KR20200013018A - 폴라프레징크를 포함하는 습식과립 조성물 및 이를 이용한 정제의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 폴라프레징크에 다양한 첨가제 및 결합제를 혼합하여 습식과립법에 의해 제조되는 습식과립 조성물, 이를 이용한 정제의 제조방법 및 이로부터 제조된 정제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 습식 조성물을 이용하여 정제를 제조할 경우, 폴라프레징크의 입도에 관계없이, 폴라프레징크의 낮은 용해도에도 불구하고 높은 용출률을 나타냄으로써 생체이용률을 높일 수 있으며, 원활한 생산성과 높은 안정성을 유지하여 안정적인 약효를 발현할 수 있는 정제 제형을 제공할 수 있다.

Description

폴라프레징크를 포함하는 습식과립 조성물 및 이를 이용한 정제의 제조 방법{WET GRANULATION COMPOSITION COMPRISING POLAPREZINC AND METHOD FOR PREPARING TABLET USING THE SAME}
본 발명은 폴라프레징크를 포함하는 습식과립 조성물, 이를 이용한 정제의 제조방법 및 이로부터 제조된 정제에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 폴라프레징크에 다양한 첨가제 및 결합제를 혼합하여 습식과립법에 의해 제조되는 습식과립 조성물 및 이로부터 제조된 정제에 관한 것이다.
폴라프레징크(polaprezinc)는 아연과 L-카르노신의 착화합물로서, 소화성 궤양의 치료 작용을 나타내는 것으로, 폴라프레징크를 함유하는 과립과 구강붕해정이 출시되어 위염 및 위궤양 치료를 위한 의약품으로서 시판되어 왔다. 그러나 과립과 구강붕해정은 제조원가가 비싸며, 특히 과립의 경우, 복용이 불편할 뿐 아니라 복용 도중에 유효 성분의 일부가 손실될 수 있다는 단점이 있다.
이에 따라, 폴라프레징크를 함유하는 약제로서, 제조원가를 절감할 수 있고 복용이 편리한 제형으로 제조하는 다양한 방법들이 시도되고 있다. 예를 들어, 한국등록특허 10-1399514에서는 특정 입도를 갖는 폴라프레징크를 포함하는 정제를 제공하며, 폴라프레징크가 기재된 입도를 가질 경우 우수한 용출률, 생체이용률, 저장 안정성을 보임을 확인하였다. 그러나, 폴라프레징크의 입도가 너무 커질 경우 복용 후 용해되는 속도가 느려져 약효의 충분한 발현을 기대하기 어려우며, 정제와 같이 압축된 형태의 제형에서는 폴라프레징크 입자들의 경화에 의한 용출속도의 경시적 변화가 나타날 수 있다. 또한 폴라프레징크의 입도가 너무 작거나 클 경우에는 혼합 불균일, 유동성 불량, 스티킹 등 대량생산에서 문제점이 발생할 수 있다는 단점이 있다. 또한, 한국등록특허 10-1788268에는 폴라프레징크의 원료를 제조하는 방법에 대해 개시되어 있으나, 폴라프레징크의 입도에 대해서는 별도의 규격을 정하고 있지 않다.
실제로 폴라프레징크 원료의 제조에 있어서, 사용하는 다양한 반응 조건, 제조방법, 후처리 등에 따라 폴라프레징크의 입도를 일정하게 규격화하여 제품을 생산하는 것은 쉽지 않다. 이에 따라, 폴라프레징크의 입도에 관계없이, 폴라프레징크의 낮은 용해도에도 불구하고 높은 용출률을 나타내고, 높은 안정성 및 우수한 약효를 발현할 수 있는 정제 제형의 개발이 시급한 실정이다.
특허문헌 1: 한국등록특허 10-1399514 특허문헌 2: 한국등록특허 10-1788268
이에, 본 발명자들은 습식과립법으로 제조되는 폴라프레징크의 습식과립 조성물을 통해, 폴라프레징크의 입도에 관계없이, 폴라프레징크의 낮은 용해도에도 불구하고 높은 용출률을 나타내고, 원활한 생산성과 높은 안정성을 유지하는 정제 제형을 제조함으로서 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 폴라프레징크, 약학적으로 허용 가능한 첨가제 및 결합제를 포함하는 습식과립 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 습식과립 조성물을 이용한 정제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물로부터 습식과립법으로 제조된 정제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 폴라프레징크, 약학적으로 허용 가능한 제1 첨가제 및 결합제를 포함하는 습식과립 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 a) 폴라프레징크 및 약학적으로 허용 가능한 제1 첨가제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; b) 결합제 및 정제수를 포함하는 결합액을 이용하여 습식과립 조성물을 제조하는 단계; c) 상기 조성물을 건조시켜 과립을 얻는 단계; d) 상기 과립에 약학적으로 허용 가능한 제2 첨가제를 첨가하는 단계; 및 e) 상기 단계 d)의 결과물을 타정하여 정제를 성형하는 단계를 포함하는 정제의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 습식과립 조성물로부터 습식과립법으로 제조된 정제를 제공한다.
본 발명은 폴라프레징크의 입도에 관계없이, 폴라프레징크의 낮은 용해도에도 불구하고 높은 용출률을 나타냄으로써 생체이용률을 높일 수 있으며, 원활한 생산성과 높은 안정성을 유지하여 안정적인 약효를 발현할 수 있는 정제 제형을 제공할 수 있다. 특히, 본 발명은 폴라프레징크의 입도가 너무 높거나(D90 500 ㎛ 이상), 너무 낮을 경우(D90 30 ㎛ 이하)에도 폴라프레징크의 습식과립 조성물을 제조함으로써 높은 용출률을 나타내는 폴라프레징크의 습식과립 조성물의 정제 제형을 제공하는데 있다.
