JPH1017472A - 徐放性抗腫瘍製剤 - Google Patents
徐放性抗腫瘍製剤Info
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- JPH1017472A JPH1017472A JP19272396A JP19272396A JPH1017472A JP H1017472 A JPH1017472 A JP H1017472A JP 19272396 A JP19272396 A JP 19272396A JP 19272396 A JP19272396 A JP 19272396A JP H1017472 A JPH1017472 A JP H1017472A
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- Japan
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗腫瘍活性を有するカンプトテシン誘導体の
徐放性（持続性）製剤の開発。 【解決手段】 カンプトテシンまたはその誘導体をポリ
乳酸とグリコール酸との共重合体からなる担体に含有せ
しめたものから製造される各種剤型の徐放性抗腫瘍製
剤。
徐放性（持続性）製剤の開発。 【解決手段】 カンプトテシンまたはその誘導体をポリ
乳酸とグリコール酸との共重合体からなる担体に含有せ
しめたものから製造される各種剤型の徐放性抗腫瘍製
剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍活性を有するカ
ンプトテシン誘導体の徐放性製剤に関し、さらに詳しく
は、カンプトテシンまたはその誘導体をポリ乳酸−グリ
コール酸共重合体からなる担体に含有せしめたことを特
徴とする徐放性抗腫瘍製剤に関するものである。
ンプトテシン誘導体の徐放性製剤に関し、さらに詳しく
は、カンプトテシンまたはその誘導体をポリ乳酸−グリ
コール酸共重合体からなる担体に含有せしめたことを特
徴とする徐放性抗腫瘍製剤に関するものである。
【０００２】
【背景技術】カンプトテシン（camptothecin、以下ＣＰ
Ｔと略記する）は、中国原産の喜樹（Camptotheca acum
inata）の葉や樹皮などに含有されるアルカロイドであ
り、またＣＰＴの半合成誘導体である７−エチル−１０
−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシ
ン（以下ＣＰＴ−１１と略記する、特公平３−４０７７
号公報参照）はＣＰＴの高い抗腫瘍活性を維持し、かつ
毒性が軽減された化合物として特に重要な物質である。
このＣＰＴ−１１は、生体内で代謝されて、これもＣＰ
Ｔの半合成誘導体である７−エチル−１０−ヒドロキシ
カンプトテシン（以下ＳＮ−３８と略記する、特公昭６
２−４７１９３号公報参照）となり活性が現れるとされ
ている。
Ｔと略記する）は、中国原産の喜樹（Camptotheca acum
inata）の葉や樹皮などに含有されるアルカロイドであ
り、またＣＰＴの半合成誘導体である７−エチル−１０
−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシ
ン（以下ＣＰＴ−１１と略記する、特公平３−４０７７
号公報参照）はＣＰＴの高い抗腫瘍活性を維持し、かつ
毒性が軽減された化合物として特に重要な物質である。
このＣＰＴ−１１は、生体内で代謝されて、これもＣＰ
Ｔの半合成誘導体である７−エチル−１０−ヒドロキシ
カンプトテシン（以下ＳＮ−３８と略記する、特公昭６
２−４７１９３号公報参照）となり活性が現れるとされ
ている。
【０００３】即ち、ＣＰＴ−１１はＳＮ−３８のプロド
ラッグ（pro-drug）ということができる。このＣＰＴ−
１１がＳＮ−３８に代謝されて抗腫瘍活性を示す作用機
構については、幾つかの文献に詳細に報告されている
