MX2008013886A

MX2008013886A - Procedimiento para la precipitacion y el aislamiento de compuestos de 6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanamida mediante precipitacion controlada y formulaciones farmaceuticas que contienen los mismos.

Info

Publication number: MX2008013886A
Application number: MX2008013886A
Authority: MX
Inventors: Wing-Kee Philip Cho; Zhihui Qiu; Dimitros Zarkadas; Vincenzo Liotta; Christopher Stanley Pridgen
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2006-04-28
Filing date: 2007-04-26
Publication date: 2008-11-14

Abstract

La presente invención proporciona un método de precipitación y aislamiento continuos de una forma particulada sólida amorfa de (2-carbamoil-1-ciclobutilmetil-2-oxoetil)-amida del ácido 3-[2-(3-terbutil-ureido)-3,3-dimetilbutiril]-6,6-dimetil-3-azabic iclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico con propiedades físicas controladas; la presente invención también proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden el compuesto precipitado.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PRECIPITACION Y EL AISLAMIENTO DE COMPUESTOS DE 6.6-DIMETIL-3-AZABICICLOr3.1.0lHEXANAMIDA MEDIANTE PRECIPITACION CONTROLADA Y FORMULACIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un procedimiento para la precipitación y el aislamiento de compuestos que tienen propiedades terapéuticas, más específicamente para la precipitación y el aislamiento de la (2-carbamoil-1-ciclobutilmetil-2-oxoetil)-amida del ácido 3-[2-(3-terbutil-ureido)-3,3-dimetilbutiril]-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-carboxilico y formulaciones farmacéuticas granulares que contienen dicho compuesto.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La identificación de cualquier publicación en esta sección o en cualquier sección de esta solicitud no significa que se reconozca que dicha publicación constituya técnica previa a la presente invención. Un método para proporcionar un compuesto farmacéutico en forma sólida es precipitar el compuesto a partir de una solución combinando un antisolvente y una solución de un compuesto a precipitar (procedimientos de precipitación con solvente/antisolvente). En general, al preparar un precipitado mediante procedimientos de precipitación con solvente/antisolvente, las características del material precipitado muestran sensibilidad creciente a la presencia de gradientes de concentración creados durante la mezcla de la solución y el antisolvente con una rapidez creciente de la formación de partículas al combinar la solución y el antisolvente. Los ejemplos de las características del producto precipitado que pueden verse afectadas por la presencia de gradientes de concentración en un procedimiento de precipitación con solvente/antisolvente incluyen el intervalo de tamaños de las partículas primarias proporcionadas por el procedimiento de precipitación, el tamaño, el área superficial aparente y la densidad aparente de las partículas precipitadas (aglomerados de partículas primarias) y la cantidad de solvente incluida en las partículas precipitadas. Generalmente, los procedimientos de precipitación con solvente/antisolvente se realizan en un procedimiento por lotes. En general, los procedimientos por lotes se ejecutan introduciendo, a una tasa baja, en condiciones de mezcla, pequeñas alícuotas de una solución del compuesto a precipitar en un tanque que contiene el antisolvente. En los procedimientos por lotes de este tipo, es común que el esfuerzo cortante del mezclado en el tanque de antisolvente sea insuficiente para proporcionar un mezclado del antisolvente y la solución que esté lo suficientemente libre de gradientes de concentración como para que el procedimiento proporcione partículas de un intervalo de tamaños uniforme y controlado, con baja inclusión de solvente. Los procedimientos de precipitación con solvente/antisolvente en los cuales la velocidad de nucleación está en el mismo orden de magnitud que la velocidad de mezclado, o es más rápida que esta, se denominan procedimientos controlados por el mezclado. En los procedimientos controlados por el mezclado para producir materiales de partículas precipitadas, algunos trabajadores han adoptado métodos que incluyen la incidencia a alta velocidad de corrientes sustancialmente opuestas de solvente y antisolvente para proporcionar un mejor control del intervalo de tamaños de partícula y mantener una baja inclusión de solvente en el precipitado; ver, por ejemplo, la patente de los E.U.A. N° 5,314,506 otorgada a Midler et al. (la patente '506) y la patente 6,558,435 otorgada a Am-Ende et al. , cada una de las cuales enseña a producir cristales de tamaño controlado utilizando sustancialmente chorros incidentes diametralmente opuestos de solución y antisolvente para producir un micromezclado de alta intensidad y precipitar cristales del compuesto disuelto. La patente de los E. U.A. N° 6,302,958 otorgada a Lindrud ef al. , enseña a utilizar las corrientes incidentes como se enseña en la patente '506 y, además, a utilizar una sonda ultrasónica ubicada en la zona de incidencia para aumentar la tasa de mezclado hasta un punto en el cual la velocidad de homogeneización de los líquidos mezclados es, en una escala temporal, menor que el tiempo de nucleación de los cristales dentro de la zona de mezclado. Cada una de estas soluciones para la precipitación controlada por el mezclado requiere el uso de mecanismos precisos y se basa en el control preciso de la dinámica de fluidos para controlar los aspectos físicos de los sólidos cristalinos precipitados.

La solicitud de patente de los E.U.A. N° 7,012,066 otorgada a Saskena, et al. (la patente ?66) describe compuestos de 6,6-dimetil-3-aza-biciclo[3.1 .0]-hexanamida de la Fórmula A, Fórmula A donde a representa los radicales en la patente ?66 como R3, Z, R4, W e Y, y Rb representa los radicales en la patente ?66 como metileno sustituido por R-¡ y R2. Un ejemplo específico de los compuestos descritos en la patente ?66 es la (2-carbamoil-1 -ciclobutilmetil-2-oxoetil)-amida del ácido 3-[2-(3-terbutil-ureido)-3,3-dimetilbutiril]-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1 .0]hexan-2-carboxílico (el compuesto de la Fórmula B, ver la patente ?66 en la col. 1 13, Ejemplo XXIV (cois. 448 a 451 ) y col. 1259). Estos compuestos tienen propiedades deseables como inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C (hepatitis C virus, VHC) en el tratamiento de las infecciones por VHC.

Fórmula B Al incorporar dichos compuestos a un medicamento para el tratamiento o la prevención de afecciones pasibles de terapia con inhibidores de la proteasa del VHC, resulta deseable proporcionar un compuesto activo utilizado en una formulación farmacéutica (API), por ejemplo, un compuesto de las Fórmulas A o B, en una forma altamente pura que tenga propiedades físicas uniformes, por ejemplo, en forma de un particulado aglomerado con un tamaño promedio en el intervalo de los micrones, con una estrecha distribución de tamaños del particulado, densidad aparente uniforme, bajas cantidades de solvente incluido y un punto de fusión definido con precisión. Resulta preferible que un compuesto pueda ser cristalizado, ya que se puede emplear la dinámica de la cristalización para asegurar la alta pureza y utilizarla para garantizar que las propiedades físicas sean uniformes. Los intentos por proporcionar el compuesto de la Fórmula B en forma cristalina no han tenido éxito. En la provisión de compuestos adecuados para uso farmacéutico es práctica común purificar y aislar los compuestos farmacéuticamente activos precipitando el compuesto sólido a partir de una solución del compuesto. Un método de precipitación común, denominado en el presente "método con solución/antisolvente", se lleva a cabo mezclando una solución del compuesto deseado en una cantidad suficiente de un antisolvente para obtener una mezcla de solvente/antisolvente en la cual el compuesto deseado tenga una solubilidad reducida. En consecuencia, al mezclar la solución del compuesto deseado y un antisolvente, el compuesto deseado precipita de los líquidos combinados formando una suspensión que comprende partículas precipitadas y el líquido combinado del solvente y el antisolvente. Cuando se aplica el método con solvente/antisolvente a la provisión del compuesto de la Fórmula B en un cristalizador por lotes, precipita un material particulado amorfo que tiene un tamaño de partículas primarias altamente variado y un amplio intervalo de tamaños de aglomerados, por lo que requiere la clasificación secundaria del material particulado producido a partir del procedimiento de precipitación. Además, el producto de la precipitación del compuesto de la Fórmula B proporcionado a partir de un cristalizador por lotes mediante el método con solución/antisolvente da un material particulado que retiene una cantidad de solvente ampliamente variada, de un lote al otro y, a menudo, proporciona un producto que requiere un tiempo de secado prolongado para eliminar el exceso de solvente incluido o tiene la forma de una goma en lugar de un particulado y, en consecuencia, no es utilizable.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En vista de los comentarios precedentes, lo que se necesita es un método para proporcionar un compuesto de la Fórmula A, por ejemplo, (2-carbamoil-1-ciclobutilmetil-2-oxoetil)-amida del ácido 3-[2-(3-terbutil-ureido)-3,3-dimetilbutiril]-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1 .0]hexan-2-carboxílico, el compuesto de la Fórmula B, en forma de partículas precipitadas y/o forma de particulado aglomerado, método que proporcione sólidos que tengan un intervalo de tamaño de partículas estrecho, por ejemplo tamaños de partícula de entre alrededor de 200 nM y alrededor de 300 nM, un intervalo estrecho de longitudes de la cuerda para particulado aglomerado y partículas precipitadas y, además, brinde el nivel deseado de control sobre la cantidad de solvente incluido. Estos y otros objetivos y/o ventajas se proporcionan en la presente invención. En consecuencia, en un aspecto de la presente invención, se describe un método para precipitar un compuesto de la Fórmula A, por ejemplo (2-carbamoil-1-ciclobutilmetil-2-oxoetil)-amida del ácido 3-[2-(3-terbutil-ureido)-3,3-dimetilbutiril]-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-carboxilico (el compuesto de la Fórmula B) en forma de particulado sólido amorfo que comprende partículas primarias dentro de un intervalo de tamaños de partículas de entre alrededor de 200 nM y alrededor de 300 nM, método que comprende la introducción de una corriente de una solución del compuesto de la Fórmula B en una corriente de un antisolvente para el compuesto de la Fórmula B, en condiciones de flujo turbulento controladas. En algunas modalidades, se prefiere mantener el número de Reynolds (Re) de la corriente de solución en un valor que sea por lo menos suficiente para proveer un flujo turbulento, por ejemplo un valor de por lo menos alrededor de 2000, con mayor preferencia un valor de por lo menos alrededor de 5500; con mayor preferencia en un valor de por lo menos alrededor de 10000. En algunas modalidades, se prefiere mantener el número de Reynolds de la corriente de antisolvente en un valor de por lo menos alrededor de 9000; preferentemente en un valor de por lo menos alrededor de 15000; más preferentemente en un valor de por lo menos alrededor de 20000. En algunas modalidades, se prefiere combinar las corrientes en ausencia de cualquier componente corriente. En algunas modalidades, se prefiere combinar la corriente de solvente con una corriente antisolvente a un ángulo de sustancialmente 90 grados con respecto a la corriente de antisolvente. En algunas modalidades, se prefiere combinar las corrientes en ausencia de cualquier componente que incida en las corrientes. En algunas modalidades, el método de la invención comprende utilizar una corriente de una solución de la Fórmula B en la cual el número de Reynolds de la corriente de solución se mantiene en un valor de por lo menos alrededor de 5500, y la relación volumétrica de la corriente de solvente y la corriente de antisolvente es de entre alrededor de 1 : 15 y alrededor de 1 :3 de solución:antisolvente; preferentemente de alrededor de 1 :4 de solución:antisolvente. En algunas modalidades, se prefiere mantener la región del equipo donde se produce el contacto entre la solución y el antisolvente a una temperatura de entre alrededor de -25°C y alrededor de +25°C; preferentemente, entre alrededor de -25°C y alrededor de +20°C. Preferentemente, la región del equipo donde se produce el contacto entre la solución y el antisolvente se mantiene a una temperatura de alrededor de - 5°C. En algunas modalidades, se prefiere mantener el antisolvente a una temperatura de entre alrededor de -25°C y alrededor de +20°C; preferentemente a una temperatura de alrededor de -20°C. En algunas modalidades, se prefiere mantener la solución del compuesto de la Fórmula B a una temperatura de entre alrededor de -10°C y alrededor de +20°C¡ preferentemente, a una temperatura de alrededor de 0°C. En algunas modalidades, el antisolvente y la solución se enfrían hasta la temperatura deseada y la región del equipo donde se combinan la solución y el antisolvente, por ejemplo, una conexión en T de mezclado, se opera a temperatura ambiente. En algunas modalidades, preferentemente, la solución del compuesto de la Fórmula B comprende metil-terbutil-éter (MTBE) como solvente. En algunas modalidades, preferentemente, la solución contiene una cantidad del compuesto de la Fórmula B que proporciona una solución que tiene desde alrededor de 80 mg/ml (0.15 M) hasta alrededor de 250 mg/ml (0.48 M) del compuesto de la Fórmula B; preferentemente desde alrededor de 166 mg/ml hasta alrededor de 200 mg/ml del compuesto de la Fórmula B; más preferentemente alrededor de 166 mg/ml del compuesto de la Fórmula B. En algunas modalidades, se prefiere que el solvente se seleccione entre metil-terbutil-éter (MTBE) y una mezcla de acetato de etilo y MTBE. En algunas modalidades, preferentemente, el antisolvente es n-heptano. En algunas modalidades, se prefiere retirar sustancialmente el agua de la solución antes de la precipitación, por ejemplo, mediante el secado de la solución con un agente desecante, por destilación o por filtración CUNO. En algunas modalidades, el solvente es acetona y el antisolvente es agua. En algunas modalidades, se prefiere realizar el procedimiento de precipitación utilizando una corriente de solución y antisolvente combinada en forma continua, formando una suspensión de solvente, antisolvente y partículas precipitadas (suspensión inicial). En algunas modalidades, se prefiere conducir la suspensión inicial desde la región donde se combinan la solución y el antisolvente hasta un tanque de retención en el cual se recoge la suspensión inicial. En algunas modalidades, opcionalmente, se coloca una mezcladora estática en el conducto entre la región de combinación y el tanque de retención a través del cual se conduce la suspensión. En algunos procedimientos que utilizan una corriente de solución y antisolvente combinada en forma continua, se prefiere recoger los sólidos precipitados mediante una o más técnicas seleccionadas entre decantación, filtración y centrifugación. En algunas modalidades, se prefiere recoger la suspensión formada combinando las corrientes de solución y antisolvente en un tanque de retención y, adicionalmente, realizar un paso de destilación de la suspensión recogida. En algunas modalidades, se prefiere retirar una cantidad de líquido que proporciona una suspensión residual con un volumen que es desde alrededor de 90% en vol. hasta alrededor de 25% en vol. del volumen de la suspensión inicial; más preferentemente para proporcionar un volumen de entre alrededor de 90% en vol. y alrededor de 30% en vol. del volumen de la suspensión inicial; más preferentemente para proporcionar un volumen de suspensión que es alrededor de un tercio del volumen de suspensión inicial. En algunas modalidades, el paso de destilación se realiza en un régimen de destilación con presión/temperatura controladas para facilitar la aglomeración reproducible de los sólidos precipitados (partículas precipitadas), formando de este modo un particulado aglomerado de longitud de cuerda, área superficial aparente y densidad aparente controladas. En algunas modalidades, se prefiere realizar el paso de destilación en condiciones de atmósfera reducida, preferentemente en condiciones de presión de más de alrededor de -0.97 Bar calibre (barg), a una temperatura de menos de alrededor de 32°C. En algunas modalidades, se prefiere destilar desde alrededor de 18% en vol. hasta alrededor de 22% en vol. del volumen de suspensión inicial a una temperatura de menos de alrededor de 30°C. En algunas modalidades, se prefiere destilar el primer 10% en vol. del volumen de suspensión inicial a una temperatura de menos de alrededor de 26°C. En algunas modalidades, se prefiere destilar el primer 8% en vol. del volumen de suspensión inicial a una temperatura de menos de alrededor de 25°C. En algunas modalidades, se prefiere destilar el primer 6% en vol. del volumen de suspensión inicial a una temperatura de menos de alrededor de 23°C. En algunas modalidades, se prefiere destilar el primer 4% en vol. del volumen de suspensión inicial a una temperatura de menos de alrededor de 22°C. En algunas modalidades, se prefiere destilar el primer 2% en vol. del volumen de suspensión inicial a una temperatura de menos de alrededor de 21 °C. En algunas modalidades, luego de la concentración de la suspensión inicial, el procedimiento además comprende el aislamiento del particulado aglomerado por filtración seguido de lavado de la torta de filtración con alícuotas de antisolvente. En algunas modalidades, se prefiere lavar la torta de filtración con n-heptano, con un volumen igual a alrededor de 4 veces el volumen de la torta de filtración. En algunas modalidades, se prefiere lavar la torta de filtración con una masa de antisolvente igual a la masa de la torta de filtración. En algunas modalidades, se prefiere lavar la torta de filtración con 2 alícuotas de antisolvente iguales en masa a la de la torta de filtración. En algunas modalidades, se prefiere lavar la torta de filtración con antisolvente hasta que el nivel de solvente residual en la torta de filtración sea menor que desde alrededor de 1 hasta alrededor de 1.5% en peso.

En algunas modalidades, después de lavar la torta de filtración, el procedimiento además comprende secar el particulado aglomerado aislado en el entorno ambiente a una temperatura de entre alrededor de 25°C y alrededor de 45°C durante un período suficiente para reducir el solvente residual total a un valor de menos de alrededor de 1 .0% en peso; preferentemente, menos de alrededor de 0.8% en peso. En algunas modalidades, se prefiere que la concentración de (2-carbamoil-1-ciclobutilmetil-2-oxoetil)-amida del ácido 3-[2-(3-terbutil-ureido)-3,3-dimetilbutiril]-6,6-d¡metil-3-azabiciclo[3.1 .0]hexan-2-carboxílico (el compuesto de la Fórmula B), la relación volumétrica de la corriente de solución y antisolvente, y la velocidad lineal de las corrientes que se combinan se seleccionen para producir un precipitado del compuesto de la Fórmula B con una partícula primaria de menos de alrededor de 1.0 micrón; una mediana del tamaño partículas precipitadas (agregación de partículas primarias) de entre alrededor de 1 micrón y alrededor de 2.5 micrones, preferentemente alrededor de 1.5 micrones; una distribución del tamaño de las partículas precipitadas de entre alrededor de 1 micrón y alrededor de 50 micrones; y un nivel de solvente incluido de menos de alrededor de 1 % en peso. En algunas modalidades, se prefiere seleccionar condiciones de procedimiento que proporcionen partículas precipitadas en la suspensión inicial con un área superficial aparente de entre alrededor de 16 m2/g y alrededor de 33 m2/g; preferentemente de entre alrededor de 25 m2/g y alrededor de 32.5 m2/g. En algunas modalidades, se prefiere seleccionar condiciones de procedimiento que proporcionen una suspensión en la cual los sólidos de la suspensión tengan un punto de ablandamiento de entre alrededor de 20°C y alrededor de 50°C; preferentemente de entre alrededor de 25°C y alrededor de 50°C. En algunas modalidades, se prefiere realizar un paso de destilación sobre la suspensión recogida inicialmente en condiciones que produzcan un particulado aglomerado con un intervalo de área superficial aparente de entre alrededor de 5 m2/g y alrededor de 12 m2/g. En algunas modalidades, se prefiere seleccionar condiciones del paso de destilación que produzcan un particulado aglomerado con una mediana de área superficial aparente de alrededor de 7 m2/g. Otro aspecto de la presente invención es la provisión de una formulación farmacéutica que tenga una densidad aparente desde alrededor de de 0.4 mg/ml hasta alrededor de 0.6 mg/ml, con preferencia una densidad aparente de alrededor de 0.47 mg/ml y una densidad comprimida de alrededor de 0.64 mg/ml y que comprenda el particulado aglomerado preparado de acuerdo con la presente invención. En algunas modalidades, se prefiere que la formulación farmacéutica granular comprenda hasta 50% en peso de API, que comprende el compuesto de Fórmula B preparado de acuerdo con el procedimiento de la invención, con preferencia 50% en peso de API, hasta 14% en peso de lactosa monohidrato, con preferencia 14% de lactosa monohidrato, hasta 6% en peso de croscarmelosa sódica, pref. 6% en peso de croscarmelosa sódica, hasta 10% de celulosa microcristalina, con preferencia 10% de celulosa microcristalina, hasta 15% en peso de almidón pregelatinizado, con preferencia 15% en peso de almidón pregelatinizado, hasta 6% en peso de lauril sulfato de sodio, con preferencia 3% en peso de laurel sulfato de sodio y hasta 2% en peso de estearato de magnesio, con preferencia 2% de estearato de magnesio. En algunas modalidades, se prefiere preparar una formulación farmacéutica granulada mediante un procedimiento que comprende: (a) formar un primer granulado mediante un procedimiento que comprende. (i) combinar una cantidad del compuesto de la Fórmula B preparado de acuerdo con el procedimiento de la invención (API) suficiente para proporcionar hasta 58% en peso, preferentemente 55.6% en peso, del primer granulado; una cantidad de celulosa microcristalina suficiente para proporcionar hasta 6.0% en peso, preferentemente 5.6% en peso, del primer granulado; una cantidad de almidón pregelatinizado suficiente para proporcionar hasta 18% en peso, preferentemente 16.6% en peso, del primer granulado; una cantidad de croscarmelosa sódica suficiente para proporcionar hasta 4% en peso, preferentemente 3.3% en peso, del primer granulado y una cantidad de lactosa monohidrato suficiente para proporcionar hasta 16% en peso, preferentemente 15.6% en peso, del primer granulado, para proporcionar una primera mezcla combinada en seco; (i¡) granular la mezcla del paso "a(i)" usando un fluido de granulación que comprende una cantidad de lauril sulfato de sodio (SLS) suficiente para proporcionar hasta 6.6% en peso; preferentemente 3.3% en peso, del primer granulado disuelto en una cantidad de agua igual a alrededor de siete veces el peso de SLS; (iii) moler en húmedo el granulado del paso "¡i" para proporcionar un tamaño de granulado uniforme; (¡v) secar el granulado húmedo preparado en el paso (iii) hasta que el granulado exhiba una pérdida por secado (LOD) de menos de 2.5% en peso. (b) moler el primer granulado secado a través de una malla para proporcionar un granulado clasificado; (c) formar una segunda mezcla combinada en seco combinando el granulado clasificado del paso "a(iv)" con una cantidad de celulosa microcristalina suficiente para proporcionar hasta 6% en peso, preferentemente 5.1 % en peso, de la segunda mezcla combinada en seco y una cantidad de croscarmelosa sódica suficiente para proporcionar 6.2% en peso, preferentemente 3.1 % en peso, de la segunda mezcla combinada en seco; y (d) formar un producto de formulación farmacéutica granulada combinando en seco la segunda mezcla combinada en seco con una cantidad de estearato de magnesio suficiente para proporcionar hasta 3% en peso; preferentemente 2% en peso, del producto granulado. En algunas modalidades, se prefiere proporcionar un medicamento en una forma de dosificación en cápsulas, llenando cápsulas con una cantidad de la formulación farmacéutica granulada preparada de acuerdo con el procedimiento descrito más arriba suficiente para proporcionar una cantidad deseada de API contenido en la formulación del particulado. En algunas modalidades, se prefiere preparar el primer granulado utilizando una mezcladora/granuladora de alto esfuerzo cortante para la combinación y granulación, un molino en húmedo equipada con una criba con orificios de 0.95 cm, una secadora de lecho fluido y un molino en seco equipada con una criba con orificios de 0.1 cm. En algunas modalidades, se prefiere realizar las operaciones de combinación en seco en una mezcladora de tolva. En algunas modalidades, se prefiere formar el primer granulado a partir de una mezcla realizada por combinación en seco de 40 Kg del compuesto de la Fórmula B (API), preparada de acuerdo con el método de precipitación antes descrito y utilizada tal como fue preparada, con 4.0 Kg de celulosa microcristalina, 1 1.2 Kg de lactosa monohidrato, 12.0 Kg de almidón pregelatinizado y 2.4 Kg de croscarmelosa sódica para elaborar la primera mezcla combinada en seco. En algunas modalidades, se prefiere proporcionar un fluido de granulación que comprende 2.4 Kg de lauril sulfato de sodio disuelto en 48 Kg de agua, y granular la mezcla combinada en seco hasta que no se observe polvo suelto. En algunas modalidades, se prefiere secar el granulado en una secadora de lecho fluido hasta que demuestre una pérdida por secado de menos de alrededor de 2.5% en peso. En algunas modalidades, se prefiere moler el granulado secado en un molino con criba equipada con una criba de 0.08 cm para proporcionar un material granulado con un tamaño promedio de malla 32. En algunas modalidades, se prefiere combinar el granulado secado y molido con 4.0 Kg adicionales de celulosa microcristalina y 2.4 Kg adicionales de croscarmelosa sódica para proporcionar una segunda mezcla combinada en seco, y luego combinar 1 .6 Kg de estearato de magnesio con la segunda mezcla combinada en seco para proporcionar la formulación farmacéutica granulada. En algunas modalidades, opcionalmente, granulada descrita anteriormente se cargan alícuotas de la formulación farmacéutica en cápsulas de gelatina para proporcionar una forma de dosificación que tenga los pesos de los componentes que se muestran en el cuadro que aparece a continuación (cada dosis tiene aproximadamente 200 mg de API). a: Se agrega para el procesamiento; se evapora durante el procedimiento de fabricación. b: Cápsulas de gelatina dura de dos partes, sin conservantes, opacas, azules, N.° 0. c: El peso supone 100% de actividad para el precipitado - peso de la formulación real ajustado en más para menor actividad Otro aspecto de la presente invención es la provisión de una forma de dosificación que comprende una cantidad de la formulación farmacéutica granulada que comprende hasta 58% en peso de API del compuesto de Fórmula B, hasta 6% en peso de celulosa microcristalina, hasta 18% en peso de almidón pregelatinizado, hasta 4% en peso de croscarmelosa sódica, hasta 16% en peso de lactosa monohidrato y hasta 6% en peso de lauril sulfato de sodio, caracterizada además por una densidad aparente de entre aproximadamente 0.4 g/ml y aproximadamente 0.6 g/ml y donde dicho la forma particulada del API es un particulado aglomerado caracterizado por un área superficial aparente de entre alrededor de 5 m2/g y alrededor de 12 m2/g y una densidad aparente de entre alrededor de 0.15 g/ml y alrededor de 0.19 g/ml, dicha forma de dosificación caracterizada además por contener 800 mg del API y que exhibe una Cmáx. de 2106 a alrededor de las 3.0 horas y un AUC de 7029 cuando se administra como dosis única. En algunas modalidades, se prefiere proporcionar la formulación descrita antes sustituyendo el API de la Fórmula B descrita anteriormente, por uno o más compuestos seleccionados de los compuestos de las Fórmulas I-XXVIII según se describe en el presente. Tales formulaciones pueden resultar útiles para inhibir la actividad de la proteasa del VHC y/o de la captesina, y tener buenas características de disolución para facilitar la absorción de los compuestos de las Fórmulas l-XXVIll. En algunas modalidades, se prefiere seleccionar por lo menos un inhibidor de la proteasa del VHC del grupo de inhibidores de la proteasa del VHC a los que se hace referencia en los siguientes documentos (incorporados en el presente por referencia): US20040048802A1, US20040043949A1 US20040001853A1, US20030008828A1, US20020182227A1 US20020177725A1 US20020150947A1, US20050267018A1 US20020034732A1 US20010034019A1, US20050153877A1 US20050074465A1 US20050053921A1, US20040253577A1 US20040229936A1, US20040229840A1 , US20040077551A1 , EP1408031A1 WO9837180A2, US6696281B1, JP11137252A, WO0111089A1 US6280940B1, EP1106702A1, US20050118603A1 , JP2000007645A WO0053740A1, WO0020400A , WO20040 3349A2, WO2005027871 A2 WO2002100900A2, WO0155703A1 , US20030125541 A1 , US20040039187A1 US6608027B1, US20030224977A1 , WO2003010141A2, WO2003007945A1 WO2002052015A2, WO0248375A2, WO0066623A2, WO0009543A2 WO9907734A2, US6767991B1, US20030187018A1, US20030186895A1 WO2004087741A1, WO2004039970A1, WO2004039833A1 WO2004037855A1, WO2004030670A1 , US20040229818A1 US20040224900A1, WO2005028501A1, WO2004103996A1 WO2004065367A1, WO2004064925A1, WO2004093915A1 WO2004009121A1, WO2003066103A1, WO2005034850A2 WO2004094452A2, WO2004015131A2, WO2003099316A1 WO2003099274A1, WO2003053349A2, WO2002060926A2, WO0040745A1 US6586615B1, WO2002061048A2, WO0248157A2, WO0248116A2 WO2005017125A2, WO0022160A1, US20060051745A1 , WO2004021871A2, WO2004011647A1, W09816657A1, US5371017A, WO9849190A2, US5807829A, WO0005243A2, WO0208251A2, WO2005067437A2, WO9918856A1, WO0004914A1, WO0212543A2, WO9845040A1 , WO0140262A1, WO0102424 ?2, WO0196540A2, WO0164678A2, US5512391A, WO02 8369A2, W09846597A1, WO2005010029A1, WO2004113365A2, WO2004093798A2, WO2004072243A2, W09822496A2, WO2004046159A1, JP11199509A, WO2005012288A1 , WO2004108687A2 WO9740168A1, US20060110755A , WO2002093519A2, US6187905B1 WO2003077729A2, W09524414A1 , WO2005009418A2, WO2004003000A2 US20050037018A1, W09963998A1 , WO0063444A2, W09938888A2 W09964442A , WO003 29? , WO0 68818A2, WO9812308A1 W09522985A1 , WO0132691A1, WO9708304A2, WO2002079234A1 JP10298151A, JP09206076A, JP09009961A, JP2001 03993? JP11127861A, JP11124400A, JP11124398A, WO2003051910A2 WO2004021861A2, WO9800548A1 , WO2004026896A2, WO01 6379?1 US5861297A, WO2004007512A2, WO2004003138?2, WO2002057287A2 WO2004009020A2, WO2004000858A2, WO2003 05770A2, WO0114517?1 WO9805333A1, US6280728B1, ??1443116?1, US20040063911?1 WO2003076466A1, WO2002087500A2, WO0190121A2, WO2004016222A2 WO9839030A1, WO9846630A1 , WO0123331 ?1, W09824766A1 US6168942B1, WO0188113?2, WO2005018330A1, WO2005003147A2 W091 5596A1, WO9719103A1 , WO9708194A1 , WO2002055693A2 WO2005030796A1, WO2005021584A2, WO2004113295A1 , WO2004113294A1, WO2004113272?1, WO2003062228A , WO0248172A2, WO0208198A2, WO0181325A2, WO0177113?2, WO0158929A1 , WO9928482A2, WO9743310A1, WO9636702A2, WO9635806A1 , WO9635717A2, US6326137B1, US6251583B1, US5990276A, US5759795A, US5714371A, US6524589B1, WO0208256A2, WO0208187A1, WO2003062265A2, US7012066B2, JP07184648A, JP06315377A, WO2002 00851A2, WO2002100846A1, WO0039348A1 , JP06319583A, JP11292840A, JP08205893A, WO0075338A2, WO0075337A1 , WO2003059384A1, WO2002063035A2, WO2002070752A1 , US6190920B1, WO2002068933A2, WO0122984A1, JP04320693A, JP2003064094A, WO0179849A2, WO0006710A1 , WO0001718A2, WO0238799A2, WO2005037860A2, WO2005035525A2, WO2005025517A2, WO2005007681A2, WO2003035060A1 , WO2003006490A1 , WO0174768A2, WO0107027A2, WO0024725A1, WO0012727A1, WO9950230A1, WO9909148A1, W09817679A1, W098 1134?1, W09634976A1 , WO2003087092A2, WO2005028502A1 , US5837464A, DE2020 549U1 , WO2003090674A2, WO9727334A1, WO0034308A2, US6127116A, US20030054000A1, JP2001019699A, US6596545B1, US6329209B1, ??1299179, CA2370400, KR2002007244, KR165708, KR2000074387, KR2000033010, KR2000033011 , KR2001107178, KR2001107179, ES2143918, KR2002014283, KR149198, KR2001068676.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Figura 1 presenta una vista esquemática en sección transversal de un aparato de conexión en T útil para combinar corrientes de solución y antisolvente de acuerdo con la presente invención. Figura 2 presenta un diagrama de flujo esquemático de un aparato que incluye una conexión en T para mezclado, para producir un precipitado de acuerdo con la presente invención. Figura 3 presenta una representación gráfica de los efectos de la destilación sobre el punto de ablandamiento del precipitado producido. Figura 4 presenta un diagrama esquemático de un procedimiento de fabricación. Figura 5 presenta una representación gráfica del punto de ablandamiento de materiales particulados comparativos preparados utilizando un procedimiento por lotes, por agitación. Figura 6 presenta una representación gráfica de los efectos sobre la biodisponibilidad del uso de SLS en una formulación, en comparación con una formulación preparada de manera similar que no emplea SLS. Figura 7a presenta una microfotografía con ampliación de SEM 25X que muestra la morfología del granulado antes de su exposición a una temperatura superior a su temperatura de ablandamiento. Figura 7b presenta una microfotografía con ampliación de SEM 25X que muestra la morfología del granulado después de su exposición a una temperatura superior a su temperatura de ablandamiento. Figura 8 presenta una comparación de la longitud de la cuerda en aglomerados precipitados en función de los números de Reynolds alcanzados por las corrientes de antisolvente y solución que se combinan. Figura 9 presenta una correlación entre la etapa de procesamiento y el área superficial en los materiales precipitados y aglomerados. Figura 10 presenta una comparación en Cmáx. y AUC entre dosis de 800 mg administradas como dosis única y administradas como múltiples dosis de 200 mg en el lapso de 3 horas (ver Ejemplo V, más adelante, para más detalles).

