JPH04504845A - タキソール誘導体、その薬剤組成物および調製法 - Google Patents

タキソール誘導体、その薬剤組成物および調製法

Info

Publication number
JPH04504845A
JPH04504845A JP2503911A JP50391190A JPH04504845A JP H04504845 A JPH04504845 A JP H04504845A JP 2503911 A JP2503911 A JP 2503911A JP 50391190 A JP50391190 A JP 50391190A JP H04504845 A JPH04504845 A JP H04504845A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
taxol
compound
group
general formula
amino acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2503911A
Other languages
English (en)
Inventor
ステラ　バレンチノ　ジェイ
マチュー　アブラハム　イー．
Original Assignee
ユニバーシティー　オブ　カンザス
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ユニバーシティー　オブ　カンザス filed Critical ユニバーシティー　オブ　カンザス
Publication of JPH04504845A publication Critical patent/JPH04504845A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 の注射用または静脈内注入用に開発された製剤の中には、タキソールの水に対す る溶解性の低さを解決するために、薬剖担体としてクレモフォア（ｃｒｅｍｏｐ ｈｏｒｅ）　ＥＬ　（登録商標）を主に利用して開発されたものもある。しかし 、クレモフォア自体にいくぶん毒性があり、特異体質の患者にヒスタミンの放出 およびアナフィラキシ一様応答を起こすので、二の担体を使用することは、優れ たタキソール製剤の開発という課題の解決には望ましくない。
そこで、発明者らは、タキソールよりも水に溶けやすいが、タキソールと同様ま たは類似の優れた抗腫瘍および細胞障害活性を発揮するタキソール誘導体の研究 開発を進めてきた。
発明の要約および目的 従って、二の発明の目的は、優れた抗腫瘍活性および水に対する溶解性の高いタ キソール誘導体を開発することである。
この発明のもう一つの目的は、非毒性担体を利用でき、クレモフォアなどの毒性 担体を使用せずにすむ、タキソール誘導体の製剤を開発することである。
この発明のさらに別の目的は、製剤化に適したｐＨレベル（ｐＨ３ないし４）で 安定性に優れているが、生理的ｐＨ（ｐＨ７，４）で生体内で速やかに分解して 、タキソール前駆体として作月し得るタキソール誘導体を開発することである。
この発明のこれらの目的は、優れた抗腫瘍活性と高い水溶性を持つタキソール誘 導体を開発することによって実現する。
発明の詳細な説明 この発明の新規なタキソール誘導体は、一般に、タキソールの２′および／また は７位のエステルと記述され、以下の一般式で示される。
式中、ＲおよびＲ′は、それぞれ別個に、水素であるか、もしくはアラニン、ロ イシン、イソロイシン、バリン。
フェニルアラニン、プロリン、リシンおよびアルギニンから成る群より選ばれた アミノ酸残基であるが、またはで表される基である（ここで、ｎは工ないし３の 整数であって、Ｒ２およびＲ５は、それぞれ別個に、水素または炭素数１ないし ３のアルキル基であるか、またはそれらが結合した窒素原子を共有して炭素数４ ないし５の飽和複素環を形成する）、ただし、ＲおよびＲｔの少なくとも一方は 、水素ではない。
上式（ＩＩＩ）中、Ｒ２およびｌまたはＲ３が水素以外である場合、これらの化 合物を「アルキル化アミノ酸」とみなすことができ、この明細書でもそのように 呼ぶことがある。こうして、一般式（Ｉ）の化合物は、広くは２′または７位に アミノ酸またはアルキル化アミノ酸を持つタキソールのエステルと考えることが できる。
従って、この発明には、（ａ）タキソールの２１位水酸基でエステル化された誘 導体、（ｂ）タキソールの７位水酸基でエステル化された誘導体、および（ｃ） ２’位と７位両水酸基でエステル化された誘導体、が含まれる。
上記一般式（りに該当する化合物の中で、特に、以下の化合物がこの発明の化合 物として好ましい。
１）　２’　（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノプロピオニル）タキソール ２）　２’　（Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシル）タキソール３）７（Ｎ、Ｎ−ジメチ ルグリシル）タキソール４）２’、７−ジー（Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシル）タキ ソール ５）７（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノプロピオニル）タキソール ６）２’、７−ジ（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノプロピオニル）タキソール ７）　２’−（Ｌ−グリシル）タキソール８）　７−（Ｌ−グリシル）タキソー ル９）　２″、７−ジ（Ｌ−グリシル）タキソール１０）　２’−（Ｌ−アラニ ル）タキソール１１）　７−（Ｌ−アラニル）タキソール１２）２’、７−ジ（ Ｌ−アラニル）タキソール１３）　２’−（Ｌ−ロイシル）タキソール１４）　 ７−（Ｌ−ロイシル）タキソール１５）２’、７−ジ（Ｌ−ロイシル）タキソー ル１６）　２’−（Ｌ−イソロイシル）タキソール１７）　７−（Ｌ−イソロイ シル）タキソール１ｇ）　２’、７−ジ（Ｌ−イソロイシル）タキソール１９） 　２’−（Ｌ−バリル）タキソール２０）　７−（Ｌ−バリル）タキソール２１ ）　２°、７−ジ（Ｌ−バリル）タキソール２２）　２’−（Ｌ−フェニルアラ ニル）タキソール２３）　７−（Ｌ−フェニルアラニル）タキソール２４）　２ ’、７−ジ（Ｌ−フェニルアラニル）タキソール ２５）　２’−（Ｌ−プロリル）タキソール２６）　７−（Ｌ−プロリル）タキ ソール２７）　２’、７−ジ（Ｌ−プロリル）タキソール２８）　２°−（Ｌ− リシル）タキソール２９）　７−　（Ｌ−リシル）タキソール３０）　２′、７ −ジ（Ｌ−リシル）タキソール３１）　２°−（Ｌ−グルタミル）タキソール３ ２）　７−（Ｌ−グルタミル）タキソール３３）２’、７−ジ（Ｌ−グルタミル ）タキソール３４）　２’　−（Ｌ−アルギニル）タキソール３５）　７−（Ｌ −アルギニル）タキソール３６）２’、７−ジ（Ｌ−アルギニル）タキソール調 製法 発明者らは、タキソールの２′および７位水酸基の特徴である化学的反応性、特 には、タキソールの７位水酸基より２°位水酸基の方が化学的反応性の高いこと を見い出した。そこで、この観察結果を利用して、調製法において誘導体での置 換基の位置を規定した。
Ａ、２′　−エステル誘導体の調製 ２′−エステル誘導体は、該誘導体がアミノ酸を有するかアルキル化アミノ酸を 有するかに応じて、２つの方法のうちの１つによって調製することができる。
アルキル化アミノ酸のエステルを調製するには、以下の反応式に従う。
反応式■ アルキル化アミノ酸＋タキソール　→ ２°２°エステルタキソール誘 導中、ｎ、Ｒ２およびＲ−は上記の通りである。
アミノ酸エステルの調製は、以下の反応式に従う。
反応式ｌｌ Ｎ−保護アミノ酸　タキソール ２″−Ｎ−保護アミノ酸タキソール誘導体−ン「保護基の開裂」−一−−→ ２′アミノ酸エステルタキソール 上記反応式の双方（反応式ＩおよびＩＩ）において、アルキル化または保護アミ ノ酸の反応は、触媒を追加するか歪かにかかわらず縮合剤の存在下で、好ましく は室温で行う。
縮合剤は、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのカルボジイミド類 が適当である。
触媒は、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびピリジンが好ましい。
反応式　ＩＩで、様々な既知のアミノ保護基が利用され、市販の保護アミノ酸も 出発物質として利用できる。　１−Ｂｏｃ、ＦＭＯＣまたはカルボベンジロキシ （ＣＢＺ）基で保護されたアミノ酸を用いることができる。ｔ−ＢＯＣまたはＦ ＭＯＣ基で保護されたアミノ酸が好ましい。
ギ酸、その他の有機酸の水溶液を使って、２′−エステル上でｔ−Ｂｏｃの脱保 護を行うと、産物の分解および立体化学的修飾が起きるが、９９％のギ酸を使用 すれば、良い結果が得られた。ＦＭＯＣ保護アミノ酸エステル類の場合、産物の 回収率は調製条件に依存する。従って、最終の脱保護段階で、ｔ−Ｂｏｃ保護基 の除去に使用した条件によって、タキソール分子の７位遊離水酸基で不都合な修 飾の生じることがある。これらの望ましくない修飾の例は、分子の立体化学的修 飾から成るものと思われる。
例えば、Ｎ保護アラニン化合物は、以下の式で示すことができる。
上記のごとく、発明者らは、２°位水酸基が７位水酸基より高い反応性を持つこ とを見いだした。従って、上記の反応式　■および　ＩＩの両方において、アル キル化またはＮ保護アミノ酸をタキソールと、　１：１またはそれよりわずかに 大きなモル比で反応させることによって、置換およびエステル化を２１位に起こ させる。こういった等モル反応の結果、２°エステルタキソール誘導体が過剰に 生じるが、７−ニスチルタキソール誘導体が副産物として小量生じることもある 。
８、　７位エステルの調製 反応式　ＩＩＩ タキソールの２°位水酸基は、７位の水酸基より反応性に富むので、このエステ ル化には、２°位誘導体の調製に使われるものとは異なった調製法が必要である 。従って、７位エステルを調製するには、２″水酸基をまず基をエステル化し、 その後２°位の保護（ブロック）基を除去する。
タキソール＋保護化合物　→ ２″保護タキソール　アルキル化アミノ酸２′保護、７−アルキル化アミノ酸置 換型タキソール　→［２′位の脱保護］−→７−エステル化タキソールタキソー ルの２位を保護するには、当該分野で既知の保護基などの様々な保護基を利用で きる。ある１種の保護基およびある１種のアルキル化アミノ酸を使用した場合、 反応式　ＩＩＩは以下のようにもまとめられる。
タキソール　＋ ２、　２．　２−トリクロロエチルクロロホルメート　→２・　（ｔｒｏｃ）タ キソール Ｎ、Ｎ−ジメチル導グリシン　＋縮合剤　＋触媒２’　（ｔ　ｒ　ｏ　ｃ）　− ７−（Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシル）タキソールー−→［２′位の説保護］−−− →上式で、２’−ｔｒｏｃ−タキソールとアルキル化アミノ酸の反応は、縮合剤 および触媒の存在下で行われる。
縮合剤および触媒には、反応式　■およびＩ■で記載したと同じものが適してい る。
２’−（Ｔｒｏｃ）タキソールの説プロトン化は、例えば、亜鉛と酢酸との混合 物を使用して行うことができる。
反応式　ＩＶ もう１つの方法として、最初に２ないし３当量のＮ保護アミノ酸とタキソールと を反応させて２′、　７位二置換型タキソールを調製し、　２′位アミノ酸と７ 位アミノ酸の両方を脱保護した後、２′位のアミノ酸を開裂させる方法によって 、７位置換型タキソール誘導体を調製することもできる。この方法は１代表的な 保護アミノ酸としてｔ−Ｂｏａ保獲アラニル基を使って、以下のように表すこと ができる。
タキソール十Ｎ−ｔ　−Ｂ　ｏ　ｃ−アラニン（２当量）→２″、７−ジ（ｔ− Ｂｏｃ−Ｌ−アラニル）タキソールーー→［アミノ酸の脱保護］ ２′、７−ジ（Ｌ−アラニル）タキソールーー→［２°アラニル基の開裂］−さ ７−（Ｌ−アラニル）タキソール 反応式ＩＩＩと類似したこの方法では、タキソールと保護アミノ酸との反応は、 縮合剤および触媒の存在下で行われる。アミノ酸の脱保護は、例ればギ酸を使用 した緩和な酸処理など既知の脱保護法によって行われる。
２′−アミノ酸の開裂は、２’、７−（アミノ酸ンタキソール溶液のｐＨをｐＨ ７〜７．４に調節すること、例えば、ｐＨ７〜７．４のリン酸緩衝液に２′、７ −ジ（アミノ酸）タキソールを混合することにょフて行う。
この方法でｐＨを調節すると２′アミノ酸が開裂し、目的の７−（アミノ酸）タ キソールが得られる。
すなわち、例えば、ＤＣＣおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下 で、タキソールを、塩化メチレンに溶けたＮ保護アミノ酸（ｔ−Ｂｏｃ、ＣＢＺ またはＦＭＯＣで保護されたもの）２〜３当量と反応させる。
この方法ては、保護アミノ酸・迂％　２′位およｔＦ７位に導入される。この保 護基は、適切な脱保護剤（例えば、酸、弱塩基または水素添加分解）を使って除 去する。タキソールの２′、７−ビスアミノ酸誘導体は、２４〜４．・８時間中 性ｐＨのリン酸緩衝液中に静置するが、それに、よって、２′位で選択的脱保護 が生じ、タキソールの７位置換型誘導体が得られる。
類似の反応式により、アルキル化アミノ酸で７位’ｗ＊型タキソール誘導体を生 成させることもできる。こういった反応は、Ｎ保護アミノ酸を所望のアミノ酸で 置換し。
脱保護工程を當略する点を除いて、上記と同様である。
この反応式を以下に示す。
反応式Ｖ タキソール　＋　アルキル化アミノ酸（２当量）→２’、７−（二置換）タキソ ール 一→［２′アルキル化アミノ酸の開裂］−−−−−サ７−（置換）タキソール Ｃ，２’、７−二置換型タキソール誘導体の調製二置換型誘導体は、上記の方法 、またはその一部を使って調製することができる。これらの方法は、以下のよう に概説できる。