（Kanedaら，Cancer Res., 50,1715(1990), Nagataら，
J. Aichi Med. Univ. Assoc., 15, 683(1987)、Tricoli
ら, Exp. Cell. Res., 158, 1(1985)、Nagataら, Cance
r Treatment Reports,71, 341(1987)参照）。カンプト
テシン、７−エチルカンプトテシン、７−エチル−１０
−ヒドロキシカンプトテシン、ＣＰＴ−１１などで代表
される、カンプトテシン誘導体群は、いずれも、強い抗
腫瘍活性を有することが知られており、なかでもＣＰＴ
−１１は現在臨床において抗腫瘍剤として広く使用され
ている。
ラッグ（pro-drug）ということができる。このＣＰＴ−
１１がＳＮ−３８に代謝されて抗腫瘍活性を示す作用機
構については、幾つかの文献に詳細に報告されている
（Kanedaら，Cancer Res., 50,1715(1990), Nagataら，
J. Aichi Med. Univ. Assoc., 15, 683(1987)、Tricoli
ら, Exp. Cell. Res., 158, 1(1985)、Nagataら, Cance
r Treatment Reports,71, 341(1987)参照）。カンプト
テシン、７−エチルカンプトテシン、７−エチル−１０
−ヒドロキシカンプトテシン、ＣＰＴ−１１などで代表
される、カンプトテシン誘導体群は、いずれも、強い抗
腫瘍活性を有することが知られており、なかでもＣＰＴ
−１１は現在臨床において抗腫瘍剤として広く使用され
ている。
【０００４】一方、薬物をマトリックス中に閉じ込めた
ものを組織内に埋め込み放出制御を行うシステムは生体
に不活性な材料の利用を中心に数多く研究されている
が、カンプトテシン誘導体の徐放性製剤に関する報告例
は少なく、わずかにコラーゲンと２−ヒドロキシエチル
・メタクリレートとのコ・ポリマーを利用した製剤の提
案がなされているのみである（特開平７−２７７９８１
号公報）。本発明者らは、カンプトテシン誘導体の利用
性を高めるため、さらにペプチドやタンパク系の薬剤の
徐放性製剤（例えば、特開昭６１−２３６７２９号公
報、特開昭６３−９１３２５号公報）の担体素材として
利用されている生体に対し安全性の高いポリ乳酸−グリ
コール酸共重合体に着目し、カンプトテシン誘導体の徐
放性製剤化について鋭意検討を行った結果、カンプトテ
シン誘導体の有する抗腫瘍効果を維持し、かつ徐放性に
優れた製剤の開発に成功した。本発明は、かかる知見に
基づいてなされたものである。
ものを組織内に埋め込み放出制御を行うシステムは生体
に不活性な材料の利用を中心に数多く研究されている
が、カンプトテシン誘導体の徐放性製剤に関する報告例
は少なく、わずかにコラーゲンと２−ヒドロキシエチル
・メタクリレートとのコ・ポリマーを利用した製剤の提
案がなされているのみである（特開平７−２７７９８１
号公報）。本発明者らは、カンプトテシン誘導体の利用
性を高めるため、さらにペプチドやタンパク系の薬剤の
徐放性製剤（例えば、特開昭６１−２３６７２９号公
報、特開昭６３−９１３２５号公報）の担体素材として
利用されている生体に対し安全性の高いポリ乳酸−グリ
コール酸共重合体に着目し、カンプトテシン誘導体の徐
放性製剤化について鋭意検討を行った結果、カンプトテ
シン誘導体の有する抗腫瘍効果を維持し、かつ徐放性に
優れた製剤の開発に成功した。本発明は、かかる知見に
基づいてなされたものである。
【０００５】すなわち、本発明は、カンプトテシンまた
はその誘導体を、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体から
なる担体に含有せしめたことを特徴とする徐放性抗腫瘍
製剤を提供するものである。
はその誘導体を、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体から
