TWI236930B - Reactive crystallization method to improve particle size - Google Patents

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TWI236930B TW090111673A TW90111673A TWI236930B TW I236930 B TWI236930 B TW I236930B TW 090111673 A TW090111673 A TW 090111673A TW 90111673 A TW90111673 A TW 90111673A TW I236930 B TWI236930 B TW I236930B
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Thomas Charles Crawford
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Description

1236930 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明背景 本發明係關於同時合成化合物並在控制顆粒尺寸的結 晶程序中分離產物的方法。 美國專利案第5,3 1 4,506號提出一種在連續結晶法中撞 擊流體噴射流以使得流體高強度微混合，以在成核作用開 始之前形成均勻組成物的方法，茲將其中所述者列入參考 。此方法使得高純度和穩定性的高表面積顆粒得以直接結 晶。可以藉由改變溶液濃度、溶液通過噴射器的溫度和速 度來改變顆粒尺寸。以此方法可製造5- 1 000微米化合物。 W〇00/444 6 8提出一種藉由引入備有撞擊噴射器的音波 探頭而使次微米尺寸的顆粒結晶的設備和方法，茲將其中 所述者列入參考。. 使用視情況地備有音波探頭的撞擊噴射裝置來達到結 合化學反應的高度混合效果，以提供晶體材料之顆粒尺寸 經控制之新的化學化合物是一種新嚐試。 發明槪沭 本發明提出一種藥用化學品或其中間產物之製造和結 晶化法，其直接製_穩定性和純度大幅改善的高表面積終 產物晶體，並藉此消除後續高強度硏磨以符合生物可利用 性要求的必要性。藉由省卻硏磨之必要性，新穎的噴射法 避免與噪音和灰塵、切割損耗有關的問題，並省下硏磨期 間內發生的時間和額外成本。亦減少個人與高潛能藥劑接 觸及對於活性化合物造成負面影響的可能性。噴射法獲致 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4- 1236930 A7 B7 五、發明説明（2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 的小顆粒尺寸與單次操作一致且於多次操作之間有再製性 。此方法提供的再製性在常用以製造小晶體的”反添加 (reverse addition)"法中並不尋常。 相較於藉由標準緩慢結晶程序和硏磨程式形成的顆粒 ，使用相同本質和類型的進料化合物，源自噴射法之純淨 的局表面積顆粒亦產現優良的晶體結構。改善晶體結構會 使得分解速率降低並因此使得結晶化產物或含此結晶化材 料的藥用組成物之儲存壽命較長。 本發明提出一種用以在連續法中製造化學化合物及使 其結晶化的方法。 更特別地，本發明係關於使用撞擊噴射器而使含化學 反應物的溶劑高強度微混合，以造成化學反應，此化學反 應於高超飽和條件下形成化學產物，導致在連續反應和結 晶法中迅速成核。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 利用降低溫度對欲結晶的化合物在特別溶劑中之溶解 度之影響（調整溫度），或者，利用化合物於溶劑混合物中之 溶解特性，或者，利用這兩種技巧的一些組合，可以引發 成核作用和沉澱作用。此外，反應產物於最終溶劑或組合 溶劑中的溶解度通常極低。 本發明的新穎方法用以使高純度和穩定度的高表面積 顆粒直接結晶。 