CN101495095B - 通过受控的沉淀来沉淀和分离6,6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-酰胺化合物的方法和含有其的药学制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种3-[2-(3-叔丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁酰基]-6，6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环丁基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺的具有受控物理特性的无定形固体微粒形式的连续沉淀及分离方法。本发明也提供包含该沉淀化合物的药学制剂。

Description

通过受控的沉淀来沉淀和分离6,6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-酰胺化合物的方法和含有其的药学制剂

发明领域

本发明针对一种用于沉淀及分离具有治疗特性的化合物，更特定而言沉淀及分离3-[2-(3-叔丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁酰基]-6，6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环丁基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺的方法及含有该化合物的颗粒药学制剂。

发明背景

本申请案的本节或任何节中的任何出版物的识别并非承认该出版物为本发明的现有技术。

一种提供固体形式药学化合物的方法为通过合并反溶剂及待沉淀的化合物溶液从而自溶液沉淀化合物(溶剂/反溶剂沉淀方法)。通常，当使用溶剂/反溶剂沉淀方法制备沉淀时，经沉淀物质的特征展示在溶液与反溶剂混合期间，存在的所产生的浓度梯度灵敏度随着经由合并溶液及反溶剂所形成的粒子速度增加而增加。沉淀产物特征的实施例包括由沉淀方法所提供的初级粒径范围、沉淀粒子(初级粒子的凝聚物)的尺寸、体积表面积(bulk surface area)及堆密度(bulk density)及包括于沉淀粒子内的溶剂量，该特征可受溶剂/反溶剂沉淀方法中浓度梯度的存在影响。

通常以分批法进行溶剂/反溶剂沉淀方法。一般而言，通过在混合条件下以慢速率将较小等分试样的待沉淀化合物溶液引入含有反溶剂的槽中来进行分批法。在此类型的分批方法中，反溶剂槽中的混合剪切通常不足以提供充分不受浓度梯度影响的反溶剂与溶液的混合，以致该方法无法提供具有低溶剂内含物的一致且受控粒径范围的颗粒。

据称成核速率与混合速率在相同数量级上或成核速率比混合速率快的溶剂/反溶剂沉淀方法为混合受控方法。在用于产生沉淀粒子物质的混合受控方法中，一些工作人员已采用包括溶剂与反溶剂基本上对流的高速碰撞以提供更佳控制的粒径范围且在经沉淀物质中维持低溶剂内含物的方法，见(例如)颁予Midler等人的美国专利第5,314,506号(′506专利)及颁予Am-Ende等人的第6,558,435号，各专利教导通过利用溶液及反溶剂的基本上针锋相对的冲击喷流以产生受控尺寸的晶体，从而产生溶解化合物的高强度微量混合及沉淀晶体。颁予Lindrud等人的美国专利第6,302,958号教导利用如′506专利所教导的碰撞流且另外利用置于撞击区域中的超音波探头来将混合速率增加至混合液体的均质速率在小于混合区域内晶体成核时间的时间量级上的点。混合受控沉淀作用的这些解决方案的每一者需要使用精确机械且依赖于流体动力学的精确控制来控制经沉淀结晶固体的物理方面。

颁予Saskena等人的美国专利第7,012,066号(′066专利)描述式A的6，6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]-己烷-酰胺化合物，

其中R^a表示′066专利中描述为R₃、Z、R₄、W及Y的部分，且R^b表示′066专利中描述为经R₁及R₂取代的亚甲基的部分。描述于′066专利中的化合物的一特定实施例为3-[2-(3-叔丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁酰基]-6，6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环丁基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺(式B的化合物，见′066专利第113栏、实施例XXIV(第448至451栏)及第1259栏)。这些化合物具有如治疗HCV感染中的C型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制剂的所要特性。

当将该化合物并入用于治疗或预防受HCV蛋白酶抑制剂疗法作用的病症的药物中时，需要以具有一致物理特性的高纯化形式(例如以具有微米范围内的平均尺寸的凝聚微粒物质形式)提供例如式A或B的化合物的用于药学制剂中的活性化合物(API)，该活性化合物具有狭窄微粒尺寸分布、一致堆密度、低量的内含溶剂及清晰界定的熔点。因为可使用结晶动力学来确保高纯度且可利用其确保物理特性一致，所以若化合物可结晶则为优选的。尝试提供结晶形式的式B化合物但未获得成功。

在提供适用于药学用途的化合物时，通常通过使固体化合物自化合物的溶液沉淀来纯化及分离药学上的活性化合物。一种通用沉淀法(本文中称作溶液/反溶剂方法)是通过将所要化合物的溶液混合入足够量的反溶剂中以提供所要化合物具有降低的溶解度的溶剂/反溶剂混合物来进行。因此，当混合所要化合物的溶液与反溶剂时，所要化合物形成初级粒子，该初级粒子自形成包含沉淀粒子及合并的溶剂与反溶剂液体的浆料的合并液体聚集且沉淀。

当溶剂/反溶剂方法用于在分批结晶器中供应式B化合物时，沉淀出具有高度不同的初级粒径及广泛范围的凝聚物尺寸的无定形微粒物质，从而需要对由该沉淀方法产生的微粒材料进行二次分类。此外，由溶液/反溶剂方法自分批结晶器提供的式B化合物的沉淀产物，得到批次间保留溶剂量广泛不同的沉淀物质，且通常提供需要延长干燥时间以馏出过量内含溶剂或具有胶形式而非粒子形式的产物(且因此不合用)。

发明目的和概要

鉴于前述事实，需要一种提供固体、高纯度、经沉淀粒子形式及/或凝聚微粒形式的式A化合物(例如3-[2-(3-叔丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁酰基]-6，6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环丁基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺(式B化合物))的方法，该方法一致性地产生具有狭窄尺寸范围(例如约200nm至约300nm粒径)的固体、狭窄弦长范围的凝聚微粒及沉淀粒子，且另外提供超过内含溶剂量的所要对照含量。本发明提供这些及其它目的及/或优点。

因此，在本发明的一方面中公开一种以包含在约200nm至约300nm的尺寸范围内的初级粒子的无定形固体微粒形式沉淀式A化合物(例如3-[2-(3-叔丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁酰基]-6，6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环丁基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺(式B化合物))的方法，该方法包含在受控湍流条件下将式B化合物的溶液流引入用于式B化合物的反溶剂流内。在一些实施例中，优选使溶液流的雷诺数(Reynolds number)(Re)维持在至少足以提供湍流的值，例如至少约2,000的值，更佳为至少约5,500的值，更佳为至少约10,000的值。在一些实施例中，优选使反溶剂流的雷诺数维持于至少约9,000的值，优选至少约15,000的值，更佳为至少约20,000的值。在一些实施例中，优选合并不存在任何并流组分的流。在一些实施例中，优选以相对于反溶剂流基本上成90度角来合并溶剂流与反溶剂流。在一些实施例中，优选合并不存在任何流碰撞组分的流的各流。

在一些实施例中，本发明方法包含利用式B的溶液流，其中溶液流的雷诺数维持在至少约5,500的值，且溶剂流与反溶剂流的体积比为约1∶15至约1∶3溶液∶反溶剂，优选约1∶4溶液∶反溶剂。

在一些实施例中，优选使发生溶液与反溶剂之间的接触的设备区域维持在约-25℃至约+25℃，优选约-25℃至约+20℃的温度下。优选使发生溶液与反溶剂之间的接触的设备区域维持在约-15℃的温度下。在一些实施例中，优选使反溶剂维持在约-25℃至约+20℃的温度下，优选约-20℃的温度下。在一些实施例中，优选使式B化合物的溶液维持在约-10℃至约+20℃的温度下，优选约0℃的温度下。在一些实施例中，将反溶剂及溶液冷却至所要温度且在周围温度下操作合并溶液与反溶剂的设备区域，例如混合三通管。

在一些实施例中，式B化合物的溶液优选包含甲基叔丁基醚(MTBE)作为溶剂。在一些实施例中，溶液优选含有一定量的式B化合物以提供具有约80mg/ml(0.15M)至约250mg/ml(0.48M)的式B化合物的溶液，优选约166mg/ml至约200mg/ml的式B化合物，更佳为约166mg/ml的式B化合物。在一些实施例中，溶剂优选是选自甲基叔丁基醚(MTBE)及乙酸乙酯与MTBE的混合物。在一些实施例中，反溶剂优选正庚烷。在一些实施例中，优选在沉淀之前通过(例如)以干燥剂干燥溶液、蒸馏或CUNO过滤自溶液基本上移除水。在一些实施例中，溶剂为丙酮且反溶剂为水。

在一些实施例中，优选通过利用溶液与反溶剂的连续掺合流形成溶剂、反溶剂及沉淀粒子的浆料(初始浆料)来进行沉淀方法。在一些实施例中，优选使初始浆料自合并溶液与反溶剂的区域传导至收集初始浆料的储料槽。在一些实施例中，任选将静态混合器置于掺合区域与储料槽之间的管道中，浆料经由该管道传导。在一些利用溶液与反溶剂的连续掺合流的方法中，优选通过一或多种选自倾析、过滤及离心的技术收集经沉淀固体。

在一些实施例中，优选收集通过在储料槽中合并溶液与反溶剂的流所形成的浆料，且另外对所收集浆料进行蒸馏步骤。

在一些实施例中，优选移除一定量液体以提供具有初始浆料体积的约90体积％至约25体积％的体积，更佳为提供初始浆料体积的约90体积％至约30体积％的体积，更佳提供约为三分之一初始浆料体积的浆料体积的残余浆料。

在一些实施例中，在受控压力/温度蒸馏体系中进行蒸馏步骤以促进沉淀固体(沉淀粒子)的可再生凝聚，由此形成受控弦长、体积表面积及堆密度的凝聚微粒。在一些实施例中，优选在低压条件(优选大于约-0.97巴(表压)的压力条件)下于小于约32℃的温度下进行蒸馏步骤。在一些实施例中，优选在小于约30℃的温度下馏出约18体积％至约22体积％的初始浆料体积。在一些实施例中，优选在小于约26℃的温度下馏出第一10体积％的初始浆料体积。在一些实施例中，优选在小于约25℃的温度下馏出第一8体积％的初始浆料体积。在一些实施例中，优选在小于约23℃的温度下馏出第一6体积％的初始浆料体积。在一些实施例中，优选在小于约22℃的温度下馏出第一4体积％的原始浆料体积。在一些实施例中，优选在小于约21℃的温度下馏出第一2体积％的初始浆料体积。

在一些实施例中，该方法在初始浆料浓缩后进一步包含通过过滤来分离凝聚微粒，随后以反溶剂等分试样洗涤滤饼。在一些实施例中，优选以约4倍滤饼体积的体积的正庚烷洗涤滤饼。在一些实施例中，优选以等于滤饼质量的质量的反溶剂洗涤滤饼。在一些实施例中，优选以等于滤饼质量的2等分试样的反溶剂洗涤滤饼。在一些实施例中，优选以反溶剂洗涤滤饼直至滤饼中残余溶剂含量小于约1至约1.5重量％。

在一些实施例中，该方法在洗涤滤饼之后进一步包含在周围环境下于约25℃至约45℃的温度下干燥所分离的凝聚微粒，历时足以将总残余溶剂降低至小于约1.0重量％，优选小于约0.8重量％的值的时间。

在一些实施例中，优选选择3-[2-(3-叔丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁酰基]-6，6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环丁基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺(式B化合物)的浓度、溶液与反溶剂的流的体积比及合并流的线速度以产生式B化合物的沉淀，该沉淀具有小于约1.0微米的初始粒子、约1微米至约2.5微米、优选约1.5微米的中值沉淀粒径(初级粒子的聚集)、约1微米至约50微米的沉淀粒径分布及小于约1重量％的内含溶剂含量。在一些实施例中，优选选择产生约16m²/g至约33m²/g，优选约25m²/g至约32.5m²/g的体积表面积的初始浆料中的沉淀颗粒的方法条件。在一些实施例中，优选选择提供如下浆料的方法条件，其中浆料中的固体具有约20℃至约50℃，优选约25℃至约50℃的软化点。在一些实施例中，优选在产生具有约5m²/g至约12m²/g范围的体积表面积的凝聚微粒的条件下，对最初收集的浆料进行蒸馏步骤。在一些实施例中，优选选择产生具有约7m²/g的中值体积表面积的凝聚微粒的蒸馏步骤条件。

本发明的另一方面为提供药学制剂，其具有约0.4mg/ml至约0.6mg/ml的堆密度，优选约0.47mg/ml的堆密度及约0.64mg/ml的敲紧(tapped)密度且包含根据本发明所制备的凝聚微粒。在一些实施例中，颗粒药学制剂优选包含至多50重量％包含根据本发明的方法所制备的式B化合物的API(优选50重量％API)、至多14重量％乳糖单水合物(优选14重量％乳糖单水合物)、至多6重量％交联羧甲基纤维素钠(优选6重量％交联羧甲基纤维素钠)、至多10重量％微晶纤维素(优选10重量％微晶纤维素)、至多15重量％预胶凝化淀粉(优选15重量％预胶凝化淀粉)、至多6重量％月桂基硫酸钠(优选3重量％月桂基硫酸钠)及至多2重量％硬脂酸镁(优选2重量％硬脂酸镁)。

在一些实施例中，优选通过一种包含以下步骤的方法来制备颗粒药学制剂：

(a)通过一种包含以下步骤的方法形成第一颗粒：

(i)掺合足以提供至多58重量％，优选55.6重量％第一颗粒的量的根据本发明的方法制备的式B化合物(API)、足以提供至多6.0重量％，优选5.6重量％第一颗粒的量的微晶纤维素、足以提供至多18重量％，优选16.6重量％第一颗粒的量的预胶凝化淀粉、足以提供至多4重量％，优选3.3重量％第一颗粒的量的交联羧甲基纤维素钠及足以提供至多16重量％，优选15.6重量％第一颗粒的量的乳糖单水合物，以提供第一干式掺合混合物；

(ii)使用包含足以提供至多6.6重量％，优选3.3重量％第一颗粒的月桂基硫酸钠(SLS)的量的粒化流体(溶于等于约七倍SLS重量的量的水中)将来自步骤″a(i)″的混合物制成颗粒；

(iii)湿磨来自步骤″ii″的颗粒以提供均匀粒径；

(iv)干燥步骤(iii)中所制备的湿颗粒直至颗粒显示干燥失重(LOD)小于2.5重量％；

(b)经由筛研磨经干燥的第一颗粒以提供分级颗粒；

(c)通过使来自步骤″a(iv)″的分级颗粒与足以提供至多6重量％、优选5.1重量％第二干式掺合混合物的量的微晶纤维素及足以提供至多6.2重量％、优选3.1重量％第二干式掺合混合物的量的交联羧甲基纤维素钠掺合从而形成第二干式掺合混合物；且

(d)通过干式掺合第二干式掺合混合物与足以提供至多3重量％、优选2重量％颗粒产物的量的硬脂酸镁从而形成颗粒药学制剂产物。

在一些实施例中，优选通过用根据上述方法所制备的足以提供含于颗粒制剂中的所要量的API的量的颗粒药学制剂来填充胶囊以提供胶囊剂型的药物。在一些实施例中，优选使用用于掺合及粒化的高剪切混合器/粒化机、装备有具有0.375英寸孔的筛的湿磨机、流化床干燥器及装备有具有0.040英寸孔的筛的干磨机制备第一颗粒。在一些实施例中，优选在箱式掺合器中进行干式掺合操作。

在一些实施例中，优选由干式掺合40Kg式B化合物(API)(根据上述沉淀法所制备且呈制备原样使用)与4.0Kg微晶纤维素、11.2Kg乳糖单水合物、12.0Kg预胶凝化淀粉及2.4Kg交联羧甲基纤维素钠制成第一干式掺合混合物所制成的混合物来形成第一颗粒。在一些实施例中，优选提供包含溶于48Kg水中的2.4Kg月桂基硫酸钠的粒化流体且优选使干式掺合混合物粒化直至观察不到自由流动粉末。在一些实施例中，优选在流化床干燥器中干燥颗粒直至证明干燥失重小于约2.5重量％。在一些实施例中，优选在装备有0.032英寸筛的筛磨机中研磨干燥颗粒以提供具有平均32目尺寸的颗粒物质。在一些实施例中，优选使干燥研磨颗粒与4.0Kg额外微晶纤维素及2.4Kg额外交联羧甲基纤维素钠掺合，以提供第二干式掺合混合物，接着使1.6Kg硬脂酸镁与该第二干式掺合混合物掺合以提供颗粒药学制剂。

在一些实施例中，任选将等分量的上述颗粒药学制剂装入明胶胶囊内以提供具有下表所示的组分重量的剂型(各剂量具有约200mg API)。

组分	功能	浓度(mg/胶囊)
			式B化合物的沉淀c	药物物质	200
微晶纤维素	粘合剂/填充剂	40
			乳糖单水合物	填充剂	56
交联羧甲基纤维素钠	崩解剂	24
			预胶凝化淀粉	粘合剂	60
月桂基硫酸钠	表面活性剂	12
			硬脂酸镁	润滑剂	8
纯水a	加工助剂	(---)a
			胶囊填充物净重		400
硬质明胶胶囊b	含有胶囊填充物	各1个

a：添加以供加工；在制造过程期间蒸发。

b：0号，蓝色，不透明，不含防腐剂，二片式硬质明胶胶囊。

c：假定沉淀活性为100％的重量-上调实际制剂重量以降低活性。

本发明的另一方面为供应包含一定量颗粒药学制剂的剂型，该药学制剂包含至多58重量％的式B化合物的API、至多6重量％的微晶纤维素、至多18重量％的预胶凝化淀粉、至多4重量％的交联羧甲基纤维素钠、至多16重量％的乳糖单水合物及至多6重量％的月桂基硫酸钠，其进一步由约0.4g/ml至约0.6g/ml的堆密度来表征，且其中API的微粒形式为由约5m²/g至约12m²/g的体积表面积及约0.15g/ml至约0.19g/ml的堆密度表征的凝聚微粒，当该剂型以单剂量给药时其进一步以含有800mg API且在约3.0小时展现出2106的Cmax及7029的AUC表征。

在一些实施例中，优选通过以一或多种选自如本文所述的式I-XXVIII化合物的化合物来取代上述式B的API，以提供上述药学制剂。该制剂可用于抑制HCV蛋白酶及/或组织蛋白酶活性且具有良好溶解特性以促进式I-XXVIII化合物的吸收。