反応式ｖＩニアルキル化アミノ酸での置換タキソール　＋　アルキル化アミノ・ 酸（２〜３当量）→２’、７：（二置換アルキル化アミノアミ１′）タキソール 反応式　５Ｖ（Ｉｔｌ　：：　’アミノ１“で、の１１換タキソール　十　Ｎ− 保護アミノ酸（２〜３当量）　→２’、７−（二置換保護アミノ酸）タキソール ーーす［アミノ酸の脱係Ｈ］ ２″、７（二置換アミノ酸）タキソール反応式Ｖｌは、反応が２当量のアルキル 化アミノ酸で生じる点を除いて、基本的には前記の反応式■と同様である。さら に、反応式Ｉは触媒の有無にかかわらず進行するが、反応式ＶＩの反応は、タキ ソールの７位水酸基の化学的反応性が低下しているために、触媒を必要とする。
反応式Ｖｌｌは、基本的に前記の反応式１１と同じであるが、後者の反応では、 脱保護段階で７位に立体的修飾が起きることを避けるために、保護基としてＦＭ ＯＣが好ましいことが分かった。しかし、７位の水酸基が遊離しないので、反応 式Ｖｌｌに関して、その問題は生じない。
従って、ｔ−ＢｏｃおよびＦＭＯＣなどを含めて、様々な既知の保護基を使うこ とができる。
当該分野の通常の技術者であれば、上記の記述に基づき、本発明の全範囲の全化 合物を調製することができるものと信じる。しかし、調製法の例示として特に好 ましい実施例を以下に記載する。
実施例　Ｉ：　２’　−（Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシル）タキソール、またはその 塩 ＣＨ，５０３Ｈ （ａ）化合物１：２″　−（Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシル）タキソール 無水塩化メチレン（１２ｍｌ）中にタキソール（０，２１ｇ　、０．　２４６　 ｍｍ＋ｏｌ　）およびＮ、Ｎ−ジメチルグリシン（０，０２５４ｇ、０．　２４ ６　ｍｍｏｌ）が溶けた溶液に、１．３−ジシクロへキシルカルボジイミド（０ ，１５ｇ、０、　７２ｍｍｏｌ　）および４−ジメチルアミノピリジン（０゜０ ２５ｇ、０．　２ｍｍｏｌ　）を添加する。この反応混合物を、無水条件下で１ 日間撹拌する。さらに５０鳳ｇのＤＣＣを添加し、なお６時間撹拌を続ける。こ の反応混合物を濾過し、濾液を窒素下で蒸発させる。残渣をシラン処理したシリ カゲル（３５ｇ、２６ｃ１１）のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル１石油 エーテル（１：１）および酢酸エチルで連続的に溶出する。酢酸エチル１石油エ ーテルの分画をゆっくり蒸発させたところ固体が現れ、これを濾過する。母液を 濃縮し、石油エーテルを濁りが生じるまで加え、この混濁物は多量の化合物を得 るために放置する。全収量は０．１４ｇ　（６１％）であって、融点は１６８〜 ７１°Ｃ（分解）である、化合物２（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）のＭＮＲスペ クトルでは、２１位プロトンの共鳴が、タキソールの４．７１ｐｐｍから５．　 ５９ｐｐａ＋１ニシフトする。これは、２″位のエステル化と一致する。スペク トルの他のすべての共鳴は、所期の構造のものと一致する。ＨＰＬＣでの純度は 、９８〜９９．５％である。
質量スペクトル：　（ＦＡＢ）ｍ／ｅ　９３９．　（Ｍ＋Ｈ）元素分析（Ｃｓｓ ＨｓａＮｚ○１．）　％理論値ＩＣ６５，２６，Ｈ６，２２，Ｎ　２．　９８実 測値：Ｃ６５，１６，Ｈ６，２８，Ｎ　３．　１３（ｂ）化合物２：２’−ＣＮ 、Ｎ−ジメチルグリシル）タキソールのメタンスルホン酸塩 ２’　−（Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシル）タキソール（０゜０６ｇ、０．０６４ｍ ｍｏｌ）を、第３ブタノール（２ｍｌ）と水（１，５ｍｌ）の溶液に溶解した。
混合物を一５°Ｃに冷却シ、メタンスルホン酸（３，１ｍｌ、２　ｍｇ／ｍｌ、 ０．０５４５　ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を０〜５°Ｃで１分間撹拌する 。これを２０μｍのフィルター（ミリポアフィルタ−）でろ過し、ドライアイス ｌイソプロパツール混合物で冷却したフラスコにとる。この溶液を凍結乾燥し、 産物０．０５８ｇ　（８８％）を得た。この融点は、　１７０〜１７３”Ｃであ る。
元素分析（Ｃ５２Ｈ６２Ｎ２Ｓ　ｏｔａ・２Ｈ２０）　％理論値ＩＣ５７，５３ ，Ｈ６，２７，Ｎ　２．　６実測値：Ｃ”５７．４９．Ｈ６，０６，Ｎ　２．７ ３物性 分子量、　１０３５ 融点＝　１７０〜１７３（分解） 溶解度：　１５ｍｇ／＋１　（かすかに混濁）２　Ｂ／ｍｌ　（透明） 化学的安定性試験 以下の方法に従って、この化合物の安定性試験を実施した。
様々なｐＨにおける誘導体の安定性は、２５°Ｃおよび３７°Ｃで実施した。血 しようを使った試験は、ラットおよびヒトの血しようで３７°Ｃにて行った。
ヒトの血しようはワトキンス病院（Ｗａｔｋｉｎｓ　Ｈｏ５ｐｉｔａｌ）から入 手し、ラットの血しようはカンサス大学付属動物病院（ｔｈｅ　Ａｎｉｍａｌ　 Ｃａｒｅ　Ｕｎｉｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｋａｎｓａ ｓ）から入手した。誘導体の試験濃度は、約２０〜２５μｇ／ｍｌであった。化 合物のストック濃度は０．８〜１゜Ｏｍｇ／＋１に調製し、これを血しように加 えて、目的の濃度（２０〜２５μｇ／ｍｌ）得た。試料１００μ！をとって、こ れをアセトニトリル２５０μ！で冷却して遠心し、血しようタンパク沈澱させた ０分解のキネティクスは、時間に対するＨＰＬＣのピーク領域に基づいて調べた 。ｔ、。およびｔｓｏを計算した。化学的試験および血しようを使った試験は、 両方とも、ＲＰ−８カラム（１５ｃｍ）およびプレカラム（５ｃｍ）を使った高 速液体クロマトグラフィーによって実施した。検出器は、波長を２２７ｎｍに合 わせた。移動相の組成比は、０．０２Ｍの酢酸塩（ｐＨ５）対アセトニトリル− ５０：５０または３５　：　６５であって、流速は１〜１．　５　ｍｌ／ｗｉｎ である。また、０゜００１Ｍの硫酸水素テトラブチルアンモニウムを含む同一の 溶媒で、流速を１　ｍｌ／ｗｉｎとした。
安定性試験では、化合物のピークが消失すると、タキソールのピークに相当する 保持時間のピークが現れた。
このピークの同定は、新しい誘導体の分解試験によってさらに確認した。従って 、２’　（ＤＭＧ）タキソールを３７＠Ｃの水でインキュベーションし、産物を 濃縮して、調製用ＴＬＣによって精製した。精製後の産物をＨＰＬＣおよび分光 学的方法で解析した。この産物は、ｍ　／　ｅ８６０（Ｍ＋Ｌｉ）◆で分子イオ ンピークを示し、これがタキソールであることを表している。
ＨＰＬＣの操作条件 カラム：　ＲＰ−８、長さ１５０＋ｕ＋、内径４．６ａ＋ｍ移動相：０．０２Ｍ 酢酸塩（ｐＨ５）／アセトニトリルー５０　：　５０ 検出器：クラトス・スペクトロフロー（Ｋｒａｔｏｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｏｗ ）７５７ 流速：　ｌ　ｍｌ／ａｎ 保持容量：１１．２ａ＋１　化合物２ ５、　５ｍｌ　タキソール 化学的安定性試験の結果 条件　ｔ　ｔ／２　（時） ０．０２Ｍ酢酸塩（０，１Ｂ／ｍ１） （［）Ｈ３，５，２５°Ｃ）９６．２ （ｐ　Ｈ４，５，２５°Ｃ）５５．４ 水　（２ｍｇ／ｍ１） （ｐＨ３，８，３７°Ｃ）８９．８ 血しようの安定性（３７°Ｃ） 条件　ｔ　ｔ／ｌ　（分） ラット血しよう（２０μｇ／ｍｌ）　３．　０５イヌ血しよう（２０μｇ／ｍｌ ）　１２１．　６実施例　ｒｌ：２’　（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノプロピオニル ）タキソールの塩 ＣＩ （ａ）化合物３：２’　−（３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルニアミノプロピオニル）タ キソールの塩酸塩 Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノプロピオン酸塩酸塩（０，０２５ｇ、０．　１４５ｍｍ ｏｌ）を含む塩化メチレン（１２＋＋１）中にタキソール（０，１２ｇ、、　０ ．　１４ｍａ＋ｏｌ）を溶かした溶液に、　１．３−ジシクロへキシルカルボジ イミド（０゜０８ｇ、０．　３８ｍｍｏｌ　）および４−ジメチルアミノピリジ ン（０，ＯＩｇ、０．　０８１ｍｍｏｌ　）を添加する。この反応混合物を、室 温で２４時間撹拌する。さらに、二の反応混合物を濾過し、濾液を窒素下で蒸発 する。粗度物をシリカゲル（１８ｇ、２２ｃｍ）のクロマトグラフィーにかけ、 酢酸エチル／石油エーテル（１：　２）、酢酸エチル／石油エーテル（１：　１ ）および酢酸エチルで連続的に溶出する。酢酸エチル／石油エーテルの分画をゆ っくり蒸発させると固体が現れ、これを濾過する。母液を濃縮し、石油エーテル を濁りが生じるまで加え、静置する。
この産物をろ過して、０．０６８ｇの産物（４８％）を得る（融点：１８８〜１ ９１°Ｃ）、質量分析（ＦＡＢ）ｍ／　ｅ　９８１　［Ｍ＋Ｈ］φ、ＭＮＲスペ クトル（３００Ｈｚ。
ＣＤＣｌ、）では、２′位プロトンの共鳴が、タキソールの４．７１１）Ｐ！ｌ から５．５３ｐｐ＋ａにシフトしたことが示された。Ｎ−エチル基は１．　０ｐ ｐｍのメチル基の共鳴を、メチレン基は２．　５２　ｐｐｍの共鳴を示す、予想 される化合物に特徴的なすべての共鳴が観察された。
元素分析（Ｃ，４Ｈ，、ＣＩ　Ｎ２０．、）　％理論値：Ｃ６３，７３；Ｈ６， ４３，Ｎ　２．７５実測値：Ｃ６４，８４，Ｈ６，８４，Ｎ　２．　８９物性　 （化合物３） 分子量：　ＬＯ１７，５６ 融点：　１８６〜１８９°Ｃ（分解） 溶解度：　〜０．　８ａ＋ｇ／ｍ１ ＨＰＬＣ条件 カラム：　ＲＰ−８、長さ１５０ｍｍ、内径４．６＋＋ａ＋移動相：０．０２Ｍ 酢酸塩（ｐＨ５）／アセトニトリル＝ｗ３５：６５ 検出器：クラトス・スペクトロフロー（Ｋｒａｔｏｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｏｗ ）７５７ 流速：　１．　５　ｍｌ／＋ｉｍ 保持体積：１６．７１ｍ１（化合物３）化学的安定性試験の結果 条件　ｊ　！／１　（時） ０．０２Ｍ酢酸塩（０，０１ｍｇ／ａ＋１）（ｐＨ３，５，２５°Ｃ）　４３８ ．６０．０２Ｍリン酸塩（０，０２ｍｇ／ｍ１）（ｐＨ７，４，２５１Ｃ）０． ２５ 血しようの安定性　３７°Ｃ 条件　ｔｔ／２　（分） ヒト血しよう　４．２ （ｂ）化合物４：２’　（Ｎ、Ｎ−ジエチル雪アミノプロピオニル）タキソール のメタンスルホン酸塩Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノプロピオン酸のメタンスルホン酸 塩を調製するために、１０ｇのＱＡＥセファデックス（ファルマシア社製）を０ ．１ＭＮａＣ１で湿潤させ、この材質の７５％をカラムに注いだ、二のカラムを 蒸留水（７００ａ＋１）で洗浄し、５００ｍ１のＣＨ，Ｓ　０５Ｎ　ａ（０，５ Ｍメタンスルホン酸と０．５Ｍ水酸化ナトリウムとで調製し、滴定でｐＨ６に調 節）で平衡化した。塩素イオンの完全な消失は、溶出液を集め、数滴の硝酸中に １％硝酸銀を数滴加える塩素試験によって評価した。
さらに、カラムを中性になるまで蒸留水で洗浄した。
水１５ｍ１に溶けたＮ、Ｎ−ジメチルアミノプロピオン酸２．５ｇをカラムに注 ぎ、水で溶出した。５０１の分画４つを集め、これらを−緒にして溶媒を除去し た。残渣は、塩化メチレンｌエタノール混合物に溶解して、硫酸マグネシウム上 で乾燥し、溶媒を除いたところ、３．．１ｇの産物を得た。これをエタノールと エーテルによって沈澱させて、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノプロピオン酸２゜６ｇを 得た。
タキソール（０，０５ｇ　、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＮ。
Ｎ−ジエチルアミノプロピオン酸塩（０，０１４ｇ、Ｏ。
０５８　ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に１．３−ジシクロへキシ ルカルボジイミド（０，０６１ｇ、０゜３　ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物 を室温で２４時間撹拌する０反溶流合物を濾過して、その濾液を窒素下で蒸発さ せる。残渣をシラン化処理シリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸 エチル１石油エーテル（１：Ｌ）、および酢酸エチルで溶出する。酢酸エチル１ 石油エーテルの分画をゆっくりと蒸発させると、０，０４８ｇの産物が得られる （７４％、融点：１７０〜７４°Ｃ）。
物性 分子量：　１０７７．１２ 融点：　１７０〜７４”Ｃ 溶解度：　〉１０１ｇ／ｍ１ ＨＰＬＣ純度　〉９９％ 化学的安定性試験の結果 条件　ｔｌ／□（時） ０．０２Ｍ酢酸塩 （ｐＨ４，５，２５°Ｃ）　３０５ ０．０２Ｍ酢酸塩 （ｐＨ５，５，２５”Ｃ）　２０．７ 実施例　ＩＩＩ：　７−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシル）タキソールまたはその 塩の調製 ６、Ｒ−Ｃ−Ｃ−０ＣＩ−１２−ｃＣｈ　、　Ｒ’　、Ｃ３Ｃ（Ｎ２−Ｎ（ＣＨ ３１２（ａ）２’　−（ｔ　ｒｏｅ）タキソール（化合物５）タキソール（０， ２７ｇ、０．　３１６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）とピリジン（１， ５ｍｌ）に溶解する。
この反応混合物を一２０゛Ｃ〜（−２５°Ｃ）に冷却し、２、　２．　２−トリ クロロエチルクロロホルメート（８０μｍ）を添加する６反、溶流合物を、この 温度で３時間撹拌し、さらにクロロホルメート２５μＩを添加し、反応混合物を 一晩混合する。この反応混合物を塩化メチレン（５０ａ＋ｌ）で希釈し、０．Ｉ Ｎ　塩酸（２５＋１ｌＸ２）および０．０５Ｍ冷炭酸水素ナトリウム（２５ａ＋ ｌＸ１）ならびに水で連続的に洗浄する。有機溶媒抽出物を無水硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、溶媒を除去する。粗分画をシラン化処理シリカゲル・プレートの 調製用ＴＬＣで精製し、酢酸エチル１石油エーテル（１：　３）で展開し、タキ ソールに相当する部分をカットし、これを、酢酸エチルで溶出し、溶媒を除去し たところ、産物０．３２ｇを得る（融点２２１〜２２６°Ｃ１１６０′″Ｃで軟 化）。