本發明提出用於化學化合物之合成和結晶法’其包含 使第一種反應性中間產物於第一種溶劑中之溶液的一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1236930 A7 ____ B7___ 五、發明説明（3 ) 或多個噴射流與第二種反應性中間產物於第二種溶劑中之 溶液的一或多個噴射流接觸，在溫度和壓力允許該第一和 第二種反應性中間產物反應而製造產物的條件下，該噴射 流撞擊以於它們的衝擊點製造高紊流；和 選擇該第一和第二種溶劑，使得該產物在該第一和第 二種溶劑中的溶解度有限；及 該噴射流撞擊以於它們的撞擊點製造高紊流，且各噴 射流的線性速度足以使得該溶液達到高強度微混合，之後 ，第一和第二種反應性中間產物反應，之後，該產物成核 及製得顆粒尺寸經控制的小晶體。 另一特點中，本發明亦提出一種方法，其中，該第一 和第二種反應性中間產物之一是鹼性中間產物，另一中間 產物是酸性中間產物。 另一特點中，本發明亦提出一種方法，其中，該第一 和桌一種反應性中間產物之一是兩性離子，另一中間產物 是酸。本發明另提出一種方法，其中，該第一和第二種反 應性中間產物之一是兩性離子，而另一中間產物是驗。 另一特點中’本發明亦提出一種方法，其中，該第一 和第二種反應性中間產物之一是有機鹽形式，另一中間產 物是中和用酸性化合物。 另一特點中，本發明亦提出一種方法，其中，該第一. 和第二種反應性中間產物之一是有機鹽形式，另〜中間產 物是中和用鹼性化合物。 本發明亦提出一種方法，其中，該合成形成或破壞共 本紙張尺度適财關家辟（(：叫八4祕（21(^ 297公# ) ~ -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -6- 1236930 A7 B7 五、發明説明（4 ) 價鍵，且其中，產物或其相關鹽形成晶體。 本發明提出一種方法，其中，該第一種溶液是藥用鹽 形式溶液，該第二種溶液是含酸或鹼的溶液。例如， Vonconzaole樟腦磺酸鹽溶液可以與醋酸鈉溶液反應而製得 顆粒尺寸經控制的Voriconazole游離鹼。已經知道這樣的 反應，稱爲游離鹼化或轉化成游離鹼。藉由以酸處理藥用 鹽形式而形成游離酸，此方法亦用以轉化成游離酸。鹽;形 式包括，但不限定於，含陰離子（氯化氫、乙酸根、苯磺酸 根、檸檬酸根、溴化氫、D或L乳酸根、甲擴酸根、丁二 酸根、樟腦磺酸根、硫酸根、D或L酒石酸根、硬脂酸根 、甲苯磺酸根）和陽離子（如：鈣、鉀、鈉）及乙二胺的化合 物。 另一特點中，本發明提出一種方法，其中，形成的該 化學化合物是具離子組份之藥用可接受的鹽，選自氯化氫 鹽、乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、溴化氫鹽、D或L乳 酸鹽、甲磺酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、D或L酒石酸鹽、 硬脂酸鹽、甲苯磺酸鹽；鈣鹽、鉀鹽和鈉鹽；和乙二胺鹽 〇 另一特點中，本發明提出一種方法，其中，形成的該 化學化合物是Ziprasidone氯化氣一水合物。另一特點中， 本發明提出一種方法，其中，第一種反應性中間產物是 Z i p r a s 1 d ο n e游離驗，另一反應性中間產物是氯化氫水溶液 〇 另一特點中，本發明提出一種方法，其中，形成的該 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1236930 A7 B7 五、發明説明（5 ) 化學化合物是Vonconazole游離鹼。另一特點中，本發明 提出一種方法，其中，鹼性中間產物選自，但不限定於， 醋酸鈉、醋酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫 鈉，而該酸性中間產物是Vonconazole R-(-)-樟腦磺酸鹽。 另一'特點中’本發明提出一種方法，其中，欲結晶化 的化合物是5,8，14-三氮雜四環[…^.(^，'(^-十六-2(11)3,5,7,9-戊烯卩酒石酸鹽。此外，本發明係關於一種方 法，其中，第一種反應性中間產物是5,8,14-三氮雜四環 [10.3丄02’11.04’9]-十六-2(11)3,5,7,9-戊烯游離鹼，而第二種 反應性中間產物是L-酒石酸。 另一特點中，本發明提出一種方法，其中，所欲產物 是尺寸經控制的晶體附聚物形式。另一特點中，本發明提 出一種方法’其中，噴射流的直線速度是至少5米/秒。 另一特點中，本發明提出一種方法，其中，該產物被溶劑 化。另一特點中，本發明提出一種音波探頭與撞擊噴射器 達成高強度微混合目的。 發明簡述 選擇以本發明的一個實施例作說明和描述，其示於附 圖中並構成此說明書的一部分： 附圖1所不者是晶體製造系統，其中描述噴射槽3、運 輸管線4、攪拌槽5、攪拌裝置6和兩種流體1和2進入系 統的入口點。 在噴射槽中微混合之後，材料離開附圖1所示的噴射 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐^ ' -8-