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En la patente de los E.U.A. No. 7,012,066 (la patente ?66) otorgada a Saskena et al., se describe un método para elaborar el compuesto de la Fórmula B. En particular, la patente ?66 describe la preparación del compuesto de la Fórmula B en la col. 1 13, Ejemplo XXIV (columnas 448 a 451 ) y columna 1259. Estas secciones en particular y la totalidad de la patente ?66 se incorporan como referencia en la presente. Se describen procedimientos mejorados para sintetizar el compuesto de la Fórmula B en la solicitud de patente de Estados Unidos No, 1 1/598,528, presentada el 13 de noviembre de 2006 (la solicitud '528) y la solicitud de patente Internacional No. 2006/048613 (la solicitud '613), presentada el 20 de diciembre de 2006. la '528 describe, en las páginas 10 a 13 y en los ejemplos 1 a 2, mejoras en el procedimiento descrito en la patente 066 para la preparación del compuesto de la Fórmula B, páginas que, junto con la totalidad de la solicitud '528, se incorporan a la presente como referencia. La solicitud '613 describe, en las páginas 19 a 39, mejoras en las mejoras del procedimiento descrito en la patente ?66 para la preparación del compuesto de la Fórmula B, páginas que, junto con la totalidad de la solicitud '613, se incorporan a la presente como referencia. El término "antisolvente", según se utiliza en el presente, es un liquido que reduce la solubilidad de un compuesto de interés cuando se mezcla el antisolvente en una solución que comprende un solvente y el compuesto de interés. En consecuencia, una cantidad suficiente de un antisolvente mezclada con una solución que comprende un compuesto de interés hace que el compuesto de interés se separe de la solución y precipite en forma de material particulado. La frase "longitud de la cuerda" utilizada en el presente hace referencia a la longitud de una cuerda teórica requerida para atravesar una partícula. Por ende, cada partícula tiene una distribución de longitud de la cuerda característica de su tamaño y forma. Tal como se usa en el presente, "partícula primaria" es las partículas ¡nicialmente formadas nucleadas combinando una solución y un antisolvente. El "tamaño de las partículas primarias" se refiere al tamaño de una partícula primaria y se determina mediante microscopía electrónica de barrido (SEM). Tal como se usa en el presente, la frase "partícula precipitada" se refiere a una partícula formada en una suspensión por agregación de partículas primarias. Tal como se usa en el presente, la frase "particulado aglomerado" se refiere a una aglomeración de partículas precipitadas. Tal como se usan los términos en la presente, "partícula" y "particulado" corresponden a material formado por procedimientos de precipitación y "granulado" se refiere a una aglomeración o agregación de partículas o una agregación o aglomeración de una mezcla de constituyentes, por ejemplo un "granulado" preparado por aglomeración de una mezcla pulverulenta de sólidos con un fluido de granulación. Tal como se usa en el presente, la "mediana del tamaño de las partículas precipitadas" y la "mediana de distribución de tamaños del particulado" se determinan por mediciones con difracción de láser (LC). Tal como se usa en el presente, la abreviatura "nm" significa nanómetros. Tal como se usa en el presente, "M" significa molar salvo que se especifique lo contrario. La frase "Número de Reynolds" (Re) tal como se utiliza en el presente es la definición convencional que surge de la dinámica de fluidos, un parámetro adimensional definido como: Re = pUL/µ = UL/v donde p = densidad del fluido µ = coeficiente de viscosidad v = viscosidad cinemática U = velocidad característica L = escala de longitud característica Tal como se conoce, el Número de Reynolds refleja si un fluido fluye en una condición de flujo laminar o turbulento. En general, las condiciones de flujo laminar existen a números de Reynolds inferiores a alrededor de Re = 2100. Por encima de alrededor de Re = 2100, el flujo comienza a tornarse turbulento y, por encima de alrededor de Re = 10000, el flujo se torna caótico. Al precipitar material para proveer un componente farmacéutico activo (API) para inclusión en un medicamento, es necesario controlar minuciosamente el tamaño promedio de las partículas primarias y la distribución del intervalo de tamaños de las partículas primarias, el tamaño promedio (longitud de la cuerda) de los aglomerados de partículas primarias (partículas precipitadas) y la distribución del intervalo de tamaños del material particulado aglomerado (según se definen estos términos en la presente). También es necesario controlar minuciosamente el área superficial aparente y la densidad aparente del material particulado aglomerado y la cantidad de solvente incluida en las partículas tanto primarias como precipitadas aglomerados como así también en el material particulado aglomerado. Estos parámetros afectan las propiedades físicas del material particulado producido, por ejemplo punto de ablandamiento, densidad aparente y características de manejo importantes para la formulación de medicamentos. También se ven afectadas las propiedades farmacológicas del API, por ejemplo la velocidad de disolución, estabilidad y biodisponibilidad, y los parámetros empleados en los demás pasos de procesamiento a los cuales pueda someterse el particulado durante el acabado del material particulado aglomerado, por ejemplo el tiempo de secado y la temperatura máxima de secado que serán tolerados por el material particulado aislado de la suspensión de precipitación. Como se analizó anteriormente, el método con solución/antisolvente para la precipitación del compuesto de la Fórmula B requiere el uso de soluciones con una alta concentración de la Fórmula B disuelta en ellas, a fin de minimizar el volumen de antisolvente utilizado para precipitar el compuesto y minimizar la cantidad de Fórmula B no recuperada. Cuando se emplean los actuales cristalizadores por lotes para realizar la precipitación del compuesto de la Fórmula B, los grandes gradientes en la concentración del solvente a medida que se mezcla con el antisolvente producen un material precipitado con un intervalo de tamaños de partículas grande y un tamaño promedio de las partículas primarias indeseablemente grande y un tamaño promedio del particulado aglomerado indeseablemente grande. Además, el producto precipitado carece de uniformidad entre lotes tanto con respecto al tamaño promedio del particulado como a la cantidad de solvente incluido. Además, resulta inconveniente e ineficiente realizar operaciones por lotes para aislar y purificar el compuesto activo en escala comercial. Un aspecto de la presente invención es un procedimiento para precipitar un compuesto amorfo mediante una técnica con solución/antisolvente, donde el precipitado tiene un de tamaños (micrones) controlado y un área superficial aparente de intervalo estrecho (m2/g) controlada. En forma opcional, el procedimiento de la presente invención comprende además someter el compuesto precipitado a una aglomeración controlada, destilando parte del líquido sobrenadante de la suspensión inicialmente preparada en el procedimiento de precipitación (suspensión inicial) para proporcionar un material granulado con un intervalo estrecho de tamaños y un intervalo estrecho de área superficial aparente. Cada uno de estos aspectos del procedimiento se analiza oportunamente. La presente invención proporciona, de manera sorprendente, un procedimiento de precipitación que produce de manera uniforme sólidos con un intervalo estrecho de tamaños y un intervalo estrecho de longitudes de la cuerda. El procedimiento de la invención comprende combinar una corriente de antisolvente y una corriente de una solución que contiene el compuesto a precipitar, donde las corrientes se combinan con la corriente de la solución perpendiculares al flujo de la corriente del antisolvente en un ángulo (medido en relación con la dirección del flujo del antisolvente) de sustancialmente 90 grados, y donde las condiciones para proporcionar la corriente de antisolvente se seleccionan para dar un número de Reynolds de por lo menos alrededor de 9000 y las condiciones para proporcionar la corriente de solución se seleccionan para dar un número de Reynolds que sea al menos suficiente para producir flujo turbulento, por ejemplo un Re igual a aproximadamente 2000. Con preferencia, el antisolvente se provee en condiciones seleccionadas para suministrar un Re igual a por lo menos alrededor de 9000, con mayor preferencia al menos alrededor de 20000 y la solución se provee en condiciones que den un número de Reynolds de Re igual a al menos alrededor de 5500. En consecuencia, los inventores sorprendentemente han encontrado que se puede proporcionar una forma sólida amorfa del compuesto de la Fórmula B, con un tamaño de partículas primarias controlado en el intervalo de entre alrededor de 200 nm y alrededor de 300 nm, con un área superficial aparente de entre alrededor de 25 m2/g y alrededor de 32 m2/g mediante el procedimiento de la presente invención. Además, cuando se realiza el paso de aglomeración opcional posterior (descrito a continuación) los inventores han encontrado, sorprendentemente, que el procedimiento de la presente invención proporciona un particulado que tiene una longitud de la cuerda del aglomerado deseable con un área superficial aparente de entre alrededor de 5 m2/g y alrededor de 8 m2/g, y una densidad aparente de entre alrededor de 0.15 g/ml y alrededor de 0.19 g/ml. Con referencia a la Figura 1 , la precipitación del compuesto de la Fórmula B de acuerdo con el procedimiento de la presente invención se puede realizar en forma continua utilizando un aparato simple con una cámara de mezclado que comprenda una conexión en T de mezclado (1 ) y opcionalmente conectada al brazo de salida (2) del tramo en T, una mezcladora estática (3), donde se hace pasar una corriente de antisolvente por la entrada del tramo recto (4) a través de la linea de entrada del antisolvente (5) en la dirección de la flecha (6), y se hace pasar una corriente de una solución que comprende el compuesto de la Fórmula B por el tramo secundario (7) a través de la línea de entrada de la solución (8) en la dirección de la flecha (9). En un ejemplo, la conexión en T (1 ) es una conexión en T estándar de acero de 0.95 cm equipada con una linea de entrada de 1.27 cm (5), una mezcladora estática de 0.95 cm (3) y una linea de entrada de solución de 0.32 cm (8). Con este aparato, se lleva a cabo el procedimiento de precipitación de la invención proporcionando la corriente de solución al aparato a una tasa que produzca un número de Reynolds de por lo menos alrededor de 5500 y proporcionando una cantidad de antisolvente a una tasa suficiente para lograr un número de Reynolds de por lo menos alrededor de 9000. En algunas modalidades, que usan un aparato con tales dimensiones relativas, se prefiere establecer condiciones para proporcionar una corriente, por ejemplo, la corriente de solución, que produzca el número de Reynolds deseado y mantener una relación volumétrica del volumen del antisolvente con respecto al volumen de la solución de entre alrededor de 3: 1 de antisolvente:solución y alrededor de 15:1 de antisolvente:solución. Preferentemente, la relación de volumen entre el antisolvente y la solución se proporciona a la conexión en T de mezclado a una relación de alrededor de 4:1 de antisolvente: solución. Con el aparato de mezclado simple descrito, los inventores han observado que, convenientemente, estas relaciones volumétricas deseadas se logran cuando la solución se proporciona a la conexión en T de mezclado a una tasa que produzca un número de Reynolds de por lo menos alrededor de 5500; preferentemente, como mínimo alrededor de 10000; y el antisolvente es proporcionado a la conexión en T de mezclado a una tasa que produzca un número de Reynolds de por lo menos alrededor de 9000; preferentemente, como mínimo, alrededor de 15000 y, más preferentemente, como mínimo, alrededor de 20000. En algunas modalidades, se prefiere proporcionar el antisolvente en condiciones que produzcan un número de Reynolds de por lo menos 25000. Con el compuesto de la Fórmula B, los inventores sorprendentemente han encontrado que cuando la solución y el antisolvente se combinan en un aparato simple, en las condiciones descritas anteriormente, se logra un mezclado suficientemente rápido del antisolvente y la solución en la conexión en T como para proporcionar de manera uniforme un sólido amorfo particulado del compuesto de la Fórmula B que tiene un intervalo estrecho de tamaños de las partículas primarias, lo cual facilita la provisión de un aglomerado granulado con las propiedades físicas deseables adecuado para usar como principio farmacéutico activo (API) en la provisión de un medicamento. Tomando como ejemplo un aparato con una cámara de mezclado construida a partir de una conexión en T de plomería, con un tramo de diámetro externo nominal de 0.95 cm (equipada con una tubería de entrada y salida de 0.95 cm) y un brazo secundario con un diámetro externo nominal de 0.64 cm (equipado con tubería de suministro de 0.32 cm), las condiciones de flujo deseadas se obtienen proporcionando un caudal de antisolvente n-heptano de entre alrededor de 3300 ml/min y alrededor de 4200 ml/min a través del tramo de la conexión en T de mezclado, y un caudal de solución de entre alrededor de 380 ml/min y alrededor de 880 ml/min a través del brazo secundario de la conexión en T de mezclado, donde la solución comprende MTBE y tiene disueltos desde alrededor de 80 mg/ml hasta alrededor de 250 mg/ml del compuesto de la Fórmula B. Se apreciará que es posible utilizar otros diámetros y configuraciones de cámaras de mezclado variando la tasa de suministro del antisolvente y la solución, para lograr el número de Reynolds mínimo deseable y proporcionar la relación volumétrica deseada de antisolvente y solución. De forma conveniente, una cámara de mezclado adecuada para usar en el procedimiento de la presente invención se puede proveer mediante una conexión en T a 90 grados estándar disponible comercialmente, por ejemplo, una conexión en T para plomería convencional, una conexión en T por compresión y una conexión en T Swagelok™. Si bien no se requiere una relación a 90 grados estricta entre las corrientes de antisolvente y solución, es preferible utilizar una conexión de plomería que, en una medida sustancial, no proporcione la solución del compuesto de la Fórmula B a la corriente de antisolvente (desde el marco de referencia del antísolvente) con ningún componente de cocorriente. En la medida en que se utilice una conexión que tenga entradas que impartan algún carácter de cocorriente, se apreciará que se deberán realizar ajustes para aumentar los números de Reynolds de las corrientes de antisolvente y solución que se combinan, y brindar un entorno de mezclado más turbulento para compensar el componente de cocorriente de la combinación. Así, por ejemplo, si la cámara de mezclado tiene la configuración de una conexión en Y cuyos brazos de entrada tienen una separación de menos de 20 grados (y, por ende, forman un ángulo mayor de 120 grados con el brazo común), los dos brazos de ángulo estrecho podrían utilizarse para la entrada de solución y antisolvente con una selección de condiciones que conduzcan a un aumento concomitante en el número de Reynolds de las corrientes de entrada para compensar el componente de cocorriente de las corrientes que se combinan. Por el contrario, si se usara una conexión en T de ese tipo con el brazo común y uno de los brazos de ángulo estrecho empleados como los brazos de entrada y, por ende, las corrientes se combinaran con un componente incidente, se podría utilizar una selección de condiciones que conduzcan a una disminución concomitante en el número de Reynolds de las corrientes de entrada, aprovechando el grado hasta el cual las corrientes se combinan con un componente incidente que mejora el mezclado de las corrientes que se combinan. En consecuencia, en el procedimiento de la presente invención pueden utilizarse conexiones con configuraciones de brazos distintas de una configuración en T con la alteración adecuada de las condiciones para proporcionar el número de Reynolds necesario para las configuraciones que tengan una orientación que imparta una cocorriente sustancial o un componente incidente a las corrientes que se combinan. En forma opcional, se puede utilizar una mezcladora estática convencional en el brazo de salida de la cámara de mezclado, por ejemplo, una mezcladora estática Modelo 1-TU-3L-12-1 de KoFlo Corporation (Cary, IL), que proporcione un control adicional de las propiedades físicas del particulado producido, aumentando el tiempo y la intensidad de mezclado de la solución y el antisolvente después de que se han combinado las corrientes. Se pueden emplear diferentes combinaciones de solvente y antisolvente según el compuesto a precipitar. Para el compuesto de la Fórmula B, preferentemente, el antisolvente se selecciona del grupo que incluye hidrocarburos lineales o ramificados que tienen entre alrededor de 5 átomos de carbono y alrededor de 12 átomos de carbono; preferentemente, entre alrededor de 5 átomos de carbono y alrededor de 8 átomos de carbono; más preferentemente, hidrocarburos lineales que tienen entre alrededor de 5 y alrededor de 8 átomos de carbono; más preferentemente n-heptano. Para el compuesto de la Fórmula B, preferentemente, el solvente utilizado para proporcionar una solución del compuesto de la Fórmula B se selecciona entre acetona, metil-terbutil-éter (MTBE), y mezclas de acetato de etilo y MTBE; más preferentemente, el solvente es MTBE. Cuando se selecciona acetona como solvente, se prefiere usar agua como antisolvente. Cuando se seleccionan MTBE o mezclas de MTBE y acetato de etilo como solvente, es preferible usar n-heptano como antisolvente. Al precipitar el compuesto de la Fórmula B de acuerdo con el método de la presente invención, se prefiere usar MTBE como solvente y n-heptano como antisolvente. En algunas modalidades, cuando no es deseable realizar un paso posterior opcional que consiste en destilar el líquido sobrenadante de la suspensión formada inicialmente recolectada (descrito en el presente), preferentemente la solución y el antisolvente se secan rigurosamente antes de combinar las corrientes y formar el precipitado, eliminando de este modo, de manera sustancial, el agua de la suspensión formada inicialmente. Los ejemplos de métodos de secado que se pueden utilizar incluyen filtración a través de un medio que absorba el agua, por ejemplo, filtración CUNO, métodos de destilación y poner la solución o el antisolvente en contacto con un agente desecante, por ejemplo tamices moleculares. El procedimiento de precipitación de la presente invención se ejecuta preferentemente con una solución altamente concentrada del compuesto a precipitar. En algunas modalidades, se prefiere que la solución del compuesto de la Fórmula B contenga entre alrededor de 80 g del compuesto de la Fórmula B/ml de solución (0.15 M) y alrededor de 250 mg del compuesto de la Fórmula B/ml de solución (0.48 M). En algunas modalidades, se prefiere utilizar una solución que comprenda alrededor de 166 mg del compuesto de la Fórmula B/ml de solución (0.32 M). En algunas modalidades, que utilizan estas concentraciones, se prefiere mantener la solución a una temperatura de entre alrededor de -20°C y alrededor de +25°C; preferentemente, a una temperatura de entre alrededor de -10°C y alrededor de +20°C; y más preferentemente, la solución se mantiene a 0°C. En algunas modalidades del procedimiento de precipitación de la invención, cuando el compuesto a precipitar es el compuesto de la Fórmula B, se prefiere mantener el antisolvente y la solución del compuesto de la Fórmula B a una temperatura de entre alrededor de -25°C y alrededor de +25°C; preferentemente, de entre alrededor de -25°C y alrededor de +20°C. En algunas modalidades, se prefiere usar una solución que comprenda alrededor de 166 mg del compuesto de la Fórmula B/ml de solución (0.32 M) y mantener la solución a una temperatura de alrededor de 0°C. El procedimiento de precipitación de la presente invención se realiza en un aparato que incluye lineas de suministro, cámara de mezclado (por ejemplo, una conexión en T de mezclado rodeada por una linea de enfriamiento) y conductos con temperatura controlada para mantener cualquier temperatura deseada. En algunas modalidades, se prefiere mantener las líneas de suministro y la cámara de mezclado a temperatura ambiente, generalmente alrededor de 25°C, y suministrar a la cámara de mezclado el antisolvente y la solución del compuesto de la Fórmula B que se han mantenido a una temperatura deseada, de modo tal que al combinar las corrientes se permite que la suspensión producida se caliente a la temperatura ambiente a medida que pasa por el sistema. En algunas modalidades del procedimiento de precipitación, el suministro de solución y antisolvente se mantiene preferentemente a una temperatura de entre alrededor de -25°C y alrededor de +20°C. En algunas modalidades del procedimiento de precipitación, se prefiere mantener el suministro de la solución del compuesto de la Fórmula B a una temperatura de entre alrededor de -10°C y alrededor de 20°C. En algunas modalidades, se prefiere envolver el conducto de suministro para la solución del compuesto de la Fórmula B hasta la cámara de mezclado con una línea de enfriamiento y, de este modo, mantener la solución que ingresa en la cámara de mezclado a una temperatura de alrededor de 0°C. En algunas modalidades, se prefiere envolver el conducto de suministro de antisolvente hasta la cámara de mezclado con una línea de enfriamiento para mantener el suministro de antisolvente a una temperatura de alrededor de -20°C. Cuando una solución del compuesto de la Fórmula B se suministra a la cámara de mezclado a 0°C y el antisolvente se suministra a la cámara de mezclado a -20°C generalmente se observa que la suspensión producida tiene una temperatura de alrededor de -15°C. El procedimiento de la presente invención utilizado para precipitar el compuesto de la Fórmula B se puede usar como parte de un procedimiento de precipitación continuo. Por ejemplo, con referencia a la Figura 2, como se muestra esquemáticamente en la Figura 2, el brazo del tramo de entrada de la conexión en T de mezclado (1 ) se puede alimentar desde el tanque de almacenamiento (2) con antisolvente, y la entrada del brazo secundario de la conexión en T de mezclado (1 ) se puede alimentar con una solución del compuesto de la Fórmula B desde el tanque de almacenamiento (3) a través de la válvula de retención (6). La solución y el antisolvente combinados (que producen una suspensión a medida que precipita el compuesto de la Fórmula B) se pueden conducir desde la salida de la conexión en T de mezclado (1 ), opcionalmente a través de una mezcladora estática (7), a un tanque de retención (8). En consecuencia, de esta manera, el compuesto se puede precipitar en forma continua en la conexión en T de mezclado. Haciendo referencia nuevamente a la Figura 2, si la suspensión formada en la conexión en T puede ser dirigida a uno de varios tanques de retención (8), a medida que se complete la capacidad de cada tanque, la suspensión recolectada puede seguir procesándose mientras continúa ejecutándose el procedimiento de precipitación realizado en la conexión en T de mezclado, desviando la salida de la conexión en T de mezclado a un tanque nuevo. Como alternativa, el material de salida de la conexión en T de mezclado y la mezcladora estática opcional se puede conducir directamente a un dispositivo para separar el precipitado de los líquidos, por ejemplo, un dispositivo de filtración al vacío, una centrífuga o un tanque de sedimentación para decantación del solvente y antisolvente combinados. Con referencia a la Figura 2, cuando el dispositivo de mezclado es suministrado por el tanque de almacenamiento (2) de antisolvente y el tanque de almacenamiento (3) de una solución del compuesto de la Fórmula B, el flujo de antisolvente y solución a través de la conexión en T de mezclado se puede controlar por medio de, por ejemplo, válvulas de control (4), seleccionadas, por ejemplo, entre una válvula de estrangulación, una válvula de aguja, una bomba dosificadora, un medidor de flujo y un regulador de caudal-masa. Se apreciará que también pueden emplearse otros medios para regular el flujo de líquidos. En forma opcional, como se ilustra en la Figura 2, pueden instalarse manómetros de presión (5) y otros dispositivos para monitoreo de procedimientos en diversos puntos del sistema para asistir en el control del procedimiento. Como se mencionó antes y se indicó en la Figura 2, en algunas modalidades del procedimiento del presente desarrollo, la suspensión producida en la conexión en T de mezclado es dirigida a un tanque de retención (8) equipado con un agitador (10). Opcionalmente, después de que se ha recogido una cantidad de suspensión, parte del líquido sobrenadante de la suspensión recolectada es eliminada del tanque por destilación en condiciones de vacío parcial, concentrando así la suspensión y aglomerando las partículas precipitadas para proporcionar un particulado con el área superficial y la densidad aparente deseadas. Durante la aglomeración, las partículas de alta área superficial precipitadas se aglomeran para producir un material granulado con un área superficial reducida, preferentemente un área superficial de entre alrededor de 5 m2/g y alrededor de 8 m2/g, y en forma correspondiente, cambia la densidad aparente del material de una densidad aparente que varía entre alrededor de 0.25 g/ml y alrededor de 0.35 g/ml para el material de partículas precipitadas a una densidad aparente de entre alrededor de 0.15 g/ml y alrededor de 0.2 g/ml para el material particulado aglomerado. Los cambios en el área superficial aparente se pueden monitorear durante la destilación mediante una sonda de medición PSD (9), como se describe en el presente. Otro beneficio de emplear el paso de destilación opcional es que se reduce la cantidad de constituyentes volátiles retenidos en las partículas precipitadas y el particulado aglomerado. Los ejemplos de constituyentes volátiles que pueden ser retenidos en un particulado incluyen MTBE, ácido acético y agua, y la presencia de cada uno de ellos surge de la preparación y el procesamiento del compuesto de la Fórmula B antes del procedimiento de precipitación o durante dicho procedimiento. Las ventajas adicionales del paso de destilación opcional incluyen una reducción del volumen de líquido que debe manejarse para separar los particulados precipitados de la suspensión, y una reducción de la cantidad del compuesto de la Fórmula B que queda retenida en el líquido sobrenadante de la suspensión. Durante el paso de destilación opcional, la temperatura y la presión de la destilación deben controlarse cuidadosamente para mantener una distribución estrecha del tamaño de las cuerdas del particulado aglomerado en el producto sólido aislado. Sin la intención de imponer restricciones teóricas, se considera que una reducción de la cantidad de constituyentes volátiles, por ejemplo, MTBE, agua y mezclas de MTBE y agua, retenida en los sólidos precipitados aumenta el punto de ablandamiento de los sólidos y, por lo tanto, reduce la posibilidad de que los sólidos precipitados alcancen una consistencia "gomosa" a la vez que permite usar temperaturas más altas de secado del precipitado recolectado. Con referencia a la Figura 3, puede observarse que a medida que se reduce el porcentaje de MTBE en la suspensión, aumenta el punto de ablandamiento del particulado en la suspensión. Existe una relación similar entre el punto de ablandamiento del material precipitado y la cantidad de agua presente en la suspensión. Los inventores también han descubierto que la combinación de agua y MTBE tiene un efecto sinérgico en la reducción del punto de ablandamiento del material precipitado, en comparación con el agua o el MTBE en forma individual. En consecuencia, resulta deseable retirar el agua hasta la proporción más baja posible cuando se haya usado MTBE como solvente en el procedimiento de precipitación de la presente invención. El paso opcional de destilación al vacío se realiza mientras se agita la suspensión, por ejemplo, con un agitador mecánico. Preferentemente, el paso de destilación se realiza con el líquido sobrenadante de la suspensión recolectada a una temperatura inferior al punto de ablandamiento de los sólidos precipitados en la suspensión. En algunas modalidades, se prefiere mantener la temperatura del sobrenadante por debajo de alrededor de 25°C hasta que por lo menos 10% en vol. del líquido sobrenadante recolectado haya sido eliminado por destilación. En algunas modalidades, la temperatura de la suspensión recolectada se mantiene en alrededor de 20°C o menos hasta que, como mínimo, alrededor de 2% en vol. de la suspensión recolectada haya sido eliminado por destilación, y luego se calienta en incrementos de 1 °C desde 20°C hasta 26°C a medida que se elimina por destilación cada 2% en vol. adicional de la suspensión recolectada inicialmente. En algunas modalidades, después de haber eliminado por destilación 13% en vol. de la suspensión recolectada inicialmente, la temperatura se mantiene a 32°C o menos hasta que el volumen de la suspensión sea alrededor de un tercio del volumen de la suspensión recolectada inicialmente. En algunas modalidades, se prefiere destilar el líquido sobrenadante de la suspensión hasta que la proporción de agua presente en el liquido sobrenadante remanente de la suspensión sea de alrededor de 0.003% en peso, o menos. En algunas modalidades, la destilación se continúa hasta que la cantidad de MTBE presente en el líquido sobrenadante de la suspensión sea menor que alrededor de 0.2% en peso; preferentemente, desde alrededor de 0.12% en peso hasta alrededor de 0.2% en peso. En algunas modalidades, se prefiere reducir el volumen de la suspensión a alrededor de un tercio del volumen de la suspensión recolectada inicialmente. Se apreciará que cuando el tipo y las cantidades de los constituyentes volátiles presentes en la solución varíen con respecto a los analizados antes en la suspensión recolectada inicialmente, el paso de destilación y aglomeración requerirá condiciones que se apartan del esquema de destilación descrito previamente. Los requisitos de temperatura/presión para aglomerar un lote determinado de precipitado se pueden seleccionar guiándose por el muestreo del lote y determinando el punto de ablandamiento del precipitado en la muestra de suspensión, realizando luego la destilación de la suspensión en cada etapa a una temperatura adecuada para evitar reblandecer el precipitado contenido en ella y ajustando el vacío aplicado según sea necesario para avanzar en la destilación y la aglomeración y mantener una tasa satisfactoria y un intervalo deseado de tamaños del particulado aglomerado. Se apreciará que al eliminar los constituyentes volátiles de la solución antes de realizar el procedimiento de precipitación de la invención, en particular el agua, el procedimiento de precipitación se puede llevar a cabo utilizando relaciones bajas de antisolvente:solución en el paso de precipitación, por ejemplo, en estas condiciones se pueden utilizar relaciones de 2:1 de antisolvente:solución o preferentemente, 3:1 de antisolvente:solución. Cuando se emplean dichas relaciones con una solución sustancialmente libre de agua, se espera que los parámetros del procedimiento de precipitación puedan ajustarse para proporcionar un precipitado del tamaño y el área superficial aparente de las partículas deseados, conservando a la vez la distribución estrecha de tamaños de las partículas ofrecida por el procedimiento de precipitación de la presente invención. Se apreciará a partir del análisis precedente, que el procedimiento de la presente invención se puede aplicar a otros procedimientos de precipitación controlados por mezclado que produzcan materiales particulados precipitados con un intervalo estrecho de tamaños de partículas, longitudes de las cuerdas, áreas de superficie y densidades aparentes. Los ejemplos de otros compuestos incluyen los compuestos de la Fórmula A y los compuestos de las Fórmulas de las Estructuras I a XXVIII, sean estos cristalinos o amorfos. A continuación, se describirá la formulación farmacéutica preparada a partir del material particulado precipitado proporcionado por la presente invención.