（ｂ）　２’−（ｔｒｏｃ）−７−（Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシル）タキソール（ 化合物６） ２”　−（ｔ　ｒｏｃ）タキソール（０，２７ｇ、０．　２６２　ｍｍｏｌ）と Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン（０，０５４ｇ。
０、　５２４　ｍｍｏｌ）との混合物を塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶解する。
この溶液に、　１．３−ジシクロへキシルカルボジイミド（０，２１５ｇ、１． 　０４ｍｍｏｌ）および４−ジメｆｋ７ミ）ピリジン（０，０２５ｇ、１．０４ ｍ＠ｏｆ）を添加し、混合物を室温で２日間撹拌する。この反応混合物を濾過し て、溶媒を除く、粗分画をシラン化処理シリカゲル・プレートの調製用ＴＬＣで 精製し、酢酸エチル１石油エーテル（１：　１）中で展開する。タキソールに相 当する部分（Ｒｆ−０，４７、酢酸エチル１石油エーテル１：１）をカットし、 酢酸エチルで溶出し、溶媒を除去すると、産物０．２６ｇ　（８９％）が得られ る（融点１７６〜１８２°Ｃ１分解）。
元素分析（０５４Ｈ６゜ＣＩ　、Ｎ２０，７）　％理論値：Ｃ５訳　１２．Ｈ５ ，４２，Ｎ　２．　５１実測値：Ｃ５８，６８，Ｈ６，ＯＯ，Ｎ　３．　１３（ ｃ）７（Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシル）タキソール（化合物７） ２’　−（ｔ　ｒ　ｏ　ｃ）　−７−（Ｎ、、Ｎ−ジメチルグリシル）タキソー ル（０，３３５ｇ、０．　３ｍｍｏｌ）のメタノールｌ酢酸９　：　１　（１２ ＋ａｌ）溶液に、亜鉛粉（０，２７５ｇ）を加え、この混合物を室温で２５分間 撹拌し、濾過する。濾液を約１１に濃縮し、塩化メチレン（３５ｍｌ）で希釈し 、Ｏ，ＯＩＭ　ＭＣＩ　（２０ａ＋１Ｘ２）、０．ＯＩＭ冷炭酸水素ナトリウム および水で連続的に洗浄する。有機溶媒抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥 し、溶媒を除去して、０．２４ｇの産物を得る。この化合物をシラン化処理シリ カゲル・プレート（２０ｘ２ｏ、３枚）の調製用ＴＬＣで精製し、塩化メチレン ｌ酢酸エチル（７：１）中で展開する。７−（ＤＭＧ）タキソール（Ｒｆ冨０． ３５）に相当するバンドをカットし、酢酸エチルとエタノールで溶出し、溶媒を 除去すると０．　１９ｇ　（６８％）の産物が得られる（融点＝１８０〜１８５ °Ｃで分解、約１４０°Ｃで軟化）、質量分析（ＦＡＢ）ｍ／ｅ　９３９　（Ｍ ＋Ｈ）中、ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）では、タキソールの ４．３３ｐｐｍの７−Ｈの共鳴は、５．　６５　ｐｐｍダブレットの二重項とし て現れる。Ｎ−（ＣＨ，）　２の共鳴は、２．３５ｐｐｍの一重項として現れる 。グリシネートのメチレン基は３．１６ｐｐｍに見いだされる。
（ｄ）７−　（ジメチルグリシル）タキソールのメタンスルホン酸塩（化合物８ ） ７−（ジメチルグリシル）タキソール（０，０６５゜０、　０６９　ｍｍｏｌ） を第３ブタノール（２，５ｍｌ）および水（１１）に溶解する。この溶液を５〜 １０°Ｃに冷却し、メタンスルホン酸（３，３６ｍｌ、２ｍｇ４／ａｌ、ｏ、Ｏ ６９７アフイルターでろ過し、濾液を水冷フラスコにとる。この濾液を凍結乾燥 し、産物０．．０６６ｇ（９４％）を得る（融点：１６４〜１６，８°Ｇ、分解 ）。
元素分析（Ｃ’５２ＨａｚＮｚＯｔａＳ　・２　ＨｚＯ）　％理論値：Ｃ５８， ２９，Ｈ６，１９，Ｎ　２．　６実測値：Ｃ５８，０５，Ｈ６，ＯＯ，Ｎ　１． 　７２物性 分子量：　・１０３５ 融点：　１６４〜１６８°Ｃ 溶解度：　）２＋ｉｇ／ｍ１ ＨＰＬＣの操作条件 カラム：　ＲＰ−８、長さ１５０ｍｍ、’内径４．６ｍｍ移動相：０．０２Ｍ酢 酸塩（ｐＨ５）／アセトニトリルー３５：６５ 検出器：クラトス・スペクトロフロー（Ｋｒａｔｏｓ　５ｐｅｃｔｒｏｆｌｏ豐 ）７５７ 流速：　１．　５　ｍｌ／ｍｉｍ 保持容量：１５．　０７ｍ１　（化合物８）化学的安定性 条件　ｔ　ｉ／２　（時） ０．０２Ｍ酢酸塩 （ｐＨ３，５，２５°Ｃ）　３３９７ ０．０２Ｍ酢酸塩 （ｐＨ４，５，２５′″Ｃ）　１７１９０．０２Ｍリン酸塩 ｐＨ７，４（２５°Ｃ）３３．８時間 血しようの安定性 条件　ｔｌ／□（分） ラット血しよう（２０μｇ／ｍｌ）　１７．　３ヒト血しよう（２０ｇｇ／ｍｌ ）　２７．　７ヒト血しよう（１０μｇ／ｍｌ）　２４．　４実施例（Ｖ：２’ 、７−（ジメチルグリシル）タキソールの調製 ９、　Ｒ−日１１　Ｑ、Ｃ（Ｈ２・Ｎ＜ＣＨｚｌｚタキソール（０，０６ｇ、０ ．　０７０２ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（５１）に溶解し、これにＮ、Ｎ −ジメチルグリシン（０，０１５ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加える。この混合 物に、　１，３−ジシクロへキシルカルボジイミド（０，０８ｇ、０．　３８８ ｍｍｏｌ）および４−ジメチル・アミノピリジン（０，００８ｇ、０．０６５ｍ ｍｏｌ）を添加する０反応混合物を、室温で２４時間撹拌し、濾過して、その濾 液の溶媒を除去する。残渣は、シラン化処理シリカゲルのプレート上の調製用Ｔ ＬＣによって精製し、酢酸エチル１石油エーテル（１：　ｌ）中で展開する。
ジメチルアミノピリジン上のバンド（Ｒｆ＝、０．　１．７）をかきとり、酢酸 エチルとエタノールの混合物で溶出し、溶媒を除去する。残渣は、酢酸エチル１ 石油エーテルから再結晶化し、０．０４６ｇの産物を得る（６４％、融点１９４ 〜１９８°Ｃ）、質量分析：ｍ／ｅ　１０２４゜（Ｍ”）、核磁気共鳴測定法ス ペクトル（３００ＭＨｚ。
ＣＤＣ１３）　を見ると、　Ｃ２のプロトン（４，７１ｐｐｍ）およびＣ１のプ ロトン（４，３３ｐｐｍ）が、それぞれ５．５ｐｐｍおよび５．　６ｐｐｍにシ フトしており、２″および７位でエステル化の生じていることを示している。ま た、Ｎ−ＣＨ，のプロトンも、−重環として現れる。
元素分析（ＣｓｓＨａａＮ　ｓｏ　ｔａ）　％理論値：Ｃ６３，３９，Ｈ６，４ ８；Ｎ　４．　０３実測値：Ｃ６３，００；Ｈ６，９８；Ｎ　３．　９８２’、 ７−（Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシル）タキソールのジメタンスルホン酸塩の合成 ０〜５°Ｃの冷ｔ−ブタノール（２１）および冷水（１ｍｌ）に２．７−（ジメ チルグリシル）タキソール（６０ＩＩｇ、０．　０５８５　ｍｍｏｌ）を溶かし た溶液に、メタンスルホン酸（１１３７ｍｇ、３．　７９＋ａｌ、０．　１１７ ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を０〜５°Ｃで２分間撹拌し、ミリポアフィ ルタ−（０，２μＭ）でろ過して、凍結乾燥したところ、６２ａ＋Ｈの産物（融 点：１６０〜６３°Ｃ）を得る。
物性 分子量：　１２１７ 融点二　１６０−１８３＠ｃ（分解） 溶解度：　＞　１０　＋ｍｇ／ｍ１ ＨＰＬＣ純度：　〜９６％ ＨＰＬＣの操作条件 カラム：ＲＰ−８；１５０＋＊ｍ、内径４．６ｍｍ移動相：０．０２Ｍ酢酸塩（ ｐＨ５）１０．００５ＭのＴＢＡを含むアセトニトリル諺５０　：　５０ 検出器：クラトス・スペクトロフロー（Ｋｒａｔｏｓ　５ｐｅｃｔｒｏｆ　ｌｏ ｗ）７５７ 流速：１１１曹ｉｎ 保持容量：６．６４ｍ１ ５．８ａ＋１　（タキソール） 実施例Ｖ：　７−　（Ｌ−アラニル）タキソールまたはその塩の調製 （ａ）２’、７−ジ（ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニル）タキソール 塩化メチレン（１５ｏ＋ｌ）にタキソール（０，２１ｇ。
０、　２４６　ｇａｏｌ）およびＮ−ｔ−Ｂｏａ−Ｌ−アラニン（０，１４ｇ、 ０．　７３９ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、　１゜３−ジシクロへキシルカルボ ジイミド（０，２５ｇ、１゜２１　ｏ＋ｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン （０，０２５ｇ　、０．　２０ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で２４時 間撹拌して、ろ過する。残渣をシラン処理化シリカゲルのカラム（２０ｇ、１４ ｃｍ）クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル１石油エーテル（１：　１）およ び酢酸エチルで溶出する。二置換誘導体を含む酢酸エチル１石油エーテルの分画 をプールして溶媒を除くと、０．２７ｇの化合物が得られる（９２％）、この融 点は１５８〜１６１゜Ｃ（分解）である。
（ｂ）７−　（Ｌ−アラニル）タキソール２．７−ジ（ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニ ル）タキソール（０，２９ｇ、０．　２４２ｍｍｏｌ）とギ酸（２ｍｌ）を混合 し、室温で４０分間撹拌して、過剰のギ酸を窒素雰囲気下で除去する。残渣をエ タノールに溶解し、石油エーテルを添加した。固体を濾別したところ、２′、７ −ジ（アラニル）タキソール０．２７ｇを得る。
こうして得た粗ジアラニル誘導体をアセトニトリル（４１）およびリン酸緩衝液 （０，０２Ｍ、ｐＨ７，４゜５０１）にとり、混合物を室温で１２時間撹拌する 。溶液のｐＨを数ミリリッターの５％Ｎａ２ＨＰＯ４で６．８に上げる。混濁し た溶液を室温でさらに８時間撹拌する。
反応混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈し、これに冷ＮａＨＣＯｓ（０， ０５Ｍ、５０１）を添加スル、コノ反応混合物を直ちに塩化メチレン（５０ｍ＋ ｘ３回）で抽出し、その有機溶媒を１回水で洗ってから、無水酢酸ナトリウム上 で乾燥させる。溶媒を除去したところ、０゜２４ｇの産物が得られる（６３％、 純度〉９５％）、この融点は１５９〜１６３°Ｃであった。質量分析（ＦＡＢ） ｍ／ｅ　９２５［Ｍ＋Ｈ］◆、核磁気共鳴側・定法スペクトル（３００ＭＨｚ、 ＣＤＣＩ、）を見ると、４．３３１）ｐｌｌｌのタキソールの７−Ｈが、５．６ ５ｐｐｍでダブレットの二重線として現れる。アラニン成分のメチル基が１．２ ７ｐｐｍに二重線として現れる。
元素分析（Ｃ，。Ｈ５８Ｎ１０１６・２．５Ｈ２０）　％理論値：Ｃ６１，９１ ；Ｈ６，５４；Ｎ　２．　８９実測値：Ｃ６１，４１，Ｈ６，，５９，Ｎ　２． 　７８（ｃ）７−（アラニル）タキソールのメタンスルホン酸塩 ０〜５°Ｃの冷ｔ−ブタノール（２ｍｌ）および冷水（ｌ＋ａｌ）　’に７−（ アラニル）タキソール（６２ｍｇ、０．０６５８　！１１！０１）を溶かした溶 液に、メタンスルホン酸（６゜３９ｍｇ　、２．　１３ｍｌ、３＋ａｇ／ｍｌ） を添加し、この混合物を０〜５°Ｃで２分間撹拌□し、ミリポアフィルタ−（０ ゜２μＭ）でろ過する。濾液を凍結乾燥したところ、６６ｔａｇの産物（融点＝ １５０〜１５４°Ｃ）を得る。
物性 分子量：　１０２１ 融点：　１８０〜１８４°Ｃ（分解） 溶解度：　）２ａ＋ｇ／ｍ１ ＨＰＬＣの操作条件 カラム：　ＲＰ−８、長さ１５０ｍｍ、内径４．６ｍｍ移動相：０．０２Ｍ酢酸 塩（ｐＨ５）１０．００１Ｍ硫酸水素テトラブチル−アンモニウムを含むアセト ニトリル−５０：５０検出器：クラトス・スペクトロフロー（Ｋｒａｔｏｓ　Ｓ ｐｅｃｔｒｏｆｌｏｗ）７５７ 流速：　１　ｍｌ／ｍ１Ｉｌ 保持容量：８．７ａ＋１ ７．３（タキソール） 血しようの安定性　３７°Ｃ 条件　ｔ１／□（時間） ヒト血しよう（２０μｇ／ｍｌ）　１１．９実施例ＶＩ：２’−（アラニル）タ キソールの調製（ａ）２′　（ＣＢＺ−Ｌ−アラニル）タキソールの合成塩化メ チレン（５ｍｌ）にタキソール（３０ｍｇ、０．　００３６　ｍｍｏｌ）および ＣＢＺ−Ｌ−アラニン（８，５ｍｇ　。
０、　０３６　ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、ＤＣＣ（４５ｍｇ）および４−ジ メチルアミノピリジン（４ｍｇ）を添加し。
この混合物を室温で３日間撹拌する０反応混合物をろ過し、濾液から溶媒を除去 する。残渣を調製用ＴＬＣでシラン処理化ゲルプレート上で精製して、酢酸エチ ル／石油エーテル（１：　１）で展開し、タキソールに相当するバンドをカット して、酢酸エチルで溶出し、溶媒を除去すると、２８ｍｇの２’　（ＣＢＺ−Ｌ −アラニル）タキソールが得られる。
（ｂ）２’　（ＣＢＺ−Ｌ−アラニル）タキソールの説保護による２″　（アラ ニル）タキソールの合成２’　（ＣＢＺ−Ｌ−アラニル）タキソールは、酢酸、 ギ酸などの有機酸の存在下でエタノールに溶解し、炭素上での５％パラジウムの 存在下で室温にて２時間撹拌する０反応混合物をろ過して触媒をのぞき、溶媒を 除く。
この粗産物をエタノールに溶解し、石油エーテルを加えると、低〜中程度の回収 率で２°　（アラニル）タキソールのギ酸または酢酸塩が得られる。
実施例ＶＩＩ：２’　（Ｎ−ジーｔ−Ｂｏａ−リシル）タキソールの調製 （ａ）２’　（Ｎ−ジーｔ−Ｂｏｃ−リシル）タキソール塩化メチレン（ｌ　Ｏ ｍｌ）にタキソール（３０ｍｇ、０゜０３５　ｍｍ＋ｏｌ）およびＮ−ジーｔ− Ｂｏｃ−Ｌ−リシン（１９ｍｇ、０．　０３６８ｍｍｏｌ）を溶かした混合物に 、４−ジメチルアミノピリジン（１０＋ａｇ）を加え、この混合物を室温で２日 間撹拌して、ろ過する。溶媒を濾液から除去する。残渣をシラン処理化シリカゲ ルのカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／石油エーテル（１：ｌ）で 展開し、タキソールに相当するバンドをカットして酢酸エチルで溶出し、溶媒を 除いたところ、２０ｍｇの産物が得られる。