If (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1236930 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 槽，直接或經由運輸管線4進入攪拌槽5，在適當的老化時 .間之後，產物懸浮液依箭頭A指示地流出此槽。 如附圖2所不的另一實施例中，兩種流體1 1和1 2直 接進入含有液體（其爲溶劑或抗溶劑）的攪拌槽1 3，噴射器 1 6於此槽中噴出流體噴射流，此流體噴射流在接近輪葉1 5 的流出流處撞擊和微混合。 發明詳述 本發明的新方法每含使用噴射器來使流體噴射流撞擊 並藉此在結晶程序的成核作用之前，達到流體高強度微混 合和反應的目的。二或多個噴射器可用以使二或多種流體 微混合。較佳情況中，以兩個噴射器使兩種流體微混合。 使用兩個噴射器時，兩個撞擊噴射流實質上彼此相對配置（ 即，就頂部觀之，彼此呈或接近1 8 0度角）爲佳。附圖1所 示者是本發明的一個實施例，其中，使用兩個噴射器；流 體1和2進入噴射槽3，於此槽中進行微混合。 無論所用的噴射器數爲何，噴嘴位置應使得噴出的流 體流會於噴射槽內或直接於攪拌槽內撞擊。噴射的流體必 須撞擊以立即製造出高紊流衝擊；集中或分散噴射製造的 紊流通常不足以達到所須的微混合效果。兩個噴射器與噴 射槽倂用時（如附圖1所示者），兩個噴嘴之排列以使得它們 實質上彼此相對排列而使得出口端相對爲佳；即，就頂部 觀之，兩個噴嘴彼此呈或接近1 80度角。較佳情況中，各 噴嘴有一與水平約1 0度角的略向下角度，以助於流動材料 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9- 1236930 A7 ' B7 五、發明説明（7 ) 向下移動及離開此槽。 類似地，兩個噴嘴直接位於攪拌槽內部’使得它們實 質上彼此相對且出口前端彼此相對。噴嘴以這樣的方式放 置時，各噴嘴可以與水平有0高至約1 5度角的略向上或向 下角度，但以兩個噴嘴剛好具有足夠的向下角度（與水平約 1 3度角）以確保流體流不會進入相對噴嘴的輸出孔’否則可 能會有在噴射器中結晶化的情況發生。使用音波探頭和撞 擊噴射器有助於以連續法達到高強度微混合目的。 一個噴嘴用以將兩種流體之一自外在來源運送進入槽 中，類似地，另一噴射器用以運送其他流體。在噴射槽或 攪拌槽內部中，噴嘴前端之間的距離應使得各流體噴射流 的水動力形式基本上在撞擊點之前維持完整。因此，噴嘴 前端的最大距離將視流體在噴嘴內部的直線速度而定。雖 然直線速度上限不僅受到達成所欲條件實際困難的限制， 但在欲以非黏性流體得到良好結果，在噴嘴中的直線速度 應至少5米/秒，高於10米/秒較佳，介於約20至25米 /秒之間最佳。直線速度和流率皆可藉多種已知的方法控 制，如：改變入口管和/或噴嘴出口的直徑和/或改變將 流體移動進入及通過噴嘴的外力強度。可以分別操作各噴 射裝置以得到所欲最終流體組成比。一個噴射物與其他者 的所欲流率比非1時，以藉由適當地調整輸入管尺寸來補 償此差距爲佳。例如，進料溶液與抗溶劑的所欲體積比是4 :1時，輸送進料溶液的輸入管直徑應爲輸送抗溶劑的輸入 管的兩倍。噴射流體在噴射槽內撞擊時，流體在噴射槽內 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -10- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1236930 at B7 五、發明説明（8 ) 的停留時間基本上非常短，即，低於1 0秒鐘。 