CN110372576A - 一种钙通道阻滞药物分子共晶体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种钙通道阻滞药物分子共晶体及其制备方法，该共晶体的分子通式是(C20H25ClN2O5)·(X)·((CH3)2CHOH)n，其中：X表示苯磺酸、马来酸、富马酸中的一种；n表示异丙醇分子的个数，0<n≤1，本发明提供的共晶药物改善了现有左旋氨氯地平的溶解性及稳定性问题，有利于左旋氨氯地平片剂稳定性的提升，共晶体制备简单，成本低，所制得的晶体晶型规则，粒径尺寸均匀，具有工业生产的前景。

Description

一种钙通道阻滞药物分子共晶体及其制备方法
技术领域
本发明涉及晶型药物技术领域，具体涉及一种钙通道阻滞药物分子共晶体及其制备方法。
背景技术
氨氯地平是第三代二氢吡啶类钙通道阻滞剂，是一种强效、长效的降压药物。氨氯地平是由左旋氨氯地平和右旋氨氯地平以l：1比例构成的消旋混合物。药理学研究表明，左旋氨氯地平的降压作用是右旋氨氯地平的1000多倍；右旋氨氯地平不但几乎无降压作用，并且是引起不良反应的祸首。因此，手性拆分的左旋氨氯地平作为治疗高血压的第四代钙离子拮抗剂降压药，由于疗效高、副作用小，深受广大医生患者的信赖，是目前治疗高血压常用药物。
晶型药物分子由于稳定性、重现性、生物利用度及操作性等方面的优势，在成药中被优先选用。晶型药物分子包括药物分子的多晶型、水合物、溶剂化物和盐类等种类。药物的晶型不同，其理化性质差异显著，会直接影响其在生理条件下的溶出及吸收效率，进而影响药物的生物利用度、临床疗效等。
拜耳公司的氨氯地平药物自上市以来，鲜见晶型的研究报到，晶体学国际著名期刊报道了氨氯地平苯磺酸盐的三种晶型(Crystal Growth&Design，2010，10，5279-5290)。中国国内医药企业生产上市销售的虽然是疗效更好的左旋氨氯地平盐，但相关研究指出，左旋氨氯地平的苯磺酸盐药物分子稳定性相较于拜耳公司的苯磺酸氨氯地平片的稳定性较差。从剂型和工艺(如：中国专利CN101559043A、CN101721384A、CN102028662A、CN101766582A)的角度虽有可能改善左旋氨氯地平的药物稳定性，但效果有限，从共晶体的晶型角度提高左旋氨氯地平的稳定性是关键内容。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述问题而提供一种钙通道阻滞药物分子共晶体及其制备方法，在结构设计上考虑到水自由体积小，易在共晶药物的结构中自由进出，导致水合二氢吡啶类药物稳定性易受环境影响这一本质问题，本发明所提供的钙通道阻滞药物分子共晶体的晶型，以自由体积大且可药用的异丙醇分子作为共晶客体分子，制备稳定的左旋氨氯地平共晶体。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种钙通道阻滞药物分子共晶体，该共晶体的分子通式是(C20H25ClN2O5)·(X)·((CH3)2CHOH)n，其中，C20H25ClN2O5为左旋氨氯地平；X为苯磺酸、马来酸或富马酸中的一种，0<n≤1。需要说明的是，n的数值受成盐试剂的类型和成盐反应及保温条件的影响。
所述的共晶体属于单斜晶系，P21手性空间群，晶胞大小： β＝97.1～99.1°，需要说明的是，单胞数值受成盐试剂类型、共晶溶剂分子异丙醇的数目以及仪器的分析精度影响，会产生所述的数值范围内的偏差。
所述共晶体的特征X-射线粉末衍射数据与所用X-射线波长无关的面间距再现的衍射数据如下：
需要说明的是，这里给出的是衍射强度(I/I0)大于等于5％的主要特征衍射数据，并不表示衍射峰的个数仅限于表中列。另一方面，基于所述的数据，结合布拉格相关理论公式，可计算出如前所述的单胞。
一种钙通道阻滞药物分子共晶体的制备方法，包括以下步骤：
(1)游离碱溶解：将左旋氨氯地平游离碱完全溶解在异丙醇溶剂中，获得反应液；
(2)游离碱成盐反应：机械搅拌条件下，向上述反应液中加入成一定量的盐试剂；
