CN101318964B - 盐酸伊立替康新晶型及其制备方法 - Google Patents

盐酸伊立替康新晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸伊立替康新的结晶，该结晶在粉末X射线衍射下在(20)7.80°，9.96°，13.28°，15.62°，19.98°，20.36°，22.34°，22.66°，26.60°，30.18°具有特征峰。此外，本发明还公开了该盐酸伊立替康新晶型的制备方法。通过本方法得到的盐酸伊立替康的在水中溶解度好，储存稳定性好，含量、纯度高，杂质少。

Description

盐酸伊立替康新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸伊立替康的新晶型；此外，本发明还涉及该晶型的制备方法。
背景技术
伊立替康是日本Daiichi Seiyaku和Yakult Honsha公司联合开发的喜树碱类衍生物，自1994年在日本首次上市后，作为转移性结直肠癌的有效药物引起全世界的广泛关注。考虑到水溶性问题，临床用其盐酸盐形式(盐酸伊立替康商品名为开普拓
Figure S07141738220070702D00001131653QIETU
)，结构式如下所示：
Figure S07141738220070702D000011
文献Chem.Pharm.Bull.，1991，39(6)，1446-54.公开了一种制备盐酸伊立替康三水合物(文献中简称为CPT-11)的合成方法，产品是从水中结晶得到的，是一种淡黄色的针状结构或结晶性粉末，该文献还公开了CPT-11的晶体结构(后在WO03074527中称此晶型为b型结晶)。b型2θ值特征峰以及与之相对应的强度(％)如表I所示：
表I：
 
Angle(°2θ) Relative Intensity(％)
7.60 47.9
8.30 33.4
9.55 36.9
11.00 100.0
12.40 88.1
WO03074527公开了一种c型结晶。其20值特征峰以及与之相对应的强度(％)如表II所示：
表II：
 
Angle(°2θ) Relative Intensity(％)
9.15 100.0
 
10.00 72.6
11.8 51.6
12.20 21.8
13.00 31.5
13.40 22.6
b型结晶的溶解度较小，不利于制剂。c型结晶的溶解度大，但稳定性不太好。
发明内容
本发明要解决的技术问题第一方面在于提供一种新的盐酸伊立替康晶型，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明要解决的技术问题第二方面在于提供上述盐酸伊立替康晶型的制备方法。
作为本发明第一方面的盐酸伊立替康晶型，该结晶在粉末X射线衍射下在(20)7.836°，9.965°，11.264°，14.128°，14.813°，15.609°，20.001°，21.312°，22.202°，22.685°具有特征峰。
这些特征峰相对应的强度(％)如表III所示：
表III：
 
