연구(표 9)를 다양한 용매에서 형태 A에 대해 수행하였고, 결과는 높은 수용해도를 나타내는 표로 작성되었다.
형태 B: 알파-1062 글루코네이트, 샘플 8235-82-08(표 10). 형태 B는 사수화물 결정질 격자이다. 결정 격자에서 4개의 물 부위 중 적어도 하나는 다소 불안정한 것으로 보인다. DVS 데이터는 형태 B가 15 내지 85% RH의 상대 습도 범위에서 대략 3.6 내지 3.9 mol/mol의 물을 함유할 수 있음을 시사한다. 형태 B는 0.52 aw(52% RH) 초과의 수분 활성을 갖고 0.52 미만 및 0.31 aw(31% RH) 초과의 형태 C와 평형을 이루는 용매 시스템에서 관찰되었다.
XRPD(도 13). XRPD 패턴은 단일 초기 사방정계 단위 셀에 의해 성공적으로 인덱싱되었다. 인덱싱 결과로부터 계산된 772 Å3의 포뮬러 단위 부피는 형태 A보다 84 Å3만큼 더 크다. 형태 A에 비해, 과잉 부피는 최대 4 mol/mol의 물을 수용하기에 충분하고, 1.420 g/cm3의 계산 밀도를 생성한다.
형태 B에 대한 XRPD 패턴의 표(도 14)는 강조를 위해 음영처리된 가장 주요 피크와 함께 관찰된 피크 위치 및 강도를 나열한다.
형태 B(샘플 8296-34-01)를 57% RH에서 4일 동안 유지하고, XRPD 및 전기량 칼 피셔(KF) 적정에 의해 분석하였다. 생성된 샘플은 형태 B로 남아 있었고, 10.2%의 물(약 3.7 mol/mol의 물에 해당)을 함유하였고, 인덱싱 결과와 일치하였다.
용액 NMR 스펙트럼은 화학 구조와 일치하고, 1 mol/mol의 글루콘산을 함유하고, 1:1 화학량론적 염과 일치하며; 잔류 유기 용매(예를 들어, MEK)는 관찰되지 않았다.
샘플 8296-41-01에 대한 ATR 수집 방식을 사용한 FTIR 스펙트럼 분석은 형태 B 알파-1062 글루코네이트의 구조와 일치하는 FTIR 스펙트럼(도 15)을 생성한다.
열 분석(도 16). TGA 써모그램은 114℃까지 3.3%의 중량 손실 및 147℃까지 추가의 5.2%의 중량 손실을 나타낸다. 66℃의 개시(TGA에서의 중량 감소와 동시에)를 갖는 광범위한 흡열이 탈용매화와 일치하는 DSC에서 관찰된다. 115℃의 개시를 갖는 제2 흡열이 관찰되고, 이어서 152℃에서 약한 흡열이 관찰된다.
40 내지 75℃에서 10분에 걸쳐 형태 B의 샘플을 가열하여 XRPD에 의해 분석하였고, 부분 탈수 및 형태 D 및 C의 혼합물(둘 모두는 수화물로 알려져 있지만, 각각 더 낮은 수화 상태임)로의 전환 및 추가적인 피크를 야기시켰다.
형태 B는 1일 후에 0% RH에서 형태 A로 탈수되는 것으로 나타났다(표 7).
동적 증기 수착(DVS) 등온선(도 17)을 50% RH에서 시작하여 수집하였다(데이터 획득 전에 수화 손실로부터의 전환을 피하기 위해). 형태 B는 제한된 흡습성을 나타내며, 50 내지 95% RH에서 1.5% 중량이 증가되었다. 탈착 시, 95 내지 15% RH에서 1.8% 중량 손실, 이후 15 내지 5% RH에서 6.8% 중량 손실이 관찰되었다. DVS 데이터는 57% RH에서 KF에 의해 측정된 수분 함량에 대해 보정되었다(도 18). 형태 B에 대해 3.6 내지 3.9 mol/mol의 수분의 안정한 안정기는 15 내지 85% RH에서 명백하다. DVS 실험으로부터 회수된 물질은 무수 형태 A로 확인되었다.
형태 C: 알파-1062 글루코네이트, 샘플 8235-87-02(표 11). 형태 C는 단지 약 0.4 내지 0.5 mol/mol의 수분에서 점유된 일수화물 결정 격자인 것으로 결정되었다. 형태 C는 0.12 내지 0.31 aw(12 내지 31% RH)의 수분 활성을 갖고 0.31 초과 및 0.52 aw 미만(52% RH)에서 형태 B와 평형을 이루는 용매 시스템에서 관찰되었다.