Formulaciones farmacéuticas En algunas modalidades de la invención, el material precipitado descrito más arriba se incorpora a una formulación para la provisión de un medicamento útil en el tratamiento de las infecciones por VHC, con preferencia cuando el material precipitado comprende el compuesto de la Fórmula B. En algunas modalidades, se prefiere preparar un medicamento a partir de una forma precipitada del compuesto de la Fórmula B que tenga un tamaño de partícula primaria de menos de alrededor de 1 .0 micrón, con preferencia un tamaño de partícula primaria de entre alrededor de 200 nm y alrededor de 300 nm, una mediana del tamaño de partículas precipitadas (agregación de partículas primarias) de entre alrededor de 1 micrón y alrededor de 2.5 micrones, preferentemente alrededor de 1.5 micrones; una distribución del tamaño de las partículas precipitadas de entre alrededor de 1 micrón y alrededor de 50 micrones; y un nivel de solvente incluido de menos de alrededor de 1 % en peso. En algunas modalidades, se prefiere emplear particulado aglomerado (aglomeración de las partículas precipitadas) que comprende el compuesto de la Fórmula B que tiene un intervalo de área superficial aparente de entre alrededor de 5 m2/g y alrededor de 12 m2/g en la provisión de una formulación farmacéutica. Se prefiere más un particulado aglomerado que tenga una mediana del área superficial aparente de alrededor de 7 m2/g y una densidad aparente de entre alrededor de 0.15 g/ml y alrededor de 0.19 g/ml, por ejemplo un particulado aglomerado preparado sometiendo una suspensión inicialmente precipitada que contiene partículas precipitadas que tienen un área superficial aparente de entre alrededor de 16 m2/g y alrededor de 33 m2/g, con preferencia alrededor de 25 m2/g a alrededor de 32.5 m /g, a un paso de condensación a una temperatura por debajo del punto de ablandamiento de los sólidos inicialmente precipitados, como se trata más adelante. En algunas modalidades, se prefiere preparar una formulación farmacéutica suministrando el material particulado aglomerado que comprende el compuesto de la Fórmula B en forma granular adecuada para utilizar en el llenado de cápsulas. En algunas modalidades, la formulación comprende un granulado que comprende hasta 58% en peso del compuesto de la Fórmula B como API, hasta 6% en peso de celulosa microcristalina, hasta 18% en peso de almidón pregelatinizado, hasta 4% en peso de croscarmelosa sódica, hasta 16% de lactosa monohidrato y hasta 6% en peso de lauril sulfato de sodio. En algunas modalidades, se prefiere que el granulado tenga una densidad aparente de entre alrededor de 0.4 g/ml y alrededor de 0.6 g/ml, con mayor preferencia una densidad aparente de alrededor de 0.468 g/ml. Como se emplea la frase en la presente, "peso de API" se refiere a la cantidad de Principio Activo Farmacéutico (API) contenido en un material que proporciona el API. Por consiguiente, si un material comprende 80% de principio activo farmacéutico, deben emplearse 100 g del material para proporcionar 80 g de API. Así, el peso de API utilizado en una formulación se refiere al peso teórico de API 100% presente en la masa de material utilizado para proveer el API a la composición, y el peso real del material utilizado para proveer ese peso de API se ajusta en forma consecuente. En algunas modalidades, se prefiere incorporar una alícuota de material particulado precipitado proporcionado por la presente invención en un granulado adecuado para usar en una formulación farmacéutica mediante un procedimiento que comprende: (a) proporcionar una mezcla combinada en seco combinando una cantidad del material particulado precipitado (API) preparado de acuerdo con el procedimiento de la invención suficiente para proporcionar hasta 58% en peso, del granulado, preferentemente 55.6% en peso; una cantidad de celulosa microcristalina suficiente para proporcionar hasta 6.0% en peso, preferentemente 5.6% en peso, del granulado; una cantidad de almidón pregelatinizado suficiente para proporcionar hasta 18% en peso, preferentemente 16.6% en peso, del granulado; una cantidad de croscarmelosa sódica suficiente para proporcionar hasta 4% en peso, preferentemente 3.3% en peso, del granulado; y una cantidad de lactosa monohidrato suficiente para proporcionar hasta 16% en peso, preferentemente 15.6% en peso, del granulado; (b) granular la mezcla combinada en seco del paso "a" usando un fluido de granulación que comprende una cantidad de lauril sulfato de sodio (SLS) suficiente para proporcionar hasta 6.6% en peso; preferentemente, 3.3% en peso del granulado disuelto en un peso de agua igual a entre alrededor de 12 veces y alrededor de 13 veces el peso de SLS empleado; (c) moler en húmedo el granulado del paso "b" para proporcionar un tamaño de granulado uniforme; (d) secar el granulado húmedo preparado en el paso (b) hasta que el granulado exhiba una pérdida por secado (LOD) de menos de 2.5% en peso; preferentemente, entre alrededor de 1 .5% en peso y alrededor de 2.5% en peso; y (e) moler el primer granulado secado a través de una criba para proporcionar un granulado clasificado. En algunas modalidades, se prefiere usar una mezcladora de bajo o alto esfuerzo cortante para combinar en seco los materiales en el paso "a"; preferentemente, se usa una mezcladora/granuladora de alto esfuerzo cortante que, de manera conveniente, también se emplea en el paso "b" posterior para granular la mezcla combinada en seco. En algunas modalidades, se prefiere moler en húmedo el granulado del paso "b" en un molino en húmedo equipada con una criba con orificios de 0.95 cm. En algunas modalidades, se prefiere secar el granulado húmedo en un aparato seleccionado entre un horno y una secadora de lecho fluido; más preferentemente, se utiliza una secadora de lecho fluido. En algunas modalidades, se prefiere utilizar un molino en seco equipada con una criba con orificios de 0.1 cm para llevar a cabo el paso de molido en seco "e". Se apreciará que pueden utilizarse otras técnicas para preparar el granulado, incluidas mezcladoras/granuladoras de alto esfuerzo cortante, y emplear equipos de cribado manuales o automáticos para la molienda en húmedo y en seco. En algunas modalidades, se prefiere incorporar el granulado clasificado preparado más arriba en una composición farmacéutica que comprenda croscarmelosa sódica extragranular, celulosa microcristalina extragranular y estearato de magnesio extragranular. En algunas modalidades, la composición farmacéutica tiene, preferentemente, 50% en peso de API (intragranular), 14% en peso de lactosa monohidrato (intragranular), 5% en peso de celulosa microcristalina intragranular, 5% en peso de celulosa microcristalina intragranular, 15% en peso de almidón pregelatinizado (intragranular), 3% en peso de lauril sulfato de sodio (intragranular) y 2% en peso de estearato de magnesio (extragranular). En algunas modalidades, se prepara una formulación farmacéutica granulada que contiene el granulado clasificado, mezclando adicionalmente el granulado que contiene el API con excipientes, para proporcionar un producto de formulación farmacéutica granulada a partir del cual se fabrica una forma de dosificación. En algunas modalidades, esto se consigue utilizando el procedimiento descrito más arriba para preparar un granulado con pasos que además comprenden. (a) combinar en seco el granulado clasificado del paso "e" del procedimiento de granulación antes descrito con una cantidad de celulosa microcristalina igual a la cantidad de celulosa microcristalina presente en el granulado clasificado y una cantidad de croscarmelosa sódica igual al peso de croscarmelosa sódica presente en el granulado clasificado para proporcionar un polvo granulado homogéneo; y (b) combinar en seco el polvo granulado homogéneo del paso de combinación en seco "a" con una cantidad de estearato de magnesio suficiente para proporcionar 2% en peso del producto combinado en seco, proporcionando así una formulación farmacéutica granulada. En algunas modalidades, puede utilizarse una cantidad de celulosa microcristalina mayor que la cantidad presente en el granulado. En algunas modalidades, puede utilizarse una cantidad de croscarmelosa sódica mayor que la cantidad presente en el granulado. En algunas modalidades, se prefiere utilizar un método de combinación para llevar a cabo los pasos adicionales "a" y "b" seleccionado entre una mezcladora de tambor y una mezcladora de tolva, más preferentemente una mezcladora de tolva, aunque se apreciará que pueden proporcionarse combinaciones homogéneas utilizando un medio adecuado de combinación en seco de materiales particulados. En algunas modalidades, se prefiere proporcionar un medicamento en una forma de dosificación en cápsulas, llenando cápsulas con una cantidad de la formulación farmacéutica granulada preparada de acuerdo con el procedimiento descrito más arriba suficiente para proporcionar un nivel sérico terapéutico del API contenido en la formulación farmacéutica granulada. En algunas modalidades, se prefiere formar el granulado para usar en una formulación farmacéutica granulando una mezcla realizada por combinación en seco de 40 Kg del compuesto de la Fórmula B (API), preparada de acuerdo con el método de precipitación antes descrito y utilizada tal como fue preparada, con 4.0 Kg de celulosa microcristalina, 1 1 .2 Kg de lactosa monohidrato 12.0 Kg de almidón pregelatinizado y 2.4 Kg de croscarmelosa sódica. En algunas modalidades, se prefiere proporcionar un fluido de granulación que comprende 2.4 Kg de lauril sulfato de sodio disuelto en 48 Kg de agua, y granular la mezcla combinada en seco hasta que no se observe polvo suelto. En algunas modalidades, se prefiere secar el granulado en una secadora de lecho fluido hasta que demuestre una pérdida por secado de menos de alrededor de 2.5% en peso. En algunas modalidades, se prefiere moler el granulado secado en un molino con criba equipada con una criba de 0.08 cm para proporcionar un material granulado con un tamaño promedio de malla 32. En algunas modalidades, se prefiere mezclar el granulado secado y molido con 4.0 Kg de celulosa microcristalina adicional y 2.4 Kg de croscarmelosa sódica adicional para proporcionar una segunda mezcla combinada en seco, y luego combinar 1.6 Kg de estearato de magnesio con la segunda mezcla combinada en seco para proporcionar el producto granulado. Para usar en el granulado de la invención, se prefiere utilizar celulosa microcristalina equivalente a Avicel PH102, se prefiere utilizar lactosa monohidrato de grado impalpable, se prefiere utilizar almidón pregelatinizado 1500 equivalente al de Colorcon, se prefiere utilizar croscarmelosa sódica de grado NF, y se prefiere utilizar lauril sulfato de sodio equivalente al grado NF de Stepan y estearato de magnesio de grado NF derivado de ácido esteárico de origen vegetal. Los materiales adecuados están disponibles comercialmente; por ejemplo, la celulosa microcristalina Avicel PH102 de FMC, la lactosa monohidrato de grado impalpable de Foremost Farms, el almidón pregelatinizado 1500 de Colorcon, la croscarmelosa sódica de grado NF de FMC, el lauril sulfato de sodio Stepanol WA-100 NF de Stepan y el estearato de magnesio de origen vegetal de Greven. En algunas modalidades, opcionalmente, se cargan alícuotas del polvo homogéneo descrito anteriormente en cápsulas de gelatina para proporcionar una forma de dosificación que tenga los pesos de los componentes que se muestran en el cuadro que aparece a continuación (cada dosis tiene aproximadamente 200 mg de API).

Constituyente Función Concentración (mg/cápsula) Precipitado del compuesto de la Sustancia farmacológica 200 Fórmula Bc Celulosa microcristalina Aglutinante/carga 40 Lactosa monohidrato Carga 56 Croscarmelosa sódica Desintegrante 24 Almidón pregelatinizado Aglutinante 60 Lauril sulfato de sodio Agente tensioactivo 12 Estearato de magnesio Lubricante 8 Agua purificada3 Auxiliar de (-)' procesamiento Peso de llenado neto de la cápsula 400 Cápsula de gelatina dura" Contener el relleno de la 1 cada una cápsula a: Se agrega para el procesamiento y se evapora durante el procedimiento de fabricación. b: Cápsulas de gelatina dura de dos partes, sin conservantes, opacas, azules, N.° 0. c: El peso supone 100% de actividad para el precipitado, ajustado en más para un material fuente de API de menor actividad Se apreciará que cada excipiente puede cumplir más de una función, por ejemplo un aglutinante también puede participar como desintegrante. En consecuencia, las funciones designadas son indicativas de una función primaria, aunque no exclusiva, cumplida por un excipiente dado en el cuadro anterior.

