JP2004530545A - 微小結晶の形成方法および装置 - Google Patents

Abstract

【課題】微小結晶、好ましくは１０μｍ以下のサイズの結晶の製造装置および方法を提供することにある。
【解決手段】所望物質の溶液と逆溶剤とを、流体渦流ミキサ内で、１秒以下（例えば１０ミリ秒）の滞留時間で混合することにより微小結晶を製造する。流体渦流ミキサ（１２）内の液体は、ミキサの壁内または壁上に配置されまたはミキサに液体を供給するパイプに連結されたトランスデューサ（２０、２２）からの高強度の超音波を受ける。溶液は非常に迅速に過飽和状態になり、超音波は結晶成長のための非常に多数の核を形成する。呼吸器での使用に適した例えば５μｍ以下の微小結晶を形成できる。
【選択図】図１

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、微小結晶、好ましくは１０μｍ以下のサイズの結晶（但しこれに限定するものではない）の製造装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
結晶および沈殿物の粒子サイズ（粒度）および形態の制御は、特に、最終製品形状が微粉末である製薬工業および農薬工業において非常に重要である。活性成分の挙動態様は、例えば体内であるか葉の表面上であるかを問わず、厳格には、製品の粒子サイズおよび粒状結晶の形状に基いて定められる。微小粒子は摩砕等の方法により製造されるが、このような方法は物質特性に有害な効果を与えかつ所望の用途には小さ過ぎる粒子が大きい割合で製造されてしまうため、所望のサイズ範囲の結晶を溶液から直接結晶化することが望まれている。
【０００３】
多年に亘り、結晶化すべき製品を含有する溶剤と逆溶剤とを混合し、これにより、混合後に溶液を過飽和させかつ結晶化を生じさせることにより結晶化させる方法が知られている。英国特許ＧＢ ２ ３４１ １２０ Ａ号明細書（特許文献１）には、流体渦流ミキサを用いて混合すること、および排出される混合物を沈殿物閉込め装置に直接供給することが開示されている。用語「逆溶剤（anti-solvent）」は、製品（または製品の先駆物質）の溶剤からの沈殿を促進する流体を意味する。逆溶剤として、化学反応により沈殿を促進するか、溶剤中の製品の溶解性を低下させる冷ガスまたは流体を含めることができ、逆溶剤は、溶剤と同じ液体（但し、温度は異なる）で構成するか、溶剤とは異なる液体で構成することもできる。欧州特許ＥＰ ０ ４４９ ４５４ Ａ号明細書（＝英国特許ＧＢ ２ ２４２ ３７６号明細書）（特許文献２）には、流体渦流ミキサを用いて液体試薬を完全に混合し、次に混合物を、パルス流によって明確な滞留時間を確保できるリンク形渦流セルを備えた容器に通し、これにより、選定された平均サイズをもつ粒子を確実に創成できるように構成されたオンライン沈着物発生システムが開示されている。例えば「欧州製薬技術（Pharmaceutical Technology Europe）」（１９９７年１０月）におけるChris Priceの論文（非特許文献１）に開示されているように、結晶化工程中に強い超音波を加えることの利益も認識されており、このようなインソネーション（insonation）を用いて核形成を開始することにより、過飽和から生じる問題を解決することができる。国際特許公開ＷＯ ００／３８８１１公報（特許文献３）には、例えば溶液と逆溶剤との混合による急速沈殿は制御が困難なことが示されており、液体を、超音波を加えながら連続流れセル内で混合することにより結晶粒子を製造する方法が開示されている。流れセルは実質的に円筒体であり、円筒体のベース近くには直径方向に対向する入口と、ベースから上方の異なる高さに位置する１つ以上の出口ポートとを有し（これにより、異なる滞留時間従って異なる粒子サイズが得られる）、液体は、好ましくはいかなる渦流効果をも生じさせることがないように攪拌することにより混合される。
【０００４】
【特許文献１】
英国特許ＧＢ ２ ３４１ １２０ Ａ号明細書
【特許文献２】
欧州特許ＥＰ ０ ４４９ ４５４ Ａ号明細書（＝英国特許ＧＢ ２ ２４２ ３７６号明細書）
【特許文献３】
国際特許公開ＷＯ ００／３８８１１公報
【非特許文献１】
「欧州製薬技術（Pharmaceutical Technology Europe）」（１９９７年１０月）におけるChris Priceの論文
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