XRPD(도 19). XRPD 패턴은 단일 초기 단사정계 단위 셀에 의해 성공적으로 인덱싱되었다. 인덱싱 결과로부터 계산된 706 Å3의 포뮬러 단위 부피는 형태 A보다 18 Å3만큼 더 크다. 형태 A에 비해 과잉 부피는 최대 1 mol/mol의 물을 수용하기에 충분하고, 1.425 g/cm3의 계산 밀도를 생성한다.
형태 C에 대한 XRPD 패턴의 표(도 20)는 강조를 위해 음영처리된 가장 주요 피크와 함께 관찰된 피크 위치 및 강도를 나열한다.
형태 C(샘플 8296-34-02)를 11% RH에서 4일 동안 유지하고, XRPD 및 전기량 칼 피셔(KF) 적정에 의해 분석하였다. 생성된 샘플은 형태 C로 남아 있었고 1.3%의 물(약 0.4 mol/mol의 수분에 해당함)을 함유하였다.
샘플 2455_RD-00049-001에 대한 ATR 수집 방식을 이용한 FTIR 스펙트럼 분석은 형태 C 알파-1062 글루코네이트의 구조와 일치하는 FTIR 스펙트럼(도 21)을 생성한다.
열 분석(도 22). TGA 써모그램은 121℃까지 0.9% 중량 손실을 나타낸다. 119℃의 개시를 갖는 흡열이 DSC에서 관찰된다.
형태 C(샘플 8235-92-04)를 11% RH에서 7일 동안 유지하고 비교를 위해 XRPD 및 DSC로 분석하였다(샘플 8296-08-01). 생성된 샘플은 형태 C로 남아 있었고, 129℃의 개시를 갖는 단일의 날카로운 흡열이 DSC에서 관찰되었다(도 23).
형태 C(샘플 8235-93-02)를 진공 하에 45℃에서 3시간 동안 저장하고 XRPD로 분석하였다. 생성된 샘플은 소량의 형태 A의 존재와 함께 형태 C로 유지되었다.
동적 증기 수착(DVS) 등온선(도 24, 샘플 8235-92-11)은 형태 C가 75% RH 초과의 상당한 흡습성을 나타낸다는 것을 나타낸다. 샘플은 5 내지 75% RH에서 유의한 중량 증가를 나타내지 않았지만, 75 내지 95%에서 4.6% 중량 증가가 관찰되었다. 탈착 시, 95 내지 75% RH에서 1.5% 중량 손실이 관찰된다. DVS 데이터는 11% RH에서 KF에 의해 측정된 수분 함량에 대해 보정되었다(도 25). 샘플은 약 1.4 mol/mol의 물을 보유하였다. DVS 실험으로부터 회수된 물질은 XRPD에 의해 형태 C 및 B의 혼합물로서 확인되었다.
형태 D: 알파-1062 글루코네이트, 샘플 8235-86-01(표 12). 형태 D는 열역학적으로 안정하지 않고 결국 RH 조건에 따라, 시간이 지남에 따라 다른 보다 안정한 수화물로 전환될 이수화물 결정 격자인 것으로 결정되었다. 형태 D는 약 75% RH에서 형태 A의 노출에 의해 형성된다. 단일 결정질 상으로서 순수한 형태 D를 생성하려는 시도는 혼합물을 소량의 형태 A 또는 형태 B로 오염시켰다.
XRPD(도 26 및 도 27). XRPD 패턴은 형태 D와 작은 피크의 형태 A의 혼합물을 나타낸다. 12.68, 18.43, 및 20.91°(2θ) 부근의 작은 피크는 형태 A와 일치하고, 인덱싱 동안 의도적으로 무시되었다. 형태 D는 단일 초기 사방정계 단위 셀에 의해 나머지 피크로부터 성공적으로 인덱싱되었다. 인덱싱 결과로부터 계산된 733 Å3의 포뮬러 단위 부피는 형태 A보다 45 Å3만큼 더 크다. 형태 A에 비해 과잉 부피는 최대 2 mol/mol의 수분을 수용하기에 충분하고, 1.413 g/cm3의 계산 밀도를 생성한다.
형태 D에 대한 XRPD 패턴의 표(도 28)는 강조를 위해 음영처리된 가장 주요 피크와 함께 관찰된 피크 위치 및 강도를 나열한다.
샘플 8235-86-01에 대한 ATR 수집 모드를 사용한 FTIR 스펙트럼 분석은 형태 D 알파-1062 글루코네이트의 구조와 일치하는 FTIR 스펙트럼(도 29)을 생성한다.