附圖1中所示的4運輸管可用以或不用以將流體混合 物自噴射槽輸至攪拌槽5中。視情況含有晶種並視情況地 加熱以獲致最佳結果的溶劑、抗溶劑或它們的混合物可於 方法之初，在經微混合的流體進入攪拌槽之前，置於攪拌 槽內；在噴射流直接在攪拌槽內撞擊時，此技巧特別有用 。晶體浸於攪拌槽內（Ostwald老化，改善表面結構）。 本發明所用溶劑以可互溶者爲佳。第一種溶劑和第二 種溶劑可以相同，只要最終產物在此相同溶劑中的溶解度 有限即可。 常見情況中，第一和第二種溶劑不同，第一種溶劑用 以溶解一種反應性中間產物，第二種溶劑用以溶解第二種 反應性中間產物。至少一種溶劑是"抗溶劑"，其相對於產 物的溶劑化性質相當低。雖然本發明以製造藥用鹽和使其 結晶作爲例子，但嫻於此技藝者由此處所述方法可看出其 可用以製備許多類型之顆粒尺寸經控制的小分子。此方法 在單步驟反應（以高速於溫和條件下進行，如：鹽形成、游 離鹼化和親核反應）中特別有用。 本發明中，在某些例子中，第一和第二種溶劑可以相 同。此已經證實且可用於第一和第二種反應性中間產物可 溶解於該溶劑中但反應產物或所得鹽形式在該溶劑中極度 不溶的情況。此時，溶劑作爲反應性結晶法的溶劑和抗溶 劑。 下列實例用以說明本發明但不欲限制本發明之範圍和 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -11 - 1236930 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) 精神。 實例 實例1 ZiDrasidone轉變成所欲鹽形式之反應和結晶法 在 250 毫升三頸圓底瓶中 ’ Ziprasidone(CAS- 1 3 8982-67-9)游離鹼（3.7克）溶解於200毫升（55倍體積）四氫呋喃（THF) 中，並於65 °C加熱至迴餾20分鐘。此溶液熱過濾經玻璃燒 結的布氏漏斗。飽和溶液加至護套預熱至8(TC之有護套並 備有迴餾冷凝管的2升玻璃容器中。此槽底部出口與幫浦 連接，液體於此抽至外徑1/16英吋的噴射噴嘴（內徑〇.〇2 英吋）。200毫升0.8重量％HC1水溶液加至第二個維持於25 t之有護套的2升槽中。第二個槽的底部輸出物抽至第二 個外徑1/16英吋的噴射噴嘴（內徑0.02英吋）。噴射器固定 於有護套的1升接受槽內，且噴射器彼此相對，雨個噴射 器之間相距約1公分，使得液流於撞擊點接觸，以形成直 立撞擊膜。有護套的1升接收槽維持於20°C並於操作之初 掏空。撞擊的噴射物是流率1 20毫升/分鐘的THF溶液和 115毫升/分鐘的HC1溶液。THF和HC1溶液的直線速度分 別是9.9米/秒和9.5米/秒。此溶液糊收集於接收槽，最 後體積超過噴射器。接收器中使用200rpm的Rushton渦輪 葉輪以提供混合效果。使此糊狀物老化36分鐘。晶體過濾 並以1 50毫升去離子水淸洗，並於結晶盤中乾燥一夜。 X射線繞射（XRD)和差示掃描卡計（DSC)證實撞擊噴射 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) f 訂 線·- -12 - 1236930 Α7 Β7 五、發明説明（10 ) 反應性結晶法製得正確的Z i p r a s i d ο n e氯化氫一水合物形式 。此經乾燥的粉末晶體篩經.600微米篩網以去除塊狀物。 使用己烷作爲分散劑，以Malvern分析顆粒。顆粒尺寸結果 顯示90體積％顆粒（D9〇)低於83微米，而整體平均直徑 (D[4,3])是43微米。未發現直徑低於0.9微米的顆粒，顯示 未製得細粒。 - 實例2
ZiDrasidone轉變成所欲鹽形式以得到較佳顆粒尺寸之反應 和結晶法 以下列修飾進行實例1的反應性結晶法：所用THF量 是相對於Ziprasidone游離鹼的60倍。Ziprasidone游離驗在 THF溶液中的溫度維持於6(TC。在2升容器中製備 Z i p r a s i d ◦ n e溶液之前未進行熱過濾。H C1水溶液維持於1 5 °C，接收槽維持於3CTC。Ziprasidone游離鹼溶液在THF和 在HC1水溶液中之流率分別是120毫升/分鐘和100毫升 /分鐘並流通3分鐘。晶體老化時間是2分鐘。晶體經真 空過濾，以1 60毫升去離子水淸洗，並風乾。 