（ｂ）ｔ−ＢａＯ基の脱保護による２°−（リシル）タキソールの合成 タキソールのＮ−ｔ−Ｂｏｃ保護アミノ酸誘導体をギ酸（９９％、シグマ社）と 室温で３０〜４０分間反応させる。過剰のギ酸を窒素下で蒸発させる。粗産物を 結晶化またはクロマトグラフィーによって精製し、タキソールＮ−保護アミノ酸 誘導体のギ酸塩を得る。
実施例ＶＩＩＩ：　２’　−（Ｌ−アラニル）タキソールの調製（ａ）２’　（ ＦＭＯＣ−Ｌ−アラニル）タキソールの合成 塩化メチレン（６１）にタキソール（６０ｍｇ、０．０７２　ｍｍｏｌ）および Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−アラニン（２２゜４ｍｇ）を溶かした溶液に、ＤＣＣ（６０ ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）を添加し、この混合物を室 温で２日間撹拌して、ろ過する。濾液から溶媒を除去する。粗産物を調製用ＴＬ Ｃによってシラン処理化ゲルプレート上で精製して、酢酸エチル１石油エーテル （１：　２）で展開する。タキソールに相当するバンドをカットして塩化メチレ ンで溶出し、溶媒を除去すると、２’　（ＦＭＯＣ−Ｌ−アラニル）タキソール から成る４８ｍｇの産物（融点１６２〜１８４°Ｃ１分解）が得られる。
（ｂ）タキソールの保護アミノ酸誘導体のＦＭＯＣ基の説保護 タキソールのＮ−ＦＭＯＣ保護アミノ酸誘導体は、塩化メチレン中のピリジンと ２時間反応させ、溶媒を除去する。残渣をクロマトグラフィーによって精製した ところ、タキソールの脱アミノ酸誘導体が得られる。
製剤化 この発明の化合物は、それ自体で薬剤に製剤化することができ、または、その薬 理学的に許容し得る塩、特には、非毒性の薬理学的許容し得る酸付加塩もしくは 許容し得る塩基性塩の形態で製剤化することができる。これらの塩は、従来の化 学的方法に従って、この発明の化合物から調製することができる。
通常、塩は、遊離塩基または酸を、適当な１種類の溶媒または何種類かの混合溶 媒中で、無機または有機酸を形成する化学量論量または過剰量の目的塩と反応さ せることによって調製する１例を挙げれば、遊離塩基は適当な酸の水溶液中で溶 解可能であって、塩は、例えば、溶液の蒸発を利用した常法によって回収するこ とができる。
また、遊離塩基は、低級アルカノイル、エーテル、アルキルエステルなどの有機 溶媒、またはそれらの混合物、例えば、メタノール、エタノニル、エーテル、酢 酸エチル、酢酸エチルｌエーテル溶液などに溶解でき、その後、それは適当な酸 と反応して、対応の塩を形成する。この塩は、標準的な回収法、例えば、溶液か ら自然に分離させて目的の塩を濾過することによって回収する。または、この塩 は、溶媒の添加によって沈澱して不溶性の塩が生じるので、それから回収するこ とができる。
この発明のタキソール誘導体は、細胞毒性、すなわち抗腫瘍活性を持つために、 癌の治療に利用することができる。この新規化合物は、錠剤、火剤、粉末混合物 、カプセル、注射液、溶液、座薬、乳副、懸濁剤、食品原料の形態、その他適当 な形態で投与される。この化合物を含む薬剤は、非毒性の薬理学的有機担体もし くは非毒性の薬理学的無機担体と、通常的０．０１ｍｇないし２５００ｍｇ、そ れ以上、特には５０〜５００ａ＋Ｈの範囲で混合される。薬理学的に許容し得る 担体として、例えば、マニトール、尿素、デキストラン類、ラクトース、ジャガ イモおよびトウモロコシでんぷん、マグネシウム、ステアレート、タルク、植物 油、ポリアルキレングリコール類、エチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン ）、炭酸カルシウム、エチルオリエート、イソプロピルミリステート、ベンジル ベンゾエート、炭酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カリウム、ケイ酸、その他の従 来から使用されている許容担体が挙げられる。薬剤には、乳化剤、保存剤、湿潤 荊のような非毒性助剤、その他、例えば、ソルビタンモノラウレート、トリエタ ノールアミンオリエート、ポリオキシエチェレンモノステアレート、グリセリル トリパルミテート、ジオクチルコハク酸ナトリウムなども含まれる。
有効成分を含む錠剤を調製する典型的な方法は、まず、ゼラチン、アラビアノリ 、エチルセルロースなどの非毒性結合剖と混合するものである。この混合は、標 準的なＶ型ブレレダー中で１通常、無水条件下で適切に行われる。続いて、調製 したばかりの混合物は、一般的なタブレット形成機によって射出され、このスラ ッジは錠剤に成形される。調製したばかりの錠剤は、コートする場合も、しない 場合もある。適当なコーチングの代表例として、セラック、メチルセルロース、 カルナウバ蝋、スチレンｌマレイン酸コポリマーなどが挙げられる。経口投与で は、０．０１ｍｇ　、　５＠ｇ、２５Ｂ　、　５０ｍｇ　、　５００ＩＩＩｇ程 度（最高２５００ｍｇまで）の有効成分を含む圧縮錠剤が、上記の観点から、当 該分野で既知であって、レミントンズ・ファーマシューチカル・サイエンス（Ｒ ｅｍ　ｔｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒａ＋ａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ） 　、３９章、マツグ・パブリッシング社（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃ ｏ、）　、　１９６５年に発表された周知の方法によって加工される。
錠剤を誤射化するには、有効成分、コーンスターチ、ラクトース、・リン酸シカ ルシウムおよび炭酸カルシウムを、すべての・成分を均一に混合するまで通常の Ｖ型ブレレダー中で１！豫条件下にて均一に混合する１次に、コーンス・ターナ のペーストを１０％ペース１トと、して１製し、このペーストを調製したばかり の混合物上、均一になるまで混合する。続いて、この混合物；を、Ｉ［！ｌ！的 な粗い網目のふるいを通過させ１．＊ｉ＊雰ＪＨＩＪＥ下〒乾燥し、ステアリン 酸カルシウムと混合し、錠剤に圧縮する。そして、必要に応じて、　コートする 。　１０、５０、１００、１５０ｍｇ程度の成分を含むその他の錠剤も、類似の 方法で調製する。
以下の製剤Ｉは、この発明の化合物を含む錠剤の１例＠刻σ 成分　〕１（錠、あたりの含有量ｍｇ 活性化合物　５０．０ コーンスターチ　１５．０ コーンスターチ・ペースト　４．５ 炭酸カルシウム　１５．０ ラクトース　６７．０ カルシウムステアレート２．Ｏ リン酸シカルシウム　５０．０ 経口用に使用する、Ｌｏｎｇないし２５００５ｇの活性化合物を含むカプセルを 製造するには、基本的には、活性成分と非毒性担体を混合し、この混合物をポリ マーの鞘（一般に、ゼラチンなど）に封入する。カプセルは。
当該分野で既知の軟質カプセルであって、食用で相溶性のある担体もしくはカブ セｌｌＩＦ７：濃密な懸濁状態で封入して作られた当該分野で既知の軟質カプセ ルであるもの、または、基本□的、タルク、ステアリン酸カルシウム、炭酸カル シウムなどの非毒性、固体から成る硬質カプセルでも可能である。２５ｎｇ、７ Ｓｓｉ、１２５Ｂ程度の新規化合物′Ｉｋ衾なカプセル・（耘　碗入シ、以下の ようにして調製される。
活性化合物　５０ 炭酸カルシウム　１００ 上記の成分は、標準的なブレングー中で混合し、市販のカプセルに射出する。活 性化合物の濃度を高めて使用すると、それに応じて、ラクトース電力（減少する 。
二の発明の化合物は、凍結乾燥し、必要に応じて、その他の薬理学的に許容し得 る賦形剤と組み合わせて、非経口注射投与に適した製剤に調製することができる 。こういった投与では、製剤は、水（−股木、生理的食塩水）、または、水とプ ロピレングリコール、エタノールなどの有機溶媒との混合物中で再構成可能であ る。
単回投与、多回投与、または連日投与のいずれにかかわらず、投与量は、当然そ の際使用したこの発明の特定化合物に応じて異なる。化合物の効力、投与経路、 賦形剤のサイズ、および患者の状態が様々だからである。投与量には、正確な限 界があるわけではないが、一般には有効量とするか、または薬理学的活性な遊離 型のモル比を基準にした際の当量となろう、その遊離型は、活性化合物の代謝的 放出の際に生じるもので、目的の薬物動態的および薬理学的効果を発揮する。投 与量は、一般に体重１ｋｇあたり０．８ないし８ｍｇの範囲であるか、または患 者体表面１ｍ２あたり約５０〜２７５ｍｇ、特には約２３０〜２７５ｍｇである 。
生物学的活性 上記のように、この発明のタキソール誘導体は、抗腫瘍活性を効果的に発揮する 。これらの化合物は、特に、タキソールが作用する癌、例えば、ヒトの肺癌、黒 色腫、白血病、乳癌、直腸癌などに効果がある。
タキソール誘導体の生物学的活性は、　（Ａ）微小管集合のキネチックスを測定 する生体外試験、　（Ｂ）８１６黒色腫細胞培養のキネチックスに関する生体外 試験、および（Ｃ）ＳＲＣ腎臓腎臓下積異種移植する生体内試験、によって調べ られてきた。
（Ａ）微小管集合キネチックスの生体外試験微小管は、真核細胞の内部に存在し 、微小管会合は細胞分裂および複製と密接に関係している。微小管の重合はカル シウムに対する感受性が非常に高く、カルシウムによってチューブリンの会合が 阻害され、前会合状態の微小管の解重合が生じることもある。既知の抗腫瘍化合 物は、微小管会合に対するその効果について研究されている。
ビンブラスチン、ビンクリスチンなどのツルニチソウ（Ｖｉｎｃａ）アルカロイ ドは、細胞性の微小管を破壊すること、すなわち生体外で微小管の会合を阻害し て、定常状態の微小管を解重合化することが示されてきた。
同様に、コルヒチンも、細胞内の微小管を解重合させることが示されている。
一方、タキソールは、非常に特異な作用機序を示すことが分かっており、これは 、タキソールが、微小管の会合を促進するが、その分離を阻害するにとによって 、細胞周期のＧ２およびＭ期ならびに細胞分裂を抑制する点にある。生体外の試 験から、微小管は、一度重合すると、タキソールの存在下で、塩化カルシウムな どの他の薬剤、または通常では微小管を解重合するような低温による解重合に抵 抗することが分かった。
この発明の発明者らは、微小管会合に対するタキソール誘導体の効果を調べる研 究を行った。その微小管会合試験は、例えば、以下の文献に開示された生体外試 験法に従い、２′位および７位誘導体を使って行った。メラド（Ｍｅｌｌａｄｏ ）ら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーシ ョン（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａ ｔｉｏｎｓ）　、１２４巻、２号　（１９８４）、３２９−３３６ベージ；マグ リ（Ｍａｇｒｉ）　、ジェー・オルグ・ケミ（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、）　 、　５１巻、　７９７−８０２ページ　（１９８６）　；およヒハルネスら、バ イオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーション（Ｂ ｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｃｈ　Ｃ ｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）　、１０５巻、３号。
１０８２−１０９１ページ　（１９８２）、これらの化合物が微小管を会合させ る効力は、以下の順序である、−一　タキソール＞７−（Ｎ、Ｎ−ジメチルグリ シル）タキソール（１１）＞２’　（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノプロビオニル）タ キソール（８）＞２’　（Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシル）タキソール（２）、この 試験から、遊離の２′水酸基が微小管の会合に必須であることが分かる。２′位 誘導体は、その２′水酸基が実験過程で遊離状態になったときだけ、活性を示す 、７位誘導体は、２″水酸基を持つので、活性を示す、この結果は、文献に報告 された２′および７−アセチル冨タキソールの活性とよ（一致するものである（ モリロクら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　＆　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅｓｅ ａｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　Ｖｏｌ、１２４．　（１９５４）　ｐｐ 、３２４−３３４）。
（Ｂ）生体外Ｂ１６細胞培養試験 この発明のタキソール誘導体に活性があるか否かを確かめるために、発明者らは 、８１６黒色腫細胞を利用して、生体外での細胞培養試験を実施した。これら一 連の試験は、　ドノスとヒメス、Ｃａｎｃｅｒ　Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙ ｓｉｃｓ、　Ｖｏｌ、７（１９５４）、ｐ、　１３：Ｈ：記載された標準法に従 ッテ行った。
ＢＩ３黒色腫細胞の増殖試験では、有効性の順序［タキソール）２’　−（Ｎ、 Ｎ−ジメチルグリシル）タキソール＞２’　（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノプロビオ ニル）タキソール＞７−（Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシル）タキソール］が明らかに なった。この試験、その他の動力学試験から、２′位誘導体はもとのタキソール に転化したのちに活性を発現することが示された。従って、２′位誘導体は、お そらく薬剤前駆体として作用するのであろう。
一方、７位誘導体は、それ自体に活性があって、薬剤前駆体として作用するわけ ではない。
（Ｃ）生体内試験 タキソール誘導体の生物学的活性を確かめるために行った３番目の実験は、マウ スの腎臓下積にヒト乳ガンＭＸ１を異種間移植する生体内試験である。実際に行 った方法は、米国公衆衛生研究所会報、第８４−２６３５．イン・ビボ・キャン プ−１＝デル（Ｉｎ　Ｖｉｖｏ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｍｏｄｅｌ）　［１９８４年２ 月］り記載されている方法である。