형태 D 및 소량의 형태 B(8235-34-03)의 샘플을 75% RH에서 하루 동안 유지하고(전환을 제한하기 위해), XRPD 및 칼 피셔(KF) 적정에 의해 분석하였다. 샘플은 형태 B에서 단지 약간 증가하였지만, 전반적으로 초기 조성과 유사하게 유지되었다. 샘플은 4.3%의 수분 또는 약 1.5 mol/mol의 수분을 함유하였다.
수분 활성 슬러리 및 상대 습도 스트레스 연구(표 6 및 7)는 형태 D가 평가된 모든 조건에서 준안정적인 형태이고, 결국 상대 습도 52% 이상의 RH에 장기간 노출되면 형태 B로 전환되거나 상대 습도 52% 미만의 RH에서 형태 C로 전환됨을 시사한다.
물질 E: 샘플 8235-76-04(표 13). 다이클로로메탄(DCM) 용액의 증발로부터 생성된 물질은 알파-1062 글루코네이트와 일치하지 않는다.
XRPD(도 30). XRPD 패턴은 인덱싱되었지만(제공되지 않음), 부피는 알파-1062 글루코네이트 분자를 함유하기에 충분하지 않는데, 이는 이러한 것이 유리 염기 또는 분해 생성물임을 시사한다.
용액 NMR 스펙트럼은 비화학량론적 양의 글루코네이트를 함유한다. 2개의 분자 종이 스펙트럼에 존재한다. 또한, 0.6 mol/mol의 DCM이 관찰되었다. NMR 스펙트럼은 염과 일치하지 않는다.
열 분석(도 31). 101℃까지 1.6% 중량 손실이 TGA에서 관찰되었다. DSC에서 다수의 흡열 이벤트가 관찰된다.
물질 F: 샘플 8235-76-07(표 14). 다이클로로메탄(DCM) 슬러리의 증발로부터 생성될 가능성이 있는 분해 생성물.
XRPD(도 32). XRPD 패턴은 인덱싱되었지만(제공되지 않음), 부피는 알파-1062 유리 염기 또는 이의 염을 함유하기에 충분하지 않는데, 이는 이러한 것이 단순한 글루코네이트 염 또는 분해 생성물임을 시사한다.
물질 G: 알파-1062 글루코네이트, 샘플 8235-87-01 및 8235-100-02(표 15). 물질 G는 1,4-다이옥산 및 THF 둘 모두의 증발 실험으로부터 관찰되었다. 물질은 분리시 왁스형이었지만, 전체적으로 분산된 미세한 침상을 함유하였다.
샘플 8235-100-02의 XRPD(도 33)는 이의 왁스형 특성으로 인해 많은 비정질 특성을 나타낸다. 5주 후 8235-87-01의 재분석은 샘플이 부분적으로 형태 B로 전환되었음을 나타내었다(소량의 형태 B의 증거가 초기 패턴에 존재하였다). 자발적 전환에 기초하여, 물질 G는 그러한 조건에서 형태 B와 준안정적이다. 물질 G는 임의의 수분 활성 슬러리 또는 상대 습도 작업 동안 관찰되지 않았다.
비정질: 알파-1062 글루코네이트, 샘플 8235-76-13(표 16)이 메탄올로부터의 느린 증발로부터 관찰되었다(표 5). 알파-1062 글루코네이트 합성 동안, 물질은 용액으로부터 쉽게 결정화되지 않고, 시딩되어야 한다. 통상적으로, 오일 및 점착성 필름이 먼저 생성된 후 시간이 지남에 따라 핵형성된다.
샘플 8235-76-13은 13일 후에 형태 B 및 C의 혼합물로 자발적으로 결정화되었다.
용융 켄칭을 통해 생성된 비정질 물질의 XRPD(도 34)는 5주 후에 비정질로 유지되는 것으로 관찰되었다. 1H NMR에 의해 유의미한 불순물 증가는 관찰되지 않았다.
열 분석(도 35). 비정질 고체의 유리 전이(Tg) 온도를 결정하기 위해 사이클릭 DSC를 수행하였다. 유리 전이 온도는 거의 41℃인 것으로 결정되었다. 계속 가열 시 핵형성 없이 분해가 관찰되었다.
표:
알파-1062 글루코네이트 재가공:
알파-1062 글루코네이트(CA19-0673)를 재가공하고 평가하여 다중의 잠재적으로 불용성인 다형체 또는 유사다형체 형태가 생산될 수 있는 지를 결정하였다.