다른 정의가 없다면, 본 명세서에서 사용되는 모든 용어(기술 및 과학적 용어를 포함)는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공통적으로 이해될 수 있는 의미로 사용될 수 있을 것이다. 또 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 용어들은 명백하게 특별히 정의되어 있지 않는 한 이상적으로 또는 과도하게 해석되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 다른 경우를 분명히 지적하는 것이 아니라면, 복수의 형태를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
또한, 본 명세서에 기재된 구성성분의 양, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자 및 표현은 특별한 기재가 없는 한 모든 경우에 "약"이라는 용어로써 수식되는 것으로 이해하여야 한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능"이란 통상의 의약적 복용량으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으로써, 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 정부 또는 이에 준하는 규제 기구의 승인을 받을 수 있는 것, 약전에 열거되는 것, 또는 기타 일반적인 약전으로 인지되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 유효 성분의 입도를 기술할 때는 업계에서 통상적으로 이용되는 "D90"으로 기술된다. 예를 들어, "D90이 100 ㎛"는 유효 성분 입자들의 90% 이상이 100 ㎛ 이하의 등가 구형 부피 직경(equivalent spherical volume diameter)을 갖는다는 것을 의미한다. 이러한 등가 구형 부피 직경은 예를 들어, Mastersizer(Malvern Instruments), HELOS Particle Size Analysis(Sympatec) 등을 이용해 측정될 수 있으나, 이러한 입도 측정 기기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 측면은 폴라프레징크, 약학적으로 허용 가능한 제1 첨가제 및 결합제를 포함하는 습식과립 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 결합제는 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스(파우더), 코포비돈, 크로스카르멜로오스 나트륨, 덱스트로스 무수물, 덱스트로스 수화물, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스-L, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 이소말트, 무수 유당, 유당 수화물, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸 셀룰로오스, 폴리(에틸렌) 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 프리젤라틴화 전분, 프로솔브, 알진산 나트륨, 전분, 수크로오스, 탈크 및 잔탄검으로부터 선택되는 하나 이상이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 결합제는 상기 조성물의 고형분 총 중량을 기준으로 1 중량% 내지 20 중량%로 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 1 중량% 내지 10 중량%, 가장 바람직하게는 1.5 중량% 내지 8 중량%로 포함될 수 있다. 1 중량% 미만으로 포함될 경우 혼합물이 균일하게 혼합되지 않을 수 있으며, 정제를 제조할 때 타정이 잘 이루어지지 않을 수 있고, 20 중량%를 초과할 경우 낮은 용출률을 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제1 첨가제는 미결정 셀룰로오스, 전분, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스-L, 덱스트로오스, 유당, 만니톨 및 크로스포비돈으로부터 선택되는 하나 이상인 부형제가 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 부형제는 상기 조성물의 고형분 총 중량을 기준으로 20 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 30 중량% 내지 40 중량%, 가장 바람직하게는 35 중량% 내지 40 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 폴라프레징크는 상기 조성물의 고형분 총 중량을 기준으로 30 중량% 내지 70 중량%, 보다 바람직하게는 40 중량% 내지 60 중량%, 가장 바람직하게는 45 중량% 내지 55 중량%로 포함될 수 있으며, 30 중량% 미만으로 포함될 경우 유효성분이 적어 약효가 효과적으로 발현되지 않는다는 문제가 있고, 70 중량%를 초과할 경우 복용 후 유동성 불량의 문제가 야기될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 습식과립 조성물은 흡착제，안정화제, 붕해제，서방화제, 감미제 및 활택제로부터 선택되는 제2 첨가제를 하나 이상 추가로 포함할 수 있다.
상기 흡착제는 콜로이달 실리콘 디옥사이드, 함수이산화규소, 경질무수규산 및 메타규산알루민산마그네슘으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 안정화제는 베타-캐로틴, 리보플라빈, 낙산리보플라빈, 로코트리보플라빈, 인산리보플라빈나트륨, 아스코르브산, 아스코르빌팔미테이트, 아스코르브산칼슘, 아스코르브산니코틴아미드, 아스코르브산나트륨, 디히드로아스코르브산, 글루타치온, 글루타치온디설피드, 셀레늄, 황화셀레늄, 셀렌산나트륨, 아셀렌산나트륨, 실리마린, 레스베라트롤, 염산피리독사민, 염산피리독신, 인산피리독살, 아가로 올리고당, 멜라토닌, 유비데카레논, 오르니친, 아스파라긴산오르니친, 염산오르니친, 아르기닌, 염산아르기닌, 아르기닌소디움, 글루타민산아르기닌, 프로토포르피린디소디움, 해마토폴피린, 시클로실릭산, 시티올론, 우라자미드, 아진타미드 및 히메크로몬으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 붕해제는 크로스포비돈, 전분글리콘산 나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 폴리소르베이트 및 라우릴황산나트륨로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 서방화제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 또는 소듐 카르복실메틸셀룰로오스과 같은 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 구아검, 로커스트빈검, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴산, 글리세롤모노스테아레이트 및 폴록사머로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 감미제는 글루코오스, 수크로오스, 사카린, 솔비톨, 아스파탐, 아세설팜염 및 네오타임으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마린산나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 스테아르산 및 수크로오즈 지방산 에스테르로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 일 측면은 a) 폴라프레징크 및 약학적으로 허용 가능한 제1 첨가제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; b) 결합제 및 정제수를 포함하는 결합액을 이용하여 습식과립 조성물을 제조하는 단계; c) 상기 조성물을 건조시켜 과립을 얻는 단계; d) 상기 건조된 과립에 약학적으로 허용 가능한 제2 첨가제를 첨가하는 단계; 및 e) 상기 단계 d)의 결과물을 타정하여 정제를 성형하는 단계를 포함하는 정제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제1 첨가제는 미결정 셀룰로오스, 전분, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스-L, 덱스트로오스, 유당, 만니톨 및 크로스포비돈으로부터 선택되는 하나 이상인 부형제가 사용될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 부형제는 상기 정제의 총 중량을 기준으로 20 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 30 중량% 내지 40 중량%, 가장 바람직하게는 35 중량% 내지 40 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 결합제는 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스(파우더), 코포비돈, 크로스카르멜로오스 나트륨, 덱스트로스 무수물, 덱스트로스 수화물, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스-L, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 이소말트, 무수 유당, 유당 수화물, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸 셀룰로오스, 폴리(에틸렌) 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 프리젤라틴화 전분, 프로솔브, 알진산 나트륨, 전분, 수크로오스, 탈크 및 잔탄검으로부터 선택되는 하나 이상이 사용될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 결합제는 상기 정제의 총 중량을 기준으로 1 중량% 내지 20 중량%로 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 1 중량% 내지 10 중량%, 가장 바람직하게는 1.5 중량% 내지 8 중량%로 포함될 수 있다. 1 중량% 미만으로 포함될 경우 혼합물이 균일하게 혼합되지 않을 수 있으며, 정제를 제조할 때 타정이 잘 이루어지지 않을 수 있고, 20 중량%를 초과할 경우 낮은 용출률을 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 건조는, 상기 제조된 과립의 중량이 건조 전 중량을 기준으로 10 중량%, 보다 바람직하게는 5 중량%, 가장 바람직하게는 3 중량% 이하 감소되도록 수행될 수 있다. 상기 감소된 중량이 10 중량%를 초과할 경우 스티킹 내지 함량 감소에 따른 품질 이슈 등의 문제가 야기될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제2 첨가제는 흡착제，안정화제, 붕해제，서방화제, 감미제 및 활택제로부터 선택되는 하나 이상을 추가로 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 흡착제, 안정화제, 붕해제, 서방화제, 감미제 및 활택제는 앞서 정의한 바와 같다. 상기 제2 첨가제는 상기 정제의 총 중량을 기준으로 1 중량% 내지 20 중량%로 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 5 중량% 내지 15 중량%, 가장 바람직하게는 3 중량% 내지 7 중량%로 포함될 수 있다
또한, 본 발명의 일 측면은 상기 습식과립 조성물로부터 습식과립법으로 제조된 정제를 제공한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제는 습식과립법으로 제조하는 동안 스티킹, 혼합 불균일, 및 유동성 불량의 문제점이 발생하지 않는다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제는 용출 매질로 pH 4.0 완충액 900 mL를 사용하고, 회전속도 50 rpm의 패들을 이용할 때의 15분째의 용출률이 80%(Q) 이상이며, 상기 정제는 고밀도폴리에틸렌 용기에 포장하여 온도 40℃, 상대습도 75% 조건에서 보관될 때 상기 용출률을 6개월 동안 유지할 수 있다.