在一些实施例中，优选自以下文档(其以引用的方式并入本文中)中所提及的HCV蛋白酶抑制剂选择至少一种HCV蛋白酶抑制剂：US20040048802A1，US20040043949A1，US20040001853A1，US20030008828A1，US20020182227A1，US20020177725A1，US20020150947A1，US20050267018A1，US20020034732A1，US20010034019A1，US20050153877A1，US20050074465A1，US20050053921A1，US20040253577A1，US20040229936A1，US20040229840A1，US20040077551A1，EP1408031A1，WO9837180A2，US6696281B1，JP11137252A，WO0111089A1，US6280940B1，EP1106702A1，US20050118603A1，JP2000007645A，WO0053740A1，WO0020400A1，WO2004013349A2，WO2005027871A2，WO2002100900A2，WO0155703A1，US20030125541A1，US20040039187A1，US6608027B1，US20030224977A1，WO2003010141A2，WO2003007945A1，WO2002052015A2，WO0248375A2，WO0066623A2，WO0009543A2，WO9907734A2，US6767991B1，US20030187018A1，US20030186895A1，WO2004087741A1，WO2004039970A1，WO2004039833A1，WO2004037855A1，WO2004030670A1，US20040229818A1，US20040224900A1，WO2005028501A1，WO2004103996A1，WO2004065367A1，WO2004064925A1，WO2004093915A1，WO2004009121A1，WO2003066103A1，WO2005034850A2，WO2004094452A2，WO2004015131A2，WO2003099316A1，WO2003099274A1，WO2003053349A2，WO2002060926A2，WO0040745A1，US6586615B1，WO2002061048A2，WO0248157A2，WO0248116A2，WO2005017125A2，WO0022160A1，US20060051745A1，WO2004021871A2，WO2004011647A1，WO9816657A1，US5371017A，WO9849190A2，US5807829A，WO0005243A2，WO0208251A2，WO2005067437A2，WO9918856A1，WO0004914A1，WO0212543A2，WO9845040A1，WO0140262A1，WO0102424A2，WO0196540A2，WO0164678A2，US5512391A，WO0218369A2，WO9846597A1，WO2005010029A1，WO2004113365A2，WO2004093798A2，WO2004072243A2，WO9822496A2，WO2004046159A1，JP11199509A，WO2005012288A1，WO2004108687A2，WO9740168A1，US20060110755A1，WO2002093519A2，US6187905B1，WO2003077729A2，WO9524414A1，WO2005009418A2，WO2004003000A2，US20050037018A1，WO9963998A1，WO0063444A2，WO9938888A2，WO9964442A1，WO0031129A1，WO0168818A2，WO9812308A1，WO9522985A1，WO0132691A1，WO9708304A2，WO2002079234A1，JP10298151A，JP09206076A，JP09009961A，JP2001103993A，JP11127861A，JP11124400A，JP11124398A，WO2003051910A2，WO2004021861A2，WO9800548A1，WO2004026896A2，WO0116379A1，US5861297A，WO2004007512A2，WO2004003138A2，WO2002057287A2，WO2004009020A2，WO2004000858A2，WO2003105770A2，WO0114517A1，WO9805333A1，US6280728B1，EP1443116A1，US20040063911A1，WO2003076466A1，WO2002087500A2，WO0190121A2，WO2004016222A2，WO9839030A1，WO9846630A1，WO0123331A1，WO9824766A1，US6168942B1，WO0188113A2，WO2005018330A1，WO2005003147A2，WO9115596A1，WO9719103A1，WO9708194A1，WO2002055693A2，WO2005030796A1，WO2005021584A2，WO2004113295A1，WO2004113294A1，WO2004113272A1，WO2003062228A1，WO0248172A2，WO0208198A2，WO0181325A2，WO0177113A2，WO0158929A1，WO9928482A2，WO9743310A1，WO9636702A2，WO9635806A1，WO9635717A2，US6326137B1，US6251583B1，US5990276A，US5759795A，US5714371A，US6524589B1，WO0208256A2，WO0208187A1，WO2003062265A2，US7012066B2，JP07184648A，JP06315377A，WO2002100851A2，WO2002100846A1，WO0039348A1，JP06319583A，JP11292840A，JP08205893A，WO0075338A2，WO0075337A1，WO2003059384A1，WO2002063035A2，WO2002070752A1，US6190920B1，WO2002068933A2，WO0122984A1，JP04320693A，JP2003064094A，WO0179849A2，WO0006710A1，WO0001718A2，WO0238799A2，WO2005037860A2，WO2005035525A2，WO2005025517A2，WO2005007681A2，WO2003035060A1，WO2003006490A1，WO0174768A2，WO0107027A2，WO0024725A1，WO0012727A1，WO9950230A1，WO9909148A1，WO9817679A1，WO9811134A1，WO9634976A1，WO2003087092A2，WO2005028502A1，US5837464A，DE20201549U1，WO2003090674A2，WO9727334A1，WO0034308A2，US6127116A，US20030054000A1，JP2001019699A，US6596545B1，US6329209B1，IT1299179，CA2370400，KR2002007244，KR165708，KR2000074387，KR2000033010，KR2000033011，KR2001107178，KR2001107179，ES2143918，KR2002014283，KR149198，KR2001068676。

附图简单说明

图1呈现用于根据本发明合并溶液及反溶剂的三通配件装置的横截面示意图。

图2呈现包括用于根据本发明产生沉淀的混合三通管的装置的示意流程图。

图3呈现在所产生沉淀的软化点上蒸馏效果的图示。

图4呈现制造过程的示意图。

图5呈现使用搅拌分批法所制备的比较颗粒物质的软化点的图示。

图6呈现与未使用SLS类似制备的制剂相比较，在制剂中使用SLS的生物利用度效果的图示。

图7a呈现展示出在暴露于软化温度以上的温度前的颗粒形态学的SEM 25倍放大率显微照片。

图7b呈现展示出在暴露于软化温度以上的温度后的颗粒形态学的SEM 25倍放大率显微照片。

图8呈现沉淀凝聚物的弦长随着由合并反溶剂与溶液流所获得的雷诺数变化的比较。

图9呈现经沉淀及经凝聚物质中的处理阶段与体积表面积之间的相关性。

图10呈现以单剂量给药800mg剂量与经3小时多次给药200mg剂量之间的CmaX与AUC的比较(见下文实施例V，详述)。

发明详述

一种制造式B化合物的方法描述于颁予Saskena等人的美国专利第7,012,066号(′066专利)中。特别地，′066专利在第113栏、实施例XXIV(第448至451栏)及第1259栏处具体描述式B化合物的制备。特别地，这些小节及整个′066专利以引用的方式并入本文中。用于合成式B化合物的改良方法描述于2006年11月13日申请的美国专利申请案第11/598,528号中(′528申请案)及2006年12月20日申请的国际专利申请案第2006/048613号(′613申请案)中。在第10至13页及实施例1至2上，′528申请案描述′066专利中所述的用于制备式B化合物的方法的改良，该页(与整个′528申请案一起)以引用的方式并入本文中。在第19至39页上，′613申请案描述′066专利中所述的用于制备式B化合物的方法的改良上的改良，该页(与整个′613申请案一起)以引用的方式并入本文中。

如本文中所用的术语″反溶剂″为当将反溶剂混入包含溶剂及所关注化合物的溶液中时，降低所关注化合物溶解度的液体。因此，足够量的反溶剂与包含所关注化合物的溶液混合使所关注化合物以微粒物质的形式自溶液及沉淀中析出。

本文所用的术语″弦长″是指横贯一粒子所需的理论绳索的长度。因此，各微粒具有其尺寸及形状的弦长分布特征。

如本文中所用的″初级粒子″为通过合并溶液与反溶剂而成核的最初形成的粒子。″初级粒径″是指初级粒子的尺寸且是由扫描电子显微术(SEM)测定。

如本文中所用的术语″沉淀粒子″是指在浆料中通过初级粒子的聚集作用所形成的粒子。如本文中所用的术语″凝聚微粒″是指沉淀粒子的凝聚。如本文所用的术语″粒子″及″微粒″属于由沉淀方法所形成的物质，且″颗粒″是指粒子的凝聚或聚集或成份混合物的聚集或凝聚，例如由固体与粒化流体的粉末混合物凝聚所制备的″颗粒″。

如本文中所用的″中值沉淀粒径″、″中值聚集物粒径″及″粒径分布″是由激光衍生(LC)测量法测定。

除非另外说明，否则如本文中所用的缩写″nm″指纳米。

除非另外说明，否则如本文中所用的缩写″M″指摩尔。

如本文中所用的术语″雷诺数″(Re)为自流体动力学产生的常规定义，是如下定义的无因次参数：

Re＝pUL/μ＝UL/v

其中

ρ＝流体密度

μ＝粘度系数

v＝运动粘度

U＝特征速度

L＝特征长度量级

如已知，雷诺数反映流体是否在层流或湍流的条件下流动。一般而言，层流情况在小于约Re＝2100的雷诺数下存在。在约Re＝2100之上，流动开始变得湍流，且在约Re＝10,000之上，流动变得紊乱。

当物质沉淀以提供用于含于药物中的活性药学成份(API)时，必须紧密控制平均初级粒径及初级粒径范围分布、初级粒子(沉淀粒子)的凝聚物的平均尺寸(弦长)及凝聚微粒物质的尺寸范围分布(这些术语如上文所定义)。也需要紧密控制凝聚微粒物质的体积表面积及堆密度，及包括在初级粒子及沉淀粒子两者以及凝聚物微粒物质内的溶剂量。这些参数影响所产生的微粒物质的物理特性，例如对于药物制剂而言重要的软化点、堆密度及加工性能。API的药理学特性也受影响，例如溶解速率、稳定性及生物利用度，且微粒在精制凝聚微粒状物质中可经受的额外加工步骤中所用的参数也受影响，例如微粒物质自沉淀浆料分离所经受的干燥时间及最高干燥温度。

如上所述，用于沉淀式B化合物的溶液/反溶剂方法需要使用具有溶于其中的高浓度式B的溶液以最小化用于沉淀化合物的反溶剂体积且最小化不可回收的式B的量。当使用现有技术的分批结晶器来进行式B化合物的沉淀时，溶剂与反溶剂混合时的大浓度梯度产生具有大粒径范围及不合需要的大平均初级粒径及不合需要的大平均凝聚物微粒尺寸的沉淀物质。此外，沉淀产物缺乏关于微粒平均尺寸及内含溶剂量的批次间一致性。另外，对于以工业规模分离及纯化活性化合物而言，进行分批操作是不便且低效的。

本发明的一方面为一种用于通过溶液/反溶剂技术来沉淀无定形化合物的方法，其中沉淀具有受控狭窄尺寸范围(微米)及受控狭窄体积表面积范围(m²/g)。本发明方法任选进一步包含通过自沉淀方法中最初制备的浆料(初级浆料)中馏出一些上清液以使得沉淀化合物经受受控凝聚，从而提供具有狭窄尺寸范围及狭窄体积表面积范围的颗粒物质。依次论述该方法的这些方面中的每一个。

令人惊讶地，本发明提供一种一贯产生具有狭窄尺寸范围及狭窄弦长范围的固体的沉淀方法。本发明方法包含合并反溶剂流与含有待沉淀化合物的溶液流，其中以溶液流以基本上90度的角度(相对于反溶剂流流动方向所测量)垂直于反溶剂流来合并各流，且其中选择用于提供反溶剂流的条件以得到至少约9,000的雷诺数，且选择用于提供溶液流的条件以得到至少足以产生湍流的雷诺数(例如，Re＝至约2,000)。优选地，在经选择以提供Re等于至少约9,000，更佳至少约20,000的条件下供给反溶剂且在得到Re等于至少约5,500的雷诺数的条件下供给溶液。

因此，发明人惊奇地发现使用本发明的方法可提供式B化合物的无定形固体形式，其具有在约200nm至约300nm范围内的受控初级粒径而体积表面积为约25m²/g至约32m²/g。此外，当进行任选的后续凝聚步骤(如下所述)时，发明人惊奇地发现本发明的方法提供具有所要凝聚弦长、约5m²/g至约8m²/g的体积表面积及约0.15g/ml至约0.19g/ml的堆密度的微粒。

参看图1，根据本发明的方法通过使用简单装置可连续地进行式B化合物的沉淀，该简单装置具有包含混合三通管(1)及任选连接至三通管管道的出口端管(2)的静态混合器(3)的混合室，其中反溶剂流经由反溶剂入口管线(5)在箭头(6)的方向上穿过直管道入口(4)，且包含式B化合物的溶液流经由溶液入口管线(8)在箭头(9)的方向上进入分枝管道(7)。在一实施例中，三通管(1)为配备有¹/₂″入口管线(5)、3/8″静态混合器(3)及1/8″溶液入口管线(8)的标准3/8″钢制三通管。通过以产生至少约5,500的雷诺数的速率向该装置提供溶液流且通过以达到至少约9,000的雷诺数的速率提供适量反溶剂来使用此装置进行本发明的沉淀方法。在一些使用具有该相对尺寸的装置的实施例中，优选建立条件提供一产生所要雷诺数且将反溶剂体积与溶液体积的体积比维持为约3∶1反溶剂∶溶液至约15∶1反溶剂∶溶液的流(例如，溶液流)。优选地，供给混合三通管的反溶剂与溶液的体积比为约4∶1反溶剂∶溶液的比率。发明人已发现当以产生至少约5,500、优选至少约10,000的雷诺数的速率向混合三通管提供溶液，且以产生至少约9,000、优选至少约15,000且优选至少约20,000的雷诺数的速率向混合三通管提供反溶剂时，可使用所述简单混合装置便利地达成这些所要体积比。在一些实施例中，优选在产生至少25,000的雷诺数的条件下供给反溶剂。

使用式B化合物，发明人已惊奇地发现当在上述条件下于简单装置中合并溶液与反溶剂时，将在三通管中达成反溶剂与溶液的充分快速的混合，以一贯地提供具有狭窄初级粒径范围的式B化合物的微粒无定形固体从而促进颗粒凝聚物的供应，该颗粒凝聚物具有适于用作药物供应中的活性药学成份(API)的所要物理特性。

使用(例如)具有混合室的装置，该混合室由具有3/8″标称外径管道(配备有3/8″入口及出口管)及¹/₄″标称外径分枝端管(配备有1/8″供给管)的垂直(plumbing)三通管配件所建构，通过经混合三通管管道供给约3300ml/min至约4200ml/min的正庚烷反溶剂流速及经混合三通管分枝端管供给约380ml/min至约880ml/min的溶液流速来实现所要流动条件，其中溶液包含MTBE且具有溶于MTBE中的约80mg/ml至约250mg/ml的式B化合物。应了解，可通过改变反溶剂与溶液的供应速率来使用混合室的其它直径及构造，从而达成最小所要雷诺数且提供反溶剂与溶液的所要体积比。

用于本发明方法的适合混合室可便利地由标准市售90度三通配件来提供，例如常规垂直三通配件、压缩三通配件及Swagelok^TM三通配件。虽然不需要反溶剂与溶液流之间呈严格90度关系，但优选利用实质程度上不以任何并流组分向反溶剂流(自反溶剂参照系)供给式B化合物的溶液的垂直配件。就具有赋予一些并流特征的入口的配件而言，应了解应作出调整以增加合并的反溶剂与溶液流的雷诺数，提供更扰动的混合环境以补偿组合的并流组分。

因此(例如)若混合室具有Y型配件的构造，该配件具有相隔小于120度的输入端管(因此其与共享端管形成大于120度的角度)，则可选择导致输入流雷诺数相伴增加的条件利用该两个狭窄角度端管以供溶液及反溶剂输入，从而抵消合并流的并流组分。反之，若该三通管与共享端管一起使用且将一狭窄角度端管用作入口端管且因此使流与碰撞组分合并，则可利用改良合并流混合的流与碰撞组分合并的程度使用导致输入流的雷诺数相伴降低的条件选择。因此，具有端管构造而非三通管构造的配件可用于本发明的方法中，同时合适地改变条件以提供具有赋予合并流基本上并流或碰撞组分的定向的构造必要的雷诺数。

可在混合室的出口端管上任选利用例如购自KoFlo Corporation(Cary，IL)的1-TU-3L-12-1型静态混合器的常规静态混合器以在合并各流之后对通过增加溶液与反溶剂的混合时间及强度所产生微粒的物理特性提供另外控制。

视待沉淀化合物而定可使用不同溶剂与反溶剂组合。对于式B化合物而言，反溶剂优选是选自由具有约5个碳原子至约12个碳原子，优选约5个碳原子至约8个碳原子的直链或分枝链烃组成的组，更佳为具有约5至约8个碳原子的直链烃，更佳为正庚烷。对于式B化合物而言，用于提供式B化合物的溶液的溶剂优选是选自丙酮、甲基叔丁基醚(MTBE)及乙酸乙酯与MTBE的混合物，该溶剂更佳为MTBE。当选择丙酮作为溶剂时，优选使用水作为反溶剂。当选择MTBE或MTBE与乙酸乙酯的混合物作为溶剂时，优选使用正庚烷作为反溶剂。在根据本发明方法沉淀式B化合物时，优选使用MTBE作为溶剂且使用正庚烷作为反溶剂。

在一些实施例中，当不需要进行自所收集的最初形成的浆料(本文所述)馏出上清液的后续任选步骤时，优选在合并各流且形成沉淀之前严格干燥溶液及反溶剂，由此基本上除去来自最初形成浆料的水。可使用的干燥方法的实施例包括：由吸水介质过滤(例如，CUNO过滤)、蒸镏法及使溶液或反溶剂与干燥剂接触(例如，分子筛)。

优选以待沉淀化合物的高浓度溶液进行本发明的沉淀方法。在一些实施例中，式B化合物的溶液优选含有每毫升溶液约80g式B化合物(0.15M)至每毫升溶液约250mg式B化合物(0.48M)。在一些实施例中，优选使用每毫升溶液包含约166mg式B化合物的溶液(0.32M)。在一些实施例中，优选利用这些浓度以使得溶液维持在约-20℃至约+25℃的温度下，优选维持于约-10℃至约+20℃的温度下且更佳使溶液维持于0℃下。在本发明的沉淀方法的一些实施例中，当待沉淀的化合物为式B化合物时，优选使反溶剂与式B化合物的溶液维持在约-25℃至约+25℃，优选约-25℃至+20℃的温度下。在一些实施例中，优选使用每毫升溶液包含约166mg式B化合物的溶液(0.32M)且使溶液维持在约0℃的温度下。

本发明沉淀方法可在一包括热受控供给管线、混合室(例如，冷却管线-示踪混合三通管)及管道的装置内进行以维持任何所要温度。在一些实施例中，优选使供给管线及混合室维持在环境温度下，通常为约25℃，且以已维持在所要温度下的反溶剂与式B化合物的溶液供给混合室，使得在合并各流时所产生的浆料在穿过系统时温至环境温度。在沉淀方法的一些实施例中，优选使溶液与反溶剂的供给维持在约-25℃至约+20℃的温度下。在沉淀方法的一些实施例中，优选使式B化合物的溶液的供给维持在约-10℃至约20℃的温度下。

在一些实施例中，优选追踪用于式B化合物的溶液的供给管道直至具有冷却管线的混合室，且由此使进入混合室的溶液维持在约0℃的温度下。在一些实施例中，优选追踪反溶剂供给管道直至具有冷却管线的混合室，以使得反溶剂供给维持在约-20℃的温度下。当式B化合物的溶液在0℃下供给混合室且反溶剂在-20℃下供给混合室时，通常发现所产生的浆料具有约-15℃的温度。

用于沉淀式B化合物的本发明方法可用作连续沉淀方法的部分。例如参看图2，如图2中示意性展示，混合三通管(1)的入口管道端管可自储料槽(2)供给，可经由止回阀(6)自储料槽(3)将式B化合物的溶液供给混合三通管(1)的反溶剂及分枝端管入口。所合并的溶液及反溶剂(其在式B化合物沉淀时产生浆料)可自混合三通管(1)出口，任选经由静态混合器(7)，传导至储料槽(8)。因此化合物可以此方法连续沉淀于混合三通管内。进一步参看图2，若混合三通管中形成的浆料经由具有可导向至若干储料槽(8)中的一个的出口的导管传导，当各槽达到容量时所收集的浆料可经进一步加工，同时用导向新储料槽的混合三通管的出口在混合三通管中继续进行沉淀方法。或者，混合三通管的出口及任选静态混合器可直接传导至用于自液体分离沉淀的仪器，例如真空过滤仪器、离心机或用于倾析合并的溶剂及反溶剂的沉降槽。

参看图2，当由反溶剂的储料槽(2)及式B化合物溶液的储料槽(3)来供给混合仪器时，经由混合三通管的反溶剂及溶液的流量可由任何构件受控，例如选自(例如)节流阀、针形阀、计量泵、流量计及质量流量控制器的控制阀(4)。应了解也可使用其它调节液体流量的构件。如图2中所述，压力计(5)及其它过程监测仪器可安装于系统中的不同点以便帮助控制该过程。

如上所述且如图2中所指出，在现有发展的方法的一些实施例中，将混合三通管中所产生的浆料引导至装备有搅拌器(10)的储料槽(8)中。在收集一定量浆料之后，任选在部分真空下将所收集浆料的一些上清液自槽中馏出，由此浓缩浆料且使沉淀粒子凝聚以提供所要体积表面积及堆密度的凝聚微粒。凝聚期间，使高体积表面积沉淀粒子凝聚以产生具有降低的体积表面积(优选约5m²/g至约8m²/g的表面积)的颗粒物质，且相应地将凝聚的微粒物质的堆密度自沉淀粒子物质的约0.25g/ml至约0.35g/ml范围内的堆密度改变至凝聚微粒物质的约0.15g/ml至约0.2g/ml的堆密度。如本文中所述，蒸馏期间体积表面积的变化可由PSD测量探针(9)来监测。