실험 1:
알파-1062 글루코네이트(CA19-0673)를 20℃에서 MEK/H2O에서 재슬러리화하였다. 5.6g의 알파-1062 글루코네이트를 19.3g의 MEK + 1.9g의 H2O에 사용하였다. 슬러리를 30분 동안 교반한 후 필터 케이크를 4.1g의 MEK로 세척하고, 재여과 및 건조시켰다.
반응 혼합물은 황색 내지 오렌지색이었다. 현탁액은 처음에 비교적 묽었고, 이후 더 긴 교반 시 더 진하게 되었다. 30분 후, 교반하고 필터로 옮기기 어려운 매우 두꺼운 페이스트-유사 현탁액을 수득하였다. 현탁액은 너무 진하여 생산에 부적합한 것으로 간주되었다. 분리된 물질은 약간 황색을 띠었다(백색 내지 옅은 황색).
실험 2:
알파-1062 글루코네이트(CA19-0673)를 20℃에서 MEK/H2O에서 재슬러리화하였다. 5.6g의 알파-1062 글루코네이트를 38.6g의 MEK + 3.8g의 H2O에 사용하였다. 슬러리를 30분 동안 교반한 후 필터 케이크를 8.2g의 MEK로 세척하고, 재여과 및 건조시켰다. 반응 혼합물은 황색 내지 오렌지색이었다. 현탁액은 처음에 비교적 묽었고, 이후 더 긴 교반 시 더 진하게 되었다. 30분 후, 실험 1에서보다 현저하게 덜 진하고 용이하게 교반되고 필터로 이동할 수 있는 현탁액이 수득되었다. 물질을 MEK에서 세척하고 회전기에서 30℃/20 mbar에서 대략 2시간 동안 건조시켰다.
분리된 물질은 배취 CA19-0673과 색상이 비슷하였다. HPLC에서 상대 체류 시간(RRT)은 초기 측정과 일치하였고 대략 90%의 회수율이 얻어졌다. 분말 X-선 회절 스펙트럼은, 건조된 생성물을 측정함으로써 수득되었다. 패턴은 형태 A, 및 형태 B 내지 D 중 하나 이상을 포함하는, 다수의 형태의 혼합물, 가능하게는 형태 A, B 및 C의 혼합물을 나타내었다.
실험 3:
알파-1062 글루코네이트(CA19-0673)를 물 없이 20℃에서 MEK에서 재슬러리화하였다. 5.6g의 알파-1062 글루코네이트를 38.6g의 MEK에 사용하였다. 슬러리를 건조 전에 30분 동안 교반하였다.
반응 혼합물은 이전 실험보다 옅은 황색이었다. 현탁액은 교반 시 일관된 점도를 가졌다. 30분 후, 실험 1에서보다 현저하게 덜 진하고, 용이하게 교반되고 필터로 이동할 수 있는 현탁액이 수득되었다. 물질을 회전기에서 30℃/20 mbar에서 대략 2시간 동안 건조시켰다.
분리된 물질은 배취 CA19-0673과 색상이 비슷하였다. HPLC에서 상대 체류 시간(RRT)은 초기 측정과 일치하였고 대략 95%의 회수율이 수득되었다. 분말 X-선 회절 스펙트럼은 건조된 생성물을 측정함으로써 수득되었다. 패턴은 도 8에 도시된 바와 같이, 형태 A에 상응하였다.
알파-1062 글루코네이트의 합성:
알파-1062의 글루코네이트 염은 하기 이전에 확립된 일반 반응식에 따라 생성되었다:
Claims (23)
- 알파-1062 글루코네이트의 결정질 고체 형태(형태 A)로서, 상기 결정질 형태는 분말 X-선 회절 패턴에서 3.61, 10.98, 14.41 및 18.44도 2-세타(±0.2)에서 주요 피크(prominent peak)를 갖는, 결정질 고체 형태.
- 제1항에 있어서, 상기 결정질 형태가 분말 X-선 회절 패턴에서 15.20, 17.31, 17.79, 22.77, 23.64, 24.88 및 34.31도 2-세타(±0.2)에서 하나 이상의 추가적인 주요 피크를 갖는, 결정질 고체 형태.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 결정질 형태가 분말 X-선 회절 패턴에서 3.61, 10.98, 13.80, 14.41, 14.56, 15.08, 15.20, 17.02, 17.31, 17.79, 18.44, 19.24, 20.18, 20.91, 21.22 및 22.40도 2-세타(±0.2)로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 5개의 주요 피크를 갖는, 결정질 고체 형태.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 분말 X-선 회절 패턴에서 7.25 및/또는 12.67도 2-세타(±0.2)에서 피크를 갖는, 결정질 고체 형태.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 10.98, 14.41, 17.31, 18.44 및 22.40도 2-세타(±0.2)로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 3개의 주요 피크를 갖는, 결정질 고체 형태.