なる担体に含有せしめたことを特徴とする徐放性抗腫瘍
製剤を提供するものである。
【０００６】以下、本発明について詳細に説明する。
【０００７】本発明に係る徐放性抗腫瘍製剤は、カンプ
トテシンまたはカンプトテシン誘導体をポリ乳酸−グリ
コール酸共重合体からなる担体に保持させたものであ
る。この徐放性製剤に含有せしめることができるカンプ
トテシンまたはカンプトテシン誘導体としては、天然の
カンプトテシンおよび天然由来のカンプトテシン誘導体
（１０−ヒドロキシカンプトテシン、１１−ヒドロキシ
カンプトテシン、９−メトキシカンプトテシン、１０−
メトキシカンプトテシン、１１−メトキシカンプトテシ
ン等）などが挙げられる。また、全合成法で得られたカ
ンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体（特開平１−
１８６８９２号公報、特開平１−２７９８９１号公報参
照）なども挙げられる。
トテシンまたはカンプトテシン誘導体をポリ乳酸−グリ
コール酸共重合体からなる担体に保持させたものであ
る。この徐放性製剤に含有せしめることができるカンプ
トテシンまたはカンプトテシン誘導体としては、天然の
カンプトテシンおよび天然由来のカンプトテシン誘導体
（１０−ヒドロキシカンプトテシン、１１−ヒドロキシ
カンプトテシン、９−メトキシカンプトテシン、１０−
メトキシカンプトテシン、１１−メトキシカンプトテシ
ン等）などが挙げられる。また、全合成法で得られたカ
ンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体（特開平１−
１８６８９２号公報、特開平１−２７９８９１号公報参
照）なども挙げられる。
【０００８】また、天然のカンプトテシン等を原料に用
いて化学修飾して得られる、半合成法によるカンプトテ
シン誘導体等も挙げられる。半合成法によるカンプトテ
シン誘導体としては、７−ヒドロキシメチル体およびそ
の誘導体（特公昭６２−４２９１１号公報および特公昭
６２−４２９１３号公報参照）、７−アルデヒド体およ
びその誘導体（特公昭６２−４７１９１号公報、特公昭
６２−４７１９２号公報および特公昭６２−４７１８９
号公報参照）、７−エチルカンプトテシンなどの７−ア
ルキル体（特公昭６２−４２９１４号公報参照）、７−
カルボン酸誘導体（特開昭５８−１５４５８２号公報参
照）、５−ヒドロキシ体およびその誘導体（特公昭６２
−４２９１２号公報、特開昭５６−１２３９４号公報、
特公昭６３−６０７２号公報参照）、カンプトテシンの
Ａ環の９位、１０位、１１位および１２位にニトロ基、
アミノ基、ハロゲン基などの種々の置換基を有する誘導
体（特公昭６２−４７１９３号公報、特公昭６３−６０
７０号公報、特公平３−１０６３０号公報、特公平３−
１２０７０号公報、特公平４−３４９９９号公報参照）
が挙げられる。さらに、カンプトテシン誘導体を水溶性
型のプロドラッグタイプのものとした誘導体群、例え
ば、Ａ環にアミノカルボニロキシ基を有するもの（特公
平３−６８００７号公報）、Ａ環のヒドロキシル基をリ
ン酸エステル、硫酸エステル、グリコシドとしたもの
（特公平５−６９１１２号公報、特開昭６２−１９５３
８４号公報、特開昭６３−２３８０９８号公報）、ま
た、２０位水酸基に各種可溶化基を結合させたもの（特
公平５−６９１１１号公報、特開平１−２４９７７７号
公報）、Ｅ環ラクトン環開環型の可溶化誘導体（特開平
１−１３１１７９号公報）などが挙げられる。
いて化学修飾して得られる、半合成法によるカンプトテ
シン誘導体等も挙げられる。半合成法によるカンプトテ
シン誘導体としては、７−ヒドロキシメチル体およびそ
の誘導体（特公昭６２−４２９１１号公報および特公昭
６２−４２９１３号公報参照）、７−アルデヒド体およ
びその誘導体（特公昭６２−４７１９１号公報、特公昭
６２−４７１９２号公報および特公昭６２−４７１８９