Modalidades alternativas En algunas modalidades, se prefiere proporcionar una formulación farmacéutica de acuerdo con el procedimiento antes descrito que contenga como API uno o más de los compuestos seleccionados entre los compuestos de las Fórmulas I-XXVIII como se describen en el presente. Dichas formulaciones pueden resultar útiles para inhibir la actividad de la proteasa del VHC y/o de la catepsina, y tener buenas características de disolución para facilitar la absorción de los compuestos de las Fórmulas I-XXVIII. En algunas modalidades, se prefiere seleccionar, al menos, un inhibidor de la proteasa del VHC del grupo de inhibidores de la proteasa del VHC a los que se hace referencia en los siguientes documentos (incorporados en la presente por referencia): US20040048802A1 , US20040043949A1 US20040001853A1 , US20030008828A , US20020182227A1 US20020177725A1 US20020 50947A1 , US20050267018A1 US20020034732A1 US20010034019A1 , US20050153877A1 US20050074465A1 US20050053921A1 , US20040253577A1 US20040229936A1 US20040229840A1 , US20040077551A1 , EP1408031A1 WO9837180A2, US6696281 B1 , JP1 1 137252A, WO01 1 1089A1 US6280940B1 , EP1 106702A1 , US200501 8603A1 , JP2000007645A WO0053740A1 , WO0020400A1 , WO2004013349A2, WO2005027871A2 WO2002100900A2, WO0155703A1 , US20030125541 A1 , US20040039187A1 US6608027B1 , US20030224977A1 , WO200301014 A2, WO2003007945A1 WO20020520 5A2, WO0248375A2, WO0066623A2, WO0009543A2 WO9907734A2, US6767991 B1 , US20030187018A1 , US20030186895A1 WO2004087741A1 , WO2004039970A1 , WO2004039833A1 WO2004037855A1 , WO2004030670A1 , US20040229818A1 US20040224900A1, WO2005028501A1, WO2004103996A1 WO2004065367A1 , WO2004064925A1, WO2004093915A1 WO2004009121A1, WO2003066103A1, WO2005034850A2 WO2004094452A2, WO2004015131A2, WO2003099316A1 WO2003099274A1, WO2003053349A2, WO2002060926A2, WO0040745A1 US6586615B1, WO2002061048A2, WO0248157A2, WO0248116A2 WO20050 7125A2, WO0022160A1 , US20060051745A1, WO2004021871A2 WO2004011647A1, WO9816657A1 , US5371017A, WO9849190A2 US5807829A, WO0005243A2, WO0208251A2, WO2005067437A2; WO9918856A1, WO0004914A1, WO0212543A2, WO9845040A1 WO0140262A1, WO0102424A2, WO0196540A2, WO0164678A2 US5512391A, WO0218369A2, W09846597A1, WO2005010029A1 WO2004 13365A2, WO2004093798A2, WO2004072243A2, W09822496A2 WO2004046159A1, JP11199509A, WO2005012288A1, WO2004108687A2 WO9740168A1, US20060110755A1 , WO2002093519A2, US6187905B1 WO2003077729A2, W09524414A , WO2005009418A2, WO2004003000A2 US20050037018A1, W09963998A1, WO0063444A2, W09938888A2 WO9964442A1, WO0031129? , WO0168818A2, WO9812308A1 WO9522985A1, WO0132691 ?1, WO9708304A2, WO2002079234A1 JP10298151A, JP09206076A, JP09009961A, JP2001103993? JP11127861A, JP11124400A, JP11124398A, WO2003051910A2 WO200402 861A2, WO9800548A1 , WO2004026896A2, WO0116379?1 US5861297A, WO2004007512A2, WO2004003138?2, WO2002057287A2 WO2004009020A2, WO2004000858A2, WO2003105770A2, WO0 14517A1 WO9805333A1, US6280728B1, EP1443116A1, US20040063911 Al WO2003076466A1, WO2002087500A2, WO0190121A2, WO2004016222A2 WO9839030A1, WO9846630A1 , WO0123331A1, WO9824766A1 US6168942B1, WO0188113A2, WO2005018330A1, WO2005003147A2 W09115596A1, WO9719103A1, WO9708194A1, WO2002055693A2 WO2005030796A1, WO2005021584A2, WO2004113295?1 WO2004113294A1, WO2004113272?1 , WO2003062228A1 , WO0248172A2 WO0208198A2, WO0 81325A2, WO0177113?2, WO0158929A1 W09928482A2, WO9743310A1 , WO9636702A2, WO9635806A1 W09635717A2, US6326137B1, US6251583B1, US5990276A, US5759795A US5714371A, US6524589B1, WO0208256A2, WO0208187A WO2003062265A2, US7012066B2, JP07184648A, JP06315377A WO2002100851 ?2, WO2002100846A1, WO0039348A1, JP06319583A JP11292840A, JP08205893A, WO0075338A2, WO0075337A1 WO2003059384A1, WO2002063035A2, WO2002070752A1 , US6190920B1 WO2002068933A2, WO0122984A1, JP04320693A, JP2003064094A WO0179849A2, WO0006710A1, WO0001718A2, WO0238799A2 WO2005037860A2, WO2005035525A2, WO2005025517A2 WO2005007681A2, WO2003035060A1 , WO2003006490A1 , WO0174768A2 WO0107027A2, WO0024725A1 , WO0012727A1 , WO9950230A1 WO9909148A1, W09817679A1 , W09811134?1, W09634976A WO2003087092A2, WO2005028502A1, US5837464A, DE20201549U1 WO2003090674A2, W09727334A1 , WO0034308A2, US61271 16A, US20030054000A1 , JP2001019699A, US6596545B1 , US6329209B1 , ??1299179, CA2370400, KR2002007244, KR165708, KR2000074387, KR2000033010, KR200003301 1 , KR2001 107178, KR2001 107179, ES2143918, KR2002014283, KR149198, KR2001068676. Preferentemente, se proporciona a un paciente que la necesite, una cantidad de la formulación que proporciona el inhibidor de la proteasa del VHC en un intervalo de dosificación de entre alrededor de 100 y alrededor de 4000 mg por día {por ejemplo, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1 100 mg, 1 150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg, 2000 mg, 2050 mg, 2100 mg, 2150 mg, 2200 mg, 2250 mg, 2300 mg, 2350 mg, 2400 mg, 2450 mg, 2500 mg, 2550 mg, 2600 mg, 2650 mg, 2700 mg, 2750 mg, 2800 mg, 2850 mg, 2900 mg, 2950 mg, 3000 mg, 3050 mg, 3100 mg, 3150 mg, 3200 mg, 3250 mg, 3300 mg, 3350 mg, 3400 mg, 3450 mg, 3500 mg, 3550 mg, 3600 mg, 3650 mg, 3700 mg, 3750 mg, 3800 mg, 3850 mg, 3900 mg, 3950 mg, 4000 mg por día). En una modalidad preferida, el inhibidor de la proteasa del VHC se administra a un intervalo de dosificación de entre alrededor de 400 mg y alrededor de 2500 mg por día. En otra modalidad preferida, el inhibidor de la proteasa del VHC se administra a un intervalo de dosificación de entre alrededor de 1900 mg y alrededor de 4000 mg por día. En aún otra modalidad preferida, el inhibidor de la proteasa del VHC se administra a un intervalo de dosificación de entre alrededor de 1050 mg y alrededor de 2850 mg por día. En una modalidad, donde el inhibidor de la proteasa del VHC es el compuesto de la Fórmula I, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este, el inhibidor de la proteasa del VHC se administra a un intervalo de dosificación de entre alrededor de 1920 mg y alrededor de 4000 mg por día; preferentemente, entre alrededor de 1920 mg y alrededor de 3000 mg por día, o entre alrededor de 2560 mg y alrededor de 4000 mg por día. En una modalidad, donde el inhibidor de la proteasa del VHC es el compuesto de la Fórmula XXVII, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este, el inhibidor de la proteasa del VHC se administra a un intervalo de dosificación de entre alrededor de 1080 mg y alrededor de 3125 mg por día; preferentemente, entre alrededor de 1800 mg y alrededor de 2813 mg por día. En una modalidad, donde el inhibidor de la proteasa del VHC es el compuesto de la Fórmula XXVIII, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este, el inhibidor de la proteasa del VHC se administra a un intervalo de dosificación de entre alrededor de 1080 mg y alrededor de 3125 mg por día; preferentemente, entre alrededor de 1800 mg y alrededor de 2813 mg por día. Obsérvese que la dosis del inhibidor de la proteasa del VHC puede administrarse como dosis única (es decir, QD) o dividida en 2-4 dosis (es decir, BID, TID o QID) por día. En una modalidad, el inhibidor de la proteasa del VHC se administra a un intervalo de dosificación de entre alrededor de 600 mg QID y alrededor de 800 mg QID. En una modalidad, donde el inhibidor de la proteasa del VHC es el compuesto de la Fórmula I, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este, el inhibidor de la proteasa del VHC se administra a una dosis de 800 mg TID, 600 mg QID u 800 mg QID. En otra modalidad, donde el inhibidor de la proteasa del VHC es el compuesto de la Fórmula XXVII, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este, el inhibidor de la proteasa del VHC se administra a una dosis de 750 mg TID. Asimismo, en otra modalidad, donde el inhibidor de la proteasa del VHC es el compuesto de la Fórmula XXVIII, una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este, el inhibidor de la proteasa del VHC se administra a una dosis de 750 mg TID. Preferentemente, el inhibidor de la proteasa del VHC se administra por vía oral. La estructura de compuestos de la Fórmula I se describe en la publicación WO03/062265 de PCT Internacional, publicada el 31 de julio de 2003. Los ejemplos no restrictivos de determinados compuestos descritos en esta publicación incluyen los enumerados en las páginas 48 a 75, incorporados en el presente por referencia, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de estos. En una modalidad, el API se selecciona entre compuestos de la fórmula la: Fórmula la, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de esta. Recientemente, el compuesto de la Fórmula la ha sido separado en sus isómeros/diastereómeros de las Fórmulas Ib y le, según se describe en la Publicación de la Patente de los E.U.A. US2005/0249702, publicada el 10 de noviembre de 2005. En una modalidad, como mínimo un compuesto es la Fórmula le (un potente inhibidor de la serina proteasa de NS3 del VHC), Fórmula Ib Fórmula le, una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de esta. El nombre químico del compuesto de la Fórmula le es (1 R,2S,5S)-N-[( S)-3-amino-1-(ciclobutilmetil)-2,3-dioxopropil]-3-[(2S)-2-[[[(1 ,1-dimetiletil)amino]carbonil]amino]-3,3-dimetil-1 -oxobutil]-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-carboxamida. Los procedimientos para elaborar compuestos de la Fórmula I se describen en las Patentes de los E.U.A., Publicaciones N° 2005/0059648, 2005/0020689 y 2005/0059800, incorporadas en el presente por referencia. Los ejemplos no restrictivos de compuestos adecuados de la Fórmula II y los métodos para elaborarlos se describen en WO02/08256 y en la Patente de los E.U.A. N° 6,800,434, en las col. 5 a col. 247, incorporadas en el presente por referencia. Los ejemplos no restrictivos de compuestos adecuados de la Fórmula III y los métodos para elaborarlos se describen en la Patente Internacional, Publicación WO02/08187, y en la Patente de los E.U.A., Publicación 2002/0160962, en la página 3, párrafo 22, hasta la página 132, incorporadas en el presente por referencia. Los ejemplos no restrictivos de compuestos adecuados de la Fórmula IV y los métodos para elaborarlos se describen en la Patente Internacional, Publicación WO03/062228, y en la Patente de los E.U.A., Publicación 2003/0207861 , en la página 3, párrafo 25, hasta la página 26, incorporadas en el presente por referencia. Los ejemplos no restrictivos de compuestos adecuados de la Fórmula V y los métodos para elaborarlos se describen en la Patente de los E.U.A., Publicación 2005/01 19168, en la página 3, párrafo

[0024], hasta la página 215, párrafo

[0833], incorporada en el presente por referencia. Los ejemplos no restrictivos de compuestos adecuados de la Fórmula VI y los métodos para elaborarlos se describen en la Patente de los E.U.A., Publicación con N° de Serie 2005/0085425, en la página 3, párrafo 0023, hasta la página 139, incorporada en el presente por referencia. Los ejemplos no restrictivos de compuestos adecuados de las Fórmulas VII, VIII y IX, así como los métodos para elaborarlos se describen en la Patente Internacional, Publicación WO2005/051980, y en la Patente de los E.U.A., Publicación 2005/0164921 , en la página 3, párrafo

[0026], hasta la página 1 13, párrafo

[0271], incorporadas en el presente por referencia. Los ejemplos no restrictivos de compuestos adecuados de la Fórmula X y los métodos para elaborarlos se describen en la Patente Internacional, Publicación WO2005/085275, y en la Patente de los E.U.A., Publicación 2005/0267043, en la página 4, párrafo

[0026], hasta la página 519, párrafo

[0444], incorporadas en el presente por referencia. Los ejemplos no restrictivos de compuestos adecuados de la Fórmula XI y los métodos para elaborarlos se describen en la Patente Internacional, Publicación WO2005/087721 , y en la Patente de los E.U.A., Publicación 2005/0288233, en la página 3, párrafo

[0026], hasta la página 280, párrafo

[0508], incorporadas en el presente por referencia. Los ejemplos no restrictivos de compuestos adecuados de la Fórmula XII y los métodos para elaborarlos se describen en la Patente Internacional, Publicación WO2005/087725, y en la Patente de los E.U.A., Publicación 2005/0245458, en la página 4, párrafo

[0026], hasta la página 194, párrafo

[0374], incorporadas en el presente por referencia. Los ejemplos no restrictivos de compuestos adecuados de la Fórmula XIII y los métodos para elaborarlos se describen en la Patente Internacional, Publicación WO2005/085242, y en la Patente de los E.U.A., Publicación 2005/0222047, en la página 3, párrafo

[0026], hasta la página 209, párrafo

[0460], incorporadas en el presente por referencia. Los ejemplos no restrictivos de compuestos adecuados de la Fórmula XIV y los métodos para elaborarlos se describen en la Patente Internacional, Publicación WO2005/087731 en la página 8, línea 20, hasta la página 683, línea 6, incorporada en el presente por referencia. Los ejemplos no restrictivos de compuestos adecuados de la Fórmula XV y los métodos para elaborarlos se describen en la Patente Internacional, Publicación WO2005/058821 , y en la Patente de los E.U.A., Publicación 2005/0153900, en la página 4, párrafo

[0028], hasta la página 83, párrafo

[0279], incorporadas en el presente por referencia. Los ejemplos no restrictivos de compuestos adecuados de la Fórmula XVI y los métodos para elaborarlos se describen en la Patente Internacional, Publicación WO2005/087730, y en la Patente de los E.U.A., Publicación 2005/0197301 , en la página 3, párrafo

[0026], hasta la página 156, párrafo

[0312], incorporadas en el presente por referencia. Los ejemplos no restrictivos de compuestos adecuados de la Fórmula XVII y los métodos para elaborarlos se describen en la Patente Internacional, Publicación WO2005/085197, y en la Patente de los E.U.A., Publicación 2005/0209 64, en la página 3, párrafo

[0026], hasta la página 87, párrafo

[0354], incorporadas en el presente por referencia. Los ejemplos no restrictivos de compuestos adecuados de la Fórmula XVIII y los métodos para elaborarlos se describen en la Patente de los E.U.A., Publicación 2006/0046956, en la página 4, párrafo

[0024], hasta la página 50, párrafo

[0282], incorporada en el presente por referencia. Los ejemplos no restrictivos de compuestos adecuados de la Fórmula XIX y los métodos para elaborarlos se describen en la Patente Internacional, Publicación WO2005/1 13581 , y en la Patente de los E.U.A., Publicación 2005/0272663, en la página 3, párrafo

[0026], hasta la página 76, incorporadas en el presente por referencia. Los ejemplos no restrictivos de compuestos adecuados de la Fórmula XX y los métodos para elaborarlos se describen en la Patente Internacional, Publicación WO2000/09558, en la página 4, linea 17, hasta la página 85, incorporada en el presente por referencia. Los ejemplos no restrictivos de compuestos adecuados de la Fórmula XXI y los métodos para elaborarlos se describen en la Patente Internacional, Publicación WO2000/09543, en la página 4, línea 14, hasta la página 124, incorporada en el presente por referencia. Los ejemplos no restrictivos de compuestos adecuados de la Fórmula XXII y los métodos para elaborarlos se describen en la Patente Internacional, Publicación WO2000/59929, y en la Patente de los E.U.A. N° 6,608,027, en la col. 65, línea 65, hasta la col. 141 , línea 20, cada una de las cuales se incorpora en el presente por referencia. Los ejemplos no restrictivos de compuestos adecuados de la Fórmula XXIII y los métodos para elaborarlos se describen en la Patente Internacional, Publicación WO02/18369, en la página 4, línea 4, hasta la página 31 1 , incorporada en el presente por referencia. Los ejemplos no restrictivos de compuestos adecuados de la Fórmula XXIV y los métodos para elaborarlos se describen en la Patente de los E.U.A. Publicación N° 2002/0032175, 2004/0266731 y en las Patentes de los E.U.A N° 6,265,380 col. 3, línea 35, hasta la col. 121 y 6,617,309 en la col. 3, línea 40, hasta la col. 121 , cada una de las cuales se incorpora en el presente por referencia. Los ejemplos no restrictivos de compuestos adecuados de la Fórmula XXV y los métodos para elaborarlos se describen en la Patente Internacional, Publicación WO1998/22496, en la página 3, hasta la página 122, incorporada en el presente por referencia. Los ejemplos no restrictivos de compuestos adecuados de la Fórmula XXVI y los métodos para elaborarlos se describen en la Patente de los E.U.A. N° 6,143,715, en la col. 3, línea 6, hasta la col. 62, línea 20, incorporada en el presente por referencia. Los ejemplos no restrictivos de compuestos adecuados de la Fórmula XXVII y la Fórmula XXVIII, así como los métodos para elaborarlos se describen en la Patente Internacional, Publicación WO02/18369, en la página 4, linea 4, hasta la página 31 1 , incorporada en el presente por referencia. Más específicamente, ver la Patente Internacional, Publicación WO02/18369, Ejemplos 17, 27, 86 y 126, incorporada en el presente por referencia. En particular, para el compuesto XXVII, ver WO02/18369, Ejemplo 27, en las páginas 146-153, que detalla los métodos para elaborar el compuesto "CU" ilustrado en la página 90, y el Ejemplo 126 que detalla métodos para elaborar el compuesto intermedio cxxxviii en la página 225. Asimismo, para el compuesto XXVIlla, ver WO02/18369, Ejemplo 17 en las páginas 139-140, que detalla los métodos para elaborar el compuesto "BW" ¡lustrado en la página 52, y el Ejemplo 86 que detalla métodos para elaborar el compuesto intermedio Ixxxix en la página 207. Para cada uno de los compuestos alternativos enumerados más arriba, también se contemplan como parte de la presente invención los isómeros de los diversos compuestos (cuando existan), incluidos los enantiomeros, estereoisómeros, rotámeros, tautomeros y racematos, entre los que se incluyen las mezclas de estereoisómeros y las mezclas racémicas de éstos. A continuación, se incluye una descripción de la estructura de los compuestos de las Fórmulas I a XXVIII. El compuesto de la Fórmula estructural I tiene la estructura: e incluye sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables de este; donde en la Fórmula I: Y se selecciona del grupo que incluye los siguientes restos: alquilo, alquilarilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilheteroarilo, alquilheteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquilariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquilarilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino y heterocicloalquilamino, con la condición de que Y puede sustituirse opcionalmente por X11 o X12; X11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o heteroarilalquilo, con la condición de que X11 también puede sustituirse opcionalmente por X12; X12 es hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureído, arilureido, halógeno, ciano o nitro, con la condición de que el alquilo, el alcoxi y el arilo también pueden sustituirse opcionalmente por restos seleccionados independientemente de X12; R1 es COR5, donde R5 es COR7 donde R7 es NHR9, donde R9 se selecciona del grupo que incluye H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, [CH(R1 )]pCOOR11, [CH(R )]pCONR12R13, [CH(R1 ')]pSO2R11 , [CH(R1')]pCOR11, [CH(R1')]pCH(OH)R11 , CH(Rr)CONHCH(R2)COOR11 , CH(Rr)CONHCH(R2')CONR12R13, CH(R ')CONHCH(R2)R', CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3 )COOR11 , CH(Rr)CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONR 2R13, CH(R1 ')CONHCH(R ')CONHCH(R3')CONHCH(R4')COOR11 , CH(R1 ')CONHCH(R ')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONR12R13, CH(R1 ')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONHCH(R5')COOR11 y CH(R1 ')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4,)CONHCH(R5 )CONR12R13, donde R1 ', R2 , R3', R4 , R5', R11 , R 2, R13 y R' se seleccionan independientemente del grupo que incluye H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, arilalquilo y heteroaralquilo; Z se selecciona de O, N, CH o CR; W puede estar presente o ausente, y si W está presente, W se selecciona de C=O, C=S, C(=N-CN) o SO2; Q puede estar presente o ausente, y cuando Q está presente, Q es CH, N, P, (CH2)P, (CHR)P, (CRR')P, O, NR, S o SO2; cuando Q está ausente, M puede estar presente o ausente; y cuando Q y M están ausentes, A está directamente unido a L; A es O, CH2, (CHR)p, (CHR-CHR')P, (CRR')P, NR, S, SO2 o un enlace; E es CH, N, CR o un doble enlace a A, L o G; G puede estar presente o ausente, y cuando G está presente, G es (CH2)P, (CHR)p o (CRR')P; y cuando G está ausente, J está presente y E está directamente conectado al átomo de carbono de la Fórmula I como está unido G; J puede estar presente o ausente, y cuando J está presente, J es (CH2)P, (CHR)P o (CRR')p, SO2, NH, NR u O; y cuando J está ausente, G está presente y E está directamente unido a N como se muestra en la Fórmula I en la unión con J; L puede estar presente o ausente, y cuando L está presente, L es CH, CR, O, S o NR; y cuando L está ausente, M puede estar presente o ausente; y si M está presente y L está ausente, M está unido directa e independientemente a E, y J está unido directa e independientemente a E; M puede estar presente o ausente, y cuando M está presente, M es O, NR, S, S02, (CH2)P, (CHR)P, (CHR-CHR')P o (CRR')P; p es un número del 0 al 6; y R, R', R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que incluye H; C-I-C-IO alquilo; C2-Ci0 alquenilo; C3-C8 cicloalquilo; C3-C8 heterocicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, halógeno; (cicloalquil)alquilo y (heterocicloalquil)alquilo, donde el cicloalquilo está formado por entre tres y ocho átomos de carbono, y entre cero y seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y donde el alquilo está formado por entre uno y seis átomos de carbono; arilo; heteroarilo; alquilarilo; y alquilheteroarilo; donde dichos restos alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente y en forma químicamente adecuada; aquí, el término "sustituirse" se refiere a la sustitución opcional y químicamente adecuada por una o más restos seleccionados del grupo que incluye alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocíclico, halógeno, hidroxi, tio, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, sulfonamido, sulfóxido, sulfona, sulfonilurea, hidrazida e hidroxamato; donde también la unidad N-C-G-E-L-J-N representa una estructura de anillo cíclico de cinco miembros o seis miembros, con la condición de que cuando la unidad N-C-G-E-L-J-N representa una estructura de anillo cíclico de cinco miembros, o cuando la estructura de anillo biciclico de la Fórmula I que comprende N, C, G, E, L, J, N, A, Q y M representa una estructura de anillo cíclico de cinco miembros, entonces dicha estructura de anillo cíclico de cinco miembros no tiene un grupo carbonilo como parte del anillo cíclico.

El compuesto de la Fórmula estructural II tiene la estructura: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este; donde en la Fórmula II: Z es NH¡ X es un resto alquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, heterociclilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilcarbonilo, heterociclilcarbonílo, heterociclilalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo o heteroarilaminocarbonilo, con la condición de que X 12 13 también puede sustituirse opcionalmente por R o R ¡ X es H; d-C4 alquilo de cadena recta; C C4 alquilo ramificado o CH2 arilo (sustituido o no sustituido); 12 R es un resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, 12 heteroarilo, alquilheteroarilo o heteroarilalquilo, con la condición de que R 13 también puede sustituirse opcionalmente por R ; 13 R es un resto hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureído, arilureído, halógeno, ciano o nitro, con la condición de que el alquilo, el alcoxi y el arilo también pueden sustituirse 13 opcionalmente por restos independientemente seleccionados de R .

P1 a, P1 b, P2, P3, P4, P5 y P6 son independientemente: H; alquilo C1-C10 de cadena recta o ramificada; alquenilo C2-C10 de cadena recta o ramificada; cicloalquilo C3-C8, heterociclico C3-C8; (cicloalquil)alquilo o (heterociclil)alquilo, donde el cicloalquilo está formado por entre 3 y 8 átomos de carbono, y entre cero y 6 átomos de oxigeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y el alquilo está formado por entre 1 y 6 átomos de carbono; arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, donde el alquilo está formado por entre 1 y 6 átomos de carbono; donde dichos restos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, (cicloalquil)alquilo y (heterociclil)alquilo pueden sustituirse opcionalmente por 13 R , y donde además P1 a y P1 b pueden unirse opcionalmente entre sí para formar un anillo espirociclico o espiroheterociclico, donde el anillo espirociclico o espiroheterociclico contiene entre cero y seis átomos de oxígeno, nitrógeno, 13 azufre o fósforo, y además puede sustituirse opcionalmente por R ; y PV es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; con la condición de que P1 ' también puede sustituirse 13 opcionalmente por R .