- 제5항에 있어서, 상기 3개의 피크가 투과 모드에서의 분석을 사용하여 수득된 분말 X-선 회절 패턴에서 가장 높은 상대 강도를 갖는 5개의 피크 내에 있는, 결정질 고체 형태.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 3.61, 7.25, 10.98, 14.56 및 22.40도 2-세타(±0.2)로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 갖는, 결정질 고체 형태.
- 제7항에 있어서, 상기 3개의 피크가 반사 모드에서의 분석을 사용하여 수득된 분말 X-선 회절 패턴에서 가장 높은 상대 강도를 갖는 5개의 피크 내에 있는, 결정질 고체 형태.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피크가 투과 모드에서의 분말 X-선 회절 분석을 사용하여 결정되는, 결정질 고체 형태.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 시차 주사 열량측정법(DSC)을 사용하여 평가할 때, 116 내지 120℃의 온도에서 용융 개시를 나타내는, 결정질 고체 형태.
- 제10항에 있어서, 상기 결정질 형태가 약 117℃의 온도에서 용융 개시를 나타내는, 결정질 고체 형태.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가, 열-중량 분석(TGA)을 사용하여 평가할 때, DSC를 사용한 용융 개시 전 0.5% 미만의 중량 손실을 나타내는, 결정질 고체 형태.
- 제12항에 있어서, 상기 결정질 형태가 DSC를 사용한 용융 개시 전 0.3% 미만, 또는 0.2% 미만의 중량 손실을 나타내는, 결정질 고체 형태.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 결정질 고체 형태(형태 A)를 포함하는 제조물로서, 상기 제조물에는 알파-1062 글루코네이트의 하나 이상의 추가적인 결정질 고체 형태(형태 B, C 및/또는 D)가 본질적으로 존재하지 않거나, 이를 무시 가능한 수준으로 포함하며, 상기 추가적인 결정질 고체 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조물:
a. 형태 B로서, 분말 X-선 회절 패턴에서 10.69, 17.17, 21.00 및 24.67도 2-세타(±0.2)에서 주요 피크를 갖는, 상기 형태 B,
b. 형태 C로서, 분말 X-선 회절 패턴에서 3.90, 9.74, 10.35 및 21.43도 2-세타(±0.2)에서 주요 피크를 갖는, 상기 형태 C, 및
c. 형태 D로서, 분말 X-선 회절 패턴에서 3.76, 10.16, 14.77 및 19.03도 2-세타(±0.2)에서 주요 피크를 갖는, 상기 형태 D. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 결정질 고체 형태(형태 A)를 포함하는 제조물로서, 상기 제조물은 제9항에 따른 알파-1062 글루코네이트의 추가적인 결정질 고체 형태(형태 B, C 및/또는 D) 중 하나 이상을 추가적으로 포함하는, 제조물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 결정질 고체 형태(형태 A) 및/또는 제14항 또는 제15항에 따른 제조물을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가적으로 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 조성물이 상기 조성물과 접촉하는 대기 수분을 감소시키도록 패키징되는, 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 패키징이 알루미늄 호일 블리스터 패키징(Alu-Alu), 알루미늄 층(들)을 갖는 폴리머 필름으로의 패키징 및/또는 건조제 사용에 의한 것인, 약제학적 조성물.
- 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 경구 또는 경점막 투여에 적합한, 약제학적 조성물.
- 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 인지 장애 및/또는 콜린성 결핍과 관련된 뇌 질환의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 뇌 질환이 콜린성 결핍을 갖는 뇌 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매, 정신분열증, 간질, 뇌졸중, 소아마비, 신경염, 근육병증, 저산소증, 무산소증, 질식, 심장 마비 후 뇌의 산소 및 영양 결핍증, 만성 피로 증후군, 중독, 마취, 척수 장애, 중추 염증 장애, 자폐증, 레트 증후군, 수술 후 섬망, 신경병증성 통증, 알코올 및 약물 남용, 중독성 알코올 및/또는 니코틴 갈망, 및 방사선요법의 효과로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 결정질 고체 형태를 제조하는 방법으로서, 알파-1062 글루코네이트 염을 유기 용매와 접촉시키는 단계, 슬러리를 형성하는 단계, 및 후속하여 상기 슬러리를 여과 및/또는 건조시켜, 결정질 고체 형태를 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 유기 용매가 메틸 에틸 케톤(MEK), 1,4-다이옥산(다이옥산), 에틸 아세테이트(EtOAc) 및 테트라하이드로퓨란(THF)으로 이루어진 목록으로부터 선택되는, 방법.
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