試験法 この方法では、マウスの試験群（１試験群あたり６匹）および１群あたり１２匹 のマウスから成る対照群を使用する。腫瘍断片（ヒト乳ガンＭｘ１の異種移植） を、各マウスの腎臓の外膜下に移植する。
その後、以下の試験手順に従う。
第Ｏ日：動物を麻酔し、その体重を記録する（体重測定第２日目）、移植腫瘍の 重さを測定して、記録する。
動物が麻酔から回復したあと、それらを無作為割付する。
細菌培養を実施する。試験薬の溶解性を測定し、毎日死亡する数を記録する。
第１日：培養物を調べる。夾雑のみられるものがあれば、そのデータは棄却する 。試験材料を調製する。各動物の体重に応じて、試験薬投与を行う（首の付は根 に）。
薬剤は、第１日、第５日、および第９日日に１日４回投与する。投与日毎に新鮮 な試験薬を調製し、この日の各動物の体重に応じてこれを投与する。
第２日：培養物を再試験する。夾雑がみられれば、試験を中止し、これを記録す る。
第５日および第９日：投与日毎に新鮮な試験薬を調製し、当日の動物の体重に応 じてこれを投与する。
第１１日：実験を終了して、データを評価する０体重を記録する（体重測定第２ 日）、○ＭＵ単位（接眼ミク評価 測定したパラメーターは、ミリメータ単位の長さおよび幅の測定値に基づく平均 の腫瘍重量変化（Δ）である。
第１日および第１１日の動物の平均体重を計算し、すべての試験群に対して、第 １１日で６５％以上の生存率を示す全試験群のＴ／Ｃを計算する０体重変化の差 （試験群一対照群）が異常に大きい場合、そのデータを毒性の評価に利用するこ ともある０個々の大きさを測定して、その値を接眼ミクロメータ一単位（ＯＭＵ ）で記録する。
以下の計算にはコンピューターを利用する。
１）ＯＭＵ値からミリメーター（ａｍ）への変換２）楕円の体積をめる次の式に 基づいて、腫瘍のサイズ（＋ｍＸｍｍ）から腫瘍重量（ｍｇ）を計算する。
式中、Ｌは、２つの測定値の大きい方である。
３）各群のマウスの平均腫瘍重量の変化（Δ）を計算する。
平均腫瘍重量の変化雪平均腫瘍重量（試験終了時）−平均腫瘍重量（試験開始時 ） ４）試験群（Ｔ）および対照群（Ｃ）における平均腫瘍重量の変化（Δ）を計算 する。
５）試験終了日で生存率〉６５％である全試験群の１７０％を計算する。
６１群の体重 １７０％−’　Ｘ１００　（６１群の体重＋）６０群の体重 ６１群の体重 Ｔ／Ｃ％±□Ｘ１００　（６１群の体重−）平均腫瘍型 （試験開始時） 活性の評価基準 試験開始時のＴ／Ｃ値が２０％以下であれば、中程度の活性があるとする。その 値が１０％以下で再現性があれば、有為な活性があるとする。
結果 数種類のタキソール誘導体について行った試験の結果を、第１表および第２表に 示す。
これらの結果から、この発明のタキソール誘導体は優れた抗腫瘍活性を発揮する ことが分かる。従って、これらの化合物は、タキソールに比較した場合の生物学 的活性および高い水溶性によって、有効な抗腫傷薬であるといえる。
上記のような説明によると、この発明は方法を代えて実施できるのは言うまでも ない、そういった変更をこの発明の精神と範囲を逸脱するものとみなしてはなら ず、そのすべての変形例は、当該分野の技術者には自明であるので、以下の請求 の範囲に含まれるものとする。
国際調査報告

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. １．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、ＲおよびＲ′は、それぞれ 別個に、水素であるか、もしくはアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、 フェニルアラニン、プロリン、リシンおよびアルギニンから成る群より選ばれた アミノ酸残基であるか、または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（ここで、ｎは１ないし３の整数 であって、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、水素または炭素数１ないし３の アルキル基であるか、またはそれらが結合した窒素原子を共有して炭素数４ない し５の飽和複素環を形成する）で示される基であるが、ＲおよびＲ１の少なくと も一方は、水素ではない〕で示される化合物。
  2. ２．ＲおよびＲ′の少なくとも１つが、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソ ロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−リシンおよ びＬ−アルギニンから成る群より選ばれた一員である、請求項１記載の化合物。
  3. ３．ＲおよびＲ′の少なくとも１つが、一般式▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＩＩ）（式中、ｎは１ないし３の整数であって、Ｒ２およびＲ３は、それ ぞれ別個に、炭素数１ないし３のアルキル基である）で示される、請求項１記載 の化合物。
  4. ４．２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチル＝グリシル）タキソールまたはその酸付加塩であ る、請求項１記載の化合物。
  5. ５．２′−（Ｎ，Ｎ−ジエチル＝アミノプロピオニル）タキソールまたはその酸 付加塩である、請求項１記載の化合物。
  6. ６．７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）タキソールまたはその酸付加塩である、 請求項１記載の化合物。
  7. ７．２′，７−ジ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）タキソールまたはその酸付加 塩である、請求項１記載の化合物。
  8. ８．７−（アラニル）タキソールまたはその酸付加塩である、請求項１記載の化 合物。
  9. ９．抗腫瘍効果が得られる量で、一般式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ Ｉ）［式中、ＲおよびＲ′は、それぞれ別個に、水素であるか、もしくはアラニ ン、ロイシン、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、プロリン、リシンお よびアルギニンから成る群より選ばれたアミノ酸残基であるか、または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（ここで、ｎは１ないし３の整数 であって、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、水素または炭素数１ないし３の アルキル基であるか、または、それらが結合した窒素原子を共有して炭素数４な いし５の飽和複素環を形成する）で示される基であるが、ＲおよびＲ１の少なく とも一方は、水素ではない］で示される化合物の少なくとも１つまたはその薬理 学的許容し得る塩、および薬理学的許容し得る担体、希釈剤または賦形剤を含む 薬剤組成物。
  10. １０．前記の少なくとも１つの化合物が２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチル＝グリシル） タキソールである、請求項９記載の薬剤組成物。
  11. １１．前記の少なくとも１つの化合物が２′−（Ｎ，Ｎ−ジエチル＝アミノプロ ピオニル）タキソールである、請求項９記載の薬剤組成物。
  12. １２．抗腫瘍効果が得られる量で、前記の少なくとも１つの化合物を患者に投与 することから成る、腫瘍の治療法。
  13. １３．前記の治療が、ヒトの肺癌、黒色腫、白血病、乳癌および置腸癌から成る 群より選ばれた腫瘍を治療することから成る、請求項１２記載の方法。
  14. １４．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、ＲおよびＲ′は、それぞれ 別個に、水素または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（ここで、ｎは１ないし３の整数 であって、Ｒ２およびＲ３は、それそれ別個に、水素または炭素数１ないし３の アルキル基であるか、またはそれらが結合した窒素原子を共有して炭素数４ない し５の飽和複素環を形成する）で示される基であるが、ＲおよびＲ１の少なくと も一方は、水素ではない］で示される化合物の調製法であって、該方法が、タキ ソールと一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（ここで、ｎ、Ｒ２およびＲ３は、 上記の通り）とを反応させることから成る調製法。
  15. １５．前記タキソールと前記一般式（ＩＶ）の化合物とを当量比１：１で反応さ せ、一般式（ＩＩ）の２′位置換型化合物（ここで、Ｒは一般式（ＩＩＩ）で示 される基であって、Ｒ′は水素である）を調製する、請求項１４記載の方法。
  16. １６．２当量の前記一般式（ＩＶ）の化合物を１当量のタキソールと反応させ、 一般式（ＩＩ）の２′，７位二置換型化合物（ここで、ＲおよびＲ′はそれぞれ 一般式（ＩＩＩ）で示される差である）を調製する、請求項１５記載の方法。
  17. １７．前記２′，７−ニ（置換基）化合物を開裂反応にかけ、２′置換基を開裂 させ、一般式（ＩＩ）の７位置換型化合物（ここで、Ｒは水素、Ｒ′は一般式（ ＩＩＩ）で示される基である）を調製する、請求項１６記載の方法。
  18. １８．前記反応が縮合剤の存在下、および触媒の存在下または非存在下で行われ る、請求項１４記載の方法。
  19. １９．前記の開裂反応は、前記２′，７−ニ（置換基）化合物をｐＨ７〜７．４ にさらすことを含む、請求項１７記載の方法。
  20. ２０．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、ＲおよびＲ′は、それぞれ 別個に水素またはアミノ酸であるが、ＲおよびＲ′の少なくとも１つはＨではな い）で示される化合物の調製法であって、該反応が、タキソールとＮ保護アミノ 酸とを反応させ、続いて該アミノ酸を脱保護することから成る調製法。
  21. ２１．前記タキソールと前記Ｎ保護アミノ酸とを１：１の当量比で反応させ、２ ′置換型タキソール誘導体を調製する、請求項２０記載の方法。
  22. ２２．前記タキソールと前記Ｎ保護アミノ酸とを１：２の当量比で反応させ、２ ′，７二置換型タキソール誘導体を調製する、請求項２０記載の方法。
  23. ２３．前記一般式（ＩＩ）の化合物を開裂反応にかけ、２′置換アミノ酸を開裂 させ、７（アミノ酸）タキソール誘導体を調製する、請求項２２記載の方法。
  24. ２４．前記脱保護工程を緩和な酸処理によって行う、請求項２０記載の方法。
  25. ２５．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒは、アラニン、ロイシン 、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、プロリン、リシンおよびアルギニ ンから成る群より選ばれたアミノ酸残基であるか、または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（ここで、ｎは１ないし３の整数 であって、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、水素または炭素数１ないし３の アルキル基であるか、またはそれぞれが結合した窒素原子を共有して炭素数４な いし５の飽和複素環を形成する）で示される基である］で示される化合物の調製 法であって、該方法が、 （ａ）タキソールを、水酸基保護基を持つ化合物と反応させて、２′（保護基） タキソールを調製する、（ｂ）前記２′（保護基）タキソールを、アラニン、ロ イシン、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、プロリン、リシン、アルギ ニン、または一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ２、Ｒ３およびｎは上記の通り）の化合物と反応させ、２′（保護 基），７（保護基）タキソールを調製する、および （ｃ）２位を脱保護する、ことから成る調製法。
  26. ２６．前記脱保護工程は、前記２′（保護基），７（保護基）タキソールを、亜 鉛と酢酸の混合物で反応させることによって行う、請求項２５記載の方法。
JP2503911A 1989-03-09 1990-03-09 タキソール誘導体、その薬剤組成物および調製法 Pending JPH04504845A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US321,152 1989-03-09
US07/321,152 US4960790A (en) 1989-03-09 1989-03-09 Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH04504845A true JPH04504845A (ja) 1992-08-27

Family

ID=23249409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2503911A Pending JPH04504845A (ja) 1989-03-09 1990-03-09 タキソール誘導体、その薬剤組成物および調製法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4960790A (ja)
EP (1) EP0419653A4 (ja)
JP (1) JPH04504845A (ja)
KR (1) KR920700208A (ja)
CN (1) CN1058018A (ja)
AU (1) AU628161B2 (ja)