El compuesto de la Fórmula estructural III tiene la estructura: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este; donde en la Fórmula III: G es carbonilo; J e Y pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que incluye los restos: H, alquilo, alquiladlo, heteroalquilo, heteroarilo, arilheteroarilo, alquilheteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquilariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquilarilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino y heterocicloalquilamino, con la condición de que Y también puede sustituirse opcionalmente por X11 o X12; X11 se selecciona del grupo que incluye una fracción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o heteroarilalquilo, con la condición de que X también puede sustituirse opcionalmente por X12; X12 es hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureído, halógeno, ciano o nitro, con la condición de que el alquilo, el alcoxi y el arilo también pueden sustituirse opcionalmente por restos seleccionados independientemente de X12; R1 es COR5 o C(OR)2, donde R5 se selecciona del grupo que incluye H, OH, OR8, NR9R10, CF3, C2F5, C3F7, CF2R6, R6 y COR7, donde R7 se selecciona del grupo que incluye H, OH, OR8, CHR9R10 y NR9R10, donde R6, R8, R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que incluye H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, CH(R1 )COOR11 , CH(R )CONR 2R13, CH(R )CONHCH(R2')COOR11 , CH(R1 )CONHCH(R2')CONR12R13, CH(R1 ')CONHCH(R2')R', CH(R1 )CONHCH(R2')CONHCH(R3')COOR11 , CH(R1 )CONHCH(R2')CONHCH(R3 )CONR12R13, CH(R1 )CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R ')COOR11, CH(R1 )CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONR 2R13, CH(R1 )CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONHCH(R5')COOR11 y CH(Rr)CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R ')CONHCH(R5')CONR12R13, donde R1 , R2', R3', R4', R5', R1 , R12, R 3 y R' pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que incluye H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, arilalquilo y heteroaralquilo; Z se selecciona de O, N o CH; W puede estar presente o ausente, y si W está presente, W se selecciona de C=O, C=S o SO2; y R, R', R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que incluye H; alquilo C1 -C10; alquenilo C2-C10; cicloalquilo C3-C8; heterocicloalquilo C3-C8, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro; átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo (donde los átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo son entre cero y seis); (cicloalquil)alquilo y (heterocicloalquil)alquilo, donde el cicloalquilo está formado por entre tres y ocho átomos de carbono, y entre cero y seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y el alquilo está formado por entre uno y seis átomos de carbono; arilo; heteroarilo; alquilarilo; y alquilheteroarilo; donde dichos restos alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente; aquí, el término "sustituirse" se refiere a la sustitución opcional y químicamente adecuada por una o más restos seleccionados del grupo que incluye alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocíclico, halógeno, hidroxi, tio, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, sulfonamida, sulfóxido, sulfona, sulfonilurea, hidrazida e hidroxamato. El compuesto de la Fórmula estructural IV tiene la estructura: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este; donde en la Fórmula IV: Y se selecciona del grupo que incluye los siguientes restos: alquilo, alquilarilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilheteroarilo, alquilheteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquilariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquilarilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino y heterocicloalquilamino, con la condición de que Y puede sustituirse opcionalmente por X11 o X12; X11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o heteroarilalquilo, con la condición de que X11 también puede sustituirse opcionalmente por X12; X12 es hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxilo, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureído, halógeno, ciano o nitro, con la condición de que el alquilo, el alcoxi y el arilo también pueden sustituirse opcionalmente por restos seleccionados independientemente de X12; R1 se selecciona de las siguientes estructuras: donde k es un número del 0 al 5, que puede ser igual o diferente, R11 denota sustituyentes opcionales, donde cada uno de los sustituyentes se selecciona independientemente del grupo que incluye alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, alquilarilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilheteroarilo, alquilheteroarilo, alquiloxi, alquilariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquilarilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, hidroxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxilo, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureído, arilureído, halógeno, ciano y nitro, con la condición de que R1 (cuando R11 ? H) puede sustituirse opcionalmente por X11 o X12; Z se selecciona de O, N, CH o CR; W puede estar presente o ausente, y si W está presente, W se selecciona de C=0, C=S, C(=N-CN) o S(02); Q puede estar presente o ausente, y cuando Q está presente, Q es CH, N, P, (CH2)P, (CHR)P, (CRR')P, O, N(R), S o S(O2); y cuando Q está ausente, M puede estar presente o ausente; cuando Q y M están ausentes, A está directamente unido a L; A es O, CH2, (CHR)p, (CHR-CHR')P, (CRR')P, N(R), S, S(02) o un enlace; E es CH, N, CR o un doble enlace a A, L o G; G puede estar presente o ausente, y cuando G está presente, G es (CH2)P, (CHR)P o (CRR')P; y cuando G está ausente, J está presente y E está directamente conectado al átomo de carbono de la Fórmula I como está unido G; J puede estar presente o ausente, y cuando J está presente, J es (CH2)P, (CHR)P o (CRR')P, S(O2), NH, N(R) u O; y cuando J está ausente, G está presente y E está directamente unido a N como se muestra en la Fórmula I en la unión con J; L puede estar presente o ausente, y cuando L está presente, L es CH, C(R), O, S o N(R); y cuando L está ausente, M puede estar presente o ausente; y si M está presente y L está ausente, M está unido directa e independientemente a E, y J está unido directa e independientemente a E; M puede estar presente o ausente, y cuando M está presente, M es O, N(R), S, S(02), (CH2)P, (CHR)P, (CHR-CHR')P o (CRR')P; p es un número del 0 al 6; y R, R', R2 R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye H; C Ci0 alquilo; C2-C10 alquenilo; C3-C8 cicloalquilo; C3-Ca heterocicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxilico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, halógeno, (cicloalquil)alquilo y (heterocicloalquil)alquilo, donde el cicloalquilo está formado por entre tres y ocho átomos de carbono, y entre cero y seis átomos de oxigeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y el alquilo está formado por entre uno y seis átomos de carbono; arilo; heteroarilo; alquilarilo y alquilheteroarilo; donde los restos alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente; aquí, el término "sustituirse" se refiere a la sustitución por una o más fracciones que pueden ser iguales o diferentes, y donde cada una de ellas se selecciona independientemente del grupo que incluye alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocíclico, halógeno, hidroxi, tio, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxilico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, sulfonamido, sulfóxido, sulfona, sulfonilurea, hidrazida e hidroxamato; donde también la unidad N-C-G-E-L-J-N representa una estructura de anillo cíclico de cinco miembros o seis miembros, con la condición de que cuando la unidad N-C-G-E-L-J-N representa una estructura de anillo cíclico de cinco miembros, o cuando la estructura de anillo bicíclico de la Fórmula I que comprende N, C, G, E, L, J, N, A, Q y M representa una estructura de anillo cíclico de cinco miembros, la estructura de anillo cíclico de cinco miembros no tiene un grupo carbonilo como parte del anillo cíclico de cinco miembros. El compuesto de la Fórmula estructural V tiene la estructura: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este; donde en la Fórmula V: (1 ) R1 es -C(0)R5 o -B(OR)2; (2) R5 es H, -OH, -OR8, -NR9R10, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -CF3, - C2F5. C3F7> "C F2R6, -R6, -C(O)R7 o NR7SO2R8; (3) R7 es H, -OH, -OR8 o -CHR9R10; (4) R6, R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que incluye: H, alquilo, alquenilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, R14, -CH(R1 ')CH(R1 ')C(O)OR11, [CH(R1 ')]pC(O)OR11, -[CH(R1')]pC(O)NR 2R13, -[CH(Rr)]pS(O2)R11 , [CH(R1 ')]pC(O)R11, -[CH(Rr)]pS(O2)NR12R13, ??^1')?(?)?(?^?^2 )^·), CH(Rr)CH(Rr)C(O)NR12R13, -CH(Rr)CH(Rr)S(O2)R11, CH(R1 ')CH(R1')S(02)NR12R13, -CH(Rr)CH(Rr)C(0)R11 , -[CH(R1 ')]pCH(OH)R11 , -CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2')C(0)OR11, C(O)N(H)CH(R2')C(0)OR11, C(O)N(H)CH(R2')C(0)R11, CH(Rv)C(0)N(H)CH(R2')C(0)NR12R13, CH(R1 ')C(0)N(H)CH(R2')R\ CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2')C(0)N(H)CH(R3')C(0)OR11, CH(R1 ')C(O)N(H)CH(R2')C(0)CH(R3')NR12R13l CH(R ')C(0)N(H)CH(R2')C(0)N(H)CH(R3')C(0)NR12R 3l CH(R1 ')C(0)N(H)CH(R2')C(O)N(H)CH(R3')C(0)N(H)CH(R ')C(0)OR11 , H(Rr)C(O)N(H)CH(R2')C(O)N(H)CH(R3')C(0)N(H)CH(R4')C(0)NR 2R13, CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2')C(0)N(H)CH(R3')C(0)N(H)CH(R ')C(0)N(H)CH(R5')C( 0)-OR11 y CH(R1 ')C(0)N(H)CH(R2')C(0)N(H)CH(R3')C(0)N(H)CH(R4')C(0)N(H)CH(R5')C( O)-NR R13; donde Rr, R , R3 , R4 , R5 , R11, R12 y R13 pueden ser ¡guales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye: H, halógeno, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo y heteroaralquilo; o R12 y R 3 están unidos, en cuyo caso la combinación es cicloalquilo, heterocicloalquilo, ari o heteroarilo; R14 está presente o no, y si está presente, se selecciona del grupo que incluye: H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilarilo, alilo, alquilheteroarilo, alcoxi, arilalquilo, alquenilo, alquinilo y heteroaralquilo; (5) R y R' están presentes o no, y si están presentes, pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye: H, OH, C1-C10 alquilo, C2-C10 alquenilo, C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino, amino, amido, ariltioamino, arilcarbonilamino, arilaminocarboxi, alquilaminocarboxi, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, (aril)alquilo, heteroarilalquilo, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, halógeno, (cicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, (alquil)arilo, alquilheteroarilo, alquilheteroarilo y (heterocicloalquil)alquilo, donde el cicloalquilo está formado por entre tres y ocho átomos de carbono, y entre cero y seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y el alquilo está formado por entre uno y seis átomos de carbono; (6) L' es H, OH, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo; (7) ' es H, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, heterociclilo o una cadena lateral de aminoácidos; o L' y M' están unidos para formar una estructura de anillo, donde la porción de la Fórmula estructural 1 está representada por: y donde la Fórmula estructural 2 está representada por: donde en la Fórmula 2: E está presente o ausente, y si está presente, es C, CH, N o C(R); J está presente o ausente, y cuando J está presente, J es (CH2)P, (CHR-CHR')p, (CHR)p, (CRR')P, S(02), N(H), N(R) u O; cuando J está ausente y G está presente, L está directamente unido al átomo de nitrógeno de la posición marcada con un 2; p es un número del 0 al 6; L está presente o ausente, y cuando L está presente, L es C(H) o C(R); cuando L está ausente, M está presente o ausente; si M está presente y L está ausente, M está directa e independientemente unido a E, y J está directa e independientemente unido a E; G está presente o ausente, y cuando G está presente, G es (CH2)P, (CHR)p, (CHR-CHR')P o (CRR')P; cuando G está ausente, J está presente y E está directamente conectado al átomo de carbono de la posición marcada con un 1 ; Q está presente o ausente, y cuando Q está presente, Q es NR, PR, (CR=CR), (CH2)P, (CHR)p, (CRR')P, (CHR-CHR')P, O, NR, S, SO o S02; cuando Q está ausente, M (i) está directamente unido a A, o (¡i) es un sustituyente independiente de L, y dicho sustituyente independiente se selecciona de -OR, -CH(R)(R'), S(O)0.2R o -NRR' o (iii) está ausente; cuando Q y M están ausentes, A está directamente unido a L, o A es un sustituyente independiente de E, y dicho sustituyente independiente se selecciona de -OR, -CH(R)(R'), S(O)0-2R o -NRR', o A está ausente; A está presente o ausente, y si está presente, A es O, O(R), (CH2)P, (CHR)p, (CHR-CHR')P, (CRR')P, N(R), NRR', S, S(O2), -OR, CH(R)(R') o NRR'; o A está unido a M para formar un puente alicíclico, alifático o heteroaliciclico; M está presente o ausente, y cuando M está presente, M es halógeno, O, OR, N(R), S, S(O2), (CH2)P, (CHR)P, (CHR-CHR')P o (CRR')P; o M está unido a A para formar un puente alicíclico, alifático o heteroaliciclico; (8) Z' se representa mediante la Fórmula estructural 3: donde en la Fórmula 3: Y se selecciona del grupo que incluye: H, arilo, alquilo, alquiladlo, heteroalquilo, heteroarilo, arilheteroarilo, alquilheteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquilariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, heteroalquilheteroarilo, heteroalquilheterocícloalquílo, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquilarilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino y heterocicloalquilamino, e Y no se sustituye o se sustituye opcionalmente por uno o dos sustituyentes que son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de X11 o X12; X11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o heteroarilalquilo, y X11 no se sustituye o se sustituye opcionalmente por una o más porciones de X12 que son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente; X12 es hidroxi, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroalquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, sulfonilurea, cicloalquilsulfonamido, heteroarilcicloalquilsulfonamido, heteroarilsulfonamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureído, halógeno, ciano o nitro, y el alquilo, el alcoxi y el arilo no se sustituyen o se sustituyen opcionalmente en forma independiente por una o más porciones que son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o heteroarilalquilo; Z es O, N, C(H) o C(R); R31 es H, hidroxilo, arilo, alquilo, alquilarilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilheteroarilo, alquilheteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquilariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, heteroalquilheteroarilo, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquilarilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino o heterocicloalquilamino, y R3 no se sustituye o se sustituye opcionalmente por uno o dos sustituyentes que son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de X13 o X14; X13 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, anlalquilo, heteroarilo, 13 alquilheteroarilo o heteroarilalquilo, y X no se sustituye o se sustituye opcionalmente por una o más porciones de X14 que son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente; X14 es hidroxi, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroalquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, cicloalquilsulfonamido, heteroarilcicloalquilsulfonamido, heteroarilsulfonamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano o nitro, y el alquilo, el alcoxi y el arilo no se sustituyen o se sustituyen opcionalmente en forma independiente por una o más porciones que son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o heteroarilalquilo; W puede estar presente o ausente, y si W está presente, W es C(=0), C(=S), C(=N-CN) o S(02)¡ (9) X se representa mediante la Fórmula estructural 4: (O)e II — (CH)a— (C=C)b— (O)c — (S)d— (A)f — i I l i „. R29 R30R30 R29 donde en la Fórmula 4: a es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9; b, c, d, e y f son 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; A es C, N, S u O; R29 y R29 están independientemente presentes o ausentes, y si están presentes, pueden ser iguales o diferentes, y cada uno son independientemente uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que incluye: H, halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilamino, cicloalquilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxilo, C(0)0-alquilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxialquilo, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, nitro, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y1Y2N-alquil-, Y1Y2NC(0)- e YiY2NS02-, donde Yi e Y2 pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que incluye hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo; o R29 y R29 están unidos de forma tal que la combinación es una cadena alifática o heteroalifática de entre 0 y 6 carbonos; R30 está presente o ausente, y si está presente, es uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que incluye: H, alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; (10) D se representa mediante la Fórmula estructural 5: (O)i _ (CH)g— (C)h - (N)j— (A)k-(C=C)1 — (CH)m ¿ 32 R33 R34 K donde en la Fórmula 5. R32, R33 y R34 están presentes o ausentes, y si están presentes, son independientemente uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que incluye: H, halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilamino, espiroalquilo, cicloalquilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxilo, -C(O)O-alquilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxialquilo, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, nitro, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y^N-alquil-, Y1Y2NC(0)- e Y1Y2NS02-, donde Y e Y2 pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que incluye hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo; o R32 y R34 están unidos de forma tal que la combinación forma una porción de un grupo cicloalquilo; g es 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9; h, i, j, k, I y m son 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y A es C, N, S u O, (1 1) siempre que cuando la Fórmula estructural 2: sea CH o N, se aplican las siguientes exclusiones condicionales (i) y (ii): exclusión condicional (i): Z' no es -NH-R36, donde R36 es H, C6 ¿> 10 arilo, heteroarilo, -C(0)-R37, -C(0)-OR37 o -C(0)-NHR37, donde R37 es d_ 6 alquilo o C3_6 cicloalquilo; y exclusión condicional (ii): R1 no es -C(O)OH, una sal farmacéuticamente aceptable de -C(0)OH, un éster de -C(0)OH o - C(O)NHR38, donde R38 se selecciona del grupo que incluye Ci_8 alquilo, C3_6 cicloalquilo, C6 a 10 arilo o C7_i6 aralquilo. El compuesto de la Fórmula estructural VI tiene la estructura: e incluye sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables de este; donde en la Fórmula VI: "Cap" es H, alquilo, alquilarilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilheteroarilo, alquilheteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquilariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi, amino, alquilamino, arilamino, alquilarilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino, carboxialquilamino, arilalquiloxi o heterociclilamino, donde el alquilo, alquilarilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilheteroarilo, alquilheteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquilariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi, amino, alquilamino, arilamino, alquilarilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino, carboxialquilamino, arilalquiloxi o heterociclilamino pueden no sustituirse o sustituirse opcionalmente en forma independiente por uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de X1 y X2; P' es -NHR; X1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, arilheteroarilo, heteroarilo, heterociclilamino, alquilheteroarilo o heteroarilalquilo, y X1 puede no sustituirse o sustituirse opcionalmente en forma independiente por una o más porciones de X2 que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente; X2 es hidroxi, alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureído, arilureído, halógeno, ciano, ceto, éster o nitro, donde el alquilo, el alcoxi y el arilo pueden no sustituirse o sustituirse opcionalmente en forma independiente por una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, arilheteroarilo, heteroarilo, heterociclilamino, alquilheteroarilo y heteroarilalquilo; W puede estar presente o ausente, y cuando W está presente, W es C(=0), C(=S), C(=NH), C(=N-OH), C(=N-CN), S(O) o S(02); Q puede estar presente o ausente, y cuando Q está presente, Q es N(R), P(R), CR=CR', (CH2)P. (CHR)P, (CRR')P, (CHR-CHR')P, O, S, S(O) o S(O2)¡ cuando Q está ausente, (i) está directamente unido a A, o (ii) M es un sustituyente independiente de L, y A es un sustituyente independiente de E, y el sustituyente independiente se selecciona de -OR, -CH(R'), S(O)o-2 o -NRR'; cuando Q y M están ausentes, A está directamente unido a L, o A es un sustituyente independiente de E, seleccionado de -OR, CH(R)(R'), -S(0)o-2R o -NRR'; A está presente o ausente, y si está presente, A es -O-, -O(R) CH2-, -(CHR)p-, -(CHR-CHR')P-, (CRR')P, N(R), NRR', S o S(02); y cuando Q está ausente, A es -OR, -CH(R)(R') o -NRR'; y cuando A está ausente, Q y E están conectados por un enlace, o Q es un sustituyente independiente de M; E está presente o ausente, y si está presente, E es CH, N, C(R)¡ G puede estar presente o ausente, y cuando G está presente, G es (CH2)P, (CHR)P o (CRR')P¡ cuando G está ausente, J está presente y E está directamente conectado al átomo de carbono de la posición marcada con un 1 ; J puede estar presente o ausente, y cuando J está presente, J es (CH2)P, (CHR-CHR')p, (CHR)p, (CRR')P, S(02), N(H), N(R) u O, cuando J está ausente y G está presente, L está directamente unido al átomo de nitrógeno de la posición marcada con un 2; L puede estar presente o ausente, y cuando L está presente, L es CH, N o CR; cuando L está ausente, M está presente o ausente; si M está presente y L está ausente, M está directa e independientemente unido a E, y J está directa e independientemente unido a E; M puede estar presente o ausente, y cuando M está presente, M es O, N(R), S, S(O2), (CH2)P, (CHR)P, (CHR-CHR')P o (CRR')P; p es un número del 0 al 6; R, R' y R3 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye: H, C Ci0 alquilo, C2-C10 alquenilo, C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 heterociclilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, ariltioamino, arilcarbonilamino, arilaminocarboxi, alquilaminocarboxi, heteroalquilo, heteroalquenilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, halógeno, (cicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alquiladlo, alquilheteroarilo, alquilheteroarilo y (heterociclil)alquilo; R y R' en (CRR') pueden estar unidos de forma tal que la combinación forme una porción de cicloalquilo o heterociclilo; y R1 es carbonilo. El compuesto de la Fórmula estructural VII tiene la estructura: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este; donde en la Fórmula Vil: M es O, N(H) o CH2; n es 0-4; donde R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxilo, amino, arilamino y alquilamino; R4 y R5 pueden ser ¡guales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye H, alquilo, arilo y cicloalquilo; o alternativamente, R4 y R5 juntos forman parte de un anillo cíclico de entre 5 y 7 miembros de forma tal que el radicalx H— § R4 <R5 se representa mediante donde k es entre 0 y 2; X se selecciona del grupo que incluye. donde p es entre 1 y 2, q es 1-3 y P2 es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, dialquilamino, alquilamino, arilamino o cicloalquilamino; y R3 se selecciona del grupo que incluye: arilo, heterociclilo, heteroarilo, donde Y es O, S o NH, y Z es CH o N, y los radicales R pueden ser iguales o diferentes, y cada R8 se selecciona independientemente del grupo que incluye hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, amino, arilamino, alquilamino, dialquilamino, halo, alquiltio, ariltio y alquiloxi. El compuesto de la Fórmula estructural VIII tiene la estructura: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este; donde en la Fórmula VIII: M es O, N(H) o CH2; R es -C(0)NHR6, donde R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxilo, amino, arilamino o alquilamino; Pi se selecciona del grupo que incluye alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquil haloalquilo; P3 se selecciona del grupo que incluye alquilo, cicloalquilo, arilo y cicloalquilo fusionado con arilo; R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye H, alquilo, arilo y cicloalquilo; o alternativamente, R4 y R5 juntos forman parte de un anillo cíclico de entre 5 y 7 miembros d se representa mediante donde k es entre 0 y 2; X se selecciona del grupo que incluye: donde p es entre 1 y 2, q es entre 1 y 3, y P2 es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, dialquilamino, alquilamino, arilamino o cicloalquilamino; selecciona del grupo que incluye: arilo, heterociclilo, heteroarilo, donde Y es O, S o NH, y Z es CH o N, y los radicales R pueden ser iguales o diferentes, y cada R8 se selecciona independientemente del grupo que incluye hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, amino, arilamino, alquilamino, dialquilamino, halo, alquiltio, ariltio y alquiloxi. El compuesto de la Fórmula estructural IX tiene la estructura: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este; donde en la Fórmula IX: M es O, N(H) o CH2; n es 0-4; donde R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxilo, amino, arilamino y alquilamino; R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye H, alquilo, arilo y cicloalquilo; o alternativamente, R4 y R5 juntos forman parte de un anillo cíclico de entre 5 y 7 miembros se representa mediante donde k es entre 0 y 2; X se selecciona del grupo que consiste en: donde p es entre 1 y 2, q es entre 1 y 3, y P es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, dialquilamino, alquilamino, arilamino o cicloalquilamino, R3 se selecciona del grupo que incluye: arilo, heterociclilo, heteroarilo, donde Y es O, S o NH, y Z es CH o N, y los radicales R pueden ser iguales o diferentes, y cada R8 se selecciona independientemente del grupo que incluye hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, amino, arilamino, alquilamino, dialquilamino, halo, alquiltio, ariltio y alquiloxi. El compuesto de la Fórmula estructural X tiene la estructura: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este; donde en la Fórmula X: R1 es NHR9, donde R9 es H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-, heterociclil-, arilalquil- o heteroarilalquilo; A y M pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente de R, OR, NHR, NRR', SR, S02R y halo; o A y M están conectados entre sí de forma tal que el radical. que se muestra anteriormente en la Fórmula I forma un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de entre cuatro y ocho miembros, un arilo de entre seis y diez miembros, o un heteroarilo de entre cinco y diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R) o C(R)CH2; R, R', R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye H, alquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, heteroalquil-, heterociclil-, ahí-, heteroaril-, (cicloalquil)alquil-, (heterociclil)alquil-, arilalquil- y heteroarilalquil-; o alternativamente, R y R' en NRR' están conectados entre si de forma tal que NRR' forma un heterociclilo de entre cuatro y ocho miembros; e Y se selecciona de los siguientes radicales: donde G es NH u O; y R15, R16, R17 y R18 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; o alternativamente, R 5 y R 6 están conectados entre sí para formar una estructura de cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo de entre cuatro y ocho miembros; y asimismo, independientemente R17 y R18 están conectados entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de entre tres y ocho miembros; donde cada alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede no sustituirse o sustituirse opcionalmente en forma independiente por una o más radicales seleccionados del grupo que incluye: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquiisulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureído, arilureído, halo, ciano y nitro. En una modalidad, el "al menos un compuesto" es un compuesto de la Fórmula estructural XI: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este; donde en la Fórmula XI: R1 es NHR9, donde R9 es H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-, heterociclil-, arilalquil- o heteroarilalquilo; A y pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente de R, NR9R10, SR, S02R y halo; o A y M están conectados entre si (en otras palabras, A-E-L-M juntos) de forma tal que el radical: que se muestra anteriormente en la Fórmula I forma un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de entre cuatro y ocho miembros, un arilo de entre seis y diez miembros, o un heteroarilo de entre cinco y diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R) o C(R)CH2; R, R', R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye H, alquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, heteroalquil-, heterociclil-, aril-, heteroaril-, (cicloalquil)alquil-, (heterociclil)alquil-, arilalquil- y heteroarilalquil-; o alternativamente, R y R' en NRR' están conectados entre sí de forma tal que NR9R10 forma un heterociclilo de entre cuatro y ocho miembros; Y se selecciona de los siguientes radicales: donde Y30 e Y31 se seleccionan de donde u es un numero 0-6 X se selecciona de O, NR15, NC(0)R16, S, S(O) y S02; G es NH u O; y R15, R16, R17, R18, R19, TL T2, T3 y T4 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; o alternativamente, R17 y R18 están conectados entre si para formar un cicloalquilo o heterociclilo de entre tres y ocho miembros; donde cada alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede no sustituirse o sustituirse opcionalmente en forma independiente por una o más radicales seleccionados del grupo que incluye: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureído, halo, ciano y nitro. El compuesto de la Fórmula estructural XII tiene la estructura: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este; donde en la Fórmula XII: R1 es NHR9, donde R9 es H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-, heterociclil-, arilalquil- o heteroarilalquilo; A y M pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente de R, OR, NHR, NRR', SR, S02R y halo; o A y M están conectados entre si de forma tal que el radical: que se muestra anteriormente en la Fórmula I forma un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de entre cuatro y ocho miembros, un arilo de entre seis y diez miembros, o un heteroarilo de entre cinco y diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R) o C(R)CH2; R, R', R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye H, alquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, heteroalquil-, heterociclil-, aril-, heteroaril-, (cicloalquil)alquil-, (heterociclil)alquil-, arilalquil- y heteroarilalquil-; o alternativamente, R y R' en NRR' están conectados entre sí de forma tal que NRR' forma un heterociclilo de entre cuatro y ocho miembros; selecciona de los siguientes radicales donde G es NH u O; y R 5, R16, R17, R18 y R19 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; o alternativamente, (i) R15 y R16 están conectados entre sí para formar una estructura cíclica de entre cuatro y ocho miembros, o R15 y R 9 están conectados entre sí para formar una estructura cíclica de entre cuatro y ocho miembros, y (ii) asimismo, independientemente R17 y R 8 están conectados entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de entre tres y ocho miembros; donde cada alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede no sustituirse o sustituirse opcionalmente en forma independiente por una o más radicales seleccionados del grupo que incluye: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquiisulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureído, arilureído, halo, ciano y nitro. El compuesto de la Fórmula estructural XIII tiene la estructura: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este; donde en la Fórmula XIII: R es NHR9, donde R9 es H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-, heterociclil-, arilalquil- o heteroarilalquilo; A y M pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente de R, OR, NHR, NRR', SR, S02R y halo; o A y M están conectados entre si (en otras palabras, A-E-L-M juntos) de forma tal que el radical: que se muestra anteriormente en la Fórmula I forma un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de entre cuatro y ocho miembros, un arilo de entre seis y diez miembros, o un heteroarilo de entre cinco y diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R) o C(R)CH2; R, R', R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye H, alquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, heteroalquil-, heterociclil-, ahí-, heteroaril-, (cicloalquil)alquil-, (heterociclil)alquil-, arilalquil- y heteroarilalquil-; o alternativamente, R y R' en NRR' están conectados entre si de forma tal que NRR' forma un heterociclilo de entre cuatro y ocho miembros; e Y se selecciona de los siguientes radicales: donde G es NH u O, y R15, R16, R17, R18, R19 y R20 pueden ser ¡guales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye H, C-I-C-IO alquilo, C Ci0 heteroalquilo, C2-Ci0 alquenilo, C2-C-i0 heteroalquenilo, C2-C 0 alquinilo, C2-C10 heteroalquinilo, C3-C8 cicloaiquilo, C3-C8 heterociclilo, arilo, heteroarilo; o alternativamente: (i) R15 y R16 pueden estar conectados entre si para formar un cicloaiquilo o heterociclilo de entre cuatro y ocho miembros, o R15 y R19 están conectados entre sí para formar un cicloaiquilo o heterociclilo de entre cinco y ocho miembros, o R 5 y R20 están conectados entre si para formar un cicloaiquilo o heterociclilo de entre cinco y ocho miembros, y (ii) asimismo, independientemente R17 y R 8 están conectados entre sí para formar un cicloaiquilo o heterociclilo de entre tres y ocho miembros, donde cada alquilo, arilo, heteroarilo, cicloaiquilo o heterociclilo puede no sustituirse o sustituirse opcionalmente en forma independiente por una o más radicales seleccionados del grupo que incluye: hidroxi, alcoxi, ariloxí, tio, alquíltio, ariltio, amino, amido, alquilamíno, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano y nitro. El compuesto de la Fórmula estructural XIV tiene la estructura: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este; donde en la Fórmula XIV: R1 es NHR9, donde R9 es H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-, heterociclil-, arilalquil- o heteroarílalquilo; A y M pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente de R, OR, NHR, NRR", SR, SO2R y halo; o A y M están conectados entre si de forma tal que el radical: que se muestra anteriormente en la Fórmula I forma un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de entre cuatro y ocho miembros, un arilo de entre seis y diez miembros, o un heteroarilo de entre cinco y diez miembros; E es C(H) o C=; L es C(H), C=, CH2C= o C=CH2; R, R', R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; o alternativamente, R y R' en NRR' están conectados entre sí de forma tal que NRR' forma un heterociclilo de entre cuatro y ocho miembros; e Y se selecciona de los siguientes radicales: donde G es NH u O; y R15, R16, R17 y R18 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; o alternativamente, (i) R15 y R16 están conectados entre sí para formar una estructura cíclica de entre cuatro y ocho miembros, y (i¡) asimismo, independientemente R 7 y R18 están conectados entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de entre tres y ocho miembros; donde cada alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede no sustituirse o sustituirse opcionalmente en forma independiente por una o más radicales seleccionados del grupo que incluye: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquiisulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureído, arilureído, halo, ciano y nitro. El compuesto de la Fórmula estructural XV tiene la estructura: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este, donde en la Fórmula XV: R1 es NHR9, donde R9 es H, alquil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril- , cicloalquil-, cicloalquil-, arilalquil- o heteroarilalquilo; E y J pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye R, OR, NHR, NRR7, SR, halo y S(O2)R; o E y J pueden estar directamente conectados entre si para formar una porción de cicloalquilo de entre tres y ocho miembros, o una porción de heterociclilo de entre tres y ocho miembros; Z es N(H), N(R) u O, con la condición de que cuando Z es O, G está presente o ausente, y si G está presente cuando Z es O, G es C(=0); G puede estar presente o ausente, y si G está presente, G es C(=0) o S(02), y cuando G está ausente, Z está directamente conectado a Y; Y se selecciona del grupo que incluye: A = ?. \? R, R7, R2, R3, R4 y R5 pueden ser ¡guales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye H, alquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, heteroalquil-, heterociclil-, aril-, heteroaril-, (cicloalquil)alquil-, (heterociclil)alquil-, arílalquil- y heteroarilalquil-, donde cada heteroalquilo, heteroarilo y heterociclilo tiene independientemente entre uno y seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo; donde cada porción de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo puede no sustituirse o sustituirse opcionalmente en forma independiente por una o más radicales seleccionados del grupo que incluye alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, hidroxi, tio, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, sulfonamido, sulfóxido, sulfona, sulfonilurea, hidrazida e hidroxamato. El compuesto de la Fórmula estructural XVI tiene la estructura: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este; donde en la Fórmula XVI: R1 es NHR9, donde R9 es H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-, heterociclil-, arilalquil- o heteroarilalquilo; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; Y se selecciona de los siguientes radicales: donde G es NH u O; y R15, R16, R 7, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 y R25 pueden ser ¡guales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; o alternativamente, (i) independientemente R17 y R18 están conectados entre si para formar un cicloalquilo o heterociclilo de entre tres y ocho miembros; (ii) asimismo, independientemente R15 y R19 están conectados entre si para formar un heterociclilo de entre cuatro y ocho miembros; (iii) asimismo, independientemente R 5 y R16 están conectados entre si para formar un heterociclilo de entre cuatro y ocho miembros; (iv) asimismo, independientemente R15 y R20 están conectados entre si para formar un heterociclilo de entre cuatro y ocho miembros; (v) asimismo, independientemente R22 y R23 están conectados entre si para formar un cicloalquilo de entre tres y ocho miembros, o un heterociclilo de entre cuatro y ocho miembros; y (vi) asimismo, independientemente R24 y R25 están conectados entre si para formar un cicloalquilo de entre tres y ocho miembros, o un heterociclilo de entre cuatro y ocho miembros; donde cada alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede no sustituirse o sustituirse opcionalmente en forma independiente por una o más radicales seleccionados del grupo que incluye hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquiisulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureído, arilureído, halo, ciano y nitro.