종래의 직접타정법으로 제조되는 정제는 폴라프레징크의 입도가 너무 커질 경우(D90이 약 550 ㎛ 초과) 복용 후 용해되는 속도가 느리다는 단점이 있으며, 정제와 같이 압축된 형태의 제형에서는 폴라프레징크 입자들의 경화에 의한 용출속도의 경시적 변화가 나타날 수 있다. 또한, 폴라프레징크의 입도가 너무 작을 경우(D90이 약 30 ㎛ 미만)에는 혼합 불균일, 유동성 불량, 스티킹 등 대량생산에서 문제점이 발생할 수 있다.
반면에, 본 발명의 일 구체예에 따른 습식과립법으로 제조된 정제는 폴라프레징크의 입도 크기와 관계없이 폴라프레징크의 낮은 용해도에도 불구하고 높은 용출률을 나타내어 생체이용률을 더욱 높일 수 있다. 더욱이, 저장 안정성, 대량생산 용이성 등에 있어서도 매우 바람직한 효과를 나타낼 수 있다.
또한, 제제 균일성 및 함량 균일성에서도 적합한 것으로 나타났으며, 중간체 및 정제에 대한 우수한 안정성을 확보할 수 있어 안정적인 약효를 발현할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예: 폴라프레징크를 함유하는 정제의 제조
실시예 1: 입도가 중간(D90이 약 250 ㎛)인 폴라프레징크의 습식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조
입도의 D90이 약 250 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g 및 미결정 셀룰로오스 53.0g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 한편, 히드록시프로필셀룰로오스-L(HPC-L) 10.0 g과 정제수 72.0 g을 포함한 결합액을 제조하여 상기 혼합물과 연합하여 과립을 제조하였다. 상기 과립을 건조 감량이 3% 이하가 되도록 강제 순환 건조기로 건조하였다. 상기 과립물을 정립한 후, 크로스포비돈 10.0 g과 스테아르산마그네슘 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 타정기로 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 습식과립을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 2: 입도가 큰(D90이 약 550 ㎛) 폴라프레징크의 습식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조
입도의 D90이 약 550 ㎛인 폴라프레징크를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 폴라프레징크 75 mg의 습식과립을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 3: 입도가 작은(D90이 약 20 ㎛) 폴라프레징크의 습식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조
입도의 D90이 약 20 ㎛인 폴라프레징크를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 폴라프레징크 75 mg의 습식과립을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 4 내지 44: 다양한 결합제를 포함하는 입도가 중간인(D90이 약 250 ㎛) 폴라프레징크의 습식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조
결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스-L(HPC-L) 대신에 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 폴라프레징크 75 mg의 습식과립을 함유하는 정제를 제조하였다.
비교예 1: 폴라프레징크를 함유하는 정제의 제조
입도의 D90이 약 250 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 미결정 셀룰로오스 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g 및 스테아르산마그네슘 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 타정기로 압축하여 폴라프레징크 75 mg를 함유하는 정제를 제조하였다.
비교예 2: 폴라프레징크를 함유하는 정제의 제조
입도의 D90이 약 550 ㎛인 폴라프레징크를 사용한 것을 제외하고는, 상기 비교예 1과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 폴라프레징크 75 mg를 함유하는 정제를 제조하였다.
비교예 3: 폴라프레징크를 함유하는 정제의 제조
입도의 D90이 약 20 ㎛인 폴라프레징크를 사용한 것을 제외하고는, 상기 비교예 1과 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 폴라프레징크 75 mg를 함유하는 정제를 제조하였다.
하기 표 1은 폴라프레징크를 함유하는 정제의 조성을 나타낸 것이다.
Figure pat00001
Figure pat00002
Figure pat00003
Figure pat00004
시험예 1: 정제 물성 시험
시험예 1-1: 제제 균일성 및 함량 균일성 시험
상기 실시예 1 내지 44에서 제조된 폴라프레징크의 습식과립 조성물을 함유한 정제 제형과 상기 비교예 1 내지 3에서 직접타정법에 의해 제조된 폴라프레징크를 함유한 정제 제형에 대한 제제 균일성 및 함량 균일성 시험을 수행하였다. 제제 균일성 시험은 대학약전 일반시험법인 제제 균일성 시험법의 질량편차시험에 따라 시험하였으며, 함량 균일성 시험은 다음과 같이 실시하였다.
1) 검액의 조제
상기 제조된 정제 20정 이상을 취하여 그 무게를 정밀하게 달아 가루로 하여 폴라프레징크로서 100 mg에 해당하는 양을 정밀하게 달아 0.2 mol/L 염산 시액 20 mL를 넣고 10분간 격렬하게 진탕한 후에 원심분리하였다. 상등액 2 mL을 취하여 내부표준액 2 mL를 넣고 이동상을 넣어 20 mL로 하여 검액으로 하였다.
2) 표준액의 조제
폴라프레징크 표준품 15 mg을 정밀하게 달아 0.2 mol/L 염산시액 2 mL를 넣어 녹인 후에 내부표준용액 2 mL을 넣고 이동상을 첨가하여 20 mL로 한 후에 이를 표준용액으로 하였다.
3) 내부표준액 조제
p-아미노산아세트페논 0.25 g에 아세토니트릴 5 mL을 넣어 녹인 후에 이동상으로 100 mL로 하였다.
4) 액체크로마토그래프 조건
4-1) 이동상의 조제
이동상 A: 인산이수소칼륨 1.4 g을 물 1000 mL에 녹인 후, 희석시킨 인산(1/100)을 이용하여 pH 3.5로 조절하였다. 이렇게 제조된 용액 900 mL에 1-옥탄설폰산나트륨 2 g을 넣어 녹인 후에 아세토니트릴 100 mL를 가하였다. 0.45 ㎛ 멤프레인 필터로 여과하여 사용하였다.
4-2) 조작조건
UV 검출기: 210 nm
컬럼: Capcell Pak UG 120, 4.6 x 150 mm, 5 ㎛
컬럼 온도: 45℃
샘플 온도: 5℃
유량: 0.9 mL/분
주입량: 5 μL
분석 시간: 20분
5) 시스템 적합성
표준액 5 μL를 사용하여 얻은 크로마토그램에서 p-아미노아세트페논 피크와 L-카로노신 피크의 분리도는 5 이상이며, L-카르노신 대칭성은 0.5 내지 1.5이며, 이론단수는 2000 이상으로 나타났다.
6) 조작 및 검출
검액 및 표준액 5 μL를 사용하여 다음 조건으로 대한약전 액체크로마토그래프법에 따라 시험하여 내부표준물질의 피크면적에 대한 L-카로노신의 피크면적비 QR 및 QS를 구하였다.