驚くべきことに、滞留時間が１秒以下の流体渦流ミキサ内で、所望の物質の溶液と逆溶剤とを混合する間にインソネーションを加えることにより非常に好ましい結果が得られることが判明している。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って本発明は、流体を流体渦流ミキサに通すことにより混合し、沈殿を形成すなわち結晶化させ、流体渦流ミキサ内の流体に高強度の超音波を加えることを特徴とする結晶形成方法を提供する。
【０００７】
流体渦流ミキサは渦流チャンバを有し、該渦流チャンバは、この周囲に配置された２つ以上の入口（これらの入口のうち少なくとも１つは接線方向に配置される）と、軸線方向の出口とを備えている。このような装置は、非常に短い時間間隔で、迅速かつ完全な混合を達成できる。例えば、ミキサ内の滞留時間は０．５秒以下にでき、０．１秒（例えば２０〜１０ミリ秒）以下にすることもできるが、通常は少なくとも１ミリ秒である。チャンバは実質的に円筒状であり、渦流を乱すバッフルは全く設けられていない。従ってこのような流体ミキサは迅速かつ非常に完全な混合が行なえるので、飽和溶液と逆溶剤との混合を行なうときに非常に高度の過飽和を達成できる。
【０００８】
液体が約０．３Ｗ／ｃｍ²以上の超音波強度を受けるときは、減衰効果および非線形効果により、液体内に大きいエネルギが蓄積される。これは、蒸気またはガスで充填された小さい気泡が創出され、該気泡が超音波の１／２サイクルで圧縮中に迅速に破壊されるキャビテーションと組合せることができる。キャビテーションは、温度過渡および圧力過渡をもたらし、かつ核形成の増強により結晶化速度を増大させる。実際に、このような高強度超音波の効果はソノケミストリー、より詳しくはソノクリスタライゼーションと呼ばれている。
【０００９】
従って、飽和溶液と逆溶剤とを混合するとき、溶液は、迅速に、高度に過飽和された状態になり、超音波は結晶成長のための非常に多数の核を形成する。高強度の超音波は、流体渦流ミキサにより形成される過飽和液体中に核形成を行なうだけでなく、微小結晶の凝集形成の抑制を期待でき、更に、ミキサおよびこれに隣接するダクトの表面上での結晶成長によりこれらの表面の汚れをなくすことができる。従って本発明の方法は、１０μｍ以下、例えば５μｍまたは１μｍ以下のサイズの物質の結晶の形成を可能にする。このような微小結晶は、呼吸器での使用に適したものとすることができる。
【００１０】
超音波は流体渦流ミキサの渦流チャンバ内に延びているプローブにより供給され、これにより、渦流チャンバの全体積が超音波によりインソネート（insonated）される。或いは、超音波トランスデューサは、超音波が壁を通って渦流チャンバ内に伝達されるように、渦流チャンバの壁に連結することができる。更に別の構成では、超音波トランスデューサは、超音波が液体およびこれらの液体を渦流ミキサに搬送するパイプを通って伝搬するように、渦流ミキサに供給される液体流または渦流ミキサから出る液体混合物が超音波インソネーションを受けることができるように配置することもできる。また、超音波トランスデューサは、流体渦流ミキサから出る混合物が強い超音波インソネーションを受けるように配置できる。
【００１１】
結晶サイズの分布が、結晶がミキサを出た後の結晶熟成により大きく変えられないようにするには、各小滴が渦流ミキサの出口に単一結晶を含有している小滴スプレーを発生させることが望ましい。これは、空気、窒素またはアルゴン等のガスを流体ミキサに導入して他の流体と混合させることにより補助できる。このような小滴のスプレーは、スプレードライヤ内で乾燥させることができる。
流体渦流ミキサにより得られる長所は、対向形ジェットミキサおよびＹジャンクションミキサ等の可動部品をもたない他の迅速混合装置によっても得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明を例示としてのみ示す添付図面を参照して更に詳細に説明する。
ここで図１に示すように、結晶化装置１０は渦流ミキサ１２を有し、該渦流ミキサ１２は直径１５ｍｍの円筒状チャンバ１４を備え、該チャンバ１４は、その端壁の中央に軸線方向出口１６を備えかつその周囲に４つの接線方向入口１８（図１には２つの接線方向入口のみが示されている）を備えている。図２に示すように、所望物質の飽和溶液Ｓが２つの入口１８に供給され、逆溶剤Ａが他の２つの入口１８に供給される。他方の端壁の中央には超音波プローブ２０が取付けられ、該超音波プローブ２０はチャンバ１４内の中央部に突入している。超音波プローブ２０の他端部は、３００ｋＨｚトランスデューサに連結されており、プローブ上の該プローブが壁にシールされる位置は、トランスデューサ２２にエネルギーを加えたときにノード（節）となる。出口１６は製品受入れ容器２４に連通しており、該容器２４の壁の外面には２０ｋＨｚの超音波トランスデューサ２６が取付けられている。