El compuesto de la Fórmula estructural XVII tiene la estructura: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este; donde en la Fórmula XVII: R1 es NHR9, donde R9 es H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-, heterociclil-, arilalquil- o heteroarilalquilo; A y M pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente de R, OR, NHR, NRR', SR, S02R y halo; o A y M están conectados entre si de forma tal que el radical: que se muestra anteriormente en la Fórmula I forma un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de entre cuatro y ocho miembros, un arilo de entre seis y diez miembros, o un heteroarilo de entre cinco y diez miembros; E es C(H) o C=; L es C(H), C= CH2C= o C=CH2; R, R', R2 y R3 pueden ser ¡guales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye H, alquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, heteroalquil-, heterociclil-, aril-, heteroaril-, (cicloalquil)alquil-, (heterociclil)alquil-, arilalquil- y heteroarilalquil-; o alternativamente, R y R' en NRR' están conectados entre si de forma tal que NRR' forma un heterociclilo de entre cuatro y ocho miembros; Y se selecciona de los siguientes radicales: donde Y se selecciona de donde u es un numero 0-1 : X se selecciona de O, NR15, NC(0)R16, S, S(O) y S02; G es NH u O; y R15, R16, R17, R18, R19, Ti , T2 y T3 pueden ser ¡guales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; o alternativamente, R 7 y R18 están conectados entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de entre tres y ocho miembros; donde cada alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede no sustituirse o sustituirse opcionalmente en forma independiente por una o más radicales seleccionados del grupo que incluye: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquiisulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureído, arilureido, halo, ciano y nitro. El compuesto de la Fórmula estructural XVIII tiene la estructura: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este; donde en la Fórmula XVIII: R8 se selecciona del grupo que incluye alquil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-, heterociclil-, arilalquil-, heteroarilalquil- y heterociclilalquilo; R9 se selecciona del grupo que incluye H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y cicloalquilo; A y M pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente de R, OR, N(H)R, N(RR'), SR, S(02)R y halo; o A y M están conectados entre sí (en otras palabras, A-E-L-M juntos) de forma tal que el radical: que se muestra anteriormente en la Fórmula I forma un cicloalquilo de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de entre cuatro y ocho miembros, un arilo de entre seis y diez miembros, o un heteroarilo de entre cinco y diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R) o C(R)CH2; R y R' pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye H, alquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, heteroalquil-, heterociclil-, aril-, heteroaril-, (cicloalquil)alquil-, (heterociclil)alquil-, arilalquil- y heteroarilalquil-; o alternativamente, R y R' en N(RR') están conectados entre si de forma tal que N(RR') forma un heterociclilo de entre cuatro y ocho miembros; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, cicloalquilo con enlace espiro, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; Y se selecciona de los siguientes radicales: donde G es NH u O; y R15, R16, R17, R18, R19 y R20 pueden ser ¡guales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, o alternativamente, (i) independientemente R17 y R18 están conectados entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de entre tres y ocho miembros; (ii) asimismo, independientemente R15 y R19 están conectados entre si para formar un heterociclilo de entre cuatro y ocho miembros, (iii) asimismo, independientemente R15 y R16 están conectados entre si para formar un heterociclilo de entre cuatro y ocho miembros; y (iv) asimismo, independientemente R15 y R20 están conectados entre si para formar un heterociclilo de entre cuatro y ocho miembros; donde cada alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo con enlace espiro y heterociclilo puede no sustituirse o sustituirse opcionalmente en forma independiente por una o más radicales seleccionados del grupo que incluye hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureído, arilureído, halo, ciano y nitro. El compuesto de la Fórmula estructural XIX tiene la estructura: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este; donde en la Fórmula XIX: Z se selecciona del grupo que incluye una porción de heterociclilo, N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -N(H)(cicloalquilo), -N(cicloalquilo)2, -N(H)(arilo), -N(arilo)2, -N(H)(heterociclilo), -N(heterociclilo)2, -N(H)(heteroarilo) y -N(heteroarilo)2; R es NHR9, donde R9 es H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-, heterociclil-, arilalquil- o heteroarilalquilo; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; Y se selecciona de los siguientes radicales: donde G es NH u O; y R1 b, Rlb, R , R , R , Rzo y R pueden ser ¡guales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que incluye H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; o alternativamente, (i) independientemente R17 y R18 están conectados entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de entre tres y ocho miembros; (ii) asimismo, independientemente R15 y R 9 están conectados entre sí para formar un heterociclilo de entre cuatro y ocho miembros; (iii) asimismo, independientemente R15 y R16 están conectados entre si para formar un heterociclilo de entre cuatro y ocho miembros; y (iv) asimismo, independientemente R15 y R20 están conectados entre sí para formar un heterociclilo de entre cuatro y ocho miembros; donde cada alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede no sustituirse o sustituirse opcionalmente en forma independiente por una o más radicales seleccionados del grupo que incluye hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquiisulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureído, arilureído, halo, ciano y nitro. El compuesto de la Fórmula estructural XX tiene la estructura: P6 P5 P4 P3 P2 P1 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este; donde en la Fórmula XX: a es 0 o 1 ; b es 0 o 1 ; Y es H o Ci_6 alquilo; B es H, un derivado de acilo de la fórmula R7-C(0)- o un sulfonilo de la fórmula R7-S02, donde R7 es (i) C-?.-?? alquilo opcionalmente sustituido por carboxilo, C -6 alcanoiloxi o Ci_6 alcoxi; (ii) C3.7 cicloalquilo opcionalmente sustituido por carboxilo, (C1-6 alcoxi)carbonilo o fenilmetoxicarbonilo; (iii) C6 o C10 arilo o C7- 16 aralquilo opcionalmente sustituidos por C1-6 alquilo, hidroxi, o amino opcionalmente sustituido por d-6 alquilo; o (iv) Het opcionalmente sustituido por Ci-6 alquilo, hidroxi, amino opcionalmente sustituido por d-6 alquilo, o amido opcionalmente sustituido por Ci_6 alquilo; R6, cuando está presente, es C1-6 alquilo sustituido por carboxilo; R5, cuando está presente, es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido por carboxilo; R4 es Ci.-io alquilo, C3.7 cicloalquilo o C4-i0 (alquilcicloalquilo); R3 es Ci_10 alquilo, C3.7 cicloalquilo o C4- 0 (alquilcicloalquilo); R2 es CH2-R20, NH-R20, O-R20 o S-R20, donde R2o es un C3.7 cicloalquilo o C4.-i0 (alquilcicloalquilo) saturado o no saturado opcionalmente mono, di o trisustituido por R2i, o R2o es C6 o C10 arilo o C7.16 aralquilo opcionalmente mono, di o trisustituido por R21, o R2o es Het o (alquil inferior)-Het opcionalmente mono, di o trisustituido por R2i, donde cada R21 es independientemente Ci-6 alquilo; C1-6 alcoxi; amino opcionalmente mono o disustituido por d-6 alquilo; sulfonilo; NO2; OH; SH; halo; haloalquilo; amido opcionalmente monosustituido por C1-6 alquilo, C6 o C10 arilo, C7-16 aralquilo, Het o (alquil inferior)-Het; carboxilo; carboxi(alquilo inferior); C6 o C10 arilo, C7-i6 aralquilo o Het, y el arilo, el aralquilo o el Het se sustituyen opcionalmente por R22; donde R22 es C1-6 alquilo; C -6 alcoxi, amino opcionalmente mono o disustituido por d-6 alquilo; sulfonilo; NO2; OH; SH; halo; haloalquilo; carboxilo; amida o (alquil inferior)amida; Ri es Ci-6 alquilo o C2-6 alquenilo opcionalmente sustituidos por halógeno; y W es hidroxi o un amino N-sustituido. En la estructura que se muestra anteriormente del compuesto de la Fórmula XX, los términos P6, P5, P4, P3, P2 y P1 denotan las respectivas porciones de aminoácidos como las conocen convencionalmente los expertos en la técnica. El compuesto de la Fórmula estructural XXI tiene la estructura. o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este; donde en la Fórmula XXI: B es H, C6 o C10 arilo, C7.i6 aralquilo; Het o (alquil inferior)-Het, todos opcionalmente sustituidos por C1-6 alquilo; C1-6 alcoxi; C1-6 alcanoilo; hidroxi; hidroxialquilo; halo; haloalquilo; nitro; ciano; cianoalquilo; amino opcionalmente sustituido por d-6 alquilo; amido; o (alquil inferior)amida; o B es un derivado de acilo de la fórmula R4-C(O)-; un carboxilo de la fórmula R4-O-C(O)-; una amida de la fórmula R4-N(R5)-C(O)-; una tioamida de la fórmula R4-N(R5)-C(S)-; o un sulfonilo de la fórmula R4-S02, donde R4 es (i) Ci- 0 alquilo opcionalmente sustituido por carboxilo, C -6 alcanoilo, hidroxi, C<\.e alcoxi, amino opcionalmente mono o disustituido por C-|. 6 alquilo, amido o (alquil inferior)amida; (ii) C3.7 cicloalquilo, C3.7 cicloalcoxi o C4.i0 alquilcicloalquilo, todos opcionalmente sustituidos por hidroxi, carboxilo, (C-i-6 alcoxi)carbonilo, amino opcionalmente mono o disustituido por Ci.6 alquilo, amido o (alquil inferior)amida; (iii) amino opcionalmente mono o disustituido por Ci_6 alquilo; amido; o (alquil inferior)amida; (iv) C6 o C10 arilo o C7.i6 aralquilo, todos opcionalmente sustituidos por Ci-6 alquilo, hidroxi, amido, (alquil inferior)amida, o amino opcionalmente mono o disustituido por Ci-6 alquilo; o (v) Het o (alquil inferior)-Het, ambos opcionalmente sustituidos por Ci-6 alquilo, hidroxi, amido, (alquil inferior)amida, o amino opcionalmente mono o disustituido por C-i.6 alquilo; R5 es H o Ci _6 alquilo; con la condición de que cuando R4 es una amida o una tioamida, R4 no es (ii) un cicloalcoxi; Y es H o Ci-6 alquilo; R3 es C i-8 alquilo, C3.7 cicloalquilo o C4- 10 alquilcicloalquilo, todos opcionalmente sustituidos por hidroxi, C 1 -6 alcoxi, C1.6 tioalquilo, amido, (alquil inferior)amido, C6 o C ío arilo o C7. 6 aralquilo; R2 es CH2-R20, NH-R20, O-R20 o S-R20, donde R2o es un C3.7 cicloalquilo o C4.10 (alquilcicloalquilo) saturado o no saturado, todos opcionalmente mono, di o trisustituidos por R2i , o R2o es C6 o C-,? arilo o C7-i4 aralquilo, todos opcionalmente mono, di o trisustituidos por R21, o R2o es Het o (alquil inferior)-Het, ambos opcionalmente mono, di o trisustituidos por R2i , donde cada R2i es independientemente C ^ alquilo; C i .6 alcoxi; tioalquilo inferior; sulfonilo; N02; OH; SH; halo; haloalquilo; amino opcionalmente mono o disustituido por C 1 -6 alquilo, C6 o C10 arilo, C7-i4 aralquilo, Het o (alquil inferior)-Het; amido opcionalmente monosustituido por C1-6 alquilo, C6 o do arilo, C7-i4 aralquilo, Het o (alquil inferior)-Het; carboxilo; carboxi(alquilo inferior); C6 o C10 arilo, C7_-u aralquilo o Het, donde el arilo, el aralquilo o el Het se sustituyen opcionalmente por R22; donde R22 es Ci-6 alquilo; C3.7 cicloalquilo; C1-6 alcoxi; amino opcionalmente mono o disustituido por C -6 alquilo; sulfonilo; (alquil inferior)sulfonilo; NO2; OH; SH; halo; haloalquilo; carboxilo; amida; (alquil inferior)amida; o Het opcionalmente sustituido por Ci-6 alquilo; R1 es H; C1-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C2-6 alquenilo o C2.6 alquinilo, todos opcionalmente sustituidos por halógeno. El compuesto de la Fórmula estructural XXI I tiene la estructura: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este; donde en la Fórmula XXI I : W es CH o N , R21 es H, halo, Ci-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C -6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, hidroxi o N(R23)2, donde cada R23 es independientemente H, C-i-6 alquilo o C3-6 cicloalquilo; R22 es H, halo, Ci_6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, Ci-6 haloalquilo, Ci-6 tioalquilo, Ci-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, C2. alcoxialquilo, C3-6 cicloalquilo, C6 Ó IO arilo o Het, donde el Het es un heterociclo saturado o no saturado de cinco, seis o siete miembros que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre ; dicho cicloalquilo, el arilo o el Het se sustituyen por R24, donde R24 es H, halo, C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C 6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, N02, N(R25)2, NH-C(0)-R25 o NH-C(0)-NH-R25, donde cada R25 es independientemente: H, Ci-6 alquilo o C3-6 cicloalquilo; o R24 es NH-C(0)-OR26, donde R26 es C1-6 alquilo o C3-6 cicloalquilo; R3 es hidroxi, NH2 o un grupo de la fórmula -NH-R31, donde R31 es C6 Ó 10 arilo, heteroarilo, -C(0)-R32, -C(0)-NHR32 o -C(0)-OR32, donde R32 es C1-6 alquilo o C3-6 cicloalquilo; D es una cadena de alquileno saturado o no saturado de entre 5 y 10 átomos, que opcionalmente contiene entre uno y tres heteroátomos independientemente seleccionados de: O, S o N-R4 , donde R41 es H, C1.6 alquilo, C3-6 cicloalquilo o -C(0)-R42, donde R42 es C^ alquilo, C3-6 cicloalquilo o C6 Ó IO arilo; R4 es H o entre uno y tres sustituyentes de cualquier átomo de carbono de la cadena D, y dicho sustituyente se selecciona independientemente del grupo que incluye: Ci-6 alquilo, C 6 haloalquilo, d-6 alcoxi, hidroxi, halo, amino, oxo, tío y C 1-6 tioalquilo, y A es una amida de la fórmula -C(O)-NH-R5, donde R5 se selecciona del grupo que incluye: d-s alquilo, C3-6 cicloalquilo, C6 Ó 10 arilo y C7.-i6 aralquilo; o A es un ácido carboxílico. El compuesto de la Fórmula estructural XXIII tiene la estructura: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este; donde en la Fórmula XXIII: R° es un enlace o difluorometileno; R1 es hidrógeno; R2 y R9 son cada uno en forma independiente un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo cíclico opcionalmente sustituido o un grupo aromático opcionalmente sustituido; R3, R5 y R7 son cada uno en forma independiente: (1 ,1- ó 1 ,2-)cicloalquileno opcionalmente sustituido; o (1 ,1- ó 1 ,2-)heterociclileno opcionalmente sustituido; o metileno o etileno, sustituidos por un sustituyente seleccionado del grupo que incluye un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo cíclico opcionalmente sustituido o un grupo aromático opcionalmente sustituido, y donde el metileno o el etileno también se sustituyen opcionalmente por un sustituyente del grupo alifático; o R4, R6, R8 y R10 son cada uno en forma independiente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido; es azaheterociclilo monocíclico sustituido o azaheterociclilo multicíclico opcionalmente sustituido, o azaheterociclenilo multiciclico opcionalmente sustituido, donde la no saturación se encuentra en el anillo distal al anillo que tiene la porción R9-L-(N(R8)-R7-C(0)-)nN(R6)-R5-C(0)-N y al que está unida la porción -C(0)-N(R4)-R3-C(0)C(O)NR2R1; L es -C(O)-, -OC(O)-, -NR10C(O)-, -S(O)2- o - NR10S(O)2-¡ y n es 0 ó 1 , siempre que cuando sustituido, L es -OC(O)- y R9 es un grupo alifático opcionalmente sustituido; o al menos uno de R3, R5 y R7 es etileno, sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que incluye un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo cíclico opcionalmente sustituido o un grupo aromático opcionalmente sustituido, y donde el etileno también se sustituye opcionalmente por un sustituyente del grupo alifático; o R4 es un alifático opcionalmente sustituido. El compuesto de la Fórmula estructural XXIV tiene la estructura: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este; donde en la Fórmula XXIV: W es: m es O ó 1 ; R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heteroarilo o heteroaralquilo; donde cualquier átomo de carbono de R2 se sustituye opcionalmente por J; J es alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquilo, ceto, hidroxi, amino, alquilamino, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, carboxi, carboxialquilo, carboxamidoalquilo, halo, ciano, nitro, formilo, acilo, sulfonilo o sulfonamido, y se sustituye opcionalmente por grupos J1 de 1-3; J1 es alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, ceto, hidroxi, amino, alcanoilamino, aroilamino, carboxi, carboxialquilo, carboxamidoalquilo, halo, ciano, nitro, formilo, sulfonilo o sulfonamido; L es alquilo, alquenilo o alquinilo, donde cualquier hidrógeno se sustituye opcionalmente por halógeno, y donde cualquier átomo de hidrógeno o halógeno que forma un enlace con cualquier átomo de carbono terminal se sustituye opcionalmente por sulfhidrilo o hidroxi; A1 es un enlace; R4 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, carboxialquilo o carboxamidoalquilo, y se sustituye opcionalmente por 1 -3 grupos J; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, y se sustituyen opcionalmente por 1-3 grupos J; X es un enlace, -C(H)(R7)-, -O-, -S- o -N(R8)-; R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, y se sustituye opcionalmente por 1 -3 grupos J; R8 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, aralcanoilo, heterociclanoilo, heteroaralcanoilo, -C(0)R14, -S02R14 o carboxamido, y se sustituye opcionalmente por 1-3 grupos J; o R8 y Z, junto con los átomos a los que están unidos, forman un nitrógeno que contiene un sistema de anillo mono o bicíclico opcionalmente sustituido por 1-3 grupos J; R14 es alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclialquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; Y es un enlace, -CH2-, -C(O)-, -C(0)C(0)-, -S(O)-, -S(O)2- o -S(O)(NR7)-, donde R7 es como se define anteriormente; Z es alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -OR2 o -N(R2)2, donde cualquier átomo de carbono se sustituye opcionalmente por J, donde R2 es como se define anteriormente; A2 es un enlace o R9 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, carboxialquilo o carboxamidoalquilo, y se sustituye opcionalmente por 1 -3 grupos J; M es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, opcionalmente sustituido por 1-3 grupos J, donde cualquier átomo de carbono del alquilo puede reemplazarse por un heteroátomo; V es un enlace, -CH2-, -C(H)(R11)-, -O-, -S- o -N(R11)-; R 1 es hidrógeno o Ci-3 alquilo; K es un enlace, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, -S(0)2- o -S(0)(NR11)-, donde R 1 es como se define anteriormente; T es -R12, -alquil-R12, -alquenil-R12, -alquinil-R12, -OR 2, -N(R12)2, -C(0)R12, -C(=NOalquil)R12 o R12 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilidenilo o heterocicloalquilidenilo, y se sustituye opcionalmente por 1 - 3 grupos J, o un primer R12 y un segundo R12, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo mono o biciclico opcionalmente sustituido por 1 -3 grupos J; R10 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, carboxialquilo o carboxamidoalquilo, y se sustituye opcionalmente por 1-3 grupos J hidrógenos; R15 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, carboxialquilo o carboxamidoalquilo, y se sustituye opcionalmente por 1 -3 grupos J; y R 6 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo. El compuesto de la Fórmula estructural XXV tiene la estructura: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este; donde en la Fórmula XXV: E representa CHO o B(OH)2; R1 representa alquilo inferior, haloalquilo inferior, cianoalquilo inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, arilalquiltio inferior-alquilo inferior, arilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior; R2 representa alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, carboxialquilo inferior, arilalquilo inferior, aminocarbonilalquilo inferior o cicloalquilo inferior-alquilo inferior; y R3 representa hidrógeno o alquilo inferior, o R2 y R3 juntos representan di o trimetileno opcionalmente sustituido por hidroxi; R4 representa alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior, carboxialquilo inferior, arilalquilo inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, cianoalquiltio inferior-alquilo inferior, arilalquiltio inferior-alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo o cicloalquilo inferior; R5 representa alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, arilalquilo inferior, arilalquiltio inferior-alquilo inferior, cianoalquiltio inferior-alquilo inferior o cicloalquilo inferior; R6 representa hidrógeno o alquilo inferior; R7 representa alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, carboxialquilo inferior, arilalquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior o cicloalquilo inferior; R8 representa alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, carboxialquilo inferior o arilalquilo inferior; y R9 representa alquilcarbonilo inferior, carboxialquilcarbonilo inferior, arilcarbonilo, alquilsulfonilo inferior, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo inferior o arilalcoxicarbonilo inferior. El compuesto de la Fórmula estructural XXVI tiene la estructura: P6 P5 P4 P3 P2 P1 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este; donde en la Fórmula XXVI: B es un derivado de acilo de la fórmula Ri C(O)-, donde Rn es C 1 -10 alquilo opcionalmente sustituido por carboxilo; o R-p es C6 o C 0 arilo o C7.16 aralquilo opcionalmente sustituido por Ci-6 alquilo; a es 0 ó 1 ; R6, cuando está presente, es carboxialquilo(inferior); b es 0 ó 1 ; R5, cuando está presente, es alquilo d-6 o carboxialquilo(inferior); Y es H o alquilo C-|.6; R4 es alquilo Ci- 0; cicloalquilo C3.10; R3 es alquilo C1 -10; cicloalquilo C3.10; W es un grupo de la fórmula: donde R2 es alquilo Ci- 0 o cicloalquilo C3.7 opcionalmente sustituidos por carboxilo; arilo C6 o C^; o aralquilo C7. 6; o W es un grupo de la fórmula: donde X es CH o N; y R2' es alquileno C3-4 que se une a X para formar un anillo de 5 ó 6 miembros, y el anillo se sustituye opcionalmente por OH, SH, NH2, carboxilo, R-|2, OR-i2, SR12, NHR 2 o NR-|2R 2', donde Ri2 y R 2' son independientemente: alquilo C3_16 cíclico o alquilo C1-16 acíclico o alquenilo C3-16 cíclico o alquenilo C2-16 acíclico, y el alquilo o el alquenilo se sustituyen opcionalmente por NH2, OH, SH, halo o carboxilo; el alquilo o el alquenilo contienen opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que incluye: O, S y N; o R 2 y Ri2' son independientemente arilo C6 o C10 o aralquilo C7.16 opcionalmente sustituidos por alquilo Ci-6, NH2, OH, SH, halo, carboxilo o carboxialquilo(inferior); y el arilo o el aralquilo contienen opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que incluye: O, S y N; dicho alquilo cíclico, el alquenilo cíclico, el arilo o el aralquilo se fusionan opcionalmente con un segundo anillo de 5, 6 ó 7 miembros para formar un sistema cíclico o heterociclo, y el segundo anillo se sustituye opcionalmente por NH , OH, SH, halo, carboxilo o carboxialquilo(inferior); arilo C6 o C10 o heterociclo; y el segundo anillo contiene opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que incluye: O, S y N; Q es un grupo de la fórmula: donde Z es CH¡ X es O o S; es H, alquilo Ci_6 o alquenilo d-6, ambos opcionalmente sustituidos por tio o halo; y R13 es CO-NH-R14, donde R14 es hidrógeno, alquilo C3-10 cíclico o alquilo Ci_-io ac¡clico o alquenilo C3.10 cíclico o alquenilo C2.io acíclico, donde el alquilo o el alquenilo se sustituyen opcionalmente por NH2, OH , SH, halo o carboxilo; y el alquilo o el alquenilo contienen opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que incluye: O, S y N; o R-14 es arilo C6 o C 0 o aralquilo C7.i6 opcionalmente sustituidos por alquilo C^, NH2, OH, SH , halo, carboxilo o carboxialquilo(inferior) o sustituidos por cicloalquilo C3- , arilo C6 o C10 o heterociclo; y el arilo o el aralquilo contienen opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que incluye: O, S y N; dicho alquilo cíclico, el alquenilo cíclico, el arilo o el aralquilo se fusionan opcionalmente con un segundo anillo de 5, 6 ó 7 miembros para formar un sistema cíclico o heterociclo, donde el segundo anillo se sustituye opcionalmente por NH2, OH, SH, halo, carboxilo o carboxialquilo(inferior), o se sustituye por cicloalquilo C3-7, arilo o heterociclo C6 o C 0; y el segundo anillo contiene opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que incluye: O, S y N; con la condición de que cuando Z es CH, R 3 no es un a-aminoácido ni un éster de este; Q es un grupo fosfonato de la fórmula: donde R15 y Ri6 son independientemente C6-2o ariloxi; y R-? es como se define anteriormente. En la estructura que se muestra anteriormente del compuesto de la Fórmula XXVI, los términos P6, P5, P4 , P3, P2 y P1 denotan las respectivas porciones de aminoácidos como las conocen convencionalmente los expertos en la técnica. Por lo tanto, la estructura real del compuesto de la Fórmula XXVI es: El compuesto de la Fórmula estructural XXVII tiene la estructura: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptables de este. El compuesto de la Fórmula estructural XXVIII tiene la estructura: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptables de este. La presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto activo seleccionado de la Fórmula I a XXVIII donde por lo menos alrededor de 20% de al menos un compuesto activo contenido inicialmente en la formulación se disuelve en 10 minutos. En modalidades seleccionadas, como mínimo, alrededor de 60% de al menos un compuesto activo contenido inicialmente en la formulación se disuelve en 10 minutes; como mínimo, alrededor de 50% de al menos un compuesto activo inicialmente contenido en la formulación se disuelve en 20 minutos; como mínimo, alrededor de 80% de al menos un compuesto activo contenido inicialmente en la formulación se disuelve en 20 minutos; como mínimo, alrededor de 65% de al menos un compuesto activo contenido inicialmente en la formulación se disuelve en 30 minutos; como mínimo, alrededor de 90% del compuesto activo contenido inicialmente en la formulación se disuelve en 30 minutos; como mínimo, alrededor de 80% de al menos un compuesto activo contenido inicialmente en la formulación se disuelve en 45 minutos; como mínimo alrededor de 95% de al menos un compuesto activo contenido inicialmente en la formulación se disuelve en 45 minutos; como mínimo, alrededor de 85% de al menos un compuesto contenido inicialmente en la formulación se disuelve en 60 minutos; como mínimo, alrededor de 98% de al menos un compuesto activo contenido inicialmente en la formulación se disuelve en 60 minutos. En una modalidad, la disolución se prueba a 37°C en un agitador de paletas, aparato USPII, lleno con 900 mi de medio de disolución que incluye solución de lauril sulfato de sodio al 0.5% amortiguada con regulador de pH de fosfato sódico de pH 6.8.