使用任选蒸馏步骤的另一益处为降低沉淀粒子及凝聚微粒中保留的挥发性组分的量。可保留于沉淀物质中的挥发性组分的实施例包括MTBE、乙酸及水，各挥发性组分的存在由沉淀方法之前或期间制备及处理式B化合物所产生。任选蒸馏步骤的额外优点包括减少必须处理以便自浆料中分离经沉淀微粒的液体体积，且减少剩余在浆料上清液中的式B化合物的量。在任选蒸馏步骤期间，必须小心控制蒸馏的温度及压力以维持经分离固体产物中的凝聚微粒弦长的狭窄分布。

不希望受理论束缚，相信减少剩余在沉淀固体中的挥发性组分(例如MTBE、水及MTBE与水的混合物)的量将提高固体的软化点，且因此降低达到″胶粘″稠度的沉淀固体的可能性，同时允许所收集沉淀的较高干燥温度。参看图3，可见浆料中MTBE的百分比降低，而浆料中微粒的软化温度升高。类似关系存在于经沉淀物质的软化温度与浆料中所存在的水量之间。发明人也发现与单独的水或MTBE相比较，合并水与MTBE具有降低沉淀物质的软化点的协同效应。因此，当使用MTBE作为本发明的沉淀方法中的溶剂时，希望将水移除至可能的最低量。

在(例如)通过机械搅拌器搅拌浆料时进行任选的真空蒸馏步骤。优选在低于浆料中沉淀固体的软化点的温度下，以所收集浆料的上清液来进行蒸馏步骤。在一些实施例中，优选使上清液的温度维持在约25℃下，直至已馏出至少10体积％的所收集上清液。在一些实施例中，使所收集浆料的温度维持在约20℃或20℃以下直至已馏出至少约2体积％所收集浆料，且接着随着每馏出另外2体积％的最初收集浆料，以1℃的增量将其自20℃加热至26℃。在一些实施例中，在馏出13体积％的最初收集浆料之后，使温度维持在32℃或32℃以下直至浆料体积变成约最初收集浆料的三分之一体积。在一些实施例中，优选使上清液自浆料馏出直至存在于浆料的剩余上清液中的水量为约0.003重量％或0.003重量％以下。在一些实施例中，继续蒸馏直至存在于浆料上清液中的MTBE量小于约0.2重量％，优选约0.12重量％至约0.2重量％。在一些实施例中，优选使浓缩浆料的体积减少至约三分之一最初收集的浆料体积。

应了解，当存在于溶液中的挥发性组分的类型及量不同于上述最初收集浆料中的挥发性组分的类型及量时，蒸馏及凝聚步骤将需要背离前述蒸馏流程的条件。通过取样批料且测定浆料样本中沉淀的软化温度，接着在各阶段在避免软化浆料中沉淀的适合温度下进行浆料的蒸馏，且根据进行蒸馏及凝聚且维持满意速率及凝聚微粒的所要尺寸范围来调节所施加的真空，可选择凝聚给定批次沉淀所需的温度/压力。

应了解，通过在进行本发明的沉淀方法前自溶液中除去挥发性组分(尤其为水)，在沉淀步骤中利用低反溶剂：溶液比率可进行沉淀方法，例如在这些条件下可使用2∶1反溶剂∶溶液、优选3∶1反溶剂∶溶液的比率。当以基本上不含水的溶液使用该比率时，预期可调节沉淀方法的参数以提供具有所要粒径及体积表面积的沉淀，同时维持由本发明的沉淀方法所提供的狭窄粒径分布。

自上述论述应了解本发明的方法可用于其它混合-受控沉淀方法，以产生具有狭窄及受控粒径、弦长、体积表面积及堆密度的经沉淀微粒物质。其它化合物的实施例包括晶体或无定形的式A化合物及结构式I至XXVIII的化合物。

接着将描述由本发明所提供的经沉淀微粒状物质所制备的药学制剂。

药学制剂

在本发明的一些实施例中，将上述经沉淀物质并入制剂中以供用作治疗HCV感染中的药物，经沉淀物质中优选包含式B化合物。在一些实施例中，优选自式B化合物的沉淀形式制备药物，该沉淀形式具有小于约1.0微米的初级粒径、优选约200nm至约300nm的初级粒径、约1微米至约2.5微米、优选约1.5微米的中值沉淀粒径(初级粒子的聚集)、约1微米至约50微米的沉淀粒径分布及小于约1重量％的内含溶剂含量。在一些实施例中，优选在药学制剂中使用包含式B化合物的经凝聚微粒(沉淀微粒的凝聚)，该微粒具有约5m²/g至约12m²/g的体积表面积范围。如下文所述，更佳为具有约7m²/g的中值体积表面积及约0.15g/ml至约0.19g/ml的堆密度的经凝聚微粒，例如通过使含有沉淀粒子(具有约16m²/g至约33m²/g，优选约25m²/g至约32.5m²/g的体积表面积)的初始沉淀浆料在低于初始沉淀固体软化点的温度下经受冷凝步骤所制备的凝聚微粒。在一些实施例中，优选以适用作胶囊填充物的颗粒形式来制备药学制剂，以提供包含式B化合物的凝聚微粒物质。在一些实施例中，制剂包含如下颗粒，该颗粒包含至多58重量％的式B化合物(API)、至多6重量％的微晶纤维素、至多18重量％的预胶凝化淀粉、至多4重量％的交联羧甲基纤维素钠、至多16重量％的乳糖单水合物及至多6重量％的月桂基硫酸钠。在一些实施例中，颗粒优选具有约0.4g/ml至约0.6g/ml的堆密度，更佳为约0.468g/ml的堆密度。

如本文中所使用的短语″API的重量″是指含于供应API的物质中的活性药学成份(以重量计)的量。因此，若物质包含80％活性药学成份，则必须使用100克该物质以提供80克的API。因此，制剂中所用的API重量是指用以向组合物提供API的物质质量中所存在的100％API理论重量，且提供该重量API的物质的实际重量相应调整。

在一些实施例中，优选使用包含以下步骤的方法将等分试样的由本发明提供的沉淀微粒物质并入适于供应药学制剂的颗粒中：

(a)通过掺合足以提供至多58重量％，优选55.6重量％的颗粒的根据本发明方法所制备的量的沉淀微粒物质(API)、足以提供至多6.0重量％，优选5.6重量％颗粒的量的微晶纤维素、足以提供至多18重量％，优选16.6重量％颗粒的量的预胶凝化淀粉、足以提供至多4重量％，优选3.3重量％颗粒的量的交联羧甲基纤维素钠及足以提供至多16重量％，优选15.6重量％颗粒的量的乳糖单水合物来提供干式掺合混合物；

(b)使用包含足以提供至多6.6重量％，优选3.3重量％颗粒的量的月桂基硫酸钠(SLS)的粒化流体(溶解于等于约12倍至约13倍所用SLS重量的重量的水中)将来自步骤″a″的干式掺合混合物粒化；

(c)湿磨来自步骤″b″的颗粒以提供均匀颗粒尺寸；

(d)干燥步骤(b)中所制备的湿颗粒直至颗粒显示干燥失重(LOD)小于2.5重量％，优选约1.5重量％至约2.5重量％；且

(e)经由筛来研磨经干燥的第一颗粒以提供分级颗粒。

在一些实施例中，优选使用低剪切或高剪切混合器以干式掺合步骤″a″中的物质，优选使用高剪切混合器/粒化机，其也便利地用于后续步骤″b″中从而使干式掺合混合物粒化。在一些实施例中，优选在装备有具有0.375英寸孔的筛的湿磨机中湿磨来自步骤″b″的颗粒。在一些实施例中，优选在选自炉及流化床干燥器的装置中干燥湿颗粒，更佳使用流化床干燥器。在一些实施例中，优选使用装备有具有0.040英寸孔的筛的干磨机来进行干磨步骤″e″。应了解可使用其它技术来制备该颗粒，包括使用低或高剪切掺合器/粒化机设备且将手动或自动筛分设备用于湿磨及干磨两者。

在一些实施例中，优选使如上制备的分级颗粒并入包含颗粒外交联羧甲基纤维素钠、颗粒外微晶纤维素及颗粒外硬脂酸镁的药学组合物中。在一些实施例中，药学组合物优选50重量％API(颗粒内)、14重量％乳糖单水合物(颗粒内)、5重量％颗粒内微晶纤维素、5重量％颗粒外微晶纤维素、3重量％颗粒内交联羧甲基纤维素钠、3重量％颗粒外交联羧甲基纤维素钠、15重量％预胶凝化淀粉(颗粒内)、3重量％月桂基硫酸钠(颗粒内)及2重量％硬脂酸镁(颗粒外)。

在一些实施例中，通过使含有API的颗粒与赋形剂进一步掺合以提供自其制造剂型的颗粒药学制剂产物，从而制备含有分级颗粒的颗粒状药学制剂。在一些实施例中，此举通过利用上述方法以使用进一步包含以下步骤的步骤制备颗粒来完成：

(a)使来自上述粒化方法的步骤″e″的分级颗粒与其量等于存在于该分级颗粒中的微晶纤维素的量的微晶纤维素及其量等于存在于该分级颗粒中的交联羧甲基纤维素钠的重量的交联羧甲基纤维素钠干式掺合以提供均质颗粒粉末；且

(b)使来自干式掺合步骤″a″的均质颗粒粉末与足以提供2重量％干式掺合产物的量的硬脂酸镁干式掺合，

由此提供颗粒药学制剂。

在一些实施例中，可使用其量大于颗粒中存在的量的微晶纤维素。在一些实施例中，可使用其量大于颗粒中存在的量的交联羧甲基纤维素钠。在一些实施例中，尽管人们了解可通过使用任何干式掺合微粒物质的适合构件来提供均质掺合物，优选使用选自滚筒式掺合器及箱式掺合器，更佳为箱式掺合器的掺合方法来进行如上所述的掺合步骤″a″及″b″。

在一些实施例中，优选通过用根据上述方法所制备的足以提供含于颗粒药学制剂中的治疗血清水平的API的量的颗粒药学制剂填充胶囊来提供胶囊剂型的药物。

在一些实施例中，优选通过使干式掺合混合物粒化来形成药学制剂中所用的颗粒，该干式掺合混合物是通过干式掺合40Kg式B化合物(API)(其根据上述沉淀法所制备且呈制备原样使用)、4.0Kg微晶纤维素、11.2Kg乳糖单水合物、12.0Kg预胶凝化淀粉及2.4Kg交联羧甲基纤维素钠而制成。在一些实施例中，优选提供溶解于48Kg水中的包含2.4Kg月桂基硫酸钠的粒化流体，且优选将干式掺合混合物粒化直至观察不到自由流动粉末。在一些实施例中，优选在流化床干燥器中干燥颗粒直至证明其干燥失重小于约2.5重量％。在一些实施例中，优选在装备有0.032英寸筛的筛磨机中研磨干燥颗粒以提供具有平均32目尺寸的颗粒物质。在一些实施例中，优选使干燥研磨颗粒与4.0Kg额外微晶纤维素及2.4

Kg额外交联羧甲基纤维素钠掺合以提供第二干式掺合混合物，接着掺合1.6Kg硬脂酸镁与该第二干式掺合混合物以提供颗粒产物。

对于在本发明的颗粒中使用而言，优选使用相当于Avicel PH102的微晶纤维素，优选使用极细级乳糖单水合物，优选使用相当于来自Colorcon的预胶凝化淀粉1500，优选使用NF级交联羧甲基纤维素钠；且优选使用相当于来自Stepan的NF级月桂基硫酸钠及源自植物碱硬脂酸的NF级硬脂酸镁。适合物质为市售的，例如购自FMC的Avicel PH102微晶纤维素、购自Foremost Farms的极细级乳糖单水合物、购自Colorcon的预胶凝化淀粉1500、购自FMC的交联羧甲基纤维素钠NF级、购自Stepan的月桂基硫酸钠Stepanol WA-100NF及购自Greven的植物级硬脂酸镁。

在一些实施例中，任选将均质粉末的等分试样装填至明胶胶囊中以提供具有下表所示的组分重量的剂型(各剂量具有约200mg的API)。

组分	功能	浓度(mg/胶囊)
			式B化合物的沉淀c	药物物质	200
微晶纤维素	粘合剂/填充剂	40
			乳糖单水合物	填充剂	56
交联羧甲基纤维素钠	崩解剂	24
			预胶凝化淀粉	粘合剂	60
月桂基硫酸钠	表面活性剂	12
			硬脂酸镁	润滑剂	8
纯水a	加工助剂	(---)a
			胶囊填充物净重		400
硬质明胶胶囊b	含有胶囊填充物	各1个

a：添加以供处理；在制造过程期间蒸发。

b：0号，蓝色，不透明，不含防腐剂，二片式硬质明胶胶囊。

c：假定沉淀活性为100％的重量-上调API源材料则活性降低。

应了解各赋形剂可不止起到一个作用，例如粘合剂也可带有崩解剂性质。因此，功能的指定指表现出主要而非独占性作用，该作用通过上表中给出的赋形剂来执行。

替代实施例

在一些实施例中，优选提供上述方法的药学制剂，其含有如API的一或多种选自如本文所述的式I-XXVIII化合物的化合物。该制剂可用于抑制HCV蛋白酶及/或组织蛋白酶活性且具有良好溶解特性以促进式I-XXVIII化合物的吸收。

在一些实施例中，优选自以下文档(其以引用的方式并入本文中)中所涉及的HCV蛋白酶抑制剂选择至少一种HCV蛋白酶抑制剂：US20040048802A1，US20040043949A1，US20040001853A1，US20030008828A1，US20020182227A1，US20020177725A1，US20020150947A1，US20050267018A1，US20020034732A1，US20010034019A1，US20050153877A1，US20050074465A1，US20050053921A1，US20040253577A1，US20040229936A1，US20040229840A1，US20040077551A1，EP1408031A1，WO9837180A2，US6696281B1，JP11137252A，WO0111089A1，US6280940B1，EP1106702A1，US20050118603A1，JP2000007645A，WO0053740A1，WO0020400A1，WO2004013349A2，WO2005027871A2，WO2002100900A2，WO0155703A1，US20030125541A1，US20040039187A1，US6608027B1，US20030224977A1，WO2003010141A2，WO2003007945A1，WO2002052015A2，WO0248375A2，WO0066623A2，WO0009543A2，WO9907734A2，US6767991B1，US20030187018A1，US20030186895A1，WO2004087741A1，WO2004039970A1，WO2004039833A1，WO2004037855A1，WO2004030670A1，US20040229818A1，US20040224900A1，WO2005028501A1，WO2004103996A1，WO2004065367A1，WO2004064925A1，WO2004093915A1，WO2004009121A1，WO2003066103A1，WO2005034850A2，WO2004094452A2，WO2004015131A2，WO2003099316A1，WO2003099274A1，WO2003053349A2，WO2002060926A2，WO0040745A1，US6586615B1，WO2002061048A2，WO0248157A2，WO0248116A2，WO2005017125A2，WO0022160A1，US20060051745A1，WO2004021871A2，WO2004011647A1，WO9816657A1，US5371017A，WO9849190A2，US5807829A，WO0005243A2，WO0208251A2，WO2005067437A2，WO9918856A1，WO0004914A1，WO0212543A2，WO9845040A1，WO0140262A1，WO0102424A2，WO0196540A2，WO0164678A2，US5512391A，WO0218369A2，WO9846597A1，WO2005010029A1，WO2004113365A2，WO2004093798A2，WO2004072243A2，WO9822496A2，WO2004046159A1，JP11199509A，WO2005012288A1，WO2004108687A2，WO9740168A1，US20060110755A1，WO2002093519A2，US6187905B1，WO2003077729A2，WO9524414A1，WO2005009418A2，WO2004003000A2，US20050037018A1，WO9963998A1，WO0063444A2，WO9938888A2，WO9964442A1，WO0031129A1，WO0168818A2，WO9812308A1，WO9522985A1，WO0132691A1，WO9708304A2，WO2002079234A1，JP10298151A，JP09206076A，JP09009961A，JP2001103993A，JP11127861A，JP11124400A，JP11124398A，WO2003051910A2，WO2004021861A2，WO9800548A1，WO2004026896A2，WO0116379A1，US5861297A，WO2004007512A2，WO2004003138A2，WO2002057287A2，WO2004009020A2，WO2004000858A2，WO2003105770A2，WO0114517A1，WO9805333A1，US6280728B1，EP1443116A1，US20040063911A1，WO2003076466A1，WO2002087500A2，WO0190121A2，WO2004016222A2，WO9839030A1，WO9846630A1，WO0123331A1，WO9824766A1，US6168942B1，WO0188113A2，WO2005018330A1，WO2005003147A2，WO9115596A1，WO9719103A1，WO9708194A1，WO2002055693A2，WO2005030796A1，WO2005021584A2，WO2004113295A1，WO2004113294A1，WO2004113272A1，WO2003062228A1，WO0248172A2，WO0208198A2，WO0181325A2，WO0177113A2，WO0158929A1，WO9928482A2，WO9743310A1，WO9636702A2，WO9635806A1，WO9635717A2，US6326137B1，US6251583B1，US5990276A，US5759795A，US5714371A，US6524589B1，WO0208256A2，WO0208187A1，WO2003062265A2，US7012066B2，JP07184648A，JP06315377A，WO2002100851A2，WO2002100846A1，WO0039348A1，JP06319583A，JP11292840A，JP08205893A，WO0075338A2，WO0075337A1，WO2003059384A1，WO2002063035A2，WO2002070752A1，US6190920B1，WO2002068933A2，WO0122984A1，JP04320693A，JP2003064094A，WO0179849A2，WO0006710A1，WO0001718A2，WO0238799A2，WO2005037860A2，WO2005035525A2，WO2005025517A2，WO2005007681A2，WO2003035060A1，WO2003006490A1，WO0174768A2，WO0107027A2，WO0024725A1，WO0012727A1，WO9950230A1，WO9909148A1，WO9817679A1，WO9811134A1，WO9634976A1，WO2003087092A2，WO2005028502A1，US5837464A，DE20201549U1，WO2003090674A2，WO9727334A1，WO0034308A2，US6127116A，US20030054000A1，JP2001019699A，US6596545B1，US6329209B1，IT1299179，CA2370400，KR2002007244，KR165708，KR2000074387，KR2000033010，KR2000033011，KR2001107178，KR2001107179，ES2143918，KR2002014283，KR149198，KR2001068676。

优选地，以每天约100至约4000mg的剂量范围提供HCV蛋白酶抑制剂(例如：每天100mg，150mg，200mg，250mg，300mg，350mg，400mg，450mg，500mg，550mg，600mg，650mg，700mg，750mg，800mg，850mg，900mg，950mg，1000mg，1050mg，1100mg，1150mg，1200mg，1250mg，1300mg，1350mg，1400mg，1450mg，1500mg，1550mg，1600mg，1650mg，1700mg，1750mg，1800mg，1850mg，1900mg，1950mg，2000mg，2050mg，2100mg，2150mg，2200mg，2250mg，2300mg，2350mg，2400mg，2450mg，2500mg，2550mg，2600mg，2650mg，2700mg，2750mg，2800mg，2850mg，2900mg，2950mg，3000mg，3050mg，3100mg，3150mg，3200mg，3250mg，3300mg，3350mg，3400mg，3450mg，3500mg，3550mg，3600mg，3650mg，3700mg，3750mg，3800mg，3850mg，3900mg，3950mg，4000mg)的量向有需要的患者提供制剂。在一优选实施例中，以每天约400mg至约2500mg的剂量范围给药HCV蛋白酶抑制剂。在另一优选实施例中，以每天约1900mg至约4000mg的剂量范围给药HCV蛋白酶抑制剂。在另一优选实施例中，以每天约1050mg至约2850mg的剂量范围给药HCV蛋白酶抑制剂。