(3)产物保温与分离步骤：上述成盐反应液在一定温度下，保温数小时，然后静置、冷却结晶、过滤分离，即得。
需要说明的是，这里使用的左旋氨氯地平均为市售化工原料纯度，如果用于制药，则使用满足GMP要求的原料药，最优的，使用结晶于P212121的左旋氨氯地平游离碱原料药。这里使用的异丙醇是任何合适的异丙醇，如果是用于制药，则最好使用医药用异丙醇。
在步骤(1)中，所述的左旋氨氯地平游离碱与异丙醇的摩尔比应满足1:50～200，以1:75～120最佳。溶解温度，较佳地，不超过异丙醇的沸点，以25～50℃最佳。
在步骤(2)中，所述的成盐试剂可以是苯磺酸、马来酸、富马酸中的任一种，较佳地，苯磺酸。所述的加入成盐试剂的方式不限，较佳地，成盐试剂异丙醇溶液逐步滴加。所述的一定量是指左旋氨氯地平与成盐试剂的摩尔比满足1:0.5～2，较佳地，以苯磺酸为例，苯磺酸与左旋氨氯地平的摩尔比是1:1。
在步骤(3)中，所述的一定温度是指在50～120℃温度范围内，以80～100℃较佳。可以采用恒温加热密闭装置保温或者加热回流，较佳地，采用密闭反应仪器保温。所述的保温数小时，是指时间不小于2小时，小于此数值，难以形成晶相或产率的经济效益过低，较佳地，5～24小时。
为了取得晶体产物，较佳地，在所述的左旋氨氯地平共晶体产物的制备步骤(3)之后，还包括过滤、母液洗涤(原结晶溶液)，室温干燥。所述过滤可以采用任何合适的方法，较佳地，在所述步骤(3)中，所述过滤是减压过滤。
本发明提供另一种钙通道阻滞药物分子共晶体的制备方法，可通过以下技术方案实现：
(1)以市售水合左旋氨氯地平盐为原料，纯化、干燥备用；
(2)在室温下，称取一定量干燥备用的原料，完全溶解在异丙醇的溶剂中，制成反应液；
(3)所述反应液搅拌、升温、保温数小时，然后静置冷却、过滤分离，即得产物。
需要说明的是，这里使用的市售水合左旋氨氯地平盐可以是苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、富马酸左旋氨氯地平的任一种化工原料纯度，最优的，使用苯磺酸左旋氨氯地平，如果用于制药，则使用GMP要求的原料药。这里使用的异丙醇是任何合适的异丙醇，如果是用于制药，则最好使用医药用异丙醇。
在步骤(1)中，所述的纯化是将原料提纯，具体方法可以是但不局限于重结晶，干燥是指将提纯后的左旋氨氯地平盐除去晶格水分子，具体方法可以采用但不局限于加热真空脱气。
在步骤(2)中，所述的称取一定量左旋氨氯地平盐溶解在异丙醇溶剂中，可以根据需要配置不同浓度的反应液，较佳地，左旋氨氯地平盐与异丙醇的摩尔比1:20～150。
在步骤(3)中，所述的保温是指在50～120℃的温度范围内，较佳地，80～100℃，反应时间不小于2小时，较佳地，5～24小时。
通过上述两种方法中的任意一种制备的所述共晶体在外观上是针状或棒状的无色透明晶体。
上述晶体学测量参数通过X-射线单晶衍射测试方法获得，基本过程如下：
选取满足测试所需的尺寸大小的晶体，并将该晶体“铆”于玻璃丝顶端，固定于测试仪器上。X-射线晶体数据在德国布鲁克Apex Duo型号仪器上收集，用MoKα辐射以ω扫描方式收集衍射数据并进行Lp校正。吸收校正采用SADABS程序。用直接法解析结构，用差值傅立叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，结晶水分子的氢原子直接从差值傅立叶图中找出，采用最小二乘法对结构修正。所有解析过程采用SHELXTL程序包完成。
本发明的有益效果，或与现有技术相比的主要优点是：
(1)本发明提供的一种钙通道阻滞药物分子共晶体，是以异丙醇作为客体的左旋氨氯地平共晶体，具有明确的晶型、晶体学主要参数及确切的原子空间位置，不同于水合物的左旋氨氯地平共晶体。
(2)本发明提供的一种钙通道阻滞药物分子共晶体的制备方法，原料来源广、操作简单易行、晶体晶型规则，粒径尺寸均匀，适于大规模推广应用，有明确的X-射线粉末衍射数据，适于大规模推广应用。