EJEMPLOS A continuación siguen ejemplos del procedimiento de la presente invención y un ejemplo comparativo de particulado precipitado mediante un reactor por lotes con agitación convencional. Para cada uno de los ejemplos que se incluyen a continuación, se preparó el compuesto de la Fórmula B de acuerdo con los procedimientos detallados en la solicitud de patente internacional de los E.U.A. publicada N° WO 02/08244, que se incorpora en el presente por referencia. A menos que se consigne lo contrario, todos los reactivos son artículos disponibles comercialmente, con pureza de grado USP o alimentario, y se utilizaron tal como fueron recibidos. Cuando así se consigne, la información sobre el tamaño de las partículas se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito a continuación. Para los ejemplos que aparecen a continuación, la información sobre el tamaño de las partículas se obtuvo midiendo el material particulado producido en la suspensión con mediciones de reflectancia de haz convergente (Focused Beam Reflectance Measurements, FBRM) realizadas con una sonda Lasentec de Mettler Toledo, de acuerdo con las instrucciones del fabricante para obtener dichas mediciones. Las mediciones se realizaron con una muestra de la suspensión obtenida del tanque de retención antes de la destilación al vacío. El procedimiento y los equipos pueden medir materiales particulados en un intervalo de tamaños que abarca desde 1 micrón hasta 1000 micrones. El tamaño de las partículas primarias se caracterizó cualitativamente mediante microscopía electrónica de barrido (SEM). Los cambios en la agregación de las partículas y la morfología del agregado se observaron mediante SEM en diversas condiciones para determinar el punto de ablandamiento del material precipitado. Para la determinación del punto de ablandamiento mediante SEM, se obtuvo periódicamente una muestra de la suspensión, a cada intervalo de temperatura, a medida que se calentaba la suspensión. Los sólidos de la muestra se recolectaron por filtración y se secaron al vacío durante 1 a 2 horas y la muestra secada se examinó mediante SEM convencional. Con referencia a la Figura 7a, las microfotografías del material particulado que no había sufrido ablandamiento mostraron un aspecto nodular de las partículas a bajo aumento. Con referencia a la Figura 7b, las partículas que habían estado expuestas a temperaturas superiores al punto de ablandamiento mostraron una ausencia de aspecto nodular de las partículas cuando se examinó con el mismo aumento. El punto de ablandamiento se infirió a partir de la temperatura de muestreo a la cual el precipitado comenzó a mostrar pérdida del aspecto nodular de las partículas cuando se examinó mediante SEM de esta manera. Tal como lo confirmaron las observaciones mediante SEM, también se demostró que el punto de ablandamiento se podía determinar a partir de las mediciones de FBRM (tomadas de acuerdo con las instrucciones del fabricante) realizadas con una muestra de la suspensión sometida a calentamiento controlado. En consecuencia, un reactor que contenia la suspensión se agitó a una tasa de entre 200 rpm y 300 rpm. La suspensión agitada se calentó desde -20°C hasta más de 150X a una velocidad de 1 °C/min. Se obtuvieron mediciones de FBRM en forma continua durante el ciclo de calentamiento y se determinó que el punto de ablandamiento era la temperatura correspondiente a los máximos en la curva de recuento de partículas durante el esquema de calentamiento.

EJEMPLO I Se construyó una conexión en T de mezclado con una conexión en T de acero inoxidable equipada con conexiones por compresión de 0.95 cm en los brazos del tramo y un brazo secundario con rosca NPT de 0.64 cm colocando una tubería de acero de 1.27 cm que conectaba un manómetro de presión (manómetro mecánico de Colé Parmer) y una válvula dosificadora reguladora de caudal (máx. 5.68 l/min, agua, de R.S. Crum & Company) a uno de los brazos del tramo de la T, a fin de utilizarla como entrada del antisolvente. Se conectó una mezcladora estática de tubo de 0.95 cm (Koflo Corporation adquirida a Colé Parmer) al otro brazo del tramo de la T que funcionaba como salida. El brazo secundario de la T se equipó con un adaptador para conexión por compresión de acero de 0.32 cm con rosca NPT de 0.64 cm (artículo que se puede adquirir comercialmente), a fin de utilizarlo como entrada para una solución de la Fórmula B. Se conectó una línea de acero inoxidable 316 L de 0.32 cm equipada con un manómetro de presión mecánico (Cole/Parmer) y una válvula dosificadora reguladora de caudal (máx. 4.16 l/min, agua, de R.S. Crum & Company) al adaptador por compresión conectado al brazo secundario de la conexión en T. La válvula de control de la linea de entrada de 0.95 cm (suministro de antisolvente) se conectó a un tanque de suministro que contenia alrededor de 20 L de n-heptano. La válvula de control de la línea de entrada de 0.32 cm (suministro de solución) se conectó a un tanque que contenía alrededor de 2.85 L de una solución de 0.41 M del compuesto de la Fórmula B. La solución de la Fórmula B se preparó disolviendo 608.5 g del compuesto de la Fórmula B en 2450 mi de metil-terbutil-éter (MTBE). La salida de la mezcladora estática de la conexión en T de mezclado se conectó a un matraz de 5 I equipado con un agitador mecánico, una sonda Lasentec para determinar el tamaño de las partículas y una envolvente de calefacción. Se preparó una suspensión del precipitado del compuesto de la Fórmula B programando las válvulas reguladoras de caudal para que suministren 3400 ml/min de n-heptano y 840 ml/min de la solución de MTBE/compuesto de la Fórmula B. La solución, el antisolvente y la conexión en T de mezclado se mantuvieron a 20°C. Cuando se estabilizó la temperatura del antisolvente y la solución, se inició el flujo hasta que pasaron 10.4 L de antisolvente y 2.85 L de solución a través de la conexión en T de mezclado que ingresaron al matraz. Las mediciones FBRM tomadas en la suspensión en el matraz indicaron que el particulado aglomerado tenía una longitud promedio de las cuerdas de 15.8 micrones, con un intervalo de longitudes de las cuerdas del particulado de entre alrededor de 1 micrón y alrededor de 1 10 micrones. También se evaluó una alícuota de la suspensión producida para determinar el punto de ablandamiento del precipitado. En consecuencia, se calentó la alícuota a una tasa de 1 °C/min en un reactor con agitador de 3 L mientras se realizaban las mediciones FBRM con la sonda Lasentec®. De esta manera se determinó que el punto de ablandamiento era de 36.2 °C. El particulado preparado más arriba se recuperó mediante filtración a presión y se secó al vacío con el vacío de la instalación (aproximadamente entre 60 y 70 torr) durante 2 horas a 25°C, seguido de 8 horas de vacío de la instalación a 35°C. Se completó el secado del producto a 45 °C al vacío con el vacío de la instalación durante 16 horas más. Se evaluó el particulado secado y se observó que tenía un tamaño de las partículas primarias que variaba entre menos de 1 micrón y alrededor de 2 micrones. Se determinó que el área superficial específica (método de absorción BET) era de alrededor de 19.1 1 m2/g. La densidad aparente del material aislado se determinó pesando una muestra de 25 mi (sin compactar). Se observó que la densidad aparente era de 0.3 g/ml. Se realizó una segunda pasada en el equipo descrito más arriba con 3.7 L de una solución 0.24 M del compuesto de la Fórmula B en MTBE, preparada disolviendo 456 g del compuesto de la Fórmula B en 3600 mi de MTBE. La válvula reguladora de caudal de antisolvente se configuró para que suministrara 3750 ml/min de n-heptano, y la válvula reguladora de caudal de solución se configuró para que suministrara 635 ml/min de la solución del compuesto de la Fórmula B. La solución, el antisolvente y el equipo de mezclado se mantuvieron a 20°C. Cuando se estabilizó la temperatura, se inició el flujo hasta que pasaron 20.3 L de antisolvente y 3.7 L de la solución a través de la conexión en T de mezclado e ingresaron al tanque de retención. Una alícuota de 2500 mi de la suspensión que pasó al tanque de retención se destiló al vacio a 32°C con un vacio de alrededor de 60 torr hasta que se redujo a alrededor de 35% de su volumen original, aproximadamente 870 mi. El punto de ablandamiento del precipitado de la suspensión se determinó con la medición FBRM descrita más arriba y se observó que era de 51.6X. El precipitado se recuperó por filtración al vacío, se lavó con una sola alícuota de 1 L de n-heptano y se evaluó para determinar el MTBE residual. Se observó que la torta de filtración húmeda contenía menos de 1 % en peso de MTBE residual. El precipitado se secó al vacío con el vacío de la instalación durante 8 horas a 35°C y, posteriormente, durante 16 horas más a 45°C. Se observó que el material aislado tenía un tamaño de partículas primarias de menos de 1 micrón y un tamaño promedio de partículas aglomeradas de 1 1 micrones, con una distnbución del intervalo de tamaños de las partículas de entre alrededor de 2 micrones y alrededor de 30 micrones. Las mediciones BET del área superficial indicaron que el particulado tenía un área superficial promedio de alrededor de 10.3 m2/g, y las muestras variaban entre alrededor de 5 m2/g y alrededor de 25 m2/g. Se determinó que el promedio de densidad aparente del particulado aislado era de 0.191 g/m3, y la densidad aparente variaba entre alrededor de 15 g/cm3 y alrededor de 0.35 g/cm3.

EJEMPLO II Se fabricó una conexión en T de mezclado en mayor escala utilizando una conexión en T de plomería con un tramo de 1.27 cm de diámetro externo nominal, cada uno de cuyos brazos terminaba en una conexión por compresión de 1.27 cm, y un brazo secundario de 0.46 cm con el mismo tipo de configuración de caudalímetros y manómetros de presión que se utilizó en la conexión en T de mezclado más pequeña, descrita en el Ejemplo I. La salida de la conexión en T de mezclado se conectó a una mezcladora estática de 1.27 cm de diámetro externo. Se elaboró una suspensión con 2900 ml/min de n-heptano mantenido a una temperatura de 5°C (por ende, con un número de Reynolds de 9700) y 716 ml/min de una solución que comprendía una solución de 0.41 M del compuesto de la Fórmula B en MTBE mantenida a una temperatura de 5X (por ende, con un número de Reynolds de 2700). El material de salida de la conexión en T de mezclado se recolectó en un tanque de retención con agitación. Con el agitador funcionando, el contenido del tanque se colocó a un vacío de aproximadamente 30 a 50 torr (vacío de la instalación), y el líquido sobrenadante de la suspensión se retiró del tanque de retención por destilación al vacio a una temperatura de entre alrededor de 12°C y alrededor de 17°C. Mediante destilación al vacio se redujo el volumen de la suspensión a alrededor de 40% del volumen original, es decir, alrededor de 600 I. El material precipitado se recuperó por filtración con centrifugación. Se lavó la torta de filtración con alrededor de 240 L de n-heptano. La torta de filtración húmeda se secó al vacío con el vacío de la instalación (aproximadamente 30 a 50 torr) durante 4 horas a 25°C, seguidas de 10 horas a 35°C y, luego, durante 12 horas más a 45°C. Durante la pasada de precipitación, se evaluaron alícuotas de la suspensión en el tanque de retención colocando una muestra de un volumen de entre alrededor de 500 mi y alrededor de 700 mi en un recipiente y calentándola mientras se monitoreaba el material particulado de la suspensión para determinar su temperatura de ablandamiento con mediciones FBRM. Los resultados de este estudio se informan en la Figura 3. Como se muestra en la Figura 3, a medida que aumentaba la concentración de la suspensión a causa de la eliminación por destilación del MTBE y el agua, aumentaba el punto de ablandamiento del material particulado producido. El análisis del precipitado obtenido de la suspensión mostró que tenía un área superficial aparente de 8.14 m2/g, una densidad aparente de 0.23 g/cm3 y una mediana del tamaño del particulado de 1.57 micrones.

EJEMPLO III Se fabricó una cámara de mezclado usando una conexión en T para plomería con un tramo de 2.54 cm de diámetro externo nominal, cada uno de cuyos brazos terminaba en una conexión por compresión de 2.54 cm y un brazo secundario de 0.64 cm. En este ejemplo se utilizó la misma configuración de caudalímetros y manómetros de presión que la utilizada en el aparato descrito más arriba, en el Ejemplo I. Se elaboró una suspensión con 20000 ml/min de n-heptano mantenido a una temperatura de -20X (por ende, con un número de Reynolds de 23650) y 5000 ml/min de una solución que comprendía una solución 0.32 M del compuesto de la Fórmula B en MTBE mantenida a una temperatura de 0°C (por ende, con un número de Reynolds de 10650). El material de salida de la conexión en T de mezclado se recolectó durante alrededor de 5.5 horas en un tanque de retención con agitación equipado con una envolvente de temperatura controlada, una línea de vacío y una paleta de agitación. Cuando se selló el recipiente, se elevó la temperatura de la suspensión de recolección haciendo funcionar la envolvente a una temperatura de 15°C. Cuando la suspensión alcanzó una temperatura de 12.1 °C, se evacuó el recipiente hasta que se alcanzó una presión de -0.800 bar manométrico (barg) y se inició la destilación. Durante la destilación, se mantuvieron las presiones y las temperaturas de la envolvente mostradas en el cuadro que aparece a continuación hasta que la suspensión alcanzó un volumen igual a 33.33% del volumen de la suspensión recolectada ¡nicialmente. El análisis del precipitado aislado de la suspensión mostró que tenía un área superficial aparente de 7.2 m2/g, una densidad aparente de 0.18 g/cm3, una mediana del tamaño del particulado de 1.46 micrones, y un intervalo de tamaños del particulado de entre 0.25 micrones y 18 micrones. 1 volumen Inicial de suspensión recolectado El gráfico que se muestra en la Figura 8 ilustra una comparación en la distribución de la longitud de las cuerdas del precipitado producido en los Ejemplos II (número de Reynolds del antisolvente = 9700, número de Reynolds de la solución = 2700) con el producido en el Ejemplo III (número de Reynolds del antisolvente = 23650, número de Reynolds de la solución = 10650). Como se puede observar de la Figura 8, las condiciones usadas en el Ejemplo III que produjeron números de Reynolds más altos tuvieron como resultado mayores tasas de nucleación, como evidenció el aumento del recuento de partículas y proporcionó una distribución más estrecha de la longitud de las cuerdas. Se realizaron pasadas adicionales como se describe en el cuadro que aparece a continuación. Cada grupo separado de pasadas, denotado por el grupo designado "A", "B" y "C", se ejecutó con el equipo descrito a continuación del cuadro, y se obtuvieron los tamaños de las partículas primarias y el particulado agregado preparado que se muestran en el cuadro que aparece a continuación.

*Nota: Los lotes denotados con la letra "A" se realizaron utilizando una conexión en T de mezclado con un tramo con un diámetro externo nominal de 1 .27 cm y un brazo secundario con un diámetro externo nominal de 0.47 cm, los lotes denotados con la letra "B" se realizaron utilizando una conexión en T de mezclado con un tramo con un diámetro externo nominal de 1 .27 cm y un brazo secundario con un diámetro externo nominal de 0.32 cm, y los lotes denotados con la letra "C" se realizaron utilizando una conexión en T de mezclado con un tramo con un diámetro externo nominal de 2.54 cm y un brazo secundario con un diámetro externo nominal de 0.64 cm. La suspensión producida en cada uno de los Ejemplos C1 y C2 fue sometida a un paso de destilación. El área superficial del precipitado producido en C1 se redujo de 24.85 m2/g a 6.13 m2/g, y el precipitado producido en C2 se redujo de 32.41 m2/g a 6.31 m2/g en el producto granulado final. La Figura 9 indica para estas dos pasadas que el área superficial se reduce en el paso de destilación y, a partir de entonces, se mantiene sustancialmente igual durante el radical del procedimiento.

EJEMPLO COMPARATIVO I Se preparó un ejemplo comparativo de un precipitado del compuesto de la Fórmula B utilizando un reactor por lotes con fondo de plato con agitador de 3 L equipado con un impulsor con curva de retirada de 90 mm que contenía 1780 mi de n-heptano mantenido a -20°C. Se introdujo en el antisolvente un volumen de 330 mi de solución de MTBE que contenia 132 mg del compuesto de la Fórmula B por mililitro de solución, con agitación (550 rpm), durante un período de 29 min. La suspensión resultante se destiló al vacio, con el vacío de la instalación (30-60 Torr), hasta un volumen de 1600 mi. El precipitado se recolectó por filtración a presión, se lavó con 400 mi de heptano y se secó en una secadora con filtro por agitación a una temperatura de la envolvente de 35°C durante 15.5 horas en condiciones de vacío total, seguidas de 7.3 h a 50°C. El filtrado contenía alrededor de 5% en peso de MTBE. El material recolectado tenía una densidad aparente de 0.16 g/ml, un área superficial BET de solo 1.76 m /g lo cual indicó un gran tamaño de las partículas primarias. El examen del particulado medíante SEM mostró que las partículas estaban fusionadas (fundidas). Se determinó que el punto de ablandamiento de la torta húmeda estaba por debajo de alrededor de 30°C. En comparación con el material de la precipitación por lotes, el precipitado preparado de acuerdo con la presente invención es más uniforme y tiene una mejor densidad aparente, lo cual permite formas de dosificación más pequeñas para un contenido activo equivalente. Además, la mayor temperatura de ablandamiento del material particulado aislado permite condiciones de secado más agresivas y acorta el tiempo de procesamiento. A continuación, se presentan ejemplos del uso del precipitado preparado como se muestra más arriba para preparar formulaciones farmacéuticas.