在一实施例中，其中HCV蛋白酶抑制剂为式I化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，该HCV蛋白酶抑制剂是以每天约1920mg至约4000mg、优选每天约1920mg至约3000mg或每天约2560mg至约4000mg的剂量范围给药。

在一实施例中，其中HCV蛋白酶抑制剂为式XXVII化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，该HCV蛋白酶抑制剂是以每天约1080mg至约3125mg、优选每天约1800至约2813mg的剂量范围给药。

在一实施例中，其中HCV蛋白酶抑制剂为式XXVIII化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，该HCV蛋白酶抑制剂以每天约1080mg至约3125mg、优选每天约1800至约2813mg的剂量范围给药。

应注意，HCV蛋白酶抑制剂的剂量可以每天单剂量(也即，QD)或分为每天2-4次剂量(也即，BID、TID或QID)给药。在一实施例中，以约600mg QID至约800mg QID的剂量范围给药HCV蛋白酶抑制剂。在一实施例中，其中HCV蛋白酶抑制剂为式I化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，该HCV蛋白酶抑制剂是以800mg TID、600mg QID或800mgQID的剂量给药。在另一实施例中，其中HCV蛋白酶抑制剂为式XXVII化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，该HCV蛋白酶抑制剂是以750mg TID的剂量给药。同样在另一实施例中，其中HCV蛋白酶抑制剂为式XXVIII化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，该HCV蛋白酶抑制剂是以750mg TID的剂量给药。

优选经口给药HCV蛋白酶抑制剂。

式I化合物的结构公开于2003年7月31日公布的PCT国际公开案WO03/062265中。公开于此公开案中的某些化合物的非限制性实施例包括列于第48-75页(以引用的方式并入本文中)中的那些化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。

在一实施例中，API是选自式Ia化合物：

其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。

如2005年11月10日公开的美国专利公开案US2005/0249702中所公开，最近已将式Ia化合物分离成其式Ib及Ic的异构体/非对映异构体。在一实施例中，至少一种化合物为式Ic(HCVNS3丝氨酸蛋白酶的有效抑制剂)、其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯

式Ic化合物的化学名称为(1R，2S，5S)-N-[(1S)-3-氨基-1-(环丁基甲基)-2，3-二氧代丙基]-3-[(2S)-2-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺。

用于制造式I化合物的方法公开于美国专利公开案第2005/0059648号、第2005/0020689号及第2005/0059800号中，其以引用的方式并入本文中。

适合的式II化合物及其制造方法的非限制性实施例公开于WO02/08256及美国专利第6,800,434号第5栏至247栏中，其以引用的方式并入本文中。

适合的式III化合物及其制造方法的非限制性实施例公开于国际专利公开案WO02/08187及美国专利公开案2002/0160962第3页第22段至第132页中，其以引用的方式并入本文中。

适合的式IV化合物及其制造方法的非限制性实施例公开于国际专利公开案WO03/062228及美国专利公开案2003/0207861第3页第25段至第26页中，其以引用的方式并入本文中。

适合的式V化合物及其制造方法的非限制性实施例公开于美国专利公开案2005/0119168第3页第[0024]段至第215页第[0833]段中，其以引用的方式并入本文中。

适合的式VI化合物及其制造方法的非限制性实施例公开于美国专利公开案系列第2005/0085425号第3页第0023段至第139页中，其以引用的方式并入本文中。

适合的式VII、VIII及IX的化合物及其制造方法的非限制性实施例公开于国际专利公开案WO2005/051980及美国专利公开案2005/0164921第3页第[0026]段至第113页第[0271]段中，其以引用的方式并入本文中。

适合的式X化合物及其制造方法的非限制性实施例公开于国际专利公开案WO2005/085275及美国专利公开案2005/0267043第4页第[0026]段至第519页第[0444]段中，其以引用的方式并入本文中。

适合的式XI化合物及其制造方法的非限制性实施例公开于国际专利公开案WO2005/087721及美国专利公开案2005/0288233第3页第[0026]段至第280页第[0508]段中，其以引用的方式并入本文中。

适合的式XII化合物及其制造方法的非限制性实施例公开于国际专利公开案WO2005/087725及美国专利公开案2005/0245458第4页第[0026]段至第194页第[0374]段中，其以引用的方式并入本文中。

适合的式XIII化合物及其制造方法的非限制性实施例公开于国际专利公开案WO2005/085242及美国专利公开案2005/0222047第3页第[0026]段至第209页第[0460]段中，其以引用的方式并入本文中。

适合的式XIV化合物及其制造方法的非限制性实施例公开于国际专利公开案第WO2005/087731号第8页第20行至第683页第6行中，其以引用的方式并入本文中。

适合的式XV化合物及其制造方法的非限制性实施例公开于国际专利公开案WO2005/058821及美国专利公开案2005/0153900第4页第[0028]段至第83页第[0279]段中，其以引用的方式并入本文中。

适合的式XVI化合物及其制造方法的非限制性实施例公开于国际专利公开案WO2005/087730及美国专利公开案2005/0197301第3页第[0026]段至第156页第[0312]段中，其以引用的方式并入本文中。

适合的式XVII化合物及其制造方法的非限制性实施例公开于国际专利公开案WO2005/085197及美国专利公开案2005/0209164第3页第[0026]段至第87页第[0354]段中，其以引用的方式并入本文中。

适合的式XVIII化合物及其制造方法的非限制性实施例公开于美国专利公开案2006/0046956第4页第[0024]段至第50页第[0282]段中，其以引用的方式并入本文中。

适合的式XIX化合物及其制造方法的非限制性实施例公开于国际专利公开案WO2005/113581及美国专利公开案2005/0272663第3页第[0026]段至第76页中，其以引用的方式并入本文中。

适合的式XX化合物及其制造方法的非限制性实施例公开于国际专利公开案第WO2000/09558号第4页第17行至第85页中，其以引用的方式并入本文中。

适合的式XXI化合物及其制造方法的非限制性实施例公开于国际专利公开案第WO2000/09543号第4页第14行至第124页中，其以引用的方式并入本文中。

适合的式XXII化合物及其制造方法的非限制性实施例公开于国际专利公开案WO2000/59929及美国专利第6,608,027号第65栏第65行至第141栏第20行中，各专利以引用的方式并入本文中。

适合的式XXIII化合物及其制造方法的非限制性实施例公开于国际专利公开案WO02/18369第4页第14行至第311页中，其以引用的方式并入本文中。

适合的式XXIV化合物及其制造方法的非限制性实施例公开于美国专利公开案第2002/0032175号、第2004/0266731号及美国专利第6,265,380号第3栏第35行至第121栏及第6,617,309号第3栏第40行至第121栏中，各专利以引用的方式并入本文中。

适合的式XXV化合物及其制造方法的非限制性实施例公开于国际专利公开案WO1998/22496第3页至第122页中，其以引用的方式并入本文中。

适合的式XXVI化合物及其制造方法的非限制性实施例公开于美国专利第6，143，715号第3栏第6行至第62栏第20行中，其以引用的方式并入本文中。

适合的式XXVII及式XXVIII化合物及其制造方法的非限制性实施例公开于国际专利公开案WO02/18369第4页第4行至第311页中，其以引用的方式并入本文中。更特定而言，见国际专利公开案WO02/18369，实施例17、27、86及126，其以引用的方式并入本文中。特别地，对于化合物XXVII而言，见WO02/18369第146-153页的实施例27，其详述制造第90页中所说明的化合物″CU″的方法，及实施例126，其详述制造第225页之中间体化合物cxxxviii的方法。同样，对于化合物XXVIIIa而言，见WO02/18369第139-140页的实施例17，其详述制造第52页中所说明的化合物″BW″的方法，及实施例86，其详述制造第207页的中间体化合物lxxxix的方法。

对于上述替代化合物的每一者而言，各种化合物的异构体(若存在)，包括对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体及外消旋体以及这些立体异构体的混合物及外消旋混合物，也应视为本发明的一部分。

以下描述式I至XXVIII的化合物的结构。

结构式I的化合物具有以下结构：

且包括其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯；

其中在式I中：

Y是选自由以下部分组成的组：烷基、烷基芳基、杂烷基、杂芳基、芳基杂芳基、烷基杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基芳氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基及杂环烷基氨基，其限制条件为Y可任选经X¹¹或X¹²取代；

X¹¹为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基、烷基杂芳基或杂芳基烷基，其限制条件为X¹¹可另外任选经X¹²取代；

X¹²为羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基，其限制条件为该烷基、烷氧基及芳基可另外任选经独立地选自X¹²的部分取代；

R¹为COR⁵，其中R⁵为COR⁷，其中R⁷为NHR⁹，其中R⁹是选自由以下组成的组：H、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、[CH(R¹′)]_pCOOR¹¹、[CH(R¹′)]_pCONR¹²R¹³、[CH(R¹′)]_pSO₂R¹¹、[CH(R¹′)]_pCOR¹¹、[CH(R¹′)]_pCH(OH)R¹¹、CH(R¹′)CONHCH(R²)COOR¹¹、CH(R¹′)CONHCH(R²′)CONR¹²R¹³、CH(R¹′)CONHCH(R²)R′、CH(R¹′)CONHCH(R²′)CONHCH(R³′)COOR¹¹、CH(R¹′)CONHCH(R²′)CONHCH(R³′)CONR¹²R¹³、CH(R¹′)CONHCH(R²′)CONHCH(R³′)CONHCH(R⁴′)COOR¹¹、CH(R¹′)CONHCH(R²′)CONHCH(R³′)CONHCH(R⁴′)CONR¹²R¹³、CH(R¹′)CONHCH(R²′)CONHCH(R³′)CONHCH(R⁴′)CONHCH(R⁵′)COOR¹¹及CH(R¹′)CONHCH(R²′)CONHCH(R³′)CONHCH(R⁴′)CONHCH(R⁵′)CONR¹²R¹³，其中R¹′、R²′、R³′、R⁴′、R⁵′、R¹¹、R¹²、R¹³及R′是独立地选自由以下组成的组：H、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基、芳基烷基及杂芳烷基；

Z是选自O、N、CH或CR；

W可存在或不存在，且若W存在，则W是选自C＝O、C＝S、C(＝N-CN)或SO₂；

Q可存在或不存在，且当Q存在时，Q为CH、N、P、(CH₂)_p、(CHR)_p、(CRR′)_p、O、NR、S或SO₂；且当Q不存在时，M可存在或不存在；当Q及M不存在时，A直接连接至L；

A为O、CH₂、(CHR)_p、(CHR-CHR′)_p、(CRR′)_p、NR、S、SO₂或键；

E为CH、N、CR或朝向A、L或G的双键；

G可存在或不存在，且当G存在时，G为(CH₂)_p、(CHR)_p或(CRR′)_p；且当G不存在时，J存在且E直接连接式I中G所连接的碳原子；

J可存在或不存在，且当J存在时，J为(CH₂)_p、(CHR)_p或(CRR′)_p、SO₂、NH、NR或O；且当J不存在时，G存在且E直接连接式I中所示直接连接至J的N；

L可存在或不存在，且当L存在时，L为CH、CR、O、S或NR；且当L不存在时，则M可存在或不存在；且若M存在且L不存在，则M直接且独立连接至E，且J直接且独立连接至E；

M可存在或不存在，且当M存在时，M为O、NR、S、SO₂、(CH₂)_p、(CHR)_p(CHR-CHR′)_p或(CRR′)_p；

p为0至6的数；且

R、R′、R²、R³及R⁴是独立选自由以下组成的组：H；C₁-C₁₀烷基；C₂-C₁₀烯基；C₃-C₈环烷基；C₃-C₈杂环烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、卤素；(环烷基)烷基及(杂环烷基)烷基，其中该环烷基由3至8个碳原子及0至6个氧、氮、硫或磷原子构成，且该烷基具有1至6个碳原子；芳基；杂芳基；烷基芳基；及烷基杂芳基；

其中该烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、芳基、杂芳基、环烷基及杂环烷基部分可任选及化学适当地经取代，该术语″经取代″是指任选且化学适合地经一或多个选自由烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、卤素、羟基、硫基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、磺酰氨基、亚砜、砜、磺酰基脲、酰肼及异羟肟酸酯组成的组的部分取代；

此外其中该单元N-C-G-E-L-J-N表示五元或六元环状环结构，其限制条件为当该单元N-C-G-E-L-J-N表示五元环状环结构，或当式I中包含N、C、G、E、L、J、N、A、Q及M的双环结构表示五元环状环结构时，则该五元环状环结构缺乏羰基作为环状环的一部分。

结构式II的化合物具有以下结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯；

其中在式II中：

Z为NH；

X为烷基磺酰基、杂环基磺酰基、杂环基烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基羰基、杂环基羰基、杂环基烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、杂环氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、烷基氨基羰基、杂环基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基部分，其限制条件为X可另外任选经R¹²或R¹³取代；

X¹为H；C₁-C₄直链烷基；C₁-C₄分枝链烷基或；CH₂-芳基(经取代或未经取代)；

R¹²为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基、烷基杂芳基或杂芳基烷基部分，其限制条件为R¹²可另外任选经R¹³取代。

R¹³为羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基部分，其限制条件为烷基、烷氧基及芳基可另外任选经独立选自R¹³的部分取代。

P1a、P1b、P2、P3、P4、P5及P6独立为：H；C₁-C₁₀直链或分枝链烷基；C₂-C₁₀直链或分枝链烯基；C₃-C₈环烷基，C₃-C₈杂环；(环烷基)烷基或(杂环基)烷基，其中该环烷基是由3至8个碳原子及0至6个氧、氮、硫或磷原子构成，且该烷基具有1至6个碳原子；芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中该烷基具有1至6个碳原子；

其中该烷基、烯基、环烷基、杂环基；(环烷基)烷基及(杂环基)烷基部分可任选经R¹³取代，且此外其中该P1a及P1b可任选彼此连接以形成螺环或螺杂环，其中该螺环或螺杂环含有0至6个氧、氮、硫或磷原子，且可另外任选经R¹³取代；且

P1′为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其限制条件为该P1′可另外任选经R¹³取代。

结构式III的化合物具有以下结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯；

其中在式III中：

G为羰基；

J及Y可相同或不同且是独立选自由以下部分组成的组：H、烷基、烷基芳基、杂烷基、杂芳基、芳基杂芳基、烷基杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基芳氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基及杂环烷基氨基，其限制条件为Y可另外任选经X¹¹或X¹²取代；

X¹¹是选自由烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基、烷基杂芳基或杂芳基烷基部分组成的组，其限制条件为X¹¹可另外任选经X¹²取代；

X¹²为羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基，其限制条件为该烷基、烷氧基及芳基可另外任选经独立选自X¹²的部分取代；

R¹为COR⁵或C(OR)₂，其中R⁵是选自由H、OH、OR⁸、NR⁹R¹⁰、CF₃、C₂F₅、C₃F₇、CF₂R⁶、R⁶及COR⁷组成的组，其中R⁷是选自由H、OH、OR⁸、CHR⁹R¹⁰及NR⁹R¹⁰组成的组，其中R⁶、R⁸、R⁹及R¹⁰可相同或不同且是独立选自由以下组成的组：H、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、CH(R¹′)COOR¹¹、CH(R¹′)CONR¹²R¹³、CH(R¹′)CONHCH(R²′)COOR¹¹、CH(R¹′)CONHCH(R²′)CONR¹²R¹³、CH(R¹′)CONHCH(R²′)R′、CH(R¹′)CONHCH(R²′)CONHCH(R³′)COOR¹¹、CH(R¹′)CONHCH(R²′)CONHCH(R³′)CONR¹²R¹³、CH(R¹′)CONHCH(R²′)CONHCH(R³′)CONHCH(R⁴′)COOR¹¹、CH(R¹′)CONHCH(R²′)CONHCH(R³′)CONHCH(R⁴′)CONR¹²R¹³、CH(R¹′)CONHCH(R²′)CONHCH(R³′)CONHCH(R⁴′)CONHCH(R⁵′)COOR¹¹、及CH(R¹′)CONHCH(R²′)CONHCH(R³′)CONHCH(R⁴′)CONHCH(R⁵′)CONR¹²R¹³，其中R¹′、R²′、R³′、R⁴′、R⁵′、R¹²、R¹²、R¹³及R可相同或不同且是独立选自由H、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基、芳基烷基及杂芳烷基组成的组；

Z是选自O、N或CH；

W可存在或不存在，且若W存在，则W是选自C＝O、C＝S或SO₂；且

R、R′、R²、R³及R⁴是独立选自由以下组成的组：H；C₁-C₁₀烷基；C₂-C₁₀烯基；C₃-C₈环烷基；C₃-C₈杂环烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基；氧、氮、硫或磷原子(其中该氧、氮、硫或磷原子计数为0至6)；(环烷基)烷基及(杂环烷基)烷基，其中该环烷基是由3至8个碳原子，及0至6个氧、氮、硫或磷原子构成，且该烷基具有1至6个碳原子；芳基；杂芳基；烷基芳基；及烷基杂芳基；

其中该烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、芳基、杂芳基、环烷基及杂环烷基部分可任选经取代，其中该术语″经取代″是指任选且化学适合地经一或多个选自由烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环、卤素、羟基、硫基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、磺酰氨基、亚砜、砜、磺酰基脲、酰肼及异羟肟酸酯组成的组的部分取代。

结构式IV的化合物具有以下结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯；

其中在式IV中：

Y是选自由以下部分组成的组：烷基、烷基芳基、杂烷基、杂芳基、芳基杂芳基、烷基杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基芳氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基及杂环烷基氨基，其限制条件为Y可任选经X¹¹或X¹²取代；

X¹¹为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基、烷基杂芳基或杂芳基烷基，其限制条件为X¹¹可另外任选经X¹²取代；

X¹²为羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基，其限制条件为该烷基、烷氧基及芳基可另外任选经独立选自X¹²的部分取代；

R¹是选自以下结构：

其中k为可相同或不同的0至5的数，R¹¹表示任选的取代基，其中各取代基是独立地选自由以下基团组成的组：烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、烷基芳基、杂烷基、杂芳基、芳基杂芳基、烷基杂芳基、烷氧基、烷基芳氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、羟基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基及硝基，其限制条件为R¹¹(当R¹¹≠H时)可任选经X¹¹或X¹²取代；

Z是选自O、N、CH或CR；

W可存在或不存在，且若W存在，则W是选自C＝O、C＝S、C(＝N-CN)或S(O₂)；

Q可存在或不存在，且当Q存在时，Q为CH、N、P、(CH₂)_p、(CHR)_p、(CRR′)_p、O、N(R)、S或S(O₂)；且当Q不存在时，M可存在或不存在；当Q及M不存在时，A直接连接至L；

A为O、CH₂、(CHR)_p、(CHR-CHR′)_p、(CRR′)_p、N(R)、S、S(O₂)或键；

E为CH、N、CR或朝向A、L或G的双键；

G可存在或不存在，且当G存在时，G为(CH₂)_p、(CHR)_p或(CRR′)_p；且当G不存在时，J存在且E直接连接式I中G所连接的碳原子；

J可存在或不存在，且当J存在时，J为(CH₂)_p、(CHR)_p或(CRR′)_p、S(O₂)、NH、N(R)或O；且当J不存在时，G存在且E直接连接式I中所示连接至J的N；L可存在或不存在，且当L存在时，L为CH、C(R)、O、S或N(R)；且当L不存在时，则M可存在或不存在；且若M存在而L不存在，则M直接且独立连接至E，且J直接且独立连接至E；

M可存在或不存在，且当M存在时，M为O、N(R)、S、S(O₂)、(CH₂)_p、(CHR)_p(CHR-CHR′)_p或(CRR′)_p；

p为0至6的数；且

R、R′、R²、R³及R⁴可相同或不同，其各自是独立选自由H；C₁-C₁₀烷基；C₂-C₁₀烯基；C₃-C₈环烷基；C₃-C₈杂环烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、卤素、(环烷基)烷基及(杂环烷基)烷基组成的组，其中该环烷基是由3至8个碳原子，及0至6个氧、氮、硫或磷原子构成，且该烷基具有1至6个碳原子；芳基；杂芳基；烷基芳基；及烷基杂芳基；