号公報参照）、７−エチルカンプトテシンなどの７−ア
ルキル体（特公昭６２−４２９１４号公報参照）、７−
カルボン酸誘導体（特開昭５８−１５４５８２号公報参
照）、５−ヒドロキシ体およびその誘導体（特公昭６２
−４２９１２号公報、特開昭５６−１２３９４号公報、
特公昭６３−６０７２号公報参照）、カンプトテシンの
Ａ環の９位、１０位、１１位および１２位にニトロ基、
アミノ基、ハロゲン基などの種々の置換基を有する誘導
体（特公昭６２−４７１９３号公報、特公昭６３−６０
７０号公報、特公平３−１０６３０号公報、特公平３−
１２０７０号公報、特公平４−３４９９９号公報参照）
が挙げられる。さらに、カンプトテシン誘導体を水溶性
型のプロドラッグタイプのものとした誘導体群、例え
ば、Ａ環にアミノカルボニロキシ基を有するもの（特公
平３−６８００７号公報）、Ａ環のヒドロキシル基をリ
ン酸エステル、硫酸エステル、グリコシドとしたもの
（特公平５−６９１１２号公報、特開昭６２−１９５３
８４号公報、特開昭６３−２３８０９８号公報）、ま
た、２０位水酸基に各種可溶化基を結合させたもの（特
公平５−６９１１１号公報、特開平１−２４９７７７号
公報）、Ｅ環ラクトン環開環型の可溶化誘導体（特開平
１−１３１１７９号公報）などが挙げられる。
【０００９】後述する本発明の実施例においては、水溶
性の誘導体として現在医薬として使用されているＣＰＴ
−１１について例示した。
性の誘導体として現在医薬として使用されているＣＰＴ
−１１について例示した。
【００１０】つぎに、本発明におけるポリ乳酸−グリコ
ール酸共重合体としては、通常市販されているものでよ
く、安全性の点で問題のないものであれば、特に制限は
ない。
ール酸共重合体としては、通常市販されているものでよ
く、安全性の点で問題のないものであれば、特に制限は
ない。
【００１１】本発明の徐放性抗腫瘍製剤の製剤化は、カ
ンプトテシン誘導体と、ポリ乳酸−グリコール酸共重合
体とを任意の配合比で混合し、そのまま、または適当な
有機溶媒の存在下に混和し、得られた混合物を乾燥した
のち粉末化し、その後、この粉末を常法によりその目的
に応じて適切な剤型の製剤に加工される。
ンプトテシン誘導体と、ポリ乳酸−グリコール酸共重合
体とを任意の配合比で混合し、そのまま、または適当な
有機溶媒の存在下に混和し、得られた混合物を乾燥した
のち粉末化し、その後、この粉末を常法によりその目的
に応じて適切な剤型の製剤に加工される。
【００１２】本発明の徐放性抗腫瘍製剤は、安全性も高
く、投与、例えば、皮下投与や体内埋め込み投与したと
きに、有効成分が徐々に血中に溶出され、結果として、
長時間薬剤の血中濃度維持を可能とする。
く、投与、例えば、皮下投与や体内埋め込み投与したと
きに、有効成分が徐々に血中に溶出され、結果として、
長時間薬剤の血中濃度維持を可能とする。
【００１３】次に、実施例により本発明をさらに詳細に
説明する。
説明する。
【００１４】
１．徐放性抗腫瘍製剤の製造 ＣＰＴ−１１およびポリ乳酸−グリコール酸共重合体
（和光純薬製）を、重量比で、１：２９、２.５：２７.
５、および５：２５の３種の割合で混合し、それぞれ少
量のジクロルメタン中で室温下、固化するまで放置す
る。固化した混合物を減圧下乾燥した後、粉末化し、得
られた各混合割合の粉末３０mgを打錠機によりそれぞれ
打錠し錠剤とした。各１錠剤あたりのＣＰＴ−１１の含
量は、１mg、２.５mg、５mgのものとなる。 ２．徐放性製剤からの薬物放出の挙動 上記１．により製造した徐放性製剤（錠剤）を、１／１
５Ｍリン酸緩衝液（２５ml）中で、３７℃、６０rpmで
振盪する。適時、溶液１mlを採取し（同時に緩衝液１ml
を補給して、振盪を継続する）、採取液について吸光度
法（測定波長３６５nm）により溶液中のＣＰＴ−１１含
量を定量し、経時変化を測定した。その結果を図１に示
す。
（和光純薬製）を、重量比で、１：２９、２.５：２７.