【００１３】
かくして、装置１０を使用すると、飽和溶液Ｓが完全かつ迅速に逆溶剤Ａと混合され、チャンバ１４の体積および流量は、チャンバ１４内の滞留時間が例えば１０ミリ秒となるように定める。プローブ２０からの超音波エネルギは、核形成を生じさせるのに充分な強度でチャンバ１４の全体積をインソネートし、顕微鏡的スケールで生じる局部キャビテーションが、核形成を誘起する流体温度および圧力の変化を促進する（また最も安定した多形現象（polymorph）の形成を促進する）。超音波の出力およびチャンバ１４内の滞留時間を調節することにより、核形成の度合いも制御される。超音波は、チャンバ１４内のあらゆる結晶堆積物を表面から除去する傾向を有するという他の利益も有している。受入れ容器２４内での結晶成長過程が完了すると、トランスデューサ２６からの超音波があらゆる結晶凝集を破壊しかつ表面汚れを防止する。
【００１４】
溶液Ｓ中の溶剤および逆溶剤Ａは、特定物質に適したものが選択されなくてはならないことに留意されたい。これらの溶剤および逆溶剤は、互いに混和性を有するのが好ましい。例えば幾つかの場合において、溶剤をアセトン、逆溶剤を水、または溶剤をメタノール、逆溶剤を水、または溶剤をジメチルホルムアミド、逆溶剤を水で構成できる。適当な溶剤および逆溶剤の選択は、結晶化すべき物質に従ってなされなくてはならない。
【００１５】
装置１０の変更形態を示す図３を参照すると、製品受入れ容器は超音波貫流セル（flow-through ultrasound cell）２８であり、該超音波セル２８の内部には、これと同心状に超音波プローブ３０が配置され、該超音波プローブ３０はセル２８の外部のトランスデューサ３２に連結されている。
【００１６】
図４に示す装置１０の他の変更形態では、渦流ミキサ１２上または該ミキサ内には超音波トランスデューサは全く設けられておらず、かつ製品受入れ容器２４は図１に示された製品受入れ容器より僅かに大きく、従ってより多くのトランスデューサ２６を有している。溶液Ｓおよび逆溶剤Ａを渦流ミキサ１２内に搬送する各パイプ１８は、超音波貫流セル３５に連結され、該セル３５の内部には、これと同心状に、超音波プローブ３６が取付けられ、該超音波プローブ３６はセル３５の外部のトランスデューサ３７に連結されている。この変更形態による装置は、図１の装置と実質的に同様に作動し、プローブ３６からの超音波は、パイプ１８を通って渦流ミキサ１２内に伝搬され、ここで超音波は核形成を促進しかつ汚れを低減させる。この構成は、結晶成長および粒子サイズを更に制御すべく、滞留時間を制御するプラグ流れ状態を発生する。
【００１７】
ここで図５を参照すると、ここには、図４の装置の変更形態が示されている（この装置も、図１の装置１０に等しく適用できる）。この変更形態は、製品受入れ容器２４内に、これと同心状に吸出し管４０すなわち開端管が設けられている点にある。渦流ミキサ１２からの排出流により、吸出し管４０を通る液体の下方への流れが引起こされ、従って、吸出し管４０の外側を通って上方に流れる液体の連続的再循環が生じる。超音波トランスデューサ２６は再循環する液体に強い超音波を加え、これにより、汚れを低減させかつ凝集を破壊する。再循環する結晶はミキサ１２から出る過飽和液体と接触するため、バックミックスされる再循環液体は、より大きい結晶の成長をもたらす。これらの構成により、結晶成長の促進に適したバックミックス形環境が形成される。
【００１８】
ここで図６を参照すると、ここには、図１の装置１０の他の実施形態が示されている（この実施形態も図４の装置に等しく適用できる）。この実施形態では、超音波トランスデューサ４４は、流体渦流ミキサ１２の渦流チャンバ１４の端壁の外面に取付けられている。これは、例えば２０ｍｍを超える直径をもつ渦流ミキサ１２に特に適している（例えば、この実施形態の渦流ミキサは内径５０ｍｍである）。図１の結晶化装置１０と同様に、装置の作動中、トランスデューサ４４は連続的にエネルギーを加えられ、このため液体は強いインソネーションを受け、溶液は過飽和状態になる。この実施形態では、渦流ミキサ１２からの排出流は、頂部開放形収蔵容器４６内に直接流入する。該容器４６は攪拌器４７を備え、かつ容器壁には超音波トランスデューサ４８の配列が設けられている。結晶成長過程が緩慢である場合には、容器４６からの流出物（outlet）は、リンク形渦流セルを備えたパルス形フロー・リアクタに供給され、該リアクタ内では、英国特許ＧＢ ２ ２４２ ３７６号明細書または国際特許公開ＷＯ ００／２９５４５公報に開示されているように、パルス流が、具合良く定められた滞留時間を確保する。収蔵容器４６におけるように、このようなパルス流リアクタ内の各渦流セルには壁装着形トランスデューサを設けて、凝集を抑制しかつ汚れを防止することができる。このようなトランスデューサは、小結晶の形成を増強するときは連続的にエネルギーを加えられ、または大きい結晶を必要とするときは短連射で間欠的にエネルギーを加えられる。