其中该烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、芳基、杂芳基、环烷基及杂环烷基部分可任选经取代，其中该术语″经取代″是指经一或多个可相同或不同的部分取代，各独立选自由烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、卤素、羟基、硫基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、磺酰氨基、亚砜、砜、磺酰基脲、酰肼及异羟肟酸酯组成的组；

此外其中该单元N-C-G-E-L-J-N表示五元环状环结构或六元环状环结构，其限制条件为当该单元N-C-G-E-L-J-N表示五元环状环结构，或当式I中包含N、C、G、E、L、J、N、A、Q及M的双环结构表示五元环状环结构时，则该五元环状环结构缺乏作为该五元环状环的一部分的羰基。

结构式V的化合物具有以下结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯；

其中在式V中：

(1)R¹为-C(O)R⁵或-B(OR)₂；

(2)R⁵为H、-OH、-OR⁸、-NR⁹R¹⁰、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁹R¹⁰、-CF₃、-C₂F₅、C₃F₇、-CF₂R⁶、-R⁶、-C(O)R⁷或NR⁷SO₂R⁸；

(3)R⁷为H、-OH、-OR⁸或-CHR⁹R¹⁰；

(4)R⁶、R⁸、R⁹及R¹⁰是独立选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、R¹⁴，-CH(R¹’)CH(R¹’)C(O)OR¹¹，[CH(R¹’)]_pC(O)OR¹¹，-[CH(R¹’)]_pC(O)NR¹²R¹³，-[CH(R¹’)]_pS(O₂)R¹¹，-[CH(R¹’)]_pC(O)R¹¹，-[CH(R¹’)]_pS(O₂)NR¹²R¹³，CH(R¹’)C(O)N(H)CH(R²’)(R’)，CH(R¹’)CH(R¹’)C(O)NR¹²R¹³，-CH(R¹’)CH(R¹’)S(O₂)R¹¹，-CH(R¹’)CH(R¹’)S(O₂)NR¹²R¹³，-CH(R¹’)CH(R¹’)C(O)R¹¹，-[CH(R¹’)]_pCH(OH)R¹¹，-CH(R¹’)C(O)N(H)CH(R²’)C(O)OR¹¹，C(O)N(H)CH(R²’)C(O)OR¹¹，-C(O)N(H)CH(R²’)C(O)R¹¹，CH(R¹’)C(O)N(H)CH(R²’)C(O)NR¹²R¹³，-CH(R¹’)C(O)N(H)CH(R²’)R’，CH(R¹’)C(O)N(H)CH(R²’)C(O)N(H)CH(R³’)C(O)OR¹¹，CH(R¹’)C(O)N(H)CH(R²’)C(O)CH(R³’)NR¹²R¹³，CH(R¹’)C(O)N(H)CH(R²’)C(O)N(H)CH(R³’)C(O)NR¹²R¹³，CH(R¹’)C(O)N(H)CH(R²’)C(O)N(H)CH(R³’)C(O)N(H)CH(R⁴’)C(O)OR¹¹，H(R¹’)C(O)N(H)CH(R²’)C(O)N(H)CH(R³’)C(O)N(H)CH(R⁴’)C(O)NR¹²R¹³，CH(R¹’)C(O)N(H)CH(R²’)C(O)N(H)CH(R³’)C(O)N(H)CH(R⁴’)C(O)N(H)CH(R⁵’)C(O)OR¹¹，和CH(R¹’)C(O)N(H)CH(R²’)C(O)N(H)CH(R³’)C(O)N(H)CH(R⁴’)C(O)N(H)CH(R⁵’)C(O)NR¹²R¹³；

其中R¹′、R²′、R³′、R⁴′、R⁵′、R¹¹、R¹²及R¹³可相同或不同，各部分是独立选自由以下基团组成的组：H、卤素、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、烷氧基、芳氧基、烯基、炔基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂环烷基、芳基烷基及杂芳烷基；

或

R¹²及R¹³连接在一起，其中组合为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R¹⁴存在或不存在且若存在，则是选自由H、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、烷基芳基、烯丙基、烷基杂芳基、烷氧基、芳基烷基、烯基、炔基及杂芳烷基组成的组；

(5)R及R′存在或不存在且若存在则可相同或不同，各部分是独立选自由以下基团组成的组：H、OH、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈杂环烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基、芳基氨基、氨基、酰氨基、芳硫基氨基、芳基羰基氨基、芳基氨基羧基、烷基氨基羧基、杂烷基、烯基、炔基、(芳基)烷基、杂芳基烷基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、卤素、(环烷基)烷基、芳基、杂芳基、(烷基)芳基、烷基杂芳基、烷基杂芳基及(杂环烷基)烷基，其中该环烷基是由3至8个碳原子，及0至6个氧、氮、硫或磷原子构成，且该烷基具有1至6个碳原子；

(6)L′为H、OH、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；

(7)M′为H、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳基烷基、杂环基或氨基酸侧链；

或L′及M′连接在一起以形成环结构，其中结构式1的部分由下式表示：

且其中结构式2由下式表示：

其中在式2中：

E存在或不存在且若存在则为C、CH、N或C(R)；J存在或不存在，且当J存在时，J为(CH₂)_p、(CHR-CHR′)_p、(CHR)_p、(CRR′)_p、S(O₂)、N(H)、N(R)或O；当J不存在且G存在时，L直接连接至标记为位置2的氮原子；

p为0至6的数；

L存在或不存在，且当L存在时，L为C(H)或C(R)；当L不存在时，M存在或不存在；若M存在而L不存在，则M直接且独立连接至E，且J直接且独立连接至E；

G存在或不存在，且当G存在时，G为(CH₂)_p、(CHR)_p、(CHR-CHR′)_p或(CRR′)_p；当G不存在时，J存在且E直接连接至标记为位置1的碳原子上；

Q存在或不存在，且当Q存在时，Q为NR、PR、(CR＝CR)、(CH₂)_p、(CHR)_p、(CRR′)_p、(CHR-CHR′)_p、O、NR、S、SO或SO₂；当Q不存在时，M(i)直接连接至A或(ii)为L上的独立取代基，该独立取代基是选自-OR、

-CH(R)(R′)、S(O)_0-2R或-NRR′或(iii)不存在；当Q及M两者均不存在时，A直接连接至L或A为E上的独立取代基，该独立取代基是选自-OR、-CH(R)(R′)、S(O)_0-2R或-NRR′或A不存在；

A存在或不存在且若存在，则A为O、O(R)、(CH₂)_p、(CHR)_p、(CHR-CHR′)_p、(CRR′)_p、N(R)、NRR′、S、S(O₂)、-OR、CH(R)(R′)或NRR′；或A连接至M形成脂环、脂族或杂脂环桥；

M存在或不存在，且当M存在时，M为卤素、O、OR、N(R)、S、S(O₂)、(CH₂)_p、(CHR)_p(CHR-CHR′)_p或(CRR′)_p；或M连接至A形成脂环、脂族或杂脂环桥；

(8)Z′是由结构式3来表示：

其中在式3中：

Y是选自由以下基团组成的组：H、芳基、烷基、烷基芳基、杂烷基、杂芳基、芳基杂芳基、烷基杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基芳氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环烷氧基、杂烷基-杂芳基、杂烷基-杂环烷基、环烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基及杂环烷基氨基，且Y未经取代或任选经一或两个取代基所取代，该取代基相同或不同且是独立选自X¹¹或X¹²；

X¹¹为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基、烷基杂芳基或杂芳基烷基，且X¹¹未经取代或任选经一或多个X¹²部分取代，该X¹²部分相同或不同且经独立选择；

X¹²为羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、杂烷基羰基、杂芳基羰基、磺酰基脲、环烷基磺酰氨基、杂芳基-环烷基磺酰氨基、杂芳基-磺酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基，且该烷基、烷氧基及芳基未经取代或任选经一或多个部分取代，该部分相同或不同且独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基、烷基杂芳基或杂芳基烷基；

Z为O、N、C(H)或C(R)；

R³¹为H、羟基、芳基、烷基、烷基芳基、杂烷基、杂芳基、芳基杂芳基、烷基杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基芳氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环烷氧基、杂烷基-杂芳基、环烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基，且R³¹未经取代或任选经一或两个取代基取代，该取代基相同或不同且独立选自X¹³或X¹⁴；

X¹³为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基、烷基杂芳基或杂芳基烷基，且R¹³未经取代或任选经一或多个相同或不同且经独立选择的X¹⁴部分取代；

X¹⁴为羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、杂烷基羰基、杂芳基羰基、环烷基磺酰氨基、杂芳基-环烷基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基，且该烷基、烷氧基及芳基未经取代或任选经一或多个部分取代，该部分相同或不同且独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基、烷基杂芳基或杂芳基烷基；

W可存在或不存在，且若W存在，则W为C(＝O)、C(＝S)、C(＝N-CN)或S(O₂)；

(9)X由结构式4来表示：

其中在式4中：

a为2、3、4、5、6、7、8或9；

b、c、d、e及f为0、1、2、3、4或5；

A为C、N、S或O；

R²⁹及R²⁹′是独立存在或不存在，且若存在，则可相同或不同，其各自独立经一或两个取代基所取代，该取代基独立选自由以下基团组成的组：H、卤基、烷基、芳基、环烷基、环烷基氨基、环烷基氨基羰基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)₂、羧基、C(O)O-烷基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、硝基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、芳硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烯基、杂环基、杂环烯基、Y₁Y₂N-烷基、Y₁Y₂NC(O)-及Y₁Y₂NSO₂-，其中Y₁及Y₂可相同或不同且是独立选自由以下组成的组：氢、烷基、芳基及芳烷基；或

R²⁹及R²⁹′连接在一起以组合为具有0至6个碳的脂族或杂脂族链；

R³⁰存在或不存在且若存在，则经一或两个独立选自由H、烷基、芳基、杂芳基及环烷基组成的组的取代基取代；

(10)D由结构式5来表示：

其中在式5中：

R³²、R³³及R³⁴存在或不存在且若存在，则独立经一或两个独立选自由以下组成的组的取代基所取代：H、卤基、烷基、芳基、环烷基、环烷基氨基、螺烷基、环烷基氨基羰基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)₂、羧基、-C(O)O-烷基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、硝基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、芳硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烯基、杂环基、杂环烯基、Y₁Y₂N-烷基、Y₁Y₂NC(O)-及Y₁Y₂NSO₂-，其中Y₁及Y₂可相同或不同且是独立选自由以下组成的组：氢、烷基、芳基及芳烷基；或

R³²及R³⁴连接在一起以便组合形成环烷基的部分；

g为1、2、3、4、5、6、7、8或9；

h、i、j、k、l及m为0、1、2、3、4或5；且

A为C、N、S或O，

(11)其限制条件为当结构式2：

为

且

W′为CH或N，以下条件性排除(i)及(ii)两者适用：

条件性排除(i)：Z′不为-NH-R³⁶，其中R³⁶为H、C_6或10芳基、杂芳基、-C(O)-R³⁷、-C(O)-OR³⁷或-C(O)-NHR³⁷，其中R³⁷为C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

且

条件性排除(ii)：R¹不为-C(O)OH，-C(O)OH的药学上可接受的盐、-C(O)OH或-C(O)NHR³⁸的酯，其中R³⁸是选自由C_1-8烷基、C_3-6环烷基、C_6至10芳基或C_7-16芳烷基组成的组。

结构式VI的化合物具有以下结构：

且包括其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯；

其中在式VI中：

″Cap″为H、烷基、烷基芳基、杂烷基、杂芳基、芳基杂芳基、烷基杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基芳氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基、羧基烷基氨基、芳基烷氧基或杂环基氨基，其中该烷基、烷基芳基、杂烷基、杂芳基、芳基杂芳基、烷基杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基芳氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基、羧基烷基氨基、芳基烷氧基或杂环基氨基的每一者可未经取代或任选经一或两个取代基所取代，该取代基可相同或不同且独立选自X¹及X²；

P′为-NHR；

X¹为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基或杂芳基烷基，且X¹可未经取代或任选独立经一或多个可相同或不同且独立选择的X²部分所取代；

X²为羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基、酮、酯或硝基，其中该烷基、烷氧基及芳基各自可未经取代或任选独立经一或多个部分所取代，该部分可相同或不同且是独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基及杂芳基烷基；

W可存在或不存在，且当W存在时，W为C(＝O)、C(＝S)、C(＝NH)、C(＝N-OH)、C(＝N-CN)、S(O)或S(O₂)；

Q可存在或不存在，且当Q存在时，Q为N(R)、P(R)、CR＝CR′、(CH₂)_p、(CHR)_p、(CRR′)_p、(CHR-CHR′)_p、O、S、S(O)或S(O₂)；当Q不存在时，M(i)直接连接至A或(ii)M为L上的独立取代基且A为E上的独立取代基，其中该独立取代基是选自-OR、-CH(R′)、S(O)_0-2R或-NRR′；当Q与M两者均不存在时，A直接连接至L或A为E上的选自-OR、CH(R)(R′)、-S(O)_0-2R或-NRR′的独立取代基；

A存在或不存在且若存在，则A为-O-、-O(R)CH₂-、

-(CHR)_p-、-(CHR-CHR′)_p-、(CRR′)_p、N(R)、NRR′、S或S(O₂)，且当Q不存在时，A为-OR、-CH(R)(R′)或-NRR′；且当A不存在时，Q及E通过键相连接或Q为M上的独立取代基；

E存在或不存在且若存在，则E为CH、N、C(R)；

G可存在或不存在，且当G存在时，G为(CH₂)_p、(CHR)_p或(CRR′)_p；当G不存在时，J存在且E直接连接至标记为位置1的碳原子上；

J可存在或不存在，且当J存在时，J为(CH₂)_p、(CHR-CHR′)_p、(CHR)_p、(CRR′)_p、S(O₂)、N(H)、N(R)或O；当J不存在且G存在时，L直接连接至标记为位置2的氮原子上；

L可存在或不存在，且当L存在时，L为CH、N或CR；当L不存在时，M存在或不存在；若M存在而L不存在，则M直接且独立连接至E，且J直接且独立连接至E；

M可存在或不存在，且当M存在时，M为O、N(R)、S、S(O₂)、(CH₂)_p、(CHR)_p、(CHR-CHR′)_p或(CRR′)_p；

p为0至6的数；

R、R′及R³可相同或不同，其各自是独立选自由以下各基团组成的组：H、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈杂环基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、芳硫基氨基、芳基羰基氨基、芳基氨基羧基、烷基氨基羧基、杂烷基、杂烯基、烯基、炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、卤素、(环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、烷基杂芳基及(杂环基)烷基；

(CRR′)中的R及R′可连接在一起以组合形成环烷基或杂环基部分；且

R¹为羰基。

结构式VII的化合物具有以下结构：

或其药学上可接受的盐，溶剂合物或酯；

其中在式VII中：

M为O、N(H)或CH₂；

n为0-4；

R¹为-OR⁶、-NR⁶R⁷或

其中R⁶及R⁷可相同或不同，其各自是独立选自由氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基、氨基、芳基氨基及烷基氨基组成的组；

R⁴及R⁵可相同或不同，其各自是独立选自由H、烷基、芳基及环烷基组成的组；或R⁴与R⁵共同形成环状5元至7元环的部分以使得部分

由其中k为0至2的

来表示；

X是选自由以下各基团组成的组：

其中p为1至2，q为1-3且P²为烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、环烷基、二烷基氨基、烷基氨基、芳基氨基或环烷基氨基；

且

R³是选自由以下各基团组成的组：芳基、杂环基、杂芳基、

其中Y为O、S或NH，且Z为CH或N，且R⁸部分可相同或不同，各R⁸是独立选自由氢、烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、氨基、芳基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤基、烷硫基、芳硫基及烷氧基组成的组。

结构式VIII的化合物具有以下结构：

或其药学上可接受的盐，溶剂合物或酯；

其中在式VIII中：

M为O、N(H)或CH₂；

R¹为-C(O)NHR⁶，其中R⁶为氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基、氨基、芳基氨基或烷基氨基；

P₁是选自由烷基、烯基、炔基、环烷基卤代烷基组成的组；

P₃是选自由烷基、环烷基、芳基及经芳基稠合的环烷基组成的组；

R⁴与R⁵可相同或不同，其各自是独立选自由H、烷基、芳基及环烷基组成的组；或R⁴与R⁵共同形成环状5元至7元环的部分以使得部分

由其中k为0至2的来表示；

X是选自由以下各基团组成的组：

其中p为1至2，q为1至3且P²为烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、环烷基、二烷基氨基、烷基氨基、芳基氨基或环烷基氨基；

且

R³是选自由以下各基团组成的组：芳基、杂环基、杂芳基、

其中Y为O、S或NH，且Z为CH或N，且R⁸部分可相同或不同，各R⁸是独立选自由氢、烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、氨基、芳基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、烷硫基、芳硫基及烷氧基组成的组。

结构式IX的化合物具有以下结构：

或其药学上可接受的盐，溶剂合物或酯；

其中在式IX中：

M为O、N(H)或CH₂；

n为0-4；

R¹为-OR⁶、-NR⁶R⁷或

其中R⁶与R⁷可相同或不同，其各自是独立选自由氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基、氨基、芳基氨基及烷基氨基组成的组；

R⁴与R⁵可相同或不同，其各自是独立选自由H、烷基、芳基及环烷基组成的组；或R⁴与R⁵共同形成环状5元至7元环的部分以使得部分由其中k为0至2的

来表示；

X是选自由以下基团组成的组：

其中p为1至2，q为1至3且P²为烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、环烷基、二烷基氨基、烷基氨基、芳基氨基或环烷基氨基；

且

R³是选自由以下基团组成的组：芳基、杂环基、杂芳基、

其中Y为O、S或NH，且Z为CH或N，且R⁸部分可相同或不同，各R⁸是独立选自由氢、烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、氨基、芳基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤基、烷硫基、芳硫基及烷氧基组成的组。

结构式X的化合物具有以下结构：

或其药学上可接受的盐，溶剂合物或酯；

其中在式X中：

R¹为NHR⁹，其中R⁹为H、烷基、烯基-、炔基-、芳基、杂烷基-、杂芳基-、环烷基-、杂环基-、芳基烷基-或杂芳基烷基；

A与M可相同或不同，其各自是独立选自R、OR、NHR、NRR′、SR、SO₂R及卤基；或A与M互相连接以使得以上式I中所示的部分：

形成三元、四元、六元、七元或八元环烷基、四元至八元杂环基、六元至十元芳基或五元至十元杂芳基；

E为C(H)或C(R)；

L为C(H)、C(R)、CH₂C(R)或C(R)CH₂；

R、R′、R²及R³可相同或不同，其各自是由H、烷基-、烯基-、炔基-、环烷基-、杂烷基-、杂环基-、芳基、杂芳基-、(环烷基)烷基-、(杂环基)烷基-、芳基烷基-及杂芳基烷基-组成的组；或NRR′中的R及R′互相连接以使得NRR′形成四元至八元杂环基；

且Y是选自以下部分：

其中G为NH或O；且R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷及R¹⁸可相同或不同，其各自是独立选自由H、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基及杂芳基烷基组成的组，或R¹⁵与R¹⁶互相连接形成四元至八元环烷基、杂芳基或杂环基结构，且同样R¹⁷及R¹⁸独立互相连接形成三元至八元环烷基或杂环基；

其中该烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基各自可未经取代或任选独立经一或多个选自由以下部分组成的组的部分取代：羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰氨基、烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酮、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤基、氰基及硝基。

在一实施例中，″至少一种化合物″为结构式XI的化合物：

或其药学上可接受的盐，溶剂合物或酯；

其中在式XI中：

R¹为NHR⁹，其中R⁹为H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基、杂烷基-、杂芳基-、环烷基-、杂环基-、芳基烷基-或杂芳基烷基；