CA (1) CA2028096A1 (ja)
GR (1) GR1000684B (ja)
HU (1) HU206617B (ja)
OA (1) OA09458A (ja)
WO (1) WO1990010443A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011523643A (ja) * 2008-05-23 2011-08-18 ザ ユニヴァーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア リポソームナノ粒子中で使用するための修飾薬物

Families Citing this family (239)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY110249A (en) * 1989-05-31 1998-03-31 Univ Florida State Method for preparation of taxol using beta lactam
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5059699A (en) * 1990-08-28 1991-10-22 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
US5475120A (en) * 1990-11-02 1995-12-12 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues
US5380916A (en) * 1990-11-02 1995-01-10 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxane derivatives
US5340724A (en) * 1991-04-25 1994-08-23 The Upjohn Company Use of taxol-dependent cells to identify and isolate taxol-like compounds
US6150398A (en) * 1991-05-08 2000-11-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods for the treatment of cancer
CA2072400C (en) * 1991-07-05 2003-08-19 Jayaprakash B. Nair Supercritical extraction of taxanes
US5698582A (en) * 1991-07-08 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Compositions containing taxane derivatives
US5750561A (en) * 1991-07-08 1998-05-12 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Compositions containing taxane derivatives
FR2678833B1 (fr) * 1991-07-08 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes.
US5714512A (en) * 1991-07-08 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Compositions containing taxane derivatives
US5284865A (en) * 1991-09-23 1994-02-08 Holton Robert A Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US6005138A (en) 1991-09-23 1999-12-21 Florida State University Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6028205A (en) * 1991-09-23 2000-02-22 Florida State University C2 tricyclic taxanes
US5728850A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6335362B1 (en) 1991-09-23 2002-01-01 Florida State University Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US7074945B2 (en) * 1991-09-23 2006-07-11 Florida State University Metal alkoxide taxane derivatives
SG46582A1 (en) * 1991-09-23 1998-02-20 Univ Florida State 10-Desacetoxytaxol derivatives
US5998656A (en) * 1991-09-23 1999-12-07 Florida State University C10 tricyclic taxanes
US5489601A (en) * 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5250683A (en) * 1991-09-23 1993-10-05 Florida State University Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5338872A (en) * 1993-01-15 1994-08-16 Florida State University Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III and 10-desacetoxytaxol and derivatives thereof
US6495704B1 (en) 1991-09-23 2002-12-17 Florida State University 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes
US5430160A (en) * 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
US5721268A (en) 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5274124A (en) * 1991-09-23 1993-12-28 Florida State University Metal alkoxides
US5654447A (en) * 1991-09-23 1997-08-05 Florida State University Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III
US5283253A (en) * 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5714513A (en) * 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
US5728725A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them
CA2434312A1 (en) * 1992-01-15 1993-07-16 Ramesh N. Patel Enzymatic processes for resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
AU2333892A (en) * 1992-01-31 1993-09-01 Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The Taxol as a radiation sensitizer
US6080777A (en) * 1992-01-31 2000-06-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Taxol as a radiation sensitizer
US5272171A (en) * 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
US5294737A (en) * 1992-02-27 1994-03-15 The Research Foundation State University Of New York Process for the production of chiral hydroxy-β-lactams and hydroxyamino acids derived therefrom
ATE194767T1 (de) * 1992-03-23 2000-08-15 Univ Georgetown In liposomen verkapseltes taxol und verwendungsverfahren
US5322779A (en) * 1992-04-16 1994-06-21 The Research And Development Institute, Inc. At Montana State University Taxol production by taxomyces andreanae
JPH069600A (ja) * 1992-05-06 1994-01-18 Bristol Myers Squibb Co タクソールのベンゾエート誘導体
GB9213077D0 (en) * 1992-06-19 1992-08-05 Erba Carlo Spa Polymerbound taxol derivatives
US5254580A (en) * 1993-01-19 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 7,8-cyclopropataxanes
US5294637A (en) * 1992-07-01 1994-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Fluoro taxols
US5364947A (en) * 1992-07-02 1994-11-15 Hauser Chemical Research, Inc. Process for separating cephalomannine from taxol using ozone and water-soluble hydrazines or hydrazides
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
WO1994005282A1 (en) * 1992-09-04 1994-03-17 The Scripps Research Institute Water soluble taxol derivatives
US5411984A (en) * 1992-10-16 1995-05-02 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble analogs and prodrugs of taxol
US5412116A (en) * 1992-11-06 1995-05-02 Hauser Chemical Research, Inc. Oxidation of glycoside substituted taxanes to taxol or taxol precursors and new taxane compounds formed as intermediates
DE69332979T2 (de) * 1992-11-13 2004-01-08 Florida State University, Tallahassee Taxane, die eine alkyl-substituierte seitenkette haben, und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE69333895T2 (de) * 1992-11-13 2006-04-20 Florida State University, Tallahassee Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend neue iso-Butenyl-substituierte Taxane
EP0674510B1 (en) * 1992-11-27 1998-08-05 Napro Biotherapeutics, Inc. Injectable composition comprising paclitaxel
NZ258044A (en) * 1992-11-27 1995-12-21 Faulding F H & Co Ltd Pharmaceutical composition comprising taxol, solubilising agent, an acid and an organic solvent
US5356927A (en) * 1992-12-02 1994-10-18 Thomas Jefferson University Methods of treating plasmodium and babesia parasitic infections
FR2698543B1 (fr) * 1992-12-02 1994-12-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions à base de taxoides.