X R D和D S C證實反應性結晶法製得正確的Z1 p r a s i d ο n e 氯化氫鹽形式。此晶體篩經600微米篩網以去除塊狀物， 使用己院作爲分散劑，以Maivern分析顆粒。顆粒尺寸結果 顯示90整體％顆粒低於41微米，而整體平均直徑（D[4,3]) 是22.5微米。未發現直徑低於1.0微米的顆粒，顯示未製 得細粒。根據專利案EU 0 965 3 43 Α2(08·06·1 999)，藉硏磨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -13- 1236930 Λ7 B7 五、發明説明（11 ) 操作得到之Ziprasidone氯化氫一水合物的最佳平均顆粒尺 寸是在5-30微米範圍內，本發明不須高強度硏磨便可得到 同樣的結果。此處及申請專利範圍所規定的顆粒尺寸是指 以Malvern光散射法測得的顆粒尺寸。 在一個藉典型批次結晶法和之後使用針磨機（pin mill) 於1 0,000rpm硏磨而得之比較用的15.6公斤樣品中，整體 平均直徑（D[4,3])是23.6微米，90體積％顆粒低於51微米 ，以體積分佈計之5.4%的批料的顆粒尺寸低於1微米，顯 示細粒多得多。實例1和2中，撞擊噴射法製得的反應性 結晶材料之顆粒尺寸分佈較窄且細粒較少並省卻硏磨操作 —— —— ——i — f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 實例3 Z i p r a s i d ο n e轉變成所欲鹽形式但具較大顆粒尺寸之反應和 結晶法 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 修飾進行實例1的反應性結晶法以證實選擇性地控制 和達到較大顆粒尺寸分佈的能力。相對於實例1的修飾處 爲：a)3.1克Ziprasidone游離驗溶解於65倍體積的THF中 ，b)製備Z i p r a s i d ο n e游離鹼T H F溶液未進行熱過濾，和c) 撞擊階段之後，過濾之前，所得晶體的老化時間是5 5分鐘 。晶體經真空過濾，以1 5 0毫升去離子水淸洗，並風乾。 乾的Z i p r a s i d ◦ n e氯化氬一水合物顆粒可自由流動。顯微鏡 技術顯示晶狀附聚物分佈均勻，提供良好的過濾和粉末性 質（如：流動性）。藉此，此方法能夠影響附聚程度並提供整 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） -14- 1236930 A7 A7 B7 五、發明説明（12) 體操作性質方面的優點。因爲不須去除塊狀物，所以此粉 末在Malvern光，散射之前未過篩。整體平均直徑（D[4,3])是 104微米，90體積％顆粒（〇9。）低於210微米。未發現直徑低 於1微米的顆粒，顯示未製得細粒。 賨例4
Voriconazole 樟腦擴酸鹽轉變成 Voriconazole游離(美 專利案第 5,567,8 1 7 號；CAS- 1 37234-62-9)之反應性ϋΑΑ 2 8.75克Voriconazole R-㈠-樟腦磺酸鹽溶解於120毫升 50 : 50(體積比）乙醇··去離子水中並置於於30°C平衡之有 護套的2升容器中。4升醋酸鈉水溶液（3.4重量％)置於室溫 且以氮氣加壓至26psig的不銹鋼壓力罐中。各槽與槽中的 各噴射器以類似於附圖1所示地組合。噴射器外徑1/16英 吋，內徑0.02英吋。醋酸鈉溶液流開始藉氮壓控制地以 115毫升/分鐘速率通過噴射器。Vonconazole樟腦磺酸鹽 溶液開始以1 1 5毫升/分鐘速率通過噴射器。兩種溶液流 在兩個噴射器之間構成衝擊區，觀察到撞擊槽內有白色的 晶狀材料形成，其向下流至於rc平衡的接收槽。 噴射器操作至Vonconazole鹽溶液全數消耗爲止。此 糊狀物老化1 0分鐘，之後進行真空過濾，並以70毫升去 離子水淸洗。 晶體於真空爐中於50°C、10英吋汞柱排出空氣地乾燥 24小時。經乾燥的材料篩經30mesh(600微米）篩網以移除 塊狀物。