A与M可相同或不同，其各自是独立选自R、NR⁹R¹⁰、SR、SO₂R及卤基；或A与M互相连接(换言之，A-E-L-M连接在一起)以便以上式I中所示的部分：

形成三元、四元、六元、七元或八元环烷基、四元至八元杂环基、六元至十元芳基或五元至十元杂芳基；

E为C(H)或C(R)；

L为C(H)、C(R)、CH₂C(R)或C(R)CH₂；

R、R′、R²及R³可相同或不同，其各自是独立选自由H、烷基-、烯基-、炔基-、环烷基-、杂烷基-、杂环基-、芳基-、杂芳基-、(环烷基)烷基-、(杂环基)烷基-、芳基烷基-及杂芳基烷基-组成的组；或NRR′中的R及R′互相连接以使得NR⁹R¹⁰形成四元至八元杂环基；

Y是选自以下部分：

其中Y³⁰及Y³¹是选自

其中u为0-6的数；

X是选自O、NR¹⁵、NC(O)R¹⁶、S、S(O)及SO₂；

G为NH或O；且

R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、T₁、T₂、T₃及T₄可相同或不同，其各自是独立选自由H、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基及杂芳基烷基组成的组，或R¹⁷与R¹⁸互相连接形成三元至八元环烷基或杂环基；

其中该烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基各自可未经取代或任选独立经一或多个选自以下部分组成的组的部分取代：羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰氨基、烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酮、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤基、氰基及硝基。

结构式XII的化合物具有以下结构：

或其药学上可接受的盐，溶剂合物或酯；

其中在式XII中：

R¹为NHR⁹，其中R⁹为H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、杂烷基-、杂芳基-、环烷基-、杂环基-、芳基烷基-或杂芳基烷基；

A与M可相同或不同，其各自是独立选自R、OR、NHR、NRR′、SR、SO₂R及卤基；或A与M互相连接以使得以上式I中所示的部分：

形成三元、四元、六元、七元或八元环烷基、四元至八元杂环基、六元至十元芳基或五元至十元杂芳基；

E为C(H)或C(R)；

L为C(H)、C(R)、CH₂C(R)或C(R)CH₂；

R、R′、R²及R³可相同或不同，其各自是独立选自由H、烷基-、烯基-、炔基-、环烷基-、杂烷基-、杂环基-、芳基、杂芳基-、(环烷基)烷基-、(杂环基)烷基-、芳基烷基-及杂芳基烷基-组成的组；或NRR′中的R与R′互相连接以使得NRR′形成四元至八元杂环基；

且Y是选自以下部分：

其中G为NH或O；且R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸及R¹⁹可相同或不同，其各自是独立选自由H、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基及杂芳基烷基组成的组，或(i)R¹⁵与R¹⁶互相连接形成四元至八元环状结构或R¹⁵与R¹⁹互相连接以形成四元至八元环状结构，且(ii)同样R¹⁷与R¹⁸独立互相连接形成三元至八元环烷基或杂环基；

其中该烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基各自可未经取代或任选独立经一或多个选自以下部分组成的组的部分取代：羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基、芳基、杂芳基、酮、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤基、氰基及硝基。

结构式XIII的化合物具有以下结构：

或其药学上可接受的盐，溶剂合物或酯；

其中在式XIII中：

R¹为NHR⁹，其中R⁹为H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、杂烷基-、杂芳基-、环烷基-、杂环基-、芳基烷基-或杂芳基烷基；

A与M可相同或不同，其各自是独立选自R、OR、NHR、NRR′、SR、SO₂R及卤基；或A与M互相连接(换言之，A-E-L-M连接在一起)以使得以上式I中所示的部分：

形成三元、四元、六元、七元或八元环烷基、四元至八元杂环基、六元至十元芳基或五元至十元杂芳基；

E为C(H)或C(R)；

L为C(H)、C(R)、CH₂C(R)或C(R)CH₂；

R、R′、R²及R³可相同或不同，其各自是独立选自由H、烷基-、烯基-、炔基-、环烷基-、杂烷基-、杂环基-、芳基-、杂芳基-、(环烷基)烷基-、(杂环基)烷基-、芳基烷基-、及杂芳基-烷基-组成的组；或NRR′中的R与R′互相连接以使得NRR′形成四元至八元杂环基；

且Y是选自以下部分：

其中G为NH或O，且R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹及R²⁰可相同或不同，其各自是独立选自由H、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀杂烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀杂烯基、C₂-C₁₀炔基、C₂-C₁₀杂炔基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈杂环基、芳基、杂芳基组成的组，或：(i)R¹⁵与R¹⁶可互相连接形成四元至八元环烷基或杂环基，或R¹⁵与R¹⁹互相连接形成五元至八元环烷基或杂环基，或R¹⁵与R²⁰互相连接形成五元至八元环烷基或杂环基，且(ii)同样R¹⁷与R¹⁸独立互相连接形成三元至八元环烷基或杂环基，

其中该烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基各自可未经取代或任选独立经一或多个选自以下部分组成的组的部分取代：羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酮、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤基、氰基及硝基。

结构式XIV的化合物具有以下结构：

或其药学上可接受的盐，溶剂合物或酯；

其中在式XIV中：

R¹为NHR⁹，其中R⁹为H、烷基、烯基-、炔基-、芳基、杂烷基-、杂芳基-、环烷基-、杂环基-、芳基烷基或杂芳基烷基；

A及M可相同或不同，其各自是独立选自R、OR、NHR、NRR′、SR、SO₂R及卤基；

或A与M互相连接以使得以上式I中所示的部分：

形成三元、四元、六元、七元或八元环烷基、四元至八元杂环基、六元至十元芳基或五元至十元杂芳基；

E为C(H)或C＝；

L为C(H)、C＝、CH₂C＝或C＝CH₂；

R、R′、R²及R³可相同或不同，其各自是独立选自由H、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基及杂芳基烷基组成的组，或NRR′中的R与R′互相连接以使得NRR′形成四元至八元杂环基；

且Y是选自以下部分：

其中G为NH或O；且R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷及R¹⁸可相同或不同，其各自是选自由H、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基组成的组，或(i)R¹⁵与R¹⁶互相连接形成四元至八元环状结构，且(ii)同样R¹⁷与R¹⁸独立互相连接形成三元至八元环烷基或杂环基；

其中该烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基各自可未经取代或任选独立经一或多个选自以下部分组成的组的部分取代：羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基、芳基、杂芳基、酮、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤基、氰基及硝基。

结构式XV化合物具有以下结构：

或其药学上可接受的盐，溶剂合物或酯；

其中在式XV中：

R¹为NHR⁹，其中R⁹为H、烷基-、芳基-、杂烷基-、杂芳基-、环烷基-、环烷基-、芳基烷基或杂芳基烷基；

E与J可相同或不同，其各自是选自由R、OR、NHR、NRR⁷、SR、卤基及S(O₂)R组成的组，或E与J可直接互相连接形成三元至八元环烷基或三元至八元杂环基部分；

Z为N(H)、-N(R)或O，其限制条件为当Z为O时，G存在或不存在且若G存在且Z为O，则G为C(＝O)；

G可存在或不存在，且若G存在，则G为C(＝O)或S(O₂)，且当G不存在时，Z直接连接至Y；

Y是选自由以下基团组成的组：

R、R⁷、R²、R³、R⁴及R⁵可相同或不同，其各自是选自由以下基团组成的组：H、烷基-、烯基-、炔基-、环烷基-、杂烷基-、杂环基-、芳基-、杂芳基-、(环烷基)烷基-、(杂环基)烷基-、芳基烷基-及杂芳基烷基-，其中该杂烷基、杂芳基及杂环基各自独立具有1至6个氧、氮、硫或磷原子；

其中该烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基及杂环基部分各自可未经取代或任选独立经一或多个选自由以下部分组成的组的部分取代：烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、卤基、羟基、硫基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、磺酰氨基、亚砜、砜、磺酰基脲、酰肼及异羟肟酸酯。

结构式XVI化合物具有以下结构：

或其药学上可接受的盐，溶剂合物或酯；

其中在式XVI中：

R¹为NHR⁹，其中R⁹为H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、杂烷基-、杂芳基-、环烷基-、杂环基-、芳基烷基-或杂芳基烷基；

R²与R³可相同或不同，其各自是选自由以下基团组成的组：H、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基及杂芳基烷基；

Y是选自以下部分：

其中G为NH或O；且R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴及R²⁵可相同或不同，其各自是选自由以下基团组成的组：H、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基及杂芳基烷基，或(i)R¹⁷与R¹⁸独立互相连接形成三元至八元环烷基或杂环基；(ii)同样，R¹⁵与R¹⁹独立互相连接形成四元至八元杂环基；(iii)同样，R¹⁵与R¹⁶独立互相连接形成四元至八元杂环基；(iv)同样，R¹⁵与R²⁰独立互相连接形成四元至八元杂环基；(v)同样，R²²与R²³独立互相连接形成三元至八元环烷基或四元至八元杂环基；且(vi)同样，R²⁴与R²⁵独立互相连接形成三元至八元环烷基或四元至八元杂环基；

其中该烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基各自可未经取代或任选独立经一或多个选自由以下部分组成的组的部分取代：羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰氨基、烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酮、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤基、氰基及硝基。

结构式XVII化合物具有以下结构：

或其药学上可接受的盐，溶剂合物或酯；

其中在式XVII中：

R¹为NHR⁹，其中R⁹为H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、杂烷基-、杂芳基-、环烷基-、杂环基-、芳基烷基-或杂芳基烷基；

A与M可相同或不同，其各自是独立选自R、OR、NHR、NRR′、SR、SO₂R及卤基；或A与M互相连接以使得以上式I中所示的部分：

形成三元、四元、六元、七元或八元环烷基、四元至八元杂环基、六元至十元芳基或五元至十元杂芳基；

E为C(H)或C＝；

L为C(H)、C＝、CH₂C＝或C＝CH₂；

R、R′、R²及R³可相同或不同，其各自是选自由以下基团组成的组：H、烷基-、烯基-、炔基-、环烷基-、杂烷基-、杂环基-、芳基-、杂芳基-、(环烷基)烷基-、(杂环基)烷基-、芳基烷基-及杂芳基烷基-；或NRR′中的R与R′互相连接以使得NRR′形成四元至八元杂环基；

Y是选自以下部分：

其中Y³⁰是选自；

其中u为0-1的数；

X是选自O、NR¹⁵、NC(O)R¹⁶、S、S(O)及SO₂；

G为NH或O；且

R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、T₁、T₂及T₃可相同或不同，其各自是选自由以下基团组成的组：H、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基及杂芳基烷基；或R¹⁷与R¹⁸互相连接形成三元至八元环烷基或杂环基；

其中该烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基各自可未经取代或任选独立经一或多个选自由以下部分组成的组的部分取代：羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰氨基、烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酮基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤基、氰基及硝基。

结构式XVIII化合物具有以下结构：

或其药学上可接受的盐，溶剂合物或酯；

其中在式XVIII中：

R⁸是选自由烷基-、芳基-、杂烷基-、杂芳基-、环烷基-、杂环基-、芳基烷基-、杂芳基烷基-及杂环基烷基组成的组；

R⁹是选自由H、烷基、烯基、炔基、芳基及环烷基组成的组；

A与M可相同或不同，其各自是独立选自R、OR、N(H)R、N(RR′)、SR、S(O₂)R及卤基；或A与M互相连接(换言之，A-E-L-M连接在一起)以使得上式I中所示的部分：

形成三元、四元、五元、六元、七元或八元环烷基、四元至八元杂环基、六元至十元芳基或五元至十元杂芳基；

E为C(H)或C(R)；

L为C(H)、C(R)、CH₂C(R)或C(R)CH₂；

R与R可相同或不同，其各自是选自由以下基团组成的组：H、烷基-、烯基-、炔基-、环烷基-、杂烷基-、杂环基-、芳基-、杂芳基-、(环烷基)烷基-、(杂环基)烷基-、芳基烷基-及杂芳基烷基-；或N(RR′)中的R与R′互相连接以使得N(RR′)形成四元至八元杂环基；

R²与R³可相同或不同，其各自独立选自由H、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、螺连接的环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基及杂芳基烷基组成的组；

Y是选自以下部分：

其中G为NH或O；且R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹及R²⁰可相同或不同，其各自是选自由H、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基及杂芳基烷基组成的组，或(i)R¹⁷与R¹⁸独立互相连接形成三元至八元环烷基或杂环基；(ii)同样，R¹⁵与R¹⁹独立互相连接形成四元至八元杂环基；(iii)同样，R¹⁵与R¹⁶独立互相连接形成四元至八元杂环基；且(iv)同样，R¹⁵与R²⁰独立互相连接形成四元至八元杂环基；

其中该烷基、芳基、杂芳基、环烷基、螺连接的环烷基及杂环基各自可未经取代或任选独立经一或多个选自由以下部分组成的组部分取代：羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰氨基、烷基、烯基、芳基、杂芳基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酮、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤基、氰基及硝基。

结构式XIX的化合物具有以下结构：

或其药学上可接受的盐，溶剂合物或酯；

其中在式XIX中：

Z是选自由杂环基部分、N(H)(烷基)、-N(烷基)₂、-N(H)(环烷基)、-N(环烷基)₂、-N(H)(芳基)、-N(芳基)₂、-N(H)(杂环基)、-N(杂环基)₂、-N(H)(杂芳基)及-N(杂芳基)₂组成的组；

R¹为NHR⁹，其中R⁹为H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基、杂烷基-、杂芳基-、环烷基-、杂环基-、芳基烷基-或杂芳基烷基；

R²与R³可相同或不同，其各自是选自由H、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基及杂芳基烷基组成的组；

Y是选自以下部分：

其中G为NH或O；且R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰及R²¹可相同或不同，其各自是选自由H、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基及杂芳基烷基组成的组，或(i)R¹⁷与R¹⁸独立互相连接形成三元至八元环烷基或杂环基；(ii)同样，R¹⁵与R¹⁹独立互相连接形成四元至八元杂环基；(iii)同样，R¹⁵与R¹⁶独立互相连接形成四元至八元杂环基；(iv)同样，R¹⁵与R²⁰独立互相连接形成四元至八元杂环基；

其中该烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基各自可未经取代或任选独立经一或多个选自以下部分组成的组的部分取代：羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰氨基、烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酮、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤基、氰基及硝基。

结构式XX的化合物具有以下结构：

或其药学上可接受的盐，溶剂合物或酯；

其中在式XX中：

a为0或1；b为0或1；Y为H或C_1-6烷基；

B为H、式R₇-C(O)-的酰基衍生物或式R₇-SO₂的磺酰基衍生物，其中：

R⁷为(i)任选经羧基、C_1-6烷酰基氧基或C_1-6烷氧基取代的C_1-10烷基；

(ii)任选经羧基、(C_1-6烷氧基)羰基或苯基甲氧基羰基取代的C_3-7环烷基；

(iii)任选经C_1-6烷基、羟基或氨基(任选经C_1-6烷基取代)取代的C₆或C₁₀芳基或C_7-16芳烷基；或

(iv)任选经C_1-6烷基、羟基、氨基(任选经C_1-6烷基取代)或酰氨基(任选经C_1-6烷基取代)取代的Het；

R₆(若存在)为经羧基取代的C_1-6烷基；

R₅(若存在)为任选经羧基取代的C_1-6烷基；

R₄为C_1-10烷基、C_3-7环烷基或C_4-10(烷基环烷基)；

R₃为C_1-10烷基、C_3-7环烷基或C_4-10(烷基环烷基)；

R₂为CH₂-R₂₀、NH-R₂₀、O-R₂₀或S-R₂₀，其中R₂₀为任选经R₂₁单取代、二取代或三取代的饱和或不饱和C_3-7环烷基或C_4-10(烷基环烷基)或R₂₀为任选经R₂₁单取代、二取代或三取代的C₆或C₁₀芳基或C_7-16芳烷基，

或R₂₀为任选经R₂₁单取代、二取代或三取代的Het或(低级烷基)-Het，

其中各R₂₁独立为C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；任选经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基；磺酰基；NO₂；OH；SH；卤基；卤代烷基；任选经C_1-6烷基、C₆或C₁₀芳基、C_7-16芳烷基、Het或(低级烷基)-Het单取代的酰氨基；羧基；羧基(低级烷基)；C₆或C₁₀芳基、C_7-16芳烷基或Het，该芳基、芳烷基或Het任选经R₂₂取代；

其中R₂₂为C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；任选经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基；磺酰基；NO₂；OH；SH；卤基；卤代烷基；羧基；酰胺或(低级烷基)酰胺；

R₁为任选经卤素取代的C_1-6烷基或C_2-6烯基；且

W为羟基或经N取代的氨基。

在式XX化合物的以上所示结构中，术语P6、P5、P4、P3、P2及P1表示如本领域技术人员公知的各氨基酸部分。

结构式XXI化合物具有以下结构：

或其药学上可接受的盐，溶剂合物或酯；

其中在式XXI中：

B为H、C₆或C₁₀芳基、C_7-16芳烷基；任选经C_1-6烷基取代的Het或(低级烷基)-Het；C_1-6烷氧基；C_1-6烷酰基；羟基；羟基烷基；卤基；卤代烷基；硝基；氰基；氰基烷基；任选经C_1-6烷基取代的氨基；酰氨基；或(低级烷基)酰胺；

或B为式R₄-C(O)-的酰基衍生物；式R₄-O-C(O)-的羧基衍生物；式R₄-N(R₅)-C(O)-的酰胺衍生物；式R₄-N(R₅)-C(S)-的硫代酰胺衍生物；或式R₄-SO₂的磺酰基衍生物，其中

R₄为(i)任选经羧基、C_1-6烷酰基、羟基、C_1-6烷氧基、氨基(任选经C_1-6烷基单取代或二取代)、酰氨基或(低级烷基)酰胺取代的C_1-10烷基；

(ii)C_3-7环烷基、C_3-7环烷氧基或C_4-10烷基环烷基，其均任选经羟基、羧基、(C_1-6烷氧基)羰基、氨基(任选经C_1-6烷基单取代或二取代)、酰氨基或(低级烷基)酰胺取代；

(iii)任选经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基；酰氨基；或(低级烷基)酰胺；

(iv)任选经C_1-6烷基、羟基、酰氨基、(低级烷基)酰胺或氨基(任选经C_1-6烷基单取代或二取代)取代的C₆或C₁₀芳基或C_7-16芳烷基；

或

(v)任选经C_1-6烷基、羟基、酰氨基、(低级烷基)酰胺或氨基(任选经C_1-6烷基单取代或二取代)取代的Het或(低级烷基)-Het；

R₅为H或C_1-6烷基；

其限制条件为当R₄为酰胺或硫代酰胺时，R₄不为(ii)环烷氧基；

Y为H或C_1-6烷基；

R₃为C_1-8烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，其均任选经羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6硫基烷基、酰氨基、(低级烷基)酰氨基、C₆或C₁₀芳基或C_7-16芳烷基取代；

R₂为CH₂-R₂₀、NH-R₂₀、O-R₂₀或S-R₂₀，其中R₂₀为饱和或不饱和C_3-7环烷基或C_4-10(烷基环烷基)，其均任选经R₂₁单取代、二取代或三取代，或R₂₀为C₆或C₁₀芳基或C_7-14芳烷基，其均任选经R₂₁单取代、二取代或三取代，

或R₂₀为Het或(低级烷基)-Het，其均任选经R₂₁单取代、二取代或三取代，

其中各R₂₁独立为C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；低级硫基烷基；磺酰基；NO₂；OH；SH；卤基；卤代烷基；任选经C_1-6烷基、C₆或C₁₀芳基、C_7-14芳烷基、Het或(低级烷基)-Het单取代或二取代的氨基；任选经C_1-6烷基、C₆或C₁₀芳基、C_7-14芳烷基、Het或(低级烷基)-Het单取代的酰氨基；羧基；羧基(低级烷基)；C₆或C₁₀芳基、C_7-14芳烷基或Het，该芳基、芳烷基或Het任选经R₂₂取代；