AU5735094A (en) * 1992-12-02 1994-06-22 Thomas Jefferson University Methods of killing protozoal parasites
US5279949A (en) * 1992-12-07 1994-01-18 Board Of Trustees Operating Michigan State University Process for the isolation and purification of taxol and taxanes from Taxus spp
IL107950A (en) 1992-12-15 2001-04-30 Upjohn Co b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them
US5973160A (en) 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
CZ292993B6 (cs) * 1992-12-23 2004-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Způsob přípravy taxanu nesoucího oxazolinový postranní řetězec a taxan tímto způsobem připravený
US5646176A (en) * 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
CA2111527C (en) * 1992-12-24 2000-07-18 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
IL108316A (en) * 1993-01-15 2006-10-31 Univ Florida State History of C-10 Texan and pharmaceuticals containing them
IL108443A0 (en) * 1993-01-29 1994-04-12 Univ Florida State C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5756301A (en) * 1993-03-03 1998-05-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Endogenous taxol-like substance in human serum, monoclonal antibodies directed thereto and methods of assaying therefor
US6710191B2 (en) 1993-03-05 2004-03-23 Florida State University 9β-hydroxytetracyclic taxanes
ATE232854T1 (de) * 1993-03-05 2003-03-15 Univ Florida State Verfahren zur herstellung von 9-desoxotaxanen
DE69430797T2 (de) * 1993-03-05 2003-02-27 Florida State University, Tallahassee C9 taxanderivate und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US5547981A (en) * 1993-03-09 1996-08-20 Enzon, Inc. Taxol-7-carbazates
US5703247A (en) * 1993-03-11 1997-12-30 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same
TW467896B (en) * 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
DE69434010T2 (de) * 1993-03-22 2005-09-15 Florida State University, Tallahassee C7-Taxan-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen
US5475011A (en) * 1993-03-26 1995-12-12 The Research Foundation Of State University Of New York Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment
US5336684A (en) * 1993-04-26 1994-08-09 Hauser Chemical Research, Inc. Oxidation products of cephalomannine
ES2145829T3 (es) * 1993-06-11 2000-07-16 Upjohn Co Uso antineoplasico de delta 6,7-taxoles y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US5716981A (en) * 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
DE69435342D1 (de) 1993-07-19 2011-05-05 Angiotech Pharm Inc Anti-Angiogene Mittel und Verfahren zu deren Verwendung
US6005120A (en) 1993-07-20 1999-12-21 Florida State University Tricyclic and tetracyclic taxanes
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5965566A (en) * 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
WO1995011020A1 (en) * 1993-10-20 1995-04-27 Enzon, Inc. 2'- and/or 7- substituted taxoids
US5731334A (en) * 1994-01-11 1998-03-24 The Scripps Research Institute Method for treating cancer using taxoid onium salt prodrugs
JP3778929B2 (ja) 1994-01-11 2006-05-24 ザ スクリップス リサーチ インスティチュート 自己会合タキソ−ジテルペノイドナノ構造
WO1995018798A1 (en) 1994-01-11 1995-07-13 The Scripps Research Institute Chemical switching of taxo-diterpenoids between low solubility active forms and high solubility inactive forms
IL127599A (en) * 1994-01-28 2004-06-01 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
GB9405400D0 (en) * 1994-03-18 1994-05-04 Erba Carlo Spa Taxane derivatives
US5449790A (en) * 1994-04-06 1995-09-12 Hauser Chemical Research, Inc. Preparation of 10-deacetylbaccatin III and 7-protected-10-deacetylbaccatin III derivatives from 10-deacetyl taxol A, 10-deacetyl taxol B, and 10-deacetyl taxol C
US5508447A (en) * 1994-05-24 1996-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Short synthetic route to taxol and taxol derivatives
WO1995033490A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Enzon, Inc. Method of solubilizing substantially water insoluble materials
US5677470A (en) 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
DE69504843T2 (de) * 1994-06-28 1999-02-11 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. 7-äther-taxol ähnliche verbindungen antineoplastische verwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen
US5616330A (en) * 1994-07-19 1997-04-01 Hemagen/Pfc Stable oil-in-water emulsions incorporating a taxine (taxol) and method of making same
US6201140B1 (en) 1994-07-28 2001-03-13 Bristol-Myers Squibb Company 7-0-ethers of taxane derivatives
US6500858B2 (en) 1994-10-28 2002-12-31 The Research Foundation Of The State University Of New York Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof
AU4133096A (en) * 1994-10-28 1996-05-23 Research Foundation Of The State University Of New York, The Taxoid derivatives, their preparation and their use as antitumor agents
US6458976B1 (en) 1994-10-28 2002-10-01 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid anti-tumor agents, pharmaceutical compositions, and treatment methods
CA2162759A1 (en) * 1994-11-17 1996-05-18 Kenji Tsujihara Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US5824698A (en) * 1994-11-17 1998-10-20 Hoffman-La Roche Inc. Antibacterial dibenzimidazole derivatives
US5489589A (en) * 1994-12-07 1996-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid derivatives of paclitaxel
CA2163837C (en) † 1994-12-13 1999-07-20 Robert K. Perrone Crystalline paclitaxel hydrates
US5580899A (en) * 1995-01-09 1996-12-03 The Liposome Company, Inc. Hydrophobic taxane derivatives
CA2170661A1 (en) 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
US5840929A (en) * 1995-04-14 1998-11-24 Bristol-Myers Squibb Company C4 methoxy ether derivatives of paclitaxel
US5672584A (en) * 1995-04-25 1997-09-30 The University Of Kansas Cyclic prodrugs of peptides and peptide nucleic acids having improved metabolic stability and cell membrane permeability
US6107332A (en) 1995-09-12 2000-08-22 The Liposome Company, Inc. Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives
US5854278A (en) * 1995-12-13 1998-12-29 Xechem International, Inc. Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents
US6177456B1 (en) 1995-10-02 2001-01-23 Xechem International, Inc. Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor
US5807888A (en) * 1995-12-13 1998-09-15 Xechem International, Inc. Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
US5840748A (en) * 1995-10-02 1998-11-24 Xechem International, Inc. Dihalocephalomannine and methods of use therefor
US6245805B1 (en) * 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
US6964946B1 (en) * 1995-10-26 2005-11-15 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same
US5681847A (en) * 1995-12-05 1997-10-28 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Methods of using discodermolide compounds
US5688977A (en) * 1996-02-29 1997-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for docetaxel synthesis
AU735900B2 (en) 1996-03-12 2001-07-19 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel prodrugs
US6441025B2 (en) * 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
GB9606293D0 (en) * 1996-03-26 1996-05-29 William Harvey Research Limite Treatment of cancers and other tumours
JP2000510470A (ja) 1996-05-06 2000-08-15 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ １―デオキシバッカチンｉｉｉ、１―デオキシタキソールおよび１―デオキシタキソール類似体、ならびにこれらの製造方法
CZ293508B6 (cs) 1996-05-08 2004-05-12 Pharmaciaá@Áupjohnácompany Fenylisoserinestery silylového baccatinu III
CA2253443A1 (en) * 1996-05-16 1997-11-20 Bristol-Myers Squibb Company 7-o-methoxymethyl paclitaxel
US5919815A (en) * 1996-05-22 1999-07-06 Neuromedica, Inc. Taxane compounds and compositions
KR100330373B1 (ko) * 1996-05-28 2002-11-07 주식회사한국신약 탁솔을 함유한 주사용 약제 조성물
US5635531A (en) * 1996-07-08 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels
US5750737A (en) * 1996-09-25 1998-05-12 Sisti; Nicholas J. Method for paclitaxel synthesis
US5773464A (en) * 1996-09-30 1998-06-30 Bristol-Myers Squibb Company C-10 epoxy taxanes
US5977386A (en) * 1996-12-24 1999-11-02 Bristol-Myers Squibb Company 6-thio-substituted paclitaxels
US5902822A (en) * 1997-02-28 1999-05-11 Bristol-Myers Squibb Company 7-methylthiooxomethyl and 7-methylthiodioxomethyl paclitaxels
US5912264A (en) * 1997-03-03 1999-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels
GB9705903D0 (en) 1997-03-21 1997-05-07 Elliott Gillian D VP22 Proteins and uses thereof
US6017935A (en) * 1997-04-24 2000-01-25 Bristol-Myers Squibb Company 7-sulfur substituted paclitaxels
BE1011216A3 (fr) * 1997-06-13 1999-06-01 Thissen En Abrege L T B Lab Forme pharmaceutique pour l'administration de paclitaxel, procede de preparation d'une composition de paclitaxel prete a l'emploi et utilisation de cette composition.
US6501188B1 (en) * 1997-07-03 2002-12-31 Micron Technology, Inc. Method for improving a stepper signal in a planarized surface over alignment topography
US7288665B1 (en) * 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
AU739303B2 (en) 1997-08-21 2001-10-11 Florida State University Method for the synthesis of taxanes
WO1999037631A1 (en) * 1998-01-26 1999-07-29 Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel taxaneterpine compounds
IL131217A0 (en) * 1998-03-10 2001-01-28 Napro Biotherapeutics Inc Novel methods and compositions for delivery of taxanes
US7208011B2 (en) 2001-08-20 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Implantable medical device with drug filled holes
US7208010B2 (en) 2000-10-16 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US6241762B1 (en) 1998-03-30 2001-06-05 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
US20040254635A1 (en) 1998-03-30 2004-12-16 Shanley John F. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US6461637B1 (en) * 2000-09-01 2002-10-08 Neopharm, Inc. Method of administering liposomal encapsulated taxane
US5981564A (en) * 1998-07-01 1999-11-09 Universite Laval Water-soluble derivatives of paclitaxel, method for producing same and uses thereof
US7314637B1 (en) 1999-06-29 2008-01-01 Neopharm, Inc. Method of administering liposomal encapsulated taxane
US6127406A (en) * 1998-10-09 2000-10-03 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds and methods of use
US6293967B1 (en) 1998-10-29 2001-09-25 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
US7025994B1 (en) 1999-01-11 2006-04-11 Briskin Robert A Dietary compounds useful for the reduction of pathological conditions and the promotion of good health
CA2362937C (en) * 1999-02-24 2011-03-22 The Uab Research Foundation Taxane derivatives for targeted therapy of cancer
US6002025A (en) * 1999-02-24 1999-12-14 Bcm Developement Inc. Method for the purification of taxanes
US7018654B2 (en) 1999-03-05 2006-03-28 New River Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition containing an active agent in an amino acid copolymer structure
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7060708B2 (en) * 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20010041189A1 (en) * 1999-04-13 2001-11-15 Jingya Xu Poly(dipeptide) as a drug carrier
US6384187B1 (en) 1999-05-15 2002-05-07 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Antiproliferative activity of microsclerodermins
US6290673B1 (en) 1999-05-20 2001-09-18 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device delivery system and method
US20030054977A1 (en) * 1999-10-12 2003-03-20 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
BR0104350A (pt) 2000-02-02 2002-01-02 Univ Florida State Res Found Taxanos de c10 acetato heterossubstituìdo como agentes antitumor
PL350328A1 (en) * 2000-02-02 2002-12-02 Univ Florida State Res Found C7 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents
US6638973B2 (en) 2000-02-02 2003-10-28 Fsu Research Foundation, Inc. Taxane formulations
CO5280224A1 (es) 2000-02-02 2003-05-30 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen
ATE392422T1 (de) 2000-02-02 2008-05-15 Univ Florida State Res Found C7-carbamoyloxysubstituierte taxane als antitumormittel
CA2400896A1 (en) 2000-02-24 2001-08-30 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Novel compositions and uses of dictyostatin compounds
JP2003525284A (ja) 2000-03-01 2003-08-26 ハーバー ブランチ オーシャノグラフィック インスティテューション インク． ディスコデルモリドの生物活性類似体
US20020077290A1 (en) * 2000-03-17 2002-06-20 Rama Bhatt Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
US6362217B2 (en) 2000-03-17 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Taxane anticancer agents
FR2806725B1 (fr) * 2000-03-27 2005-06-17 Oreal Derives de dehydroepiandrosterone, leur procede de preparation et leurs utilisations, notamment cosmetiques
US6476065B2 (en) 2000-04-14 2002-11-05 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discalamide compounds and their use as anti-proliferative agents
US6395771B1 (en) * 2000-05-31 2002-05-28 Dabur Research Foundation Paclitaxel derivatives for the treatment of cancer
EP2316494A1 (en) 2000-06-02 2011-05-04 Board Of Regents, The University Of Texas Ethylenedicysteine (EC)-neomycin conjugates and their use in tissue specific disease imaging
DE60131537T2 (de) 2000-06-22 2008-10-23 Nitromed, Inc., Lexington Nitrosierte und nitrosylierte taxane, zubereitungen und methoden der verwendung
US6638742B1 (en) 2000-07-07 2003-10-28 University Of Portland Methods for obtaining taxanes
US7163918B2 (en) 2000-08-22 2007-01-16 New River Pharmaceuticals Inc. Iodothyronine compositions
US20020099013A1 (en) * 2000-11-14 2002-07-25 Thomas Piccariello Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
EP1318794A2 (en) * 2000-09-22 2003-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
US6764507B2 (en) 2000-10-16 2004-07-20 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with improved spatial distribution
ES2243556T3 (es) 2000-10-16 2005-12-01 Conor Medsystems, Inc. Dispositivo medico expandible para proporcionar un agente beneficioso.