X射線繞射和差示掃描卡計證實完全轉化成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — I !!f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15- 1236930 Δ7 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（彳3 ) Voriconazole游離鹼。未偵測到未反應掉的Voriconazole 樟腦磺酸鹽。 乾顆粒分粒分析（Sympa Tec)顯示9Q%顆粒的整體平均 直徑（D[v，0.9])低於41微米，50%顆粒的整體平均直徑 (D[v，0.50])低於18微米。一般藉噴射硏磨法得到產物特徵 是90%低於130微米，50%低於50微米。 實例5 使用浸泡式撩墼噫射器，5,8，14-三氮雜四環 Π 0.3.1.02^.04^1-+六-2(1 1)3,5,7,9-戊燏轉變成所欲鹽形式 和顆粒尺寸之反應件結晶法 在維持於室溫的錐形離心管中，1.006克5,8，14-三氮雜 四環[10.3.1.02’11.04’9]-十六-2(1 1)3,5,7,9-戊烯游離鹼溶解於 30毫升乙酸乙酯和5毫升甲醇中。在另一錐形離心管中， 0.96克L-酒石酸鹽溶解於40毫升室溫甲醇中。 在含250毫升甲醇和250毫升乙酸乙酯的接收槽中添 加20毫克經噴射硏磨的5,8，14-三氮雜四環 [10.3.1.02’11.04’9]-十六-2(11)3,5,7,9-戊烯1^酒石酸鹽作爲晶 種。此晶種的整體平均直徑是2.7微米。接收器備有磁攪拌 器，以使晶種懸浮於甲醇-乙酸乙酯溶劑系統中。浸泡式 撞擊裝置浸於接收槽中，兩個噴射器內徑皆爲0.007英吋。 單純的甲醇和乙酸乙酯流開始自各儲槽以20毫升/分 鐘通過各噴射器達5秒鐘，以建立穩定狀態。藉兩個三向 閥，輸入5,8，14-三氮雜四環[10.3.1.02，11.04’9]-十六_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) f
、1T 線一 -16- 1236930 A7 B7 五、發明説明（彳4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2(11)3,5,7,9-戊烯游離鹼溶液和（1〇-酒石酸，使得它們以相 同的20毫升/分鐘流率彼此撞擊。通過噴射器的速度是 1 3.4米/分鐘。撞擊1分鐘之後，流體停止，所得糊狀物 於攪拌的接收槽中老化5分鐘。此糊狀物經真空過濾並於 40°C乾燥一夜，濾經500微米篩網以去除塊狀物。X射線繞 射定出的多晶形物特徵顯示其爲所欲多晶形物形式。顆粒 尺寸分析（氣體分粒）得知其整體平均直徑是10微米，顆粒 尺寸分佈窄：5%顆粒低於5微米’ 95 %顆粒低於15微米。 主要元件對照表 1、2、1 1、1 2 流體 3 噴射槽 4 運輸管線 5、1 3 攪拌槽 6 攪拌裝置 A 箭頭 14 液體 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 輪葉 16 噴射器 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17-

Claims (1)

  1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1236930 六、申請專利範圍 附件2: 第90 1 1 1 673號專利申請案 修正後無劃線之中文申請專利範圍替換本 民國93年6月日修正 1 · 一種藥學化合物之合成和結晶方法，其特徵在於其 包含： 使第一種反應性中間產物於第一種溶劑中之溶液的一 或多個噴射流與第二種反應性中間產物於第二種溶劑中之 溶液的一或多個噴射流接觸，在溫度和壓力允許該第一和 第二種反應性中間產物反應而製造產物的條件下，該噴射 流撞擊以於它們的衝擊點製造高紊流；和 選擇該第一和第二種溶劑，使得該產物在該第一和第 二種溶劑中的溶解度有限；及 該噴射流撞擊以於它們的撞擊點製造高紊流，且各噴 射流的線性速度足以使得該溶液達到高強度微混合，之後 ，第一和第二種反應性中間產物反應，之後，該產物成核 及製得顆粒尺寸經控制的小晶體， 其中，該藥學化合物是藥用可接受的鹽，選自氯化氫 鹽、乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、溴化氫鹽、D或L乳 酸鹽、甲磺酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、D或L酒石酸鹽、 硬脂酸鹽、甲苯磺酸鹽、鈣鹽、鉀鹽、鈉鹽和乙二胺鹽。 