(3)具有上述特征参数的本发明的左旋氨氯地平共晶体改善了现有左旋氨氯地平盐的溶解性及稳定性，有利于左旋氨氯地平片剂稳定性的提升及生物利用度的改善。
本发明的这些和其它目的、特点和优势，通过下述的详细说明，附图和权利要求得以充分体现，并可通过所附权利要求中特地指出的手段、装置和它们的组合得以实现。
附图说明
图1是本发明提供的钙通道阻滞药物分子共晶体的一具体实施例的晶体结构示意图。
图2是本发明提供的钙通道阻滞药物分子共晶体的一具体实施例的单包结构示意图。
图3是本发明的提供的钙通道阻滞药物分子共晶体的一具体实施例的X-射线粉末衍射谱图。
图4是本发明的提供的钙通道阻滞药物分子共晶体的一具体实施例的热分析谱图。
具体实施方式
为了明确钙通道阻滞药物分子共晶体的晶型，本发明在大量的药物结晶研究实验基础上成功制备了不同共晶体的晶体产物，明确了晶体学参数，提供了左旋氨氯地平分子中官能团的空间构象及异丙醇分子的个数。
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，特举以下实施例详细说明。
实施例1
1)称取0.4克结晶于P212121的左旋氨氯地平，将其完全溶解到5mL异丙醇中，得到反应液；
2)在室温机械搅拌条件下，一分钟内逐滴滴加入浓度是0.1M的苯磺酸的异丙醇溶液10mL；
3)将上述溶液转移到反应釜中，升高反应液的温度至80℃，保温8小时，冷却至室温，得到大量针状或棒状无色透明、形貌均一的晶体产物；
4)将所得的晶体产物减压过滤，原结晶溶液洗涤，异丙醇洗涤，即得。
实施例2-8
制备方法同实施例1，其具体的工艺参数见表1。
表1实施例2-8制备工艺参数
实施例9
1)将0.5mmol的市售左旋氨氯地平盐至于密闭空间中，真空脱气条件下加热至50℃干燥2小时；
2)真空冷却至室温，负压虹吸加入5mL异丙醇溶剂，搅拌至左旋氨氯地平盐完全溶解；
3)密闭50℃保温或加热回流5小时，静置冷却至室温，得到针状或棒状无色透明晶体；
4)将所得的晶体产物减压过滤，原结晶溶液洗涤，异丙醇洗涤，即得。
实施例10-16
制备方法同实施例9，其具体的工艺参数见表2。
表2实施例10-16制备工艺参数
实施例17
X-射线单晶衍射测试
以实施例1或9所制备的苯磺酸左旋氨氯地平共晶体为例，所得的晶体样品中挑选晶体质量和大小满足测试仪器要求的晶体，采用德国布鲁克公司Apex Duo型号的X-射线单晶衍射仪进行测试，测试参数按照仪器根据晶体尺寸制定的策略进行。测试温度为273K，用Mo-Kα辐射以ω扫描方式收集衍射数据并进行Lp校正。吸收校正采用SADABS程序。用直接法解析结构，用差值傅立叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构修正，所有解析过程采用SHELXTL程序包完成。
上述测量中，晶体测试可以在任何X-射线单晶衍射以上测试，不限于德国布鲁克公司Apex Duo型号，光源不限于Mo靶。测试所得的晶体学数据和异丙醇分子个数等，不依赖于解析方法。
测试及解析所得晶体学数据如表3所示：单斜晶系，P21手性空间群，单胞大小：β＝97.709(7)°， 手性绝对构型由晶体学Flack参数确定，其值是0.01(5)，确定绝对手性构型。分子式是：(C20H25ClN2O5)·(C6H6O3S)·((CH3)2CHOH)0.5，分子量是：594.07，即：每个左旋氨氯地平分子与一个苯磺酸分子和0.5个异丙醇分子共晶，图1为晶体结构示意图、图2为单包结构示意图，图3为X-射线粉末衍射谱图。
表3测试及解析所得晶体学数据
实施例18
热稳定性测试
为了保证测试样品的尺寸均匀，避免颗粒尺寸效应，将制备所得的含0.5个异丙醇分子的苯磺酸左旋氨氯地平的晶体经过压片，研磨，并筛分出300微米左右的固体样品。采用TAQ600分析仪进行(TG-DSC)测试，测试条件：N2气氛，温度范围25-500℃，升温速率10℃/min。实施例1或9的样品出现第一个失重台阶的温度大于100℃，失重5.50％，属于0.5个客体异丙醇分子的失去。实施例1-16的样品具有类似的热稳定性。对比第一失重台阶开始于室温的某市售水合苯磺酸左旋氨氯地平，本发明提供的晶型具有较高的热稳定性，图4为热分析谱图。