Angle(°20) Relative Intensity(％)
7.80 100.0
9.96 57.7
13.28 21.9
15.62 27.9
19.98 20.3
20.36 28.6
22.34 27.1
22.66 17.1
26.60 24.9
30.18 18.0
DSC图显示在约50～150℃之间有一个大的吸热峰对应于失去结晶水的过程，Onset温度为119.6℃；在约200～220℃之间和260～290℃之间有两个小的放热峰对应于转晶型的过程，Onset温度为205.7℃和287.5℃；在约300～340℃之间有一个较大的吸热峰对应于样品分解的过程，Onset温度为314.5℃；
卡氏水分测定仪测定水份含量在7.9～8.5％之间，应为三水物。
作为本发明第二方面的盐酸伊立替康新晶型的制备方法，包括下述步骤：
1)用水溶解原料盐酸伊立替康，溶解温度为60～90℃；
2)降温至15～25℃后，加入酮类溶剂；
3)继续降温至0～10℃析晶。
在上述制备方法中，原料盐酸伊立替康(按无水物计算)：水：酮类溶剂的比例为1:5～15:15～30(g/ml/ml)，其中优选1:9～12:18～22(g/ml/ml)。
所述的原料盐酸伊立替康为无定形粉末或b型结晶。
所述的酮类溶剂为丙酮、丁酮、丁酮或戊酮中的一种，其中优选丙酮。
在上述步骤1)中溶解温度优选75～80℃。
在上述步骤2)中加入酮类溶剂时的温度优选20～22℃。
在上述步骤3)中析晶温度优选4～6℃；析晶时间为8～16小时，优选11～13小时。
本发明的原料盐酸伊立替康(无定形或b型结晶)可参照J.Org.Chem.，1997，62，6588-97.制备得到。
本发明提供的盐酸伊立替康新晶型，水中溶解度大，储存稳定性好。用本发明提供的制备盐酸伊立替康结晶的方法得到的产品纯度、含量高，杂质少。HPLC检验方法可采用国家药品标准中的方法。
附图说明
图1为本发明盐酸伊立替康粉末X射线衍射图；
图2为本发明盐酸伊立替康DSC图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明：
实施例1
600.0g原料盐酸伊立替康(无定形或b型结晶)中加入6.0L的水，加热至75℃固体完全溶解。固体完全溶解后降温至22℃，在搅拌状态下逐步加入12.0L丙酮。加完后再降温至5℃，有晶体析出。静置12小时后过滤，35℃下真空干燥12小时，得到565.5g淡黄色针状结晶。HPLC检测含量和纯度均≥99.5％。卡氏水分测定仪测定水份8.3％。
如附图1所示，该结晶的粉末X射线衍射谱图显示：在(2θ)7.84°，9.96°，11.26°，14.13°，14.81°，15.61°，20.00°，21.31°，22.20°，22.68°具有特征峰。
如附图2所示，该结晶的DSC谱图显示：在约50～150℃之间有一个大的吸热峰对应于失去结晶水的过程，Onset温度为119.6℃；在约200～220℃之间和260～290℃之间有两个小的放热峰对应于转晶型的过程，Onset温度为205.7℃和287.5℃；在约300～340℃之间有一个较大的吸热峰对应于样品分解的过程，Onset温度为314.5℃。
实施例2
6.0g原料盐酸伊立替康(无定形或b型结晶)中加入50ml的水，加热至90℃固体完全溶解。固体完全溶解后降温至15℃，在搅拌状态下逐步加入150ml丙酮。加完后再降温至5℃，有晶体析出。静置16小时后过滤，35℃下真空干燥12小时，得到5.8g淡黄色针状结晶。HPLC检测纯度98.5％。卡氏水分测定仪测定水份8.1％。
实施例3
6.0g原料盐酸伊立替康(无定形或b型结晶)中加入70ml的水，加热至80℃固体完全溶解。固体完全溶解后降温至20℃，在搅拌状态下逐步加入180ml丙酮。加完后再降温至0℃，有晶体析出。静置15小时后过滤，35℃下真空干燥12小时，得到5.0g淡黄色针状结晶。HPLC检测纯度99.2％。卡氏水分测定仪测定水份8.5％。
实施例4
6.0g原料盐酸伊立替康(无定形或b型结晶)中加入50ml的水，加热至90℃固体完全溶解。固体完全溶解后降温至20℃，在搅拌状态下逐步加入90ml丙酮。加完后再降温至10℃，有晶体析出。静置8小时后过滤，35℃下真空干燥12小时，得到5.5g淡黄色针状结晶。HPLC检测纯度98.7％。卡氏水分测定仪测定水份7.9％。
实施例5
6.0g原料盐酸伊立替康(无定形或b型结晶)中加入60ml的水，加热至80℃固体完全溶解。固体完全溶解后降温至20℃，在搅拌状态下逐步加入180ml丙酮。加完后再降温至5℃，有晶体析出。静置12小时后过滤，35℃下真空干燥12小时，得到5.7g淡黄色针状结晶。HPLC检测纯度99.1％。卡氏水分测定仪测定水份8.2％。

Claims (13)

1.一种盐酸伊立替康结晶，其特征在于：该结晶在粉末X射线衍射下在(2θ)7.80°，9.96°，13.28°，15.62°，19.98°，20.36°，22.34°，22.66°，26.60°，30.18°具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康结晶，其特征在于，其结晶的DSC图在约119.6℃，205.7℃，287.5℃，314.5℃有特征吸热峰。
3.一种制备权利要求1所述的盐酸伊立替康结晶的方法，其特征在于，包括下述步骤：
1)用水溶解原料盐酸伊立替康，溶解温度为60～90℃；
2)降温至15～25℃后，加入酮类溶剂；
3)继续降温至0～10℃析晶。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，按无水物计算原料盐酸伊立
替康∶水∶酮类溶剂的比例为1∶5～15∶10～30g/ml/ml。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，按无水物计算原料盐酸伊立替康∶水∶酮类溶剂的比例为1∶9～12∶18～22g/ml/ml。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的原料盐酸伊立替康为无定形粉末或b型结晶。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的酮类溶剂为丙酮、丁酮或戊酮中的一种。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的酮类溶剂为丙酮。
9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在上述步骤1)中溶解温度为75～80℃。
10.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在上述步骤2)中加入酮类溶剂时的温度为20～22℃。
11.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在上述步骤3)中析晶温度为4～6℃。
12.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在上述步骤3)中析晶时间为8～16小时。
13.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在上述步骤3)中析晶时间为11～13小时。
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