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中，該第一和第 二種反應性中間產物之一是鹼性中間產物，而另一中間產 物是酸性中間產物。 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4現格（210X 297公釐）
    1236930 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中’該第一和第 二種反應性中間產物之一是兩性離子，而另一中間產物是 酸。 4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該第一和第 二種反應性中間產物之一是兩性離子，而另一中間產物是 鹼。 5. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該第一和第 二種反應性中間產物之一是有機鹽形式，而另一中間產物 是中和用酸性化合物。 6·如申請專利範圍第_1項之方法，其中，該第一和第 二種反勝性中間產物之一是有機鹽形式，而另一中間產物 是中和用鹼性化合物。 7 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中，該合成造成 共價鍵之形成或破壞，且其中，產物或其相關鹽形成晶體 〇 8 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中，所欲產物是 尺寸經控制的晶狀附聚物形式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9.如申請專利範圍第2項之方法，其中，一種反應性 中間產物是利帕西酮（Ziprasidone )游離鹼，另一反應性 中間產物是HC1水溶液。 I 0 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中，該藥學化 合物是利帕西酮氯化氫一水合物。 II ·如申請專利範圍第1項之方法，其中，該產物是 伏立康坐（V 〇 r i c ο n a ζ ο 1 e )游離驗。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ""~~~ -2- 1236930 Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12.如申請專利範圍第2項之方法，其中，鹼性中間 產物選自，但不限定於，醋酸鈉、醋酸鉀、氫氧化鈉、氫 氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉，而該酸性中間產物是伏立康 π坐R-(-)-樟腦磺酸鹽。 1 3 ·如申請專利範圍第丨項之方法，其中，至少一個 該噴射流向下約10度，以免該產物在該噴射器中結晶。 14·如申請專利範圍第1項之方法，其中，結晶之後 製得的該產物被溶劑化。 15·如申請專利範圍第2項之方法，其中，一種反應 性中間產物是 5,8，1 4-三氮雜四環[10.3.1.02’11』4’9]-十六-2(11)3,5,7,9·戊烯游離驗，另一反應性中間產物是L-酒石 酸溶液。 16·如申請專利範圍第1項之方法，其中，該藥學化 合物是 5,8，14-三氮雜四環[10·3·1·02’η·04,9]-十六-2(11)3,5,7,9-戊烯L-酒石酸鹽。 17.如申'請專利範圍第1項之方法，其中，噴射流的 直線速度是至少5米/秒。 1 8 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中，該撞擊噴 射流含括音波探頭。 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -3-
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