其中R₂₂为C_1-6烷基；C_3-7环烷基；C_1-6烷氧基；任选经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基；磺酰基；(低级烷基)磺酰基；NO₂；OH；SH；卤基；卤代烷基；羧基；酰胺；(低级烷基)酰胺；或任选经C_1-6烷基取代的Het；

R1为H；C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基，其均任选经卤素取代。

结构式XXII化合物具有以下结构：

或其药学上可接受的盐，溶剂合物或酯；

其中在式XXII中：

W为CH或N，

R²¹为H、卤基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷氧基、羟基或N(R²³)₂，其中各R²³独立为H、C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

R²²为H、卤基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6硫基烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷氧基、C_2-7烷氧基烷基、C_3-6环烷基、C_6或10芳基或Het，其中Het为含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子的五元、六元或七元饱和或不饱和杂环；

该环烷基、芳基或Het经R²⁴取代，其中R²⁴为H、卤基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷氧基、NO₂、N(R²⁵)₂、NH-C(O)-R²⁵或NH-C(O)-NH-R²⁵，其中各R²⁵独立为：H、C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

或R²⁴为NH-C(O)-OR²⁶，其中R²⁶为C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

R³为羟基、NH₂或式-NH-R³¹的基团，其中R³¹为C_6或10芳基、杂芳基、-C(O)-R³²、-C(O)-NHR³²或-C(O)-OR³²，其中R³²为C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

D为5至10个原子的饱和或不饱和亚烷基链，其任选含有1至3个独立选自O、S或N-R⁴¹的杂原子，其中R⁴¹为H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或-C(O)-R⁴²，其中R⁴²为C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_6或10芳基；R⁴为H或来该链D的任何碳原子上的1至3个取代基，该取代基独立选自由以下基团组成的组：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、羟基、卤基、氨基、氧代、硫基及C_1-6硫基烷基，且

A为式-C(O)-NH-R⁵的酰胺，其中R⁵是选自由C_1-8烷基、C_3-6环烷基、C_6或10芳基及C_7-16芳烷基组成的组；

或A为羧酸。

结构式XXIII的化合物具有以下结构：

或其药学上可接受的盐，溶剂合物或酯；

其中在式XXIII中：

R⁰为键或二氟亚甲基；

R¹为氢；

R²及R⁹各自独立为任选经取代的脂族基、任选经取代的环基或任选经取代的芳族基；

R³、R⁵及R⁷各自独立为：

任选经取代的(1，1-或1，2-)环亚烷基；或

任选经取代的(1，1-或1，2-)杂环亚烷基；或

亚甲基或亚乙基，其经一个选自由任选经取代的脂族基、任选经取代的环基或任选经取代的芳族基组成的组的取代基取代，且其中亚甲基或亚乙基进一步任选经脂族基取代基所取代；或；

R⁴、R⁶、R⁸及R¹⁰各自独立为氢或任选经取代的脂族基；

为经取代的单环氮杂杂环基或任选经取代的多环氮杂杂环基或任选经取代的多环氮杂杂环烯基，其中不饱和性位于携带R⁹-L-(N(R⁸)-R⁷-C(O)-)_nN(R⁶)-R⁵-C(O)-N部分且连接-C(O)-N(R⁴)-R³-C(O)C(O)NR²R¹部分的环的环远端；L为-C(O)-、-OC(O)-、-NR¹⁰C(O)-、-S(O)₂-或-NR¹⁰S(O)₂-；且n为0或1，

其限制条件为

当

为经取代的时，L为-OC(O)-且R⁹为任选经取代的脂族；或R³、R⁵及R⁷的至少之一为亚乙基，其经一个选自由任选经取代的脂族基、任选经取代的环基或任选经取代的芳族基组成的组的取代基取代，且其中亚乙基进一步任选经脂族基取代基所取代；或R⁴为任选经取代的脂族基。

结构式XXIV化合物具有以下结构：

或其药学上可接受的盐，溶剂合物或酯；

其中在式XXIV中：

W为：

m为0或1；

R²为氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基或杂芳烷基；其中任何R²碳原子任选经J取代；

J为烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环基、杂环氧基、杂环基烷基、酮、羟基、氨基、烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、羧基、羧基烷基、羧酰氨基烷基、卤基、氰基、硝基、甲酰基、酰基、磺酰基或磺酰氨基且任选经1-3个J¹基取代；

J¹为烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环基、杂环氧基、酮、羟基、氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、羧基、羧基烷基、羧酰氨基烷基、卤基、氰基、硝基、甲酰基、磺酰基或磺酰氨基；

L为烷基、烯基或炔基，其中任何氢任选经卤素取代，且其中结合至任何末端碳原子的任何氢或卤素原子任选经氢硫基或羟基取代；

A¹为键；

R⁴为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，且任选经1-3个J基团取代；

R⁵及R⁶独立为氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且任选经1-3个J基团取代；

X为键、-C(H)(R⁷)-、-O-、-S-或-N(R⁸)-；

R⁷为氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且任选经1-3个J基团取代；

R⁸为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳烷酰基、杂环基烷酰基(heterocyclanoyl)、杂芳烷酰基、-C(O)R¹⁴、-SO₂R¹⁴或羧酰氨基，且任选经1-3个J基团取代；或R⁸及Z连同其所结合的原子形成任选经1-3个J基团取代的含氮单环或双环系统；

R¹⁴为烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基；

Y为键、-CH₂-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-S(O)-、-S(O)₂-或-S(O)(NR⁷)-，其中R⁷如上所定义；

Z为烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR²或-N(R²)₂，其中任何碳原子任选经J取代，其中R²如上所定义；

A²为键或

R⁹为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，且任选经1-3个J基团取代；

M为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，其任选经1-3个J基团取代，其中任何烷基碳原子可经杂原子置换；

V为键、-CH₂-、-C(H)(R¹¹)-、-O-、-S-或-N(R¹¹)-；

R¹¹为氢或C_1-3烷基；

K为键、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)₂-或

-S(O)(NR¹¹)-，其中R¹¹如上所定义；

T为-R¹²、-烷基-R¹²、-烯基-R¹²、-炔基-R¹²、-OR¹²、

-N(R¹²)₂、-C(O)R¹²、-C(＝NO烷基)R¹²或

R¹²为氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、环亚烷基或杂环亚烷基，且任选经1-3个J基团取代或第一R¹²及第二R¹²连同其所结合的氮形成任选经1-3个J基取代的单环或双环系统；

R¹⁰为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，且任选经1-3个氢J基团取代；

R¹⁵为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，且任选经1-3个J基团取代；且

R¹⁶为氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。

结构式XXV化合物具有以下结构：

或其药学上可接受的盐，溶剂合物或酯；

其中在式XXV中：

E表示CHO或B(OH)₂；

R¹表示低级烷基、卤代低级烷基、氰基低级烷基、低级烷硫基低级烷基、芳基低级烷硫基低级烷基、芳基低级烷基、杂芳基低级烷基、低级烯基或低级炔基；

R²表示低级烷基、羟基低级烷基、羧基低级烷基、芳基低级烷基、氨基羰基低级烷基或低级环烷基低级烷基；且

R³表示氢或低级烷基；

或R²与R³共同表示任选经羟基取代的二亚甲基或三亚甲基；

R⁴表示低级烷基、羟基低级烷基、低级环烷基低级烷基、羧基低级烷基、芳基低级烷基、低级烷硫基低级烷基、氰基低级烷硫基低级烷基、芳基低级烷硫基低级烷基、低级烯基、芳基或低级环烷基；

R⁵表示低级烷基、羟基低级烷基、低级烷硫基低级烷基、芳基低级烷基、芳基低级烷硫基低级烷基、氰基低级烷硫基低级烷基或低级环烷基；

R⁶表示氢或低级烷基；

R⁷表示低级烷基、羟基低级烷基、羧基低级烷基、芳基低级烷基、低级环烷基低级烷基或低级环烷基；

R⁸表示低级烷基、羟基低级烷基、羧基低级烷基或芳基低级烷基；

且

R⁹表示低级烷基羰基、羧基低级烷基羰基、芳基羰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、低级烷氧基羰基或芳基低级烷氧基羰基。

结构式XXVI化合物具有以下结构：

或其药学上可接受的盐，溶剂合物或酯；

其中在式XXVI中：

B为式R₁₁-C(O)-的酰基衍生物，其中R₁₁为任选经羧基取代的C_1-10烷基；或R₁₁为任选经C_1-6烷基取代的C₆或C₁₀芳基或C_7-16芳烷基；

a为0或1；

R₆(若存在)为羧基(低级)烷基；

b为0或1；

R₅(若存在)为C_1-6烷基或羧基(低级)烷基；

Y为H或C_1-6烷基；

R₄为C_1-10烷基；C_3-10环烷基；

R₃为C_1-10烷基；C_3-10环烷基；

W为下式的基团：

其中R₂为任选经羧基取代的C_1-10烷基或C_3-7环烷基；C₆或C₁₀芳基；或C_7-16芳烷基；或

W为下式的基团：

其中X为CH或N；且

R₂′为结合X以形成五元或六元环的C_3-4亚烷基，该环任选经OH；SH；NH₂；羧基；R₁₂；OR₁₂、SR₁₂、NHR₁₂或NR₁₂R₁₂′取代，其中R₁₂及R₁₂′独立为：

环C_3-16烷基或非环C_1-16烷基或环C_3-16烯基或非环C_2-16烯基，该烷基或烯基任选经NH₂、OH、SH、卤基或羧基取代；该烷基或烯基任选含有至少一个独立选自由O、S及N组成的组的杂原子；或

R₁₂及R₁₂′独立为C₆或C₁₀芳基或C_7-16芳烷基，其任选经C_1-6烷基、NH₂、OH、SH、卤基、羧基或羧基(低级)烷基取代；该芳基或芳烷基任选含有至少一个独立选自由O、S及N组成的组的杂原子；

该环烷基、环烯基、芳基或芳烷基任选与第二5元、6元或7元环稠合形成环系统或杂环，该第二环任选经NH₂、OH、SH、卤基、羧基或羧基(低级)烷基取代；C₆或C₁₀芳基或杂环；该第二环任选含有至少一个独立选自由O、S及N组成的组的杂原子；

Q为下式的基团：

其中Z为CH；

X为O或S；

R₁为H、任选经硫基或卤基取代的C_1-6烷基或C_1-6烯基；

且

R₁₃为CO-NH-R₁₄，其中R₁₄为氢、环C_3-10烷基或非环C_1-10烷基或环C_3-10烯基或非环C_2-10烯基，该烷基或烯基任选经NH₂、OH、SH、卤基或羧基取代；该烷基或烯基任选含有至少一个独立选自由O、S及N组成的组的杂原子；或

R₁₄为C₆或C₁₀芳基或C_7-16芳烷基，其任选经C_1-6烷基、NH₂、OH、SH、卤基、羧基或羧基(低级)烷基取代或经另一C_3-7环烷基、C₆或C₁₀芳基或杂环取代；该芳基或芳烷基任选含有至少一个独立选自由O、S及N组成的组的杂原子；

该环烷基、环烯基、芳基或芳烷基任选与第二5元、6元或7元环稠合形成环系统或杂环，该第二环任选经NH₂、OH、SH、卤基、羧基或羧基(低级)烷基取代或经另一C_3-7环烷基、C₆或C₁₀芳基或杂环取代；该第二环任选含有至少一个独立选自由O、S及N组成的组的杂原子；

其限制条件为当Z为CH时，则R₁₃不为α-氨基酸或其酯；

Q为下式的膦酸酯：

其中R₁₅及R₁₆独立为C_6-20芳氧基；且R₁如上所定义。

在式XXVI化合物的上文所示结构中，术语P6、P5、P4、P3、P2及P1表示如本领域技术人员公知的各氨基酸部分。因此，式XXVI化合物的实际结构为：

结构式XXVII化合物具有以下结构：

或其药学上可接受的盐，溶剂合物或酯。

结构式XXVIII化合物具有以下结构：

或其药学上可接受的盐，溶剂合物或酯。

本发明提供一种药学制剂，其包含至少一种选自式I至XXVIII的活性化合物，其中最初含于制剂中的至少一种活性化合物于10分钟内至少约20％溶解。在选定实施例中，最初含于制剂中的至少一种活性化合物10分钟内至少约60％溶解；最初含于制剂中的至少一种活性化合物于20分钟内至少约50％溶解；最初含于制剂中的至少一种活性化合物于20分钟内至少约80％溶解；最初含于制剂中的至少一种活性化合物于30分钟内至少约65％溶解；最初含于制剂中的至少一种活性化合物于30分钟内至少约90％溶解；最初含于制剂中的至少一种活性化合物于45分钟内至少约80％溶解；最初含于制剂中的至少一种活性化合物于45分钟内至少约95％溶解；最初含于制剂中的至少一种活性化合物于60分钟内至少约85％溶解；最初含于制剂中的至少一种活性化合物于60分钟内至少约98％溶解。在一实施例中，在37℃下于充填有900mL溶解介质的USPII装置桨式搅拌机中测试溶解，该溶解介质由pH 6.8的磷酸钠缓冲液缓冲的0.5％月桂基硫酸钠溶液组成。

实施例

随后为本发明方法的实施例及通过常规搅拌分批反应器沉淀的微粒的比较实施例。对于随后的各实施例而言，根据公开国际专利申请案第WO 02/08244号中所详述的程序来制备式B化合物，该专利申请以引用的方式并入本文中。

除非相反指出，否则所有试剂均为市售的USP或食品级纯净物品且呈接收原样使用。若指出，则根据以下程序获得粒径信息。

对于随后的实施例而言，通过使用聚焦光束反射率测量法(FBRM)来测量浆料中所产生的微粒物质而获得粒径信息，其中根据制造商用于获得该测量的说明以来自Mettler Toledo的Lasentec探针来进行该聚焦光束反射率测量。测量在真空蒸馏前对自储料槽获得的浆料样本进行。该程序及设备可测量超过1微米直至1000微米尺寸范围的微粒物质。通过扫描电子显微术(SEM)来定量表征初级粒径。在不同条件下通过SEM来观测微粒聚集作用及聚集物形态学的变化以测定经沉淀物质的软化点。对于软化点的SEM测定而言，当加热浆料时以各温度间隔周期性获得浆料的样本。通过过滤收集样本中的固体、真空干燥1至2小时且使用常规SEM检查经干燥样本。参看图7a，未经历软化的微粒物质的显微照片在较低放大率下显示结节性粒子外观。参看7b，当以相同放大率检查时，已暴露于高于软化点的温度下的粒子显示不存在结节性粒子外观。当通过SEM以此方式检查时，自沉淀显示开始失去结节性粒子外观时的样本温度来推测软化点。

通过SEM观测检验也显示软化点可由FBRM测量法来测定(根据制造商说明书进行)，完成对经历受控加热的浆料样本的FBRM测量。因此，以介于200rpm与300rpm之间的速率搅拌含有浆料的反应器。以1℃/min的速率将经搅拌的浆料自-20℃加热至高于150℃。在加热循环期间连续获得FBRM测量且软化点测定为相当于超过加热方案的粒子计数曲线中最大值的温度。

实施例I

通过将连接压力计(机械式压力计，购自Cole Parmer)及计量流量控制阀(1.5加仑/分钟，最大值，水，购自R.S.Crum&Company)的一定长度的¹/₂″钢管紧固至三通管的一管道端管以用作反溶剂入口，由在管道端管及¹/₄″NPT螺纹分枝端管上装备有3/8″压合配件的不锈钢三通配件来建构混合三通管。将3/8″静压管混合器(购自Cole Parmer的KofloCorporation)紧固至三通管的另一管道端管以用作出口。以钢制¹/₄″NPTX 1/8″压合配件配接器(市售物品)装配三通管的分枝端管以用作式B溶液的入口管线。将装配有机械压力计(Cole/Parmer)及流量控制计量阀(1.1加仑/分钟，最大值，水，购自R.S.Crum&Company)的1/8″316L不锈钢管线连接至装配三通配件的分枝端管的压合配接器。

3/8″入口管线(反溶剂供给)中的控制阀连接至含有约20L正庚烷的供应槽。1/8″入口管线(溶液供给)中的控制阀连接至持有约2.85L式B化合物的0.41M溶液的贮槽。通过将608.5g式B化合物溶解于2450ml甲基叔丁基醚(MTBE)中来制备式B的溶液。

混合三通管的静态混合器的出口连接至5L烧瓶，该烧瓶装备有机械搅拌器、用于测定粒径的Lasentec探针及加热套。

通过设置流量控制阀以供给3400ml/min的正庚烷及840ml/min的MTBE/式B化合物溶液来制备式B化合物的沉淀浆料。将溶液、反溶剂及混合三通管维持在20℃下。当反溶剂及溶液的温度已稳定时，开始流动直至10.4L反溶剂及2.85L溶液已穿过混合三通管进入烧瓶内。烧瓶中浆料内进行的FBRM测量法表明凝聚微粒具有15.8微米的平均弦长，而微粒弦长范围为约1微米至约110微米。也评估因此产生的等分量的浆料以测定其中沉淀的软化点。因此，在经搅拌的3L反应器中以1℃/min的速率加热等分试样，同时使用

探针进行FBRM测量。以此方式测得软化温度为36.2℃。

通过加压过滤且在25℃下在室内真空(约60至70托)下真空干燥2小时，随后在35℃下室内真空下干燥8小时从而回收上文制备的微粒。在45℃下在室内真空下将产物最终干燥另外16小时。评估经干燥微粒且发现其具有小于1微米直至约2微米的初级粒径范围。比表面积(BET吸收法)经测定为约19.11m²/g。通过称重25ml(未压紧(unpacked))样本来测定分离物质的堆密度。发现堆密度为0.3g/ml。

使用3.7L式B化合物的0.24M MTBE溶液在上述设备中进行第二运行(run)，该式B化合物的溶液是通过将456g式B化合物溶解于3600mlMTBE中来制备。设置反溶剂流量控制阀以供给3750ml/min的正庚烷且设置溶液控制阀来供给635ml/min的式B化合物的溶液。将溶液、反溶剂及混合设备全部维持在20℃下。当温度稳定时，开始流动直至20.3L反溶剂及3.7L溶液已穿过混合三通管且进入储料槽内。

在32℃下在约60托的真空下将进入储料槽的2500ml等分试样的浆料真空蒸馏直至其降低至原始体积的约35％(大约870mL)。使用上述FBRM测量法测定浆料中沉淀的软化点，且发现软化点为51.6℃。通过真空过滤回收沉淀，以单个1L正庚烷等分试样洗涤且评估残余MTBE。发现湿滤饼含有小于1重量％的残余MTBE。在室内真空下在35℃下真空干燥沉淀历时8小时，且随后在45℃下再真空干燥16小时。

发现经分离的物质具有小于1微米的初级粒径及具有约2微米至约30微米的粒径范围分布的11微米凝聚平均粒径。BET表面积测量表明微粒具有约10.3m²/g的平均体积表面积，而样本在约5m²/g至约25m²/g的范围内。经分离微粒的平均堆密度经测定为0.191g/m³，而堆密度在约15g/cm³至约0.35g/cm³的范围内。

实施例II

利用具有¹/₂″标称OD管道的垂直三通管制造更大量级的混合三通管，利用实施例I中所述的较小混合三通管中所利用的流量计及压力计的相同类型排列，以¹/₂″压合配件及3/16″分枝端管来终止该混合三通管的各端管。将混合三通管的出口连接至具有¹/₂″外径的静态混合器。通过使用保持在5℃温度下(因此雷诺数为9700)的2,900ml/min正庚烷及保持在5℃温度下(因此雷诺数为2700)的包含0.41M式B化合物的MTBE溶液的716ml/min溶液来制备浆料。在搅拌储料槽中收集混合三通管的输出物。在搅拌器运行同时，将贮槽内容物置于约30至50托的真空(室内真空)下，且在约12℃至约17℃的温度下自储料槽真空蒸馏浆料的上清液。利用真空蒸馏将浆料体积降低为约40％原始体积(约600L)。通过离心过滤回收经沉淀的物质。以约240L正庚烷洗涤滤饼。在室内真空(约30至50托)下使湿滤饼在25℃下真空干燥4小时，随后在35℃下真空干燥10小时且接着在45℃下再真空干燥12小时。