实施例19
溶解度测试
溶解度测试按照药物溶解度测试表征流程。具体而言，精确称取100毫克的过筛样品，经造粒后，置于玻璃瓶中，分散于温度为37℃，pH为7.4的PBS缓冲溶液中，然后密闭该玻璃瓶并放置于温度为37℃的摇床上，将转速设置为100rpm。在t＝5小时取出瓶子，采用200nm滤膜将固体与滤液分离，滤液中的含量采用238nm波长的紫外-可见分析方法分析含量。样品平行测量3次，测量得到其溶解度为0.087±0.014mg/mL。实施例1-16的样品具有类似的溶解度。根据资料可知，市售苯磺酸左旋氨氯地平的溶解度仅有0.053mg/mL，溶解度小，在人体中吸收慢，用药后在人体达到峰值浓度的时间较长，本发明提供的晶型相对于文献报道的溶解度有所提高。
综上所述，本发明提供的一种钙通道阻滞药物分子共晶体，有明确的晶体学相关参数，单胞大小，及共晶结构的空间构型及排列，制备方法简单易行，原料易得，所制得的晶体晶型规则，粒径尺寸均匀，能够满足X-射线衍射测试的要求，相关质量易于控制，适于大规模推广应用。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种钙通道阻滞药物分子共晶体，其特征在于，该共晶体的分子通式是：(C20H25ClN2O5)·(X)·((CH3)2CHOH)n，其中，C20H25ClN2O5为左旋氨氯地平；X为苯磺酸、马来酸或富马酸中的一种，0<n≤1。
2.根据权利要求1所述的一种钙通道阻滞药物分子共晶体，其特征在于，所述的共晶体属于单斜晶系，P21手性空间群，晶胞大小： β＝97.1～99.1°，
3.根据权利要求1所述的一种钙通道阻滞药物分子共晶体，其特征在于，所述共晶体的特征X-射线粉末衍射数据与所用X-射线波长无关的面间距再现的衍射数据如下：
4.根据权利要求1所述的一种钙通道阻滞药物分子共晶体，其特征在于，所述共晶体中左旋氨氯地平为一种二氢吡啶类钙通道阻滞类型的降血压药物分子，分子式如下所示：
5.如权利要求1所述的一种钙通道阻滞药物分子共晶体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将左旋氨氯地平游离碱完全溶解在异丙醇溶剂中，获得反应液；在机械搅拌条件下，向反应液中加入成盐试剂；在50～120℃温度下保温2小时及以上，然后静置、冷却结晶、过滤分离，即得。
6.根据权利要求5所述的一种钙通道阻滞药物分子共晶体的制备方法，其特征在于，所述的左旋氨氯地平游离碱与异丙醇的摩尔比为1:50～200，溶解温度不超过异丙醇的沸点。
7.根据权利要求5所述的一种钙通道阻滞药物分子共晶体的制备方法，其特征在于，所述成盐试剂选自苯磺酸、马来酸或富马酸中的任一种，所述左旋氨氯地平与成盐试剂的摩尔比为1：0.5～2。
8.根据权利要求5所述的一种钙通道阻滞药物分子共晶体的制备方法，其特征在于，在80～100℃温度下保温5～24小时。
9.如权利要求1所述的一种钙通道阻滞药物分子共晶体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
以市售水合左旋氨氯地平盐为原料，纯化、干燥备用；室温下称取一定量干燥备用的原料，完全溶解在异丙醇的溶剂中，制成反应液；反应液搅拌、升温至50～120℃、保温2小时及以上，然后静置冷却、过滤分离，即得产物。
10.根据权利要求9所述的一种钙通道阻滞药物分子共晶体的制备方法，其特征在于，所述的市售水合左旋氨氯地平盐可以是苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、富马酸左旋氨氯地平的任一种化工原料纯度；所述左旋氨氯地平盐与异丙醇的摩尔比1:20～150，升温至80～100℃、保温5～24小时。
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