Figure pat00005
AT: 검액 중 L-카르노신 피크 면적
AS: 표준액 중 L-카르노신 피크 면적
IT: 검액 중 p-아미노아세트페논 피크 면적
IS: 표준액 중 p-아미노아세트페논 피크 면적
WS: 표준품 채취량(mg)
WT: 검체 채취량(mg)
WM: 20정 평균 무게
LC: 표시량(75 mg)
10: 희석 배수
제제 균일성
(기준: 10정, 무게 편차 15.0% 이내)		 함량 균일성
(기준: 95.0~105.0%)		 적합 여부
비교예 1 판정값 1.71% 103.2±1.0% 적합
비교예 2 판정값 1.96% 98.0±1.4% 적합
비교예 3 판정값 3.40% 98.1±3.4% 적합
실시예 1 판정값 1.68% 101.2±1.5% 적합
실시예 2 판정값 1.26% 98.6±1.6% 적합
실시예 3 판정값 2.68% 99.9±3.1% 적합
실시예 4 판정값 1.85% 101.0±2.1% 적합
실시예 5 판정값 2.55% 101.4±2.3% 적합
실시예 6 판정값 3.25% 98.4±1.8% 적합
실시예 7 판정값 2.00% 99.5±0.7% 적합
실시예 8 판정값 2.45% 98.1±1.9% 적합
실시예 9 판정값 1.88% 97.5±1.2% 적합
실시예 10 판정값 2.54% 96.9±0.8% 적합
실시예 11 판정값 3.02% 100.1±1.8% 적합
실시예 12 판정값 3.00% 100.8±1.8% 적합
실시예 13 판정값 2.50% 100.8±2.0% 적합
실시예 14 판정값 2.25% 100.4±1.3% 적합
실시예 15 판정값 3.01% 101.1±2.2% 적합
실시예 16 판정값 1.85% 102.1±1.2% 적합
실시예 17 판정값 1.95% 99.1±0.8% 적합
실시예 18 판정값 1.25% 97.8±0.8% 적합
실시예 19 판정값 3.85% 99.8±2.1% 적합
실시예 20 판정값 3.54% 99.8±2.0% 적합
실시예 21 판정값 4.01% 99.5±1.4% 적합
실시예 22 판정값 2.25% 102.0±0.7% 적합
실시예 23 판정값 2.66% 101.5±1.4% 적합
실시예 24 판정값 3.00% 103.1±1.1% 적합
실시예 25 판정값 1.85% 102.5±1.0% 적합
실시예 26 판정값 1.96% 99.0±1.8% 적합
실시예 27 판정값 2.64% 98.5±0.8% 적합
실시예 28 판정값 3.46% 96.9±1.1% 적합
실시예 29 판정값 3.24% 100.0±2.0% 적합
실시예 30 판정값 2.48% 101.5±1.2% 적합
실시예 31 판정값 2.16% 99.9±2.8% 적합
실시예 32 판정값 2.58% 98.9±2.0% 적합
실시예 33 판정값 3.02% 99.0±1.5% 적합
실시예 34 판정값 1.58% 97.5±1.5% 적합
실시예 35 판정값 2.55% 101.4±2.3% 적합
실시예 36 판정값 3.45% 100.8±1.9% 적합
실시예 37 판정값 1.08% 99.8±3.1% 적합
실시예 38 판정값 2.85% 102.1±1.4% 적합
실시예 39 판정값 3.85% 100.4±2.8% 적합
실시예 40 판정값 2.11% 99.5±2.7% 적합
실시예 41 판정값 1.89% 96.9±1.0% 적합
실시예 42 판정값 2.85% 98.5±1.9% 적합
실시예 43 판정값 3.01% 102.1±2.1% 적합
실시예 44 판정값 2.55% 101.8±1.8% 적합
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 습식과립법에 의해 제조되는 폴라프레징크의 습식과립 조성물의 정제 제형(실시예 1 내지 44)은 직접타정법에 의해 제조되는 폴라프레징크 함유 정제 제형(비교예 1 내지 3)과 동등 수준의 제제 균일성과 함량 균일성을 나타낸다는 것을 확인할 수 있다.
시험예 1-2: 용출률 시험
상기 실시예 1 내지 44에서 제조된 폴라프레징크의 습식과립 조성물을 함유한 정제 제형과 상기 비교예 1 내지 3에서 제조된 직접타정법에 의해 제조된 폴라프레징크를 함유한 정제 제형에 대한 용출률을 비교하기 위하여 다음과 같은 실험을 하였다.
상기 실시예 1 내지 44 및 비교예 1 내지 3의 정제 제형을 각각 pH 4.0의 초산염완충액 900 mL에 넣고 37±0.5℃를 유지한 다음 대한약전 일반시험법의 용출시험법 중 제2법(패들법)에 따라 매분 50회전으로 15분간 용출시험을 진행하였다. 용출 샘플의 분석은 취한 시험액을 HPLC를 사용하여 분석하여 다음 표 3에 나타내었다.
용출률(기준: 15분, 80%(Q) 이상) 적합 여부
비교예 1 93.0±2.1% 적합
비교예 2 92.3±1.2% 적합
비교예 3 94.0±3.7% 적합
실시예 1 87.4±4.1% 적합
실시예 2 90.4±0.7% 적합
실시예 3 87.2±2.5% 적합
실시예 4 93.5±1.9% 적합
실시예 5 88.4±4.1% 적합
실시예 6 92.2±2.1% 적합
실시예 7 89.3±1.8% 적합
실시예 8 91.2±1.8% 적합
실시예 9 91.8±2.8% 적합
실시예 10 88.5±3.0% 적합
실시예 11 87.9±2.1% 적합
실시예 12 94.2±1.9% 적합
실시예 13 90.5±1.7% 적합
실시예 14 92.4±2.2% 적합
실시예 15 94.1±2.8% 적합
실시예 16 93.8±3.0% 적합
실시예 17 89.9±2.1% 적합
실시예 18 89.1±1.8% 적합
실시예 19 94.5±0.9% 적합
실시예 20 92.5±1.7% 적합
실시예 21 90.4±2.4% 적합
실시예 22 88.9±3.3% 적합
실시예 23 84.1±1.2% 적합
실시예 24 81.9±0.8% 적합
실시예 25 89.8±4.2% 적합
실시예 26 94.3±1.2% 적합
실시예 27 93.7±1.1% 적합
실시예 28 97.0±1.4% 적합
실시예 29 95.8±0.9% 적합
실시예 30 88.4±2.8% 적합
실시예 31 89.4±2.7% 적합
실시예 32 88.9±1.0% 적합
실시예 33 89.5±1.8% 적합
실시예 34 91.8±2.1% 적합
실시예 35 88.4±4.1% 적합
실시예 36 89.5±2.9% 적합
실시예 37 94.2±1.1% 적합
실시예 38 90.5±1.8% 적합
실시예 39 89.9±2.5% 적합
실시예 40 85.4±3.2% 적합
실시예 41 94.8±2.8% 적합
실시예 42 96.1±1.1% 적합
실시예 43 82.8±1.9% 적합
실시예 44 88.5±1.5% 적합
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 습식과립법에 의해 제조되는 폴라프레징크의 습식과립 조성물의 정제 제형(실시예 1 내지 44)은 직접타정법에 의해 제조되는 폴라프레징크 함유 정제 제형(비교예 1 내지 3)과 동등 수준의 용출률을 나타내는 것을 확인할 수 있다. 더욱이, 습식과립법에 의해 제조되는 폴라프레징크의 습식과립 조성물의 정제 제형은 직접타정법에 의해 제조되는 폴라프레징크 함유 정제 제형에 비해, 폴라프레징크의 입도에 관계없이 폴라프레징크의 낮은 용해도에도 불구하고 높은 용출률을 나타내는 것으로 확인되며, 이로 인해 생체이용률을 더욱 높일 수 있을 것으로 기대된다.