５、および５：２５の３種の割合で混合し、それぞれ少
量のジクロルメタン中で室温下、固化するまで放置す
る。固化した混合物を減圧下乾燥した後、粉末化し、得
られた各混合割合の粉末３０mgを打錠機によりそれぞれ
打錠し錠剤とした。各１錠剤あたりのＣＰＴ−１１の含
量は、１mg、２.５mg、５mgのものとなる。 ２．徐放性製剤からの薬物放出の挙動 上記１．により製造した徐放性製剤（錠剤）を、１／１
５Ｍリン酸緩衝液（２５ml）中で、３７℃、６０rpmで
振盪する。適時、溶液１mlを採取し（同時に緩衝液１ml
を補給して、振盪を継続する）、採取液について吸光度
法（測定波長３６５nm）により溶液中のＣＰＴ−１１含
量を定量し、経時変化を測定した。その結果を図１に示
す。
【００１５】ＣＰＴ−１１の放出は、どの混合比率の錠
剤においても、１８日間に渡って、ほぼ一次速度に近い
形の放出パターンを示した。また、ＣＰＴ−１１の全量
の約６０％が放出された後は、放出速度がきわめて遅く
なるか、殆ど放出されなくなった。 ３．安定性試験 上記１．により製造した徐放性製剤を用いてリン酸緩衝
液中でのＣＰＴ−１１の含量を上記２．記載の吸光度法
により定量し、その安定性を試験した。その結果を図２
に示す。同図よりＣＰＴ−１１は、同緩衝液中で２週間
以上分解することなく安定であることが認められた。 ４．抗腫瘍効果試験 サルコーマ１８０（Ｓ１８０）固形腫瘍担癌マウスを用
い、ＣＰＴ−１１の１mgおよび５mgを含有する各徐放性
錠剤について、下記の方法により抗腫瘍効果を調べた。
剤においても、１８日間に渡って、ほぼ一次速度に近い
形の放出パターンを示した。また、ＣＰＴ−１１の全量
の約６０％が放出された後は、放出速度がきわめて遅く
なるか、殆ど放出されなくなった。 ３．安定性試験 上記１．により製造した徐放性製剤を用いてリン酸緩衝
液中でのＣＰＴ−１１の含量を上記２．記載の吸光度法
により定量し、その安定性を試験した。その結果を図２
に示す。同図よりＣＰＴ−１１は、同緩衝液中で２週間
以上分解することなく安定であることが認められた。 ４．抗腫瘍効果試験 サルコーマ１８０（Ｓ１８０）固形腫瘍担癌マウスを用
い、ＣＰＴ−１１の１mgおよび５mgを含有する各徐放性
錠剤について、下記の方法により抗腫瘍効果を調べた。
【００１６】ｄｄｙ雄性マウス（７週齢）の脇下部にサ
ルコーマ１８０細胞１０7個を移植した。７日後に、上
記１．により製造した徐放性製剤を腫瘍内に手術により
埋め込み、それ以降１０日間にわたって腫瘍体積変化お
よび体重変化について観察した。
ルコーマ１８０細胞１０7個を移植した。７日後に、上
記１．により製造した徐放性製剤を腫瘍内に手術により
埋め込み、それ以降１０日間にわたって腫瘍体積変化お
よび体重変化について観察した。
【００１７】一方、対照群として、ＣＰＴ−１１の水溶
液を、同じく腫瘍内に投与した。その結果を図３（腫瘍
体積変化）および図４（体重変化）に示す。
液を、同じく腫瘍内に投与した。その結果を図３（腫瘍
体積変化）および図４（体重変化）に示す。
【００１８】図３から明らかなとおり、１mg投与群にお
いては、徐放性製剤の優位性が観察されなかったが、５
mg含有錠剤投与群において、水溶液を投与した対照群
（１／１１に縮小）に比べて、より強い腫瘍増殖抑制効
果（１／１６に縮小）が観察された。このことは、より
高濃度投与条件において、徐放性製剤の効果が現れるも
のと考えられる。
いては、徐放性製剤の優位性が観察されなかったが、５
mg含有錠剤投与群において、水溶液を投与した対照群
（１／１１に縮小）に比べて、より強い腫瘍増殖抑制効
果（１／１６に縮小）が観察された。このことは、より
高濃度投与条件において、徐放性製剤の効果が現れるも
のと考えられる。
【００１９】また、徐放性製剤投与群においては、体重
減少現象も観察されず、この点でも優れていることが認
められた（図４参照）。
減少現象も観察されず、この点でも優れていることが認
められた（図４参照）。
【００２０】
【発明の効果】本発明の徐放性抗腫瘍製剤は、腫瘍中に
投与した際、従来の注射製剤のものと比較して、抗腫瘍
効果が向上し、かつ作用が持続することが明らかとなっ
た。その結果、投与量の減量、それに伴う副作用の減少
が期待される。
投与した際、従来の注射製剤のものと比較して、抗腫瘍
効果が向上し、かつ作用が持続することが明らかとなっ
た。その結果、投与量の減量、それに伴う副作用の減少
が期待される。
【図１】本発明の製剤からのＣＰＴ−１１の放出試験の
結果を示した図である。