US8394813B2 (en) * 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
EP1337273A2 (en) * 2000-11-28 2003-08-27 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof
US20040073294A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-15 Conor Medsystems, Inc. Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
US6964680B2 (en) 2001-02-05 2005-11-15 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with tapered hinge
US20040185101A1 (en) * 2001-03-27 2004-09-23 Macromed, Incorporated. Biodegradable triblock copolymers as solubilizing agents for drugs and method of use thereof
US6452025B1 (en) 2001-04-25 2002-09-17 Napro Biotherapeutics, Inc. Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
US6479679B1 (en) 2001-04-25 2002-11-12 Napro Biotherapeutics, Inc. Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
CN1393438B (zh) * 2001-06-21 2010-11-03 中国医学科学院药物研究所 紫杉烷衍生物及其制法和用途
EP1404692A1 (en) * 2001-06-22 2004-04-07 The University of British Columbia Antimitotic eleuthesides
US7056338B2 (en) 2003-03-28 2006-06-06 Conor Medsystems, Inc. Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates
US7375082B2 (en) * 2002-02-22 2008-05-20 Shire Llc Abuse-resistant hydrocodone compounds
US20060014697A1 (en) 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US7338939B2 (en) * 2003-09-30 2008-03-04 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant hydrocodone compounds
US20070066537A1 (en) * 2002-02-22 2007-03-22 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US20040092428A1 (en) * 2001-11-27 2004-05-13 Hongming Chen Oral pharmaceuticals formulation comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof
PL368945A1 (en) * 2001-11-30 2005-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Paclitaxel solvates
BR0215184A (pt) * 2001-12-20 2006-06-06 Bristol Myers Squibb Co composições farmacêuticas de derivados de taxano oralmente ativos tendo biodisponibilidade aumentada
US7700561B2 (en) * 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
US7659253B2 (en) 2002-02-22 2010-02-09 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
US7105486B2 (en) * 2002-02-22 2006-09-12 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant amphetamine compounds
CA2477004C (en) * 2002-02-22 2011-05-10 Thomas Piccariello Novel sustained release pharmaceutical compounds to prevent abuse of controlled substances
US6593334B1 (en) 2002-05-02 2003-07-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Camptothecin-taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents
US7649023B2 (en) * 2002-06-11 2010-01-19 Novartis Ag Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery
GR1004274B (el) * 2002-07-16 2003-06-23 Medexis ���� Συμπλοκα στεροειδων ορμονων με πρωτεινες: νεες ουσιες για την ειδικη ανιχνευση και καταστροφη καρκινικων κυτταρων προερχομενων απο στερεους ογκους και αιματολογικες κακοηθειες
EA200500210A1 (ru) 2002-07-16 2005-06-30 Медексис С. А. Конъюгаты стероидов, их получение и их применение
US6649778B1 (en) 2002-09-20 2003-11-18 Enzon, Inc. Methods of preparing amino acid taxane derivatives and polymer conjugates containing the same
EP1562927B1 (en) * 2002-10-09 2009-05-13 Chatham Biotec Ltd. Thio-analogues of paclitaxel and intermediates thereof
MXPA05008284A (es) * 2003-02-03 2006-03-21 Neopharm Inc Taxano y otros farmacos antineoplasicos encapsulados, liposomicos, estables, susceptibles de esterilizacion por filtracion.
US6835736B1 (en) 2003-02-28 2004-12-28 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discorhabdin compounds and methods of use
US7053118B1 (en) 2003-03-06 2006-05-30 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Lactone compounds and methods of use
WO2004087214A1 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Conor Medsystems, Inc. Implantable medical device with beneficial agent concentration gradient
AU2004251647B2 (en) * 2003-05-29 2010-01-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Abuse resistant amphetamine compounds
US7169179B2 (en) 2003-06-05 2007-01-30 Conor Medsystems, Inc. Drug delivery device and method for bi-directional drug delivery
US7785653B2 (en) 2003-09-22 2010-08-31 Innovational Holdings Llc Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
BRPI0414876A (pt) * 2003-09-30 2006-11-21 New River Pharmaceuticals Inc compostos e composições farmcêuticas para prevenção de overdose ou abuso e respectivos usos
US7202370B2 (en) * 2003-10-27 2007-04-10 Conor Medsystems, Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
US6852754B1 (en) 2004-01-22 2005-02-08 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Biologically active linderazulene terpenes
CN1960721A (zh) 2004-03-05 2007-05-09 佛罗里达州立大学研究基金有限公司 C7乳酰氧基取代的紫杉烷类
US20060167097A1 (en) * 2004-04-16 2006-07-27 Cheppail Ramachandran Compositions and uses of Amooranin compounds
KR101376895B1 (ko) * 2004-05-03 2014-03-25 헤르메스 바이오사이언스, 인코포레이티드 약물 전달에 유용한 리포좀
US8658203B2 (en) 2004-05-03 2014-02-25 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Liposomes useful for drug delivery to the brain
US20090203634A1 (en) * 2005-04-15 2009-08-13 Variety Children's Hospital D/B/A Miami Children's Hospital Compositions and Uses of Amooranin Compounds
PL217731B1 (pl) 2006-06-01 2014-08-29 Tomasz Byrski Sposób wykrywania genetycznie uwarunkowanej obniżonej odpowiedzi na chemioterapię cytostatykiem taksanowym, zastosowanie mutacji założycielskiej oraz zestawu do wykrywania takiej odpowiedzi
US20090297622A1 (en) * 2008-01-01 2009-12-03 Khorshid Faten A Separation and formulation of bioactive fraction and subfraction from camel urine work as anticancer agent
JP5588983B2 (ja) 2008-08-11 2014-09-10 ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション マルチアームポリマーアルカノエートコンジュゲート
US20110189221A1 (en) * 2008-10-31 2011-08-04 Van Olphen Alberto Novel antiviral compounds from marine extracts
US9127079B2 (en) 2009-10-16 2015-09-08 The University Of British Columbia Inhibitors of phosphatase and tensin homolog (PTEN) conjugates
CA2803646A1 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Angiochem Inc. Short and d-amino acid-containing polypeptides for therapeutic conjugates and uses thereof
US9199954B2 (en) 2010-12-22 2015-12-01 Nektar Therapeutics Non-ring hydroxy substituted taxanes and methods for synthesizing the same
US20130331443A1 (en) 2010-12-22 2013-12-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
US10894087B2 (en) 2010-12-22 2021-01-19 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
JP6042527B2 (ja) 2012-04-04 2016-12-14 ハロザイム インコーポレイテッド 抗ヒアルロナン剤と腫瘍標的タキサンの組み合わせ治療
CN104582732A (zh) 2012-06-15 2015-04-29 布里格姆及妇女医院股份有限公司 治疗癌症的组合物及其制造方法
KR20160138177A (ko) 2014-03-21 2016-12-02 애브비 인코포레이티드 항-ｅｇｆｒ 항체 및 항체 약물 접합체
CA2944401A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
CA3001467A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Ipsen Biopharm Ltd. Stabilizing camptothecin pharmaceutical compositions
CN109310782A (zh) 2016-03-16 2019-02-05 梅里麦克制药股份有限公司 肝配蛋白受体A2(EphA2)靶向性的多西他赛生成纳米脂质体组合物
CA3027045A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
JP2019526529A (ja) 2016-06-08 2019-09-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｂ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート
AU2017277914A1 (en) 2016-06-08 2019-01-03 Abbvie Inc. Anti-CD98 antibodies and antibody drug conjugates
JP2019522643A (ja) 2016-06-08 2019-08-15 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｃｄ９８抗体及び抗体薬物コンジュゲート
CA3027103A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
WO2018160794A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Epha2-targeted docetaxel -generating liposomes in combination with an agent that impedes regulatory t cell activity for treating cancer
WO2019222435A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Halozyme, Inc. Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20
UY39610A (es) 2021-01-20 2022-08-31 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4163058A (en) * 1977-04-22 1979-07-31 Interx Research Corporation Derivatives of 5,5-diphenylhydantoin exhibiting enhanced solubility and the therapeutic use thereof
US4206221A (en) * 1979-01-03 1980-06-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Cephalomannine and its use in treating leukemic tumors
US4650803A (en) * 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
US4876399A (en) * 1987-11-02 1989-10-24 Research Corporation Technologies, Inc. Taxols, their preparation and intermediates thereof
US4942184A (en) * 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011523643A (ja) * 2008-05-23 2011-08-18 ザ ユニヴァーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア リポソームナノ粒子中で使用するための修飾薬物
JP2014101382A (ja) * 2008-05-23 2014-06-05 Univ Of British Columbia リポソームナノ粒子中で使用するための修飾薬物
JP2014196358A (ja) * 2008-05-23 2014-10-16 ザ ユニヴァーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア リポソームナノ粒子中で使用するための修飾薬物

Also Published As

Publication number Publication date
GR900100523A (en) 1991-12-10
HUT56270A (en) 1991-08-28
US4960790A (en) 1990-10-02
EP0419653A4 (en) 1991-12-04
OA09458A (en) 1992-11-15
HU206617B (en) 1992-12-28
WO1990010443A1 (en) 1990-09-20
CN1058018A (zh) 1992-01-22
CA2028096A1 (en) 1990-09-10
GR1000684B (el) 1992-10-08
AU5271590A (en) 1990-10-09
KR920700208A (ko) 1992-02-19
HU902854D0 (en) 1991-07-29
AU628161B2 (en) 1992-09-10
EP0419653A1 (en) 1991-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH04504845A (ja) タキソール誘導体、その薬剤組成物および調製法
EP0328446B1 (fr) Conjugués de dérivé de vinca comportant une chaine détergente en position C-3
US20020019343A1 (en) Antineoplastic conjugates of transferrin, albumin and polyethylene glycol
JPH05502017A (ja) １０，１１―メチレンジオキシ―２０（ｒｓ）―カンプトテシン及び１０，１１―メチレンジオキシ―２０（ｓ）　―カンプトテシン類似体
JP2013544279A (ja) モルホリニルアントラサイクリン誘導体の調製方法
PL119416B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 4-desacetylvinblastineastina
CN116870187A (zh) N-氧杂环烷基取代的喜树碱衍生物的抗体偶联药物
EP0351561B1 (en) Novel esters of estramustine
HU202867B (en) Process for producing new 4-thiadiazolidine-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
DE69330275T2 (de) Metallporphyrinzusammensetzungen
WO1991004260A2 (en) 10,11-methylenedioxy-20(rs)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(s)-camptothecin analogs
JP4042919B2 (ja) 抗転移剤及び抗新生物剤としての、ｒｕ（▲ｉｉｉ▼）アニオン複合体の新規な塩
Sengupta et al. N2-and C-7-Substituted actinomycin D analogs: synthesis, DNA-binding affinity, and biochemical and biological properties. Structure-activity relationship
JP2000503985A (ja) 増強剤としての新規なステロイドカルバメート
EP3299381B1 (en) Water soluble rapamycin derivative
JPH10502088A (ja) ブレフェルジンａの新しい誘導体およびがん治療におけるそれらの有用性
US4514330A (en) Carbon-7-substituted atinomycin D analogue
CN117659002A (zh) 一种基于n端法则诱导bcr-abl降解的protac化合物及其应用
KR860001862B1 (ko) 디알카노일옥시벤질리덴 디알카노에이트의 제조방법
KR810000494B1 (ko) 빈카 알카로이드의 옥사졸리딘 디온 유도체의 제조방법
IL94968A (en) Taxol derivatives, their pharmaceutical preparations and methods for their preparation
NZ234391A (en) Taxol derivatives and pharmaceutical compositions
EP0449649A2 (en) Antineoplastic quinones and methods of using same
US3225053A (en) Quebrachidine and derivatives
CA2039212C (en) Antineoplastic compounds and methods of using same