시험예 2: 안정성 시험
시험예 2-1: 비흡습성 시험
상기 실시예 1 내지 44에서 제조된 폴라프레징크의 습식과립 조성물을 함유한 정제 제형과 상기 비교예 1 내지 3에서 제조된 직접타정법에 의해 제조된 폴라프레징크를 함유한 정제 제형에 대한 흡습성을 비교하기 위하여 다음과 같은 실험을 하였다.
상기 실시예 1 내지 44, 및 비교예 1 내지 3의 정제 제형을 각각 40℃, 상대습도 75% 조건 하에서 시간에 따른 수분 함량의 변화를 칼-피셔 수분측정기로 측정하여 다음 표 4에 나타내었다.
보관습도(상대습도 75%)
기준: Information only		 수분 함량 변화
(최종-초기)
초기 72시간 후 120시간 후
비교예 1 1.10% 1.23% 1.45% 0.35%
비교예 2 1.00% 1.10% 1.18% 0.18%
비교예 3 0.81% 1.20% 1.51% 0.70%
실시예 1 1.11% 1.17% 1.59% 0.48%
실시예 2 0.96% 1.18% 2.00% 1.04%
실시예 3 1.19% 1.73% 1.82% 0.63%
실시예 4 0.89% 1.64% 1.97% 1.08%
실시예 5 0.99% 2.01% 2.74% 1.75%
실시예 6 1.12% 1.54% 2.32% 1.20%
실시예 7 1.20% 1.18% 1.78% 0.58%
실시예 8 1.19% 1.42% 1.51% 0.32%
실시예 9 0.88% 1.20% 1.79% 0.91%
실시예 10 1.14% 1.73% 2.93% 2.79%
실시예 11 1.00% 1.82% 1.52% 0.52%
실시예 12 1.16% 1.15% 1.79% 0.63%
실시예 13 0.93% 1.80% 1.92% 0.99%
실시예 14 0.89% 1.69% 1.86% 0.97%
실시예 15 1.07% 1.57% 1.82% 0.85%
실시예 16 0.99% 1.27% 1.59% 0.60%
실시예 17 1.20% 1.56% 1.68% 0.48%
실시예 18 0.96% 1.43% 1.63% 0.67%
실시예 19 0.86% 1.37% 1.54% 0.68%
실시예 20 1.04% 1.94% 1.91% 0.87%
실시예 21 1.17% 1.55% 1.73% 0.56%
실시예 22 0.82% 1.70% 1.82% 1.00%
실시예 23 1.00% 1.69% 1.50% 0.50%
실시예 24 1.16% 1.96% 1.67% 0.51%
실시예 25 0.89% 1.52% 1.96% 1.07%
실시예 26 0.95% 1.17% 1.63% 0.68%
실시예 27 1.05% 1.84% 1.72% 0.67%
실시예 28 0.94% 1.13% 1.80% 0.86%
실시예 29 0.80% 1.55% 1.50% 0.70%
실시예 30 1.08% 1.80% 1.69% 0.61%
실시예 31 0.84% 1.57% 1.83% 0.99%
실시예 32 1.09% 1.12% 1.67% 0.58%
실시예 33 1.15% 1.14% 2.91% 1.76%
실시예 34 0.81% 1.44% 3.11% 2.30%
실시예 35 0.99% 2.01% 2.74% 1.75%
실시예 36 1.24% 1.94% 2.75% 1.55%
실시예 37 1.01% 1.90% 1.50% 0.49%
실시예 38 0.88% 1.88% 1.93% 1.05%
실시예 39 0.64% 1.87% 1.72% 1.08%
실시예 40 0.91% 2.01% 1.63% 0.72%
실시예 41 0.81% 1.22% 1.68% 0.87%
실시예 42 0.88% 1.94% 1.79% 0.91%
실시예 43 1.17% 1.58% 1.90% 0.73%
실시예 44 0.94% 1.17% 1.77% 0.83%
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 습식과립법에 의해 제조되는 폴라프레징크의 습식과립 조성물의 정제 제형(실시예 1 내지 44)은 직접타정법에 의해 제조되는 폴라프레징크 함유 정제 제형(비교예 1 내지 3)과 동등 수준의 비흡습성 결과를 나타낸다는 것을 확인할 수 있다.
시험예 2-2: 가속조건 보관시의 정제 용출 속도의 경시적 변화 확인 시험
상기 실시예 1 내지 44에서 제조된 폴라프레징크의 습식과립 조성물을 함유한 정제 제형과 상기 비교예 1 내지 3에서 제조된 직접타정법에 의해 제조된 폴라프레징크를 함유한 정제 제형에 대한 용출률을 비교하기 위하여 다음과 같은 실험을 하였다.
상기 실시예 1 내지 44, 및 비교예 1 내지 3의 정제 제형을 각각 고밀도 폴리에틸렌 용기에 실리카겔과 함께 포장하여 온도 40℃, 상대습도 75% 조건에 보관한 후 보관 시점으로부터 1개월, 2개월, 3개월, 6개월 후 일부를 꺼내 용출률 시험을 실시하여 다음 표 5에 나타내었다.