結果を示した図である。
【図２】本発明の製剤について緩衝液中での安定性の試
験の結果を示した図である。
験の結果を示した図である。
【図３】本発明の製剤についての抗腫瘍効果（腫瘍体積
変化）を示した図である。
変化）を示した図である。
【図４】本発明の製剤についての抗腫瘍効果（体重変
化）を示した図である。
化）を示した図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 47/34 Ｂ Ｃ Ｃ０７Ｄ 491/22 Ｃ０７Ｄ 491/22 (72)発明者 町田 昌明 埼玉県浦和市太田窪４−17−22−309 (72)発明者 森川 明信 神奈川県藤沢市鵠沼松が岡１−22−12 (72)発明者 町田 良治 神奈川県鎌倉市岡本1241−４ 鎌倉ロジュ マン Ｃ−401
Claims (2)
- 【請求項１】 カンプトテシンまたはその誘導体を、ポ
リ乳酸−グリコール酸共重合体からなる担体に含有せし
めたことを特徴とする徐放性抗腫瘍製剤。 - 【請求項２】 前記カンプトテシン誘導体が、７−エチ
ル−１０−ピペリジノピペリジノカルボニロキシカンプ
トテシンである、請求項１記載の徐放性抗腫瘍製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19272396A JPH1017472A (ja) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | 徐放性抗腫瘍製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19272396A JPH1017472A (ja) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | 徐放性抗腫瘍製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1017472A true JPH1017472A (ja) | 1998-01-20 |
Family
ID=16296001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19272396A Pending JPH1017472A (ja) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | 徐放性抗腫瘍製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1017472A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999030684A1 (en) * | 1997-12-12 | 1999-06-24 | Supergen, Inc. | Local delivery of therapeutic agents |
| US7488825B2 (en) | 2003-02-25 | 2009-02-10 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Method for preparing polymorphism of irinotecan hydrochloride |
| US7897772B2 (en) | 2004-10-01 | 2011-03-01 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Acid addition salt of irinotecan |
| US7994186B2 (en) | 2005-04-18 | 2011-08-09 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Pharmaceutical compositions containing camptothecins |
-
1996
- 1996-07-04 JP JP19272396A patent/JPH1017472A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999030684A1 (en) * | 1997-12-12 | 1999-06-24 | Supergen, Inc. | Local delivery of therapeutic agents |
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