在沉淀进行期间，通过将约500ml体积至约700ml体积的样本置于容器中且加热同时使用FBRM测量监测浆料中微粒物质的软化点，来评估储料槽中浆料的等分试样。此研究的结果报导于图3中。如图3中所示，随着由馏出MTBE及水引起的浆料浓度的增加，所产生的微粒物质的软化点升高。对自浆料中获得的沉淀的分析展示其具有8.14m²/g的体积表面积及0.23g/cm³的堆密度，及1.57微米的中值微粒尺寸。

实施例III

使用具有1″标称OD管道的垂直三通管来制造混合室，以1″压合配件及¹/₄″分枝端管来终止该混合室的各端管。在此实施例中使用上述实施例I中所述装置所利用的流量计及压力计的相同构造。通过使用保持在-20℃的温度下(因此雷诺数为23,650)的20,000ml/min正庚烷及保持在0℃温度下(因此雷诺数为10,650)的包含0.32M式B化合物的MTBE溶液的5,000ml/min溶液来制备浆料。在配备有控温夹套、真空管线及搅拌桨的搅拌储料槽中收集混合三通管的输出物，历时约5.5小时。当容器密封时，通过在15℃下运行夹套温度使浆料自所收集的温度加温。当浆液已达到12.1℃的温度时，抽空容器直至达到-0.800巴(表压)的压力且开始蒸馏。在蒸馏期间，使维持下表所示的压力及夹套温度直至浆液体积已达到最初收集浆料体积的33.33％。对自浆料分离的沉淀的分析展示其具有7.2m²/g的体积表面积、0.18g/cm³的堆密度、1.46微米的中值微粒尺寸及0.25微米至18微米的微粒尺寸范围。

¹所收集的初始浆料体积

图8中所示的图表描述实施例II中所产生的沉淀(反溶剂雷诺数＝9700，溶液雷诺数＝2700)与实施例III中所产生的沉淀(反溶剂雷诺数＝23,650，溶液雷诺数＝10,650)的弦长分布的比较。如图8中可见，实施例III中用于产生较高雷诺数的条件导致较高成核速率(如增加的粒子计数所证明)且提供较狭窄弦长分布。

如下表所述进行额外的操作。使用如下表所述的设备，以如下表所示制备的所得初级粒径及凝聚微粒，进行命名为″A″、″B″及″C″的组表示的各独立组操作。

*注意：使用具有¹/₂″标称管道外径及标称3/16″分枝端管外径的混合三通管来进行由″A″表示的批次，使用具有¹/₂″标称管线外径及标称1/8″分枝端管外径的混合三通管来进行由″B″表示的批次，且使用具有1″标称管道外径及¹/₄″标称分枝端管外径的混合三通管来进行由″C″表示的批次。

使各实施例C1及C2中产生的浆料经受蒸馏步骤。在最终颗粒产物中，C1中所产生的沉淀的体积表面积自24.85m²/g减小至6.13m²/g，且C2中所产生的沉淀自32.41m²/g减小至6.31m²/g。图9指出这些两个操作：体积表面积在蒸馏步骤中减小且其后在方法的整个剩余部分中基本上保持相同。

比较实施例I

利用装备有90mm反退式曲线叶轮(retreat curve impeller)的3L搅拌碟形底分批反应器来制备式B化合物的沉淀的比较实施例，该反应器含有维持在-20℃下的1780m1正庚烷。在搅拌(550rpm)下，将每毫升溶液含有132mg式B化合物的330ml体积的MTBE溶液经29min的时间引入反溶剂内。在室内真空(30-60托)下将所得浆料蒸馏至1600ml的体积。通过加压过滤收集沉淀，以400ml庚烷洗涤且在35℃的夹套温度下在完全真空下于搅拌过滤干燥器中干燥15.5小时，随后在50℃下干燥7.3小时。滤液含有约5重量％的MTBE。所收集物质具有0.16g/ml的堆密度，指示较大初级粒径的仅为1.76m²/g的BET表面积。微粒的SEM检查展示粒子经稠合(熔融)。湿滤饼的软化点经测定为低于约30℃。

与分批沉淀物质相比，根据本发明所制备的沉淀更均匀，且具有允许等量活性内容物的较小剂型的改良堆密度。此外，分离微粒物质升高的软化点允许更积极的干燥条件以缩短处理时间。

其后为使用如上所示制备的沉淀来制备药学制剂的实施例。

药学制剂

在实验室规模设备(3Kg量级)中制备如下所述的实施例药学制剂且其包含在低剪切混合器中粒化、在烘箱中干燥、在滚筒式掺合器中掺合及手动填充胶囊，或在工业规模设备(40Kg或高于40Kg)中制备，该设备包括Collette高剪切粒化机、Glatt流化床干燥器、Bohle箱式掺合器、Quadro Comil筛磨机(用于干磨及湿磨两者)及Bosch胶囊填充机。在所有实施例中，根据GMP标准药学制造方法及包括筛检、粒化、研磨、流化床干燥及粉末混合的工业标准来进行操作。

除非相反指出，否则制剂中所用的所有物质均为满足美国药典/国民配方集(USP/NF)的现行要求的市售物品。根据以上实施例II来制备用于制备药学制剂的活性药学成份。根据沉淀微粒物质的上述描述，所有API均呈制备原样使用且具有特征体积表面积、平均弦长、平均粒径、堆密度及体积表面积。

实施例IV-40Kg药学制剂的制备

使用以下程序以40Kg分批量级制备本发明的颗粒药学制剂。将2.000Kg微晶纤维素(Avicel PH102，FMC)、1.200Kg交联羧甲基纤维素钠(NF级)、6.000Kg预胶凝化淀粉1500(Colorcon)、4.586Kg乳糖单水合物(NF，极细级，Foremost Farms)及21.014Kg根据以上实施例II所制备的式B化合物，具有8.14m²/g的中值体积表面积及0.23g/cm³的堆密度，及1.57微米的中值微粒尺寸，置于装备有混合桨及调制盘叶片的Collette粒化机/高速混合器内。所用API的重量反映自理论20Kg调整质量以补偿API活性。因此，所用21.014KgAPI具有等于具100％活性的20Kg理论物质的活性。通过以15.7英尺/秒操作高剪切混和器2分钟以提供均质粉末，从而使存在于混合器中的API及赋形剂进行干式掺合。使用溶于17Kg纯水中的包含1.200Kg月桂基硫酸钠(NF/USP，Stepan)的溶液，通过在混合器/粒化机中以每分钟3Kg溶液喷洒至均质粉末上来进行粉末的湿式粒化，其中混合器桨片以18.9英尺/秒操作且调制盘叶片以2500RPM操作。当所有粒化流体已喷洒时，通过将另外8.10Kg纯水喷洒至粒化机/混合器内来冲洗含有粒化流体的贮槽及向喷洒装置进料粒化流体的管线。其后，以遍及粒化机夹套的冷却水操作粒化机以使得颗粒维持在30℃以下的温度直至混合器动力需求升至11.1kW。在粒化时间结束时，将因此制得的湿颗粒排放至装备有0.375英寸正方形-孔筛及圆形叶轮棒的Quadro Comil中。使全部量的湿颗粒穿过研磨机。将经研磨的湿颗粒转移至Glatt WSG60流化床处理器中且在55℃、1000CFM气流下干燥直至样本显示干燥水分失重为2.2重量％。

使用装备有0.040英寸孔径的较大筛及圆棒叶轮的Quadro Comil将所制备的全部量干燥颗粒干式研磨/筛分。将基本上与如上所述相同的方式制备的第二批颗粒物质也在相同条件下研磨且与第一批研磨物质合并以产生69,560g研磨物质的合并重量。将此全部量的研磨物质与3,864g微晶纤维素(颗粒外，Avicel PH102，微晶纤维素的重量等于研磨物质中所存在的颗粒内微晶纤维素)及2,319g交联羧甲基纤维素钠(颗粒外，NF级，交联羧甲基纤维素钠的重量等于研磨物质中所存在的颗粒内交联羧甲基纤维素钠的量)一起转移至400L Bohle箱式掺合器中。使箱式掺合器的组分以8RPM干式掺合约30分钟，产生均质微粒掺和物。使硬脂酸镁(1,546g，Greven)穿过30目筛且添加至含有微粒掺和物的Bohle掺合器中。使掺合器内容物以8.0RPM干式掺合9分钟产生具有0.468g/ml的堆密度及0.642g/ml的敲紧密度的均质颗粒药学制剂，该药学制剂包含50重量％API(颗粒内)且包含10重量％微晶纤维素(5重量％颗粒内，5重量％颗粒外)、14重量％乳糖单水合物(颗粒内)、6重量％交联羧甲基纤维素钠(3重量％颗粒内，3重量％颗粒外)、15重量％预胶凝化淀粉(颗粒内)、3重量％月桂基硫酸钠(颗粒内)及2重量％硬脂酸镁(颗粒外)。

颗粒药学制剂的PK结果

使用装备有19mm定量盘(相当于每胶囊200mg活性物质)的Bosch胶囊填充机将以上制备的0.400g份(平均)的颗粒药学制剂装填至0号胶囊中。

向健康志愿者给药这些胶囊的样本，一次4颗胶囊或经三小时的时间以1小时给药间隔给药。结果展示于图10中，其表明在3.1小时处2106ng/ml的Cmax(单剂量)且在4.25小时处1631ng/ml的Cmax(多剂量)。发现相应单剂量AUC为7029ng.hr/ml且发现相应多剂量AUC为6410ng.ml/hr，表明制剂可提供其中含有治疗水平的HCV蛋白酶抑制剂API。

实施例V-药学制剂

如下表所指示，虽然利用用于较大(250Kg)及较小(3Kg)分批尺寸的适当规模设备，使用实施例IV中所述的方法制备额外批次的颗粒药学制剂。参看下表，报导用于各批次中的组分重量(一半所报导的交联羧甲基纤维素钠及微晶纤维素以颗粒内物质形式存在于产物颗粒药学制剂中，且另一半根据实施例IV中所述的方法与颗粒物质在制剂制备时掺合，且因此其为颗粒外物质)。

a：在包胶囊之前可将两种掺和物并成一种掺和物。

b：一半为颗粒内，一半为颗粒外

胶囊溶解特征

将以上制备的各颗粒药学制剂的等分试样置于胶囊内且根据以下方法测试溶解特征。所使用的溶解测试装置为充填有900mL溶解介质的USPII装置桨式搅拌机，该溶解介质由经pH 6.8的磷酸钠缓冲液缓冲的0.5％月桂基硫酸钠溶液组成。在37℃下进行溶解测试。在使溶解介质维持在测试温度并将桨设定为50RPM下进行测试。将测试胶囊投入溶解介质中并驱动桨。周期性抽出溶解介质的等分试样且通过HPLC分析活性内容物。依据HPLC测定计算溶解介质中存在的活性化合物的总量且以其在溶解于溶解介质的胶囊中最初所含的活性化合物总量的百分比来报导。取自以各批量所制备的胶囊的代表性样品的结果以6颗胶囊的平均值展示于下表中。

来源	3kg批次	40kg批次	250kg批次
				组分	mg/cap	mg/cap	mg/cap
经沉淀的式B化合物	200	200	200
				乳糖单水合物	36	56	56
微晶纤维素	40	40	40
				预胶凝化淀粉	60	60	60
交联羧甲基纤维素钠	24	24	24
				月桂基硫酸钠	12	12	12
酒石酸	20
				硬脂酸镁	8	8	8
胶囊填充物重量	400	400	400
				溶解时间：	溶解的API％	溶解的API％	溶解的API％
10分钟	65	78	83
				20分钟	84	88	92
30分钟	92	91	94
				45分钟	98	95	96
60分钟	100	98	97

比较PK结果

将使用如上对于3Kg批次所述的制剂及由相同方法所制备(虽然是实验室规模上且在流体粒化中不使用月桂基硫酸钠)的制剂制备的胶囊给药12个健康人类志愿者。因此，各测试受试者接受含有单一给药形式的200mgAPI的2颗胶囊。在给药前(0小时)及给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、12及24小时自各志愿者收集血液样本，而接受API的那些受试者的平均浓度值以由正方形数据点表示的迹线形式于图6中图示。接受活性药物的志愿者的血清药品水平也报导于下表中，该表含有的一列是3％SLS及不含SLS制剂的每一者的结果。来自此研究的药物动力学(PK)资料展示在粒化流体中对于具有月桂基硫酸钠所制备的剂型而言，单一给药后平均最大血浆浓度(Cmax)为平均864ng/ml，达到最大浓度的中值时间(小时)(Tmax)为1.71小时且AUC 24(给药24小时后血浆浓度时间曲线下的面积，ng.hr/mL)为2540。

参看图6，当与不含月桂基硫酸钠的制剂(具有开环数据点的迹线)相比较时，现有制剂显示给药时改良的生物利用度。

实施例VI-使用其它API的药学制剂

将使用上述沉淀方法以针对本文所述的结构式I(而非本文所例证的式B化合物)及结构式II至XXVIII的化合物制备API。通过取代用于制备以上实施例IV及V中的颗粒药学制剂的上述方法中的API，将沉淀微粒物质并入药学制剂中。

本发明的上述描述旨在说明而非限制。本领域技术人员在本文所述的实施例中可出现不同改变或修正。在不背离本发明的范围或精神的情况下可作出这些改变。

Claims (27)

1.一种沉淀具有200nm至300nm尺寸范围的式A化合物的粒子的方法，该方法包含将式A化合物的溶液流引入式A化合物的反溶剂流内，其中该反溶剂流是在产生至少9,000的雷诺数的条件下供给，且该溶液是在产生5,500或高于5,500的雷诺数的条件下供给，且其中在基本上不存在任何平行或碰撞组分的情况下将该流引入，其中所述式A化合物为3-[2-(3-叔丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁酰基]-6，6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环丁基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺，即式B化合物；该式B化合物溶液包含溶解有80mg/ml式B化合物至250mg/ml式B化合物的甲基叔丁基醚溶剂，且该反溶剂是选自具有5至12个碳原子的直链或分枝链烷烃；式B溶液流与反溶剂流的体积比是维持在1∶15至1∶3的溶液∶反溶剂比率；使该溶液及反溶剂维持在-20℃至+25℃的温度下且加以合并。

2.如权利要求1的方法，其中该反溶剂是在产生9,000至25,000的雷诺数的条件下供给。

3.如权利要求2的方法，其中该反溶剂是在产生至少23,000的雷诺数的条件下供给。

4.如权利要求3的方法，其中合并流的比率是维持在1∶4的溶液∶反溶剂。

5.如权利要求1的方法，其中该反溶剂为庚烷。

6.如权利要求5的方法，其中该溶液含有80mg/ml至200mg/ml的量的式B化合物。

7.如权利要求1的方法，其中直到在混合之前使该溶液维持在0℃的温度下且使该反溶剂维持在-20℃的温度下。

8.如权利要求7的方法，其中该溶液包含166mg/ml的式B化合物。

9.如权利要求2的方法，其中选择溶液浓度、溶液与反溶剂引入时的温度及产生溶液及反溶剂的雷诺数的条件，以提供具有小于1.0微米的初级粒径、1微米至2.5微米的中值沉淀粒径、1微米至50微米的沉淀粒径分布、25m²/g至32.5m²/g的体积表面积及20℃至50℃的软化点的沉淀粒子。

10.一种提供凝聚微粒的方法，其包含收集由如权利要求8的方法提供的沉淀粒子与溶剂及反溶剂，且在低于大气压力下及低于该沉淀粒子软化点的温度下馏出至少60体积％的合并液体。

11.如权利要求10的方法，其中选择蒸馏条件以产生具有5m²/g至12m²/g的中值体积表面积、1微米至2.5微米的凝聚微粒中值粒径、1微米至50微米的凝聚微粒粒径分布及20℃至50℃的软化点的凝聚微粒。

12.一种方法，包含将包含溶解有166mg/ml化合物3-[2-(3-叔丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁酰基]-6，6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环丁基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺即式B化合物的甲基叔丁基醚的0℃溶液流与-20℃庚烷流加以合并，其中所述式B溶液流与反溶剂流的体积比是维持在1∶15至1∶3的溶液∶反溶剂比率，其中该溶液流是在产生10650的雷诺数的条件下提供，该庚烷流是在产生23,650的雷诺数的条件下供给且使溶液流与反溶剂流以基本上90度角合并，由此提供包含式B化合物的沉淀粒子的浆料。

13.如权利要求12的方法，其进一步包含收集所述浆料且在低于大气压力下及在形成具有大于25℃的软化点的凝聚微粒的温度下自所收集浆料蒸馏上清液的步骤。

14.一种用于制造分级颗粒的方法，其包含：

(a)通过掺合足以提供55.6重量％颗粒的量的根据如权利要求13的方法制备的沉淀微粒物质即API、足以提供5.6重量％颗粒的量的微晶纤维素、足以提供16.6重量％颗粒的量的预胶凝化淀粉、足以提供3.3重量％颗粒的量的交联羧甲基纤维素钠及足以提供15.6重量％颗粒的量的乳糖单水合物来提供干式掺合混合物；

(b)使用粒化用流体，其包含的月桂基硫酸钠的量足以提供溶解于等于所用月桂基硫酸钠重量的12倍至13倍重量的水中的至多6.6重量％的颗粒，使来自步骤″a″的干式掺合混合物凝聚，由此提供第一颗粒，

(c)湿磨来自步骤″b″的第一颗粒以提供均一尺寸的第二颗粒；

(d)干燥步骤(c)中制备的该第二颗粒直至该颗粒显示干燥失重即LOD1.5重量％至2.5重量％；且

(e)经由筛来干磨经干燥的第二颗粒。

15.如权利要求14的方法，其中用于粒化步骤″b″中的月桂基硫酸钠的量为足以提供3.3重量％颗粒的月桂基硫酸钠的量。

16.如权利要求14的方法，其中该湿磨步骤″c″是在装备有具有0.375英寸孔的筛的湿磨机中进行。

17.如权利要求16的方法，其中该干燥步骤″d″是在流化床干燥器中进行。

18.如权利要求17的方法，其中干磨步骤″e″是在装备有具有0.040英寸孔的筛的筛磨机中进行。

19.一种用于提供颗粒药学制剂的方法，其包含以下步骤：

(a)干式掺合来自如权利要求15的步骤″e″的分级颗粒与其量等于该分级颗粒中存在的微晶纤维素的量的微晶纤维素及其量等于该分级颗粒中存在的交联羧甲基纤维素钠的重量的交联羧甲基纤维素钠，以提供均质颗粒粉末；及

(b)干式掺合来自步骤″a″的均质颗粒粉末与足以提供2重量％干式掺合产物的量的硬脂酸镁，

由此提供颗粒药学制剂。

20.一种剂型，其在胶囊中包含一定量的权利要求19的颗粒药学制剂。

21.如权利要求20的剂型，其中当使用填充有由经pH 6.8磷酸钠缓冲液缓冲的0.5％月桂基硫酸钠溶液所组成的900mL溶解介质的USPII溶解测试装置桨式搅拌机，在37℃且将桨设定为50RPM下进行测试时，该剂型平均展现出以下的溶解分布：

  滴入后时间：   溶解的API％   10分钟   80   20分钟   90   30分钟   93   45分钟   96   60分钟   98 。

22.一种剂型，包含一定量的权利要求20的颗粒药学制剂，含有800mg API，其在以单剂量给药时展现在3.0小时处Cmax为2106ng/ml且AUC为7029ng·hr/ml。

23.一种根据如权利要求9的方法制备的沉淀粒子。

24.一种根据如权利要求10的方法制备的凝聚微粒。

25.一种根据如权利要求3的方法制备的沉淀粒子。

26.一种根据如权利要求18的方法制备的分级颗粒。

27.一种根据如权利要求19的方法制备的颗粒药学制剂。

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