용출률(기준: 15분, 80%(Q) 이상) /
보관조건(40℃, 상대습도 75%)		 용출 시험 결과(6개월)
초기 1개월 3개월 6개월
비교예 1 93.0±2.1% 92.8% 91.5% 93.2% 적합
비교예 2 92.3±1.2% 92.1% 81.3% 70.4% 부적합
비교예 3 94.0±3.7% 94.5% 84.5% 79.4% 부적합
실시예 1 87.4±4.1% 91.7% 99.6% 92.2% 적합
실시예 2 90.4±0.7% 89.4% 94.6% 96.9% 적합
실시예 3 87.2±2.5% 91.7% 93.4% 95.2% 적합
실시예 4 93.5±1.9% 94.1% 88.0% 86.2% 적합
실시예 5 88.4±4.1% 82.5% 82.7% 84.2% 적합
실시예 6 93.2±1.2% 84.5% 81.5% 80.8% 적합
실시예 7 89.3±1.8% 98.5% 89.0% 89.8% 적합
실시예 8 91.2±1.8% 94.1% 91.7% 87.2% 적합
실시예 9 91.8±2.8% 98.0% 99.8% 99.2% 적합
실시예 10 88.5±3.0% 92.0% 86.2% 82.2% 적합
실시예 11 87.9±2.1% 89.2% 97.4% 95.4% 적합
실시예 12 94.2±1.9% 88.7% 89.9% 85.7% 적합
실시예 13 90.5±1.7% 90.7% 98.8% 91.3% 적합
실시예 14 92.4±2.2% 87.8% 96.0% 95.7% 적합
실시예 15 94.1±2.8% 88.0% 88.1% 82.7% 적합
실시예 16 93.8±3.0% 95.8% 98.3% 90.9% 적합
실시예 17 89.9±2.1% 92.2% 87.1% 95.3% 적합
실시예 18 89.1±1.8% 90.7% 84.9% 95.6% 적합
실시예 19 94.5±0.9% 84.5% 91.9% 87.6% 적합
실시예 20 92.5±1.7% 86.6% 97.8% 88.8% 적합
실시예 21 90.4±2.4% 97.3% 93.7% 95.9% 적합
실시예 22 88.9±3.3% 99.7% 97.5% 93.9% 적합
실시예 23 84.1±1.2% 84.0% 90.5% 91.6% 적합
실시예 24 81.9±0.8% 99.4% 94.6% 91.8% 적합
실시예 25 89.8±4.2% 87.6% 87.5% 97.0% 적합
실시예 26 94.3±1.2% 85.3% 82.6% 81.1% 적합
실시예 27 93.7±1.1% 87.1% 89.5% 85.3% 적합
실시예 28 97.0±1.4% 92.4% 98.9% 97.7% 적합
실시예 29 95.8±0.9% 98.8% 86.7% 85.4% 적합
실시예 30 88.4±2.8% 87.5% 85.3% 96.9% 적합
실시예 31 89.4±2.7% 90.3% 88.4% 84.4% 적합
실시예 32 88.9±1.0% 93.9% 93.6% 94.1% 적합
실시예 33 89.5±1.8% 85.0% 86.4% 82.0% 적합
실시예 34 91.8±2.1% 84.5% 83.2% 87.0% 적합
실시예 35 88.4±4.1% 82.5% 82.7% 84.2% 적합
실시예 36 89.5±2.9% 89.0% 84.5% 86.6% 적합
실시예 37 94.2±1.1% 88.9% 86.6% 89.5% 적합
실시예 38 90.5±1.8% 90.8% 90.2% 94.3% 적합
실시예 39 89.9±2.5% 92.1% 89.5% 94.8% 적합
실시예 40 85.4±3.2% 86.5% 82.8% 84.8% 적합
실시예 41 94.8±2.8% 86.9% 91.5% 88.1% 적합
실시예 42 96.1±1.1% 86.1% 91.5% 87.3% 적합
실시예 43 82.8±1.9% 90.9% 91.0% 85.9% 적합
실시예 44 88.5±1.5% 84.5% 86.5% 81.8% 적합
상기 표 5에 나타낸 바와 같이, 습식과립법에 의해 제조되는 폴라프레징크의 습식과립 조성물의 정제 제형(실시예 1 내지 44)은 직접타정법에 의해 제조되는 폴라프레징크 함유 정제 제형(비교예 1 내지 3)과 가속 조건에서의 용출률에 대한 경시 변화 시험을 비교하였다. 그 결과, 습식과립법에 의해 제조된 정제 제형은 모두 적합 수준의 용출률 결과를 보여주었다. 반면에, 직접타정법으로 제조된 정제 제형인 비교예 2 및 3에서는 시간이 지남에 따라 용출율이 감소한 것으로 나타나 부적합한 용출률 결과를 보여주었다. 이를 통해, 폴라프레징크의 습식과립 조성물의 정제 제형에 대한 우수한 안정성을 확보할 수 있어 안정적인 약효를 발현할 수 있다는 것을 확인할 수 있다.
시험예 2-3: 유연물질 시험(중간체)
상기 실시예 1 내지 44에서 제조된 폴라프레징크의 습식과립 조성물을 함유한 정제 제형과 상기 비교예 1 내지 3에서 제조된 직접타정법에 의해 제조된 폴라프레징크를 함유한 정제 제형에 대한 안정성을 비교하기 위하여 다음과 같은 실험을 하였다.
상기 실시예 1 내지 44, 및 비교예 1 내지 3의 정제 제형 제조 공정 중 정제 제조 직전의 중간체를 각각의 보관 조건에 따라 일정 기간 보관한 후 유연물질 시험법에 따라 HPLC를 사용하여 분석하여 다음 표 6에 나타내었다.
1) 검액의 조제
정제 제조 직전의 중간체를 정밀하게 3.00 g(정제 약 20정에 해당)을 취하여 이 중 50 mg(폴라프레징크로서 25 mg에 해당하는 양)을 정밀하게 달아 0.1 mol/L 염산시액 5 mL를 넣고 녹인 후 이동상을 가하여 50 mL로 하였다. 10분간 초음파 추출 후 0.2 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 검액으로 하였다.
2) 표준액의 조제
폴라프레징크 표준품 25 mg을 정밀하게 달아 0.1 mol/L 염산시액 5 mL를 넣어 녹인 후에 이동상을 가하여 50 mL로 하였다. 10분간 초음파 추출 후 상등액 1 mL를 취해 100 mL 용량플라스크에 넣고 이동상을 가하여 100 mL로 하였다. 0.2 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 표준액으로 하였다.
3) 시스템적합성 용액 조제
L-히스티딘 7.5 mg을 100 mL 용량플라스크에 넣은 후 이동상을 가하여 100 mL로 하여 10분간 초음파 추출하였다(75 μg/ mL 농도의 L-히스티딘 용액). 별도로 폴라프레징크 표준품 25 mg을 달아 0.1 mol/L 염산시액 5 mL를 넣어 녹인 후에 75 μg/ mL 농도의 L-히스티딘 용액 1 mL를 넣고 이동상을 가하여 50 mL로 하였다. 10분간 초음파 추출 후 0.2 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 시스템적합성 용액으로 하였다.
4) 액체크로마토그래프 조건
4-1) 이동상의 조제
이동상 A: 인산이수소칼륨 1.4 g을 물 1000 mL에 녹인 후, 희석시킨 인산(1/100)을 이용하여 pH 3.5로 조절하였다. 이렇게 제조된 용액 900 mL에 1-옥탄설폰산나트륨 2 g을 넣어 녹인 후에 아세토니트릴 100 mL를 가하였다. 0.45 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 사용한다.
이동상 B: 아세토니트릴
이동상 A: 이동상 B=95:5(v/v)
4-2) 조작조건
UV 검출기: 210 nm
컬럼: Waters ACQUITY UPLC® BEH C18, 2.1 x 100 mm, 1.7 ㎛
컬럼 온도: 45℃
샘플 온도: 5℃
유량: 0.3 mL/분
주입량: 1 μL
분석 시간: 10분
5) 시스템적합성
시스템적합성 용액 1 μL를 사용하여 얻은 크로마토그램에서 L-카르노신 피크와 L-히스티딘 피크의 분리도는 7 이상이며, 표준액 1 μL를 사용하여 얻은 크로마토그램에서 L-카로노신 피크의 대칭성은 0.5 내지 1.5이며, 이론단수는 2000 이상으로 나타났다.
6) 조작 및 검출
검액과 표준액 1 μL를 사용하여 다음 조건으로 대한약전 액체크로마토그래프법에 따라 시험하여 표준액 피크면적에 대한 각 유연물질의 피크 면적비를 구하였다.