【００１９】
他の作動モードで、高い核形成が必要でないときは、トランスデューサ４４は、渦流ミキサ１２内に汚れが生じた場合にのみエネルギーを加えられる。このような汚れの存在は、ミキサ１２の入口と出口との間の圧力降下を測定することにより検出できる。
【００２０】
上記例では、液体と、流体渦流ミキサ１２内に形成された結晶との混合物は受入れ容器２４、２８または４６内に供給され、これらの容器内で結晶成長過程が完了するが、この間、超音波の照射により結晶の凝集が防止される。混合時に最初に形成される結晶は小さく、かつ分散も小さい。受入れ容器内には結晶の熟成が生じる危険もあり、微小結晶が犠牲となって大きい結晶が成長するが、これは再分解される。従って、受入れ容器２４、２８または４６は省略し、その代わりに混合物を噴霧してエアロゾルを形成するのが好ましい。次に、エアロゾル中の小滴を乾燥させて、微小結晶の粉末を形成できる。
【００２１】
流体渦流ミキサは上記のミキサとは異ならせて、例えばチャンバの直径を８ｍｍとし、一方の端壁には、直径８ｍｍの軸線方向出口に通じる円錐状の凹部を設け、かつ周辺部には等間隔に配置された３つの接線方向入口を設けることができる。図６に示すように、チャンバの他方の端壁にはトランスデューサ４４（例えば５０ｋＨｚの周波数）が取付けられる。溶液Ｓおよび逆溶剤Ａが２つの接線方向入口に供給され、同時に、圧縮空気のようなガスが第三の接線方向インデックスに供給される。この結果得られるスプレーは、乾燥できるエアロゾルを形成する。
【００２２】
ここで図７を参照すると、このような流体渦流ミキサを使用して、（結晶化を生じさせる）逆溶剤により溶液から析出される薬製品の結晶についての結晶サイズ分布（符号Ｆで示す）が示されている。比較のため、攪拌形タンクリアクタにより得られるサイズ分布も示されている（符号Ｔ）。流体ミキサの場合には、結晶は、渦流ミキサから出るスプレーから、真空ポンプを使用して濾紙上に捕捉してサンプルを得た。流体渦流ミキサによれば非常に狭いサイズ分布（約３．０〜４．５μｍ）が得られるのに対し、攪拌形タンクでは非常に広いサイズスペクトル（約３〜３０μｍ）となってしまう。
【００２３】
図８を参照すると、ここには、図６の装置と幾分似ている結晶化装置５０が示されている。渦流ミキサ１２は外部装着形超音波トランスデューサ４４を支持している。渦流ミキサ１２には、温度上昇につれて溶解性が増大する材料の高温飽和溶液Ｓが、渦流ミキサ１２に供給される。この例では、逆溶剤Ａは圧縮不活性ガス（例えば窒素）である。渦流ミキサ１２からの出口は閉鎖された分離チャンバ５２内に開口しており、該分離チャンバ５２は、この底部に、液体中の結晶懸濁液の出口５３を備え、かつ頂部の近くに、ガスおよび溶剤の蒸気の出口５４を備えている。この出口５４は、圧縮機５６を介して高圧貯蔵容器５８に連通しており、該貯蔵容器５８から、圧縮ガスが渦流ミキサ１２内に供給される。容器５８内に凝縮する溶剤蒸気は再循環される。ミキサ１２は、不活性ガスが膨張して冷えるように（ジュール−トムソン効果による）、大きい圧力降下をもって作動するように設計されている。また、冷却は、溶剤がガスに蒸発することによっても行なわれる。冷却と濃度増大とを組合せることにより飽和溶液が迅速に発生され、一方、トランスデューサ４４からの超音波を加えることにより、均一かつ制御された態様で結晶の核形成が促進される。凝集を抑制しかつ汚れを防止するため、分離チャンバ５２の壁上にも超音波トランスデューサ２６を設けることが好ましい。
【００２４】
図８の装置の変更形態では、渦流ミキサ１２（該ミキサ１２には、トランスデューサ４４が取付けられかつ飽和溶液および逆溶剤が供給される）が、混合物を、直接スプレードライヤ内に噴霧する。スプレードライヤでは、結晶を含有する小滴がホットガスの流れと接触され、これにより逆溶剤および溶剤の両者が蒸発する。従って、微細な固体製品が作られる。微細粒子が凝集することを防止するため、スプレードライヤの壁上に超音波トランスデューサを取付けて、ガス中に超音波を発生させることができる。
【００２５】
本発明の結晶化装置は上記説明に係る装置とは異ならせることができることに留意されたい。より