Formulaciones farmacéuticas Los ejemplos de formulaciones descritos a continuación se prepararon en un equipo a escala de laboratorio (escala de 3 Kg) e incluyeron granulación en una mezcladora de bajo esfuerzo cortante, secado en un horno, combinación en una mezcladora de tambor y llenado manual de las cápsulas; o bien, en un equipo a escala industrial (40 Kg o más) que incluyó una granuladora de alto esfuerzo cortante Collette, una secadora de lecho fluido Glatt, una mezcladora de tolva Bohle, un molino con criba Quadro Cornil (para una moienda en húmedo y en seco) y una máquina encapsuladora Bosch. En todos los ejemplos, las operaciones se realizaron de acuerdo con los procedimientos de fabricación farmacéutica estándar de las buenas prácticas de fabricación (G P) y las normas de la industria, incluidos el cribado, la granulación, la molienda, el secado en lecho fluido y el mezclado del polvo. A menos que se consigne lo contrario, todos los materiales utilizados en las formulaciones eran artículos disponibles comercialmente, que cumplían con los requisitos actuales de la Farmacopea de los EE. UU./Formulario Nacional (United States Pharmacopeia/National Formulary, USP/NF). El principio farmacéutico activo utilizado en la preparación de las formulaciones farmacéuticas se preparó de acuerdo con el Ejemplo II que aparece más arriba. Todo el API se utilizó tal como fue preparado y tenía un área superficial, longitud promedio de las cuerdas, tamaño promedio de las partículas, densidad aparente y área superficial aparente características, de acuerdo con la descripción precedente del material particulado precipitado.

EJEMPLO IV Preparación de 40 Kg de la formulación farmacéutica Se preparó una formulación farmacéutica granulada de la invención en la escala de lote de 40 Kg mediante el siguiente procedimiento. En una granuladora/mezcladora de alta velocidad Collette equipada con una pala mezcladora y una pala picadora se colocaron 2.000 Kg de celulosa microcristalina (Avicel PH102, FMC); 1 .200 Kg de croscarmelosa sódica (de grado NF); 6.000 Kg de almidón pregelatinizado 1500 (Colorcon); 4.586 Kg de lactosa monohidrato (NF, de grado impalpable, Foremost Farms), y 21.014 Kg del compuesto de la Fórmula B preparado de acuerdo con el Ejemplo II incluido más arriba, con una mediana del área superficial de 8.14 m2/g y una densidad aparente de 0.23 g/cm3, y una mediana del tamaño del particulado de 1.57 micrones. El peso de API utilizado refleja un ajuste en la masa, con respecto a 20 Kg teóricos, a fin de compensar la actividad del API. En consecuencia, 21.014 Kg del API empleado tienen una actividad equivalente a 20 Kg de un material teórico con 100% de actividad. El API y los excipientes presentes en la mezcladora se combinaron en seco haciendo funcionar la mezcladora de alto esfuerzo cortante a 4.79 m/segundo durante 2 minutos para proporcionar un polvo homogéneo. El polvo se granuló en húmedo con una solución que incluía 1.200 Kg de lauril sulfato de sodio (NF/USP, Stepan) disueltos en 17 Kg de agua purificada, cuya disolución se llevó a cabo pulverizando 3 Kg de la solución/minuto sobre el polvo homogéneo en la mezcladora/granuladora con la pala de la mezcladora funcionando a 5.76 m/s y la pala picadora funcionando a 2500 RPM. Una vez pulverizada la totalidad del fluido de granulación, el tanque que contenía el fluido de granulación y las lineas que suministraban el fluido de granulación al aparato pulverizador se enjuagaron pulverizando 8.10 Kg más de agua purificada en la granuladora/mezcladora. A partir de ese momento, la granuladora funcionó con agua de refrigeración pasando por la envolvente de la granuladora para mantener la temperatura de la granuladora por debajo de 30°C hasta que el requerimiento de potencia de la mezcladora aumentó a 1 1.1 kW. Al finalizar el tiempo de granulación, el granulado húmedo asi preparado se descargó en una Cornil Quadro equipada con una criba con orificios cuadrados de 0.95 cm y una barra impulsora redonda. Se pasó la totalidad del granulado húmedo por la molienda. El granulado húmedo molido se transfirió a una procesadora de lecho fluido Glatt WSG60 y se secó con flujo de aire de 28320 I por minuto, a 55°C, hasta que una muestra tuviera una pérdida de peso de humedad por secado de 2.2% en peso. La totalidad del granulado secado preparado se molió en seco y se tamizó con una Cornil Quadro equipada con una criba ralladora con orificios de 0.1 cm y un impulsor de barra redonda. Un segundo lote de material granulado, preparado prácticamente de la misma manera descrita anteriormente también se molió en las mismas condiciones y se combinó con el primer lote de material molido para dar un peso combinado de 69560 g de material molido. La totalidad del material molido se transfirió a una mezcladora de tolva Bohle de 400 L junto con 3864 g de celulosa microcristalina (extragranular, Avicel PH 02, un peso de celulosa microcristalina igual a la celulosa microcristalina intragranular presente en el material molido) y 2319 g de croscarmelosa sódica (extragranular, de grado NF, un peso de croscarmelosa sódica igual a la cantidad de croscarmelosa sódica intragranular presente en el material molido). Los constituyentes de la mezcladora de tolva se combinaron en seco a 8 RPM durante alrededor de 30 minutos para producir una mezcla de particulado homogénea. Se pasó estearato de magnesio (1546 g, Greven) a través de una criba de malla 30 y se agregó a la mezcladora Bohle que contenía la mezcla de particulado. El contenido de la mezcladora se combinó en seco durante 9 minutos a 8.0 RPM, para producir una formulación farmacéutica granulada homogénea con una densidad aparente de 0.468 g/ml y una densidad compactada de 0.642 g/ml que incluía 50% en peso de API (intragranular), e incluía 10% en peso de celulosa microcristalina (5% en peso intragranular, 5% en peso extragranular), 14% en peso de lactosa monohidrato (intragranular), 6% en peso de croscarmelosa sódica (3% en peso intragranular, 3% en peso extragranular), 15% en peso de almidón pregelatinizado (intragranular), 3% en peso de lauril sulfato de sodio (intragranular) y 2% en peso de estearato de magnesio (extragranular).

Resultados de farmacocinética de la formulación farmacéutica granulada Se cargó una porción de 0.400 g (promedio) de la formulación farmacéutica granulada preparada más arriba en cápsulas de tamaño 0 con una máquina encapsuladora Bosch equipada con un disco dosificador de 19 mm, lo que equivale a 200 mg de material activo/cápsula. Se administraron muestras de estas cápsulas a voluntarios sanos, ya sea 4 cápsulas a la vez o separadas por intervalos de administración de 1 hora, durante un período de 3 horas. Los resultados se muestran en la Figura 10, que indica una Cmáx. (dosis única) a las 3.1 horas de 2106 ng/ml y una Cmáx. (dosis múltiple) a las 4.25 horas de 1631 ng/ml. El AUC correspondiente de la dosis única fue de 7029 ng.h/ml y el AUC correspondiente de la dosis múltiple fue de 6410 ng.ml/h, lo cual indica que la formulación es capaz de proveer niveles terapéuticos del API inhibidor de la proteasa del VHC contenido en ella.

EJEMPLO V Formulaciones farmacéuticas Se prepararon lotes adicionales de la formulación farmacéutica granulada mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo IV, excepto por el hecho de que se utilizó equipo de escala apropiada para lotes más grandes (250 Kg) y más pequeños (3 Kg), según se indica en el cuadro que aparece a continuación. Con referencia al cuadro siguiente, se informan los pesos de los constituyentes utilizados en cada lote (la mitad del croscarmelosa sódica y la celulosa microcristalina informados se encuentra presente en la formulación farmacéutica granulada del producto en forma de material intragranular y la otra mitad se combinó con el material granulado en la preparación de la formulación según el procedimiento descrito en el Ejemplo IV y, por lo tanto, es material extragranular). a: Dos mezclas pueden combinarse en una sola mezcla antes de la encapsulación. b: La mitad es intragranular y la mitad es extragranular Características de disolución de las cápsulas Se colocaron alícuotas de cada una de las formulaciones farmacéuticas granuladas preparadas más arriba en cápsulas y se probaron sus características de disolución según el procedimiento descrito a continuación. El aparato de prueba de disolución utilizado fue un agitador de paletas, aparato USPII, lleno con 900 mi de medio de disolución que incluye solución de lauril sulfato de sodio al 0.5% amortiguada con regulador de pH de fosfato sódico de pH 6.8. Las pruebas de disolución se realizaron a 37°C. Las pruebas se llevaron a cabo estabilizando el medio de disolución a la temperatura de prueba con las palas configuradas a 50 RPM. Se dejaron caer las cápsulas de prueba en el medio de disolución con las palas en funcionamiento. Periódicamente, se retiraron alícuotas de muestra del medio de disolución y se analizaron mediante el método de cromatografía liquida de alta resolución (high performance liquid chromatography, HPLC) para verificar el contenido activo. La cantidad total de activo presente en el medio de disolución se calculó en función de la determinación mediante HPLC, y se informó como porcentaje de la cantidad total de activo contenido inicialmente en la cápsula disuelta en el medio de disolución. Los resultados de una muestra representativa tomada de cápsulas preparadas con cada tamaño de lote se muestran en el cuadro incluido a continuación, como promedio de 6 cápsulas.

Resultados de farmacocinética comparativos Se administraron cápsulas preparadas con una formulación como la descrita más arriba para el lote de 3 Kg y una formulación preparada mediante el mismo procedimiento, aunque a escala de laboratorio y sin emplear lauril sulfato de sodio en el fluido de granulación a 12 voluntarios humanos sanos. En consecuencia, cada uno de los sujetos de la prueba recibió 2 cápsulas que contenían 200 mg del API en una sola administración. Se tomaron muestras de sangre de cada voluntario antes de la administración de la dosis (hora 0) y 0.5, 1 , 1 .5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12 y 24 horas después de la administración de la dosis con los valores de la concentración promedio para los sujetos que recibieron el API presentados gráficamente en la Figura 6 como la curva representada por los puntos de datos señalados con cuadrados. Los niveles de fármaco en suero de los voluntarios que recibieron el fármaco activo también se informan a continuación en forma tabulada, donde se incluye una columna de resultados para cada una de las formulaciones con 3% de SLS y sin SLS. Los datos de farmacocinética (PK) de este estudio mostraron que para la forma de dosificación preparada con lauril sulfato de sodio en el fluido de granulación, la concentración plasmática máxima media luego de una sola administración (Cmáx.) fue, en promedio, de 864 ng/ml, la mediana del tiempo (horas) hasta alcanzar la concentración máxima (Tmáx.) fue de 1 .71 horas y el AUC 24 (áreas bajo la curva de concentración plasmática-tiempo en ng.h/ml para las 24 horas posteriores a la administración) fue de 2540.

Con referencia a la Figura 6, cuando se compara con una formulación que no contiene lauril sulfato de sodio (curva con puntos de datos señalados con círculos blancos), la presente formulación muestra una mejor biodisponibilidad tras la administración.

EJEMPLO VI Formulaciones farmacéuticas utilizando otros API Mediante el procedimiento de precipitación descrito anteriormente, se preparará un API para otros compuestos de la estructura de la Fórmula I (distinto del compuesto de Fórmula B ejemplificado en la presente) y de la estructura de las Fórmulas II a XXVIII descritas en el presente. El material particulado precipitado se incorporará en una formulación farmacéutica sustituyendo el API del procedimiento descrito más arriba para la preparación de formulaciones farmacéuticas granuladas de los Ejemplos IV y V anteriores La descripción precedente de la invención tiene por objeto ser ilustrativa y no restrictiva. Los especialistas en la técnica pueden proponer diversos cambios o modificaciones a las modalidades descritas en la presente. Estos cambios pueden realizarse sin apartarse del alcance ni del espíritu de la invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1. - Un método para precipitar partículas de un compuesto de la Fórmula A con un intervalo de tamaños de entre alrededor de 200 nm y alrededor de 300 nm, método que comprende introducir una corriente de una solución del compuesto de la Fórmula A en una corriente de un antisolvente para el compuesto de la Fórmula A, donde la corriente de antisolvente se suministra en condiciones que producen un número de Reynolds de por lo menos alrededor de 9000, y la solución se suministra en condiciones que producen un número de Reynolds de por lo menos alrededor de 2000, y donde las corrientes se introducen sustancialmente en ausencia de cualquier componente de cocorriente o incidente. 2. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el antisolvente se suministra en condiciones que producen un número de Reynolds de entre alrededor de 9000 y alrededor de 25000. 3. - El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la solución que contiene el compuesto de la Fórmula A se suministra en condiciones que producen un número de Reynolds de por lo menos alrededor de 0000. 4 - El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula A es (2-carbamoil-1 -ciclobut¡lmet¡l-2-oxoet¡l)-am¡da del ácido 3-[2-(3-terbutil-ureido)-3,3-dimetilbutiril]-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1 .0]hexan-2-carboxílico (el compuesto de la Fórmula B), y el antisolvente se suministra en condiciones que producen un número de Reynolds de por lo menos alrededor de 23000. 5.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula A es (2-carbamoil-1 -ciclobutilmetil-2-oxoetil)-amida del ácido 3-[2-(3-terbutil-ureido)-3,3-dimetilbutiril]-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico (el compuesto de la Fórmula B), la solución que contiene el compuesto de la Fórmula B se suministra en condiciones que producen un número de Reynolds de 5500 o más, y la relación volumétrica de la corriente de solución de la Fórmula B a la corriente de antisolvente se mantiene en una relación de entre alrededor de 1 : 15 de solución:antisolvente y alrededor de 1 :3 de solución:antisolvente. 6.- El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque la relación de las corrientes combinadas se mantiene en alrededor de 1 :4 de solución:antisolvente. 7.- El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque la solución del compuesto de la Fórmula B comprende metil-terbutil-éter (MTBE) y tiene entre alrededor de 80 mg/ml del compuesto de la Fórmula B y alrededor de 250 mg/ml del compuesto de la Fórmula B disueltos en él, y el antisolvente se selecciona entre alcanos lineales o ramificados que tienen entre alrededor de 5 y alrededor de 12 átomos de carbono. 8. - El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el antisolvente es heptano. 9. - El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la solución contiene una cantidad del compuesto de la Fórmula B de entre alrededor de 80 mg/ml y alrededor de 200 mg/ml. 10. - El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la solución y el antisolvente se mantienen y combinan a una temperatura de entre alrededor de -20°C y alrededor de +25°C. 1 . - El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque hasta el momento del mezclado, la solución se mantiene a una temperatura de alrededor de 0°C y el antisolvente se mantiene a una temperatura de alrededor de -20°C. 12. - El método de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque la solución comprende alrededor de 166 mg/ml del compuesto de la Fórmula B. 13. - El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque una concentración de la solución, una temperatura de la solución y del antisolvente al ser introducidos y las condiciones que producen números de Reynolds para la solución y el antisolvente, se seleccionan para proveer partículas precipitadas que tienen un tamaño de partícula primaria de menos de alrededor de 1 .0 micrón, una mediana del tamaño partícula precipitada de entre alrededor de 1 micrón y alrededor de 2.5 micrones, una distribución del tamaño de partícula precipitada de entre alrededor de 1 micrón y alrededor de 50 micrones, un área superficial aparente de entre alrededor de 25 m2/g y alrededor de 32.5 m2/g y un punto de ablandamiento de entre alrededor de 20°C y alrededor de 50°C. 14 - Un método de obtención de un particulado aglomerado que comprende recolectar las partículas precipitadas provistas por el método de la reivindicación 12 junto con el solvente y el antisolvente y destilar por lo menos aproximadamente 60% en vol. de los líquidos combinados a presión inferior a la atmosférica y a una temperatura inferior al punto de ablandamiento de las partículas precipitadas. 15 - El método de la conformidad con reivindicación 14, caracterizado además porque las condiciones de destilación se seleccionan para dar un particulado aglomerado que tiene un intervalo de medianas de área superficial de entre alrededor de 5 m2/g y alrededor de 12 m2/g, una mediana de tamaño de partículas del particulado aglomerado de entre alrededor de 1 micrón y alrededor de 2.5 micrones, una distribución del tamaño partículas del particulado aglomerado de entre alrededor de 1 micrón y alrededor de 50 micrones y un punto de ablandamiento de entre alrededor de 20°C y alrededor de 50°C. 16 - Un procedimiento que comprende combinar una corriente a 0°C de una solución que comprende metilterbutil éter (MTBE) que contiene disueltos 166 mg/ml del compuesto (2-carbamoil-1 -ciclobutilmetil-2-oxoetil)-amida del ácido 3-[2-(3-terbutil-ureido)-3,3-d¡metilbutiril]-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico (el compuesto de la Fórmula B), con una corriente a -20°C de heptano, donde la corriente de solución se suministra en condiciones que producen un número de Reynolds de 10650 y la corriente de heptano se suministra en condiciones que producen un número de Reynolds de 23650 y la corriente de la solución se combina a un ángulo de sustancialmente 90 grados con la corriente de antisolvente, suministrando de este modo una suspensión que comprende partículas precipitadas del compuesto de Fórmula B. 17. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque los pasos de recolectar dicha suspensión y destilar liquido sobrenadante de la suspensión recolectada a presión inferior a la atmosférica y a una temperatura que forme un particulado aglomerado con un punto de ablandamiento superior a alrededor de 25 °C. 18. - Un procedimiento para elaborar un granulado clasificado que comprende, (a) proporcionar una mezcla combinada en seco combinando una cantidad suficiente del material particulado precipitado (API), preparado de acuerdo con el procedimiento de la reivindicación 17, para proporcionar 55.6% en peso del granulado, una cantidad de celulosa microcristalina suficiente para proporcionar 5.6% en peso del granulado, una cantidad de almidón pregelatinizado suficiente para proporcionar 16.6% en peso del granulado, una cantidad de croscarmelosa sódica suficiente para proporcionar 3.3% en peso del granulado y una cantidad de lactosa monohidrato suficiente para proporcionar 15.6% en peso del granulado; (b) aglomerar la mezcla combinada en seco del paso "a" usando un fluido de granulación que comprende una cantidad de lauril sulfato de sodio suficiente para proporcionar hasta 6.2% en peso del granulado disuelto en un peso de agua igual a alrededor de 12 veces a alrededor de 13 veces el peso del lauril sufato de sodio empleado, proporcionando un primer granulado; (c) moler en húmedo el primer granulado del paso "b" para proporcionar un segundo granulado de tamaño uniforme; (d) secar el segundo granulado preparado en el paso (c) hasta que el granulado exhiba una pérdida por secado (LOD) menor de entre alrededor de 1.5% en peso y alrededor de 2.5% en peso; y (e) moler en seco el segundo granulado a través de una criba. 19 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque la cantidad de lauril sulfato de sodio utilizada en el paso de granulación "b" es una cantidad suficiente para suministrar al granulado 3.3% en peso de lauril sulfato de sodio. 20. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el paso de molienda en húmedo "c" se realiza en un molino en húmedo equipada con una criba con orificios de 0.95 cm. 21 . - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el paso de secado "d" se realiza en una secadora de lecho fluido. 22 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el paso de molienda en seco "e" se realiza en un molino de criba equipada con una criba con orificios de 0.1 cm. 23. - Un procedimiento para proveer una formulación farmacéutica granular que comprende los pasos: (a) combinar en seco el granulado clasificado del paso "e" de la reivindicación 19 con una cantidad de celulosa microcristalina igual a la cantidad de celulosa microcristalina presente en el granulado clasificado y una cantidad de croscarmelosa sódica igual al peso de croscarmelosa sódica presente en el granulado clasificado para proporcionar un polvo granulado homogéneo; y (b) combinar en seco el polvo granulado homogéneo del paso "a" con una cantidad de estearato de magnesio suficiente para proporcionar 2% en peso del producto combinado en seco, suministrando así una formulación farmacéutica granulada. 24. - Una forma de dosificación que comprende una cantidad de la formulación farmacéutica granulada de la reivindicación 23 en una cápsula. 25. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque muestra, en promedio, el siguiente perfil de disolución cuando se prueba con un aparato agitador de paletas USPII para pruebas de disolución, lleno con 900 mi de medio de disolución que consiste en solución de lauril sulfato de sodio al 0.5% amortiguada con regulador de pH de fosfato sódico de pH 6.8 a 37°C y con las paletas configuradas a 50 RPM: Tiempo % de después de la API incorporación: disuelto 10 minutos 80 20 minutos 90 30 minutos 93 45 minutos 96 60 minutos 98 26. - Una forma de dosificación que comprende una cantidad de la formulación farmacéutica granulada de la reivindicación 24, que contiene 800 mg del API que muestre una Cmáx. de 2106 ng/ml a alrededor de las 3.0 horas y un AUC de 7029 ng hr/ml cuando se administra como dosis única. 27. - Partículas precipitadas preparadas de acuerdo con el procedimiento de la reivindicación 13. 28. - Un particulado aglomerado preparado de acuerdo con el procedimiento de la reivindicación 14. 29. - Partículas precipitadas preparadas de acuerdo con el procedimiento de la reivindicación 4. 30. - Un granulado clasificado preparado de acuerdo con el procedimiento de la reivindicación 22. 31. - Una formulación farmacéutica granulada preparada de acuerdo con el procedimiento de la reivindicación 23. 32. - Un granulado clasificado preparado de acuerdo con el procedimiento de la reivindicación 18, donde el compuesto de la Fórmula A es reemplazado por un compuesto de cualquiera de las estructuras de las Formulas I a XXVIII. 33. - Partículas precipitadas que comprenden el compuesto de la Fórmula B, que poseen un tamaño de partícula primaria de menos de alrededor de 1.0 micrón, una distribución del tamaño de partícula precipitada de entre alrededor de 1 micrón y alrededor de 50 micrones, un área superficial aparente de entre alrededor de 25 m2/g y alrededor de 32.5 m2/g y un punto de ablandamiento de entre alrededor de 20°C y alrededor de 50X. 34. - Un particulado aglomerado que comprende el compuesto de la Fórmula B, que posee una mediana del área superficial aparente de entre alrededor de 5 m2/g y alrededor de 12 m2/g, un tamaño de partícula desarticulado aglomerado de entre alrededor de 1 micrón y alrededor de 2.5 micrones, una distribución del tamaño de partícula del particulado aglomerado de entre alrededor de 1 micrón y alrededor de 50 micrones, y un punto de ablandamiento de entre alrededor de 20°C y alrededor de 50°C. 35. - Un granulado que comprende 55.6% en peso de API, 5.6% en peso de celulosa microcristalina, 16.6% en peso de almidón pregelatinizado, 3.3% en peso de croscarmelosa sódica, 15.6% en peso de lactosa monohidrato y hasta 6.6% en peso de lauril sulfato de sodio, teniendo el granulado una densidad aparente de entre aproximadamente 0.4 g/ml y aproximadamente 0.6 g/ml, donde dicho API es un particulado aglomerado que comprende el compuesto de Fórmula B que tiene una mediana del área superficial aparente de entre alrededor de 5 m /g y alrededor de 12 m2/g, un tamaño de partícula del particulado aglomerado de entre alrededor de 1 micrón y alrededor de 2.5 micrones, una distribución del tamaño de partícula del particulado aglomerado de entre alrededor de 1 micrón y alrededor de 50 micrones, una densidad aparente de entre alrededor de 0.15 g/ml y alrededor de 0.19 g/ml y un punto de ablandamiento de entre alrededor de 20°C y alrededor de de 50°C. 36.- El granulado de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque el lauril sulfato de sodio está presente en una cantidad que provee 3.3% en peso del granulado. 37.- Una formulación farmacéutica granulada que comprende 50% en peso de API, 14% en peso de lactosa monohidrato (intragranular), 5% en peso de celulosa microcristalina intragranular, 5% en peso de celulosa microcristalina extragranular, 3% en peso de croscarmelosa sódica intragranular, 3% en peso de croscarmelosa sódica extragranular, 15% en peso de almidón pregelatinizado (intragranular), 3% en peso de lauril sulfato de sodio (intragranular) y 2% en peso de estearato de magnesio (extragranular), donde dicho API es un particulado aglomerado que comprende el compuesto de Fórmula B que tiene una mediana del área superficial aparente de entre alrededor de 5 m2/g y alrededor de 12 m2/g, un tamaño de partícula del particulado aglomerado de entre alrededor de 1 micrón y alrededor de 2.5 micrones, una distribución del tamaño de partícula del particulado aglomerado de entre alrededor de 1 micrón y alrededor de 50 micrones, una densidad aparente de entre alrededor de 0.15 g/ml y alrededor de 0.19 g/ml y un punto de ablandamiento de entre alrededor de 20°C y alrededor de 50°C. 38. - Una cápsula que comprende la formulación farmacéutica granulada la reivindicación 37, que posee el siguiente perfil de disolución cuando se prueba con un aparato agitador de paletas USPII para pruebas de disolución, lleno con 900 mi de medio de disolución que consiste en solución de lauril sulfato de sodio al 0.5% amortiguada con regulador de pH de fosfato sódico de pH 6.8 a 37°C y con las paletas configuradas a 50 RPM: Tiempo % de API después de la disuelto incorporación: 10 minutos 80 20 minutos 90 30 minutos 93 45 minutos 96 60 minutos 98 39. - Una forma de dosificación que comprende una cantidad de la formulación farmacéutica granulada de la reivindicación 37, que contiene 800 mg del API, forma de dosificación que proporciona una Cmáx. de 2106 ng/ml a alrededor de las 3.0 horas y un AUC de 7029 ng hr/ml cuando se administra a un humano.