Figure pat00006
AS: 표준액의 L-카르노신 피크 면적
AT: 검액 중 유연물질 피크 면적
WS: 폴라프레징크 표준품 채취량(mg)
WT: 검체 채취량(mg)
LC: 표시량(75)
WM: 20정의 평균중량(mg)
0.01: 표준품의 희석배수
총유연물질 보관조건(40℃, 상대습도 75%) /
기준: 총유연물질 1.0% 이하		 적합 여부
초기 1개월 3개월 6개월
비교예 1 0.25% 0.25% 0.38% 0.25% 적합
비교예 2 0.28% 0.39% 0.42% 0.28% 적합
비교예 3 0.30% 0.20% 0.22% 0.30% 적합
실시예 1 0.23% 0.38% 0.40% 0.23% 적합
실시예 2 0.30% 0.30% 0.43% 0.30% 적합
실시예 3 0.21% 0.20% 0.40% 0.21% 적합
실시예 4 0.35% 0.32% 0.23% 0.35% 적합
실시예 5 0.68% 0.58% 0.69% 0.90% 적합
실시예 6 0.24% 0.42% 0.64% 0.68% 적합
실시예 7 0.31% 0.22% 0.21% 0.31% 적합
실시예 8 0.18% 0.32% 0.24% 0.18% 적합
실시예 9 0.30% 0.21% 0.23% 0.30% 적합
실시예 10 0.16% 0.29% 0.45% 0.66% 적합
실시예 11 0.25% 0.37% 0.35% 0.25% 적합
실시예 12 0.22% 0.34% 0.40% 0.22% 적합
실시예 13 0.26% 0.35% 0.41% 0.26% 적합
실시예 14 0.17% 0.29% 0.29% 0.17% 적합
실시예 15 0.16% 0.32% 0.36% 0.46% 적합
실시예 16 0.27% 0.26% 0.37% 0.27% 적합
실시예 17 0.19% 0.24% 0.30% 0.19% 적합
실시예 18 0.33% 0.19% 0.33% 0.33% 적합
실시예 19 0.23% 0.39% 0.21% 0.23% 적합
실시예 20 0.14% 0.32% 0.31% 0.14% 적합
실시예 21 0.17% 0.29% 0.22% 0.17% 적합
실시예 22 0.23% 0.34% 0.22% 0.23% 적합
실시예 23 0.23% 0.26% 0.27% 0.23% 적합
실시예 24 0.13% 0.36% 0.30% 0.13% 적합
실시예 25 0.18% 0.24% 0.33% 0.18% 적합
실시예 26 0.15% 0.33% 0.31% 0.49% 적합
실시예 27 0.25% 0.30% 0.40% 0.25% 적합
실시예 28 0.13% 0.34% 0.24% 0.13% 적합
실시예 29 0.34% 0.31% 0.22% 0.34% 적합
실시예 30 0.17% 0.23% 0.28% 0.17% 적합
실시예 31 0.20% 0.35% 0.35% 0.20% 적합
실시예 32 0.25% 0.25% 0.45% 0.25% 적합
실시예 33 0.47% 0.43% 0.43% 0.87% 적합
실시예 34 0.62% 0.78% 0.64% 0.72% 적합
실시예 35 0.68% 0.58% 0.69% 0.90% 적합
실시예 36 0.43% 0.34% 0.49% 0.64% 적합
실시예 37 0.12% 0.17% 0.22% 0.28% 적합
실시예 38 0.06% 0.19% 0.19% 0.28% 적합
실시예 39 0.17% 0.21% 0.28% 0.17% 적합
실시예 40 0.15% 0.21% 0.31% 0.33% 적합
실시예 41 0.19% 0.22% 0.28% 0.29% 적합
실시예 42 0.33% 0.38% 0.31% 0.24% 적합
실시예 43 0.45% 0.12% 0.30% 0.29% 적합
실시예 44 0.34% 0.42% 0.44% 0.58% 적합
시험예 2-4: 유연물질 시험(정제)
상기 실시예 1 내지 44에서 제조된 폴라프레징크의 습식과립 조성물을 함유한 정제 제형과 상기 비교예 1 내지 3에서 제조된 직접타정법에 의해 제조된 폴라프레징크를 함유한 정제 제형에 대한 안정성을 비교하기 위하여 다음과 같은 실험을 하였다.
상기 실시예 1 내지 44, 및 비교예 1 내지 3의 정제 제형을 각각의 보관 조건에 따라 일정 기간 보관한 후 유연물질 시험법에 따라 HPLC를 사용하여 분석하여 다음 표 7에 나타내었다.
검액의 조제 시, 정제 20정 이상을 취하여 그 무게를 정밀하게 달아 가루로 하여 폴라프레징크로서 25 mg에 해당하는 양으로써 약 50 mg을 정밀하게 달아 0.1 mol/L 염산시액 5 mL를 넣고 녹인 후 이동상을 가하여 50 mL로 하였다. 10분간 초음파 추출 후 0.2 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 검액으로 하였다. 이를 제외하고는 상기 유연물질 시험에서 실시한 방법과 실질적으로 동일하게 수행하였다.
총유연물질 보관조건(60℃)
기준: Information only		 유연물질 초기 대비 증가량
초기 1주 3주
비교예 1 0.19% 0.14% 0.49% 0.31%
비교예 2 0.15% 0.12% 0.38% 0.23%
비교예 3 0.15% 0.28% 0.42% 0.27%
실시예 1 0.19% 0.12% 0.38% 0.19%
실시예 2 0.15% 0.15% 0.38% 0.23%
실시예 3 0.18% 0.21% 0.36% 0.18%
실시예 4 0.18% 0.12% 0.38% 0.19%
실시예 5 0.12% 0.97% 1.37% 1.24%
실시예 6 0.28% 0.42% 0.88% 0.60%
실시예 7 0.12% 0.18% 0.42% 0.29%
실시예 8 0.11% 0.21% 0.31% 0.20%
실시예 9 0.17% 0.21% 0.37% 0.20%
실시예 10 0.20% 0.94% 1.55% 1.36%
실시예 11 0.18% 0.12% 0.36% 0.19%
실시예 12 0.14% 0.17% 0.32% 0.18%
실시예 13 0.13% 0.22% 0.31% 0.17%
실시예 14 0.15% 0.12% 0.39% 0.25%
실시예 15 0.16% 0.27% 0.47% 0.31%
실시예 16 0.15% 0.14% 0.48% 0.33%
실시예 17 0.12% 0.28% 0.47% 0.35%
실시예 18 0.12% 0.16% 0.49% 0.37%
실시예 19 0.19% 0.27% 0.39% 0.20%
실시예 20 0.17% 0.21% 0.37% 0.20%
실시예 21 0.18% 0.11% 0.40% 0.21%
실시예 22 0.20% 0.18% 0.42% 0.22%
실시예 23 0.12% 0.13% 0.39% 0.27%
실시예 24 0.20% 0.27% 0.30% 0.10%
실시예 25 0.11% 0.22% 0.31% 0.21%
실시예 26 0.11% 0.16% 0.34% 0.33%
실시예 27 0.13% 0.21% 0.49% 0.36%
실시예 28 0.17% 0.13% 0.35% 0.17%
실시예 29 0.15% 0.21% 0.40% 0.26%
실시예 30 0.13% 0.27% 0.46% 0.34%
실시예 31 0.17% 0.18% 0.35% 0.19%
실시예 32 0.15% 0.22% 0.48% 0.33%
실시예 33 0.17% 0.45% 0.97% 0.8%
실시예 34 0.11% 0.43% 0.81% 0.70%
실시예 35 0.12% 0.97% 1.37% 1.24%
실시예 36 0.16% 0.87% 1.41% 1.25%
실시예 37 0.19% 0.15% 0.39% 0.20%
실시예 38 0.15% 0.13% 0.47% 0.32%
실시예 39 0.13% 0.26% 0.46% 0.32%
실시예 40 0.12% 0.12% 0.44% 0.32%
실시예 41 0.17% 0.17% 0.43% 0.26%
실시예 42 0.15% 0.30% 0.34% 0.19%
실시예 43 0.18% 0.20% 0.43% 0.25%
실시예 44 0.18% 0.22% 0.73% 0.55%
상기 표 6 및 7에 나타낸 바와 같이, 습식과립법에 의해 제조되는 폴라프레징크의 습식과립 조성물의 정제 제형(실시예 1 내지 44)은 직접타정법에 의해 제조되는 폴라프레징크 함유 정제 제형(비교예 1 내지 3)과 동등 수준의 중간체 및 정제에 대한 안정성 결과를 나타낸다는 것을 확인할 수 있다. 이를 통해, 폴라프레징크의 습식과립 조성물의 정제 제형에 대한 우수한 안정성을 확보할 수 있어 안정적인 약효를 발현할 수 있다는 것을 확인할 수 있다.
시험예 3: 제조 공정성
시험예 3-1: 스티킹 발생에 관한 시험
상기 실시예 1 내지 44에서 제조된 폴라프레징크의 습식과립 조성물을 함유한 정제 제형과 상기 비교예 1 내지 3에서 제조된 직접타정법에 의해 제조된 폴라프레징크를 함유한 정제 제형에 대한 스티킹 발생을 비교하기 위하여 다음과 같은 실험을 하였다.
상기 실시예 1 내지 44, 및 비교예 1 내지 3의 정제 제형을 각각 1,000정을 제조하는 동안 문제점이 발생하는지 여부를 확인한 결과, 비교예 및 실시예 모두 스티킹에 의한 문제점이 발생하지 않았다.
시험예 3-2: 유동성에 관한 시험
상기 실시예 1 내지 44에서 제조된 폴라프레징크의 습식과립 조성물을 함유한 정제 제형과 상기 비교예 1 내지 3에서 제조된 직접타정법에 의해 제조된 폴라프레징크를 함유한 정제 제형에 대한 유동성을 비교하기 위하여 다음과 같은 실험을 하였다.
상기 실시예 1 내지 44, 및 비교예 1 내지 3의 정제 제형을 각각 1,000정을 제조하는 동안 문제점이 발생하는지 여부를 확인한 결과, 비교예 및 실시예 모두 유동성 불량으로 인한 문제점이 발생하지 않았다.
결과적으로, 직접타정법에 비해 습식과립법에 의해 제조되는 폴라프레징크의 습식과립 조성물의 정제 제형은 제조에 있어서 비산성이 적고 유동성이 좋으며, 입도가 균일하기 때문이 칭량이 비교적 정확하다는 장점이 있다. 또한, 직접타정법과는 달리 습식과립법에 의해 제조되는 정제는 입도에 크기에 한정되지 않으면서도 폴라프레징크의 낮은 용해성에도 불구하고 높은 용출률을 나타내는 것을 확인하였다. 이를 통해, 생체이용률을 높일 수 있으며, 원활한 생산성과 높은 안정성을 유지하여 안정적인 약효를 발현할 수 있는 정제 제형임을 확인하였다. 또한, 이는 표면적이 적어 중간체의 보관 안정성이 매우 우수한 것으로 확인되었으며, 이를 통해 원활한 생산성과 높은 안정성을 유지하여 안정적인 약효를 발현할 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (16)

  1. 폴라프레징크(polaprezinc), 약학적으로 허용 가능한 제1 첨가제 및 결합제를 포함하는, 습식과립 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 결합제가 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈(포비돈)으로부터 선택되는 하나 이상인, 습식과립 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 결합제가 상기 조성물의 고형분 총 중량을 기준으로 1 중량% 내지 20 중량%로 포함되는, 습식과립 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 제1 첨가제가 미결정 셀룰로오스, 전분, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스-L, 덱스트로오스, 유당, 만니톨 및 크로스포비돈으로부터 선택되는 하나 이상인 부형제인, 습식과립 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 폴라프레징크가 상기 조성물의 고형분 총 중량을 기준으로 30 중량% 내지 70 중량%로 포함되는, 습식과립 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 습식과립 조성물은 흡착제，안정화제, 붕해제，서방화제, 감미제 및 활택제로부터 선택되는 제2 첨가제를 하나 이상 추가로 포함하는, 습식과립 조성물.
  7. a) 폴라프레징크 및 약학적으로 허용 가능한 제1 첨가제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계;
    b) 결합제 및 정제수를 포함하는 결합액을 이용하여 습식과립 조성물을 제조하는 단계;
    c) 상기 조성물을 건조시켜 과립을 얻는 단계;
    d) 상기 과립에 약학적으로 허용 가능한 제2 첨가제를 첨가하는 단계; 및
    e) 상기 단계 d)의 결과물을 타정하여 정제를 성형하는 단계를 포함하는, 정제의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 제1 첨가제가 미결정 셀룰로오스, 전분, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스-L, 덱스트로오스, 유당, 만니톨 및 크로스포비돈으로부터 선택되는 하나 이상인 부형제인, 정제의 제조방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 결합제가 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택되는 하나 이상인, 정제의 제조방법.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 결합제가 상기 정제의 총 중량을 기준으로 1 중량% 내지 20 중량%로 포함되는, 정제의 제조방법.
  11. 제7항에 있어서,
    상기 건조는, 상기 제조된 과립의 중량이 건조 전 중량을 기준으로 10 중량% 이하 감소되도록 수행하는, 정제의 제조방법.
  12. 제7항에 있어서,
    상기 제2 첨가제는 흡착제，안정화제, 붕해제，서방화제, 감미제 및 활택제로부터 선택되는 하나 이상인, 정제의 제조방법.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 습식과립 조성물로부터 습식과립법으로 제조된, 정제.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 정제는 습식과립법으로 제조하는 동안 스티킹(sticking), 혼합 불균일, 및 유동성 불량의 문제점이 발생하지 않는, 정제.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 정제는 용출 매질로 pH 4.0 완충액 900 mL를 사용하고, 회전속도 50 rpm의 패들을 이용할 때의 15분째의 용출률이 80%(Q) 이상인, 정제.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 정제는 고밀도폴리에틸렌 용기에 포장하여 온도 40℃, 상대습도 75% 조건에서 보관될 때 상기 용출률을 6개월 동안 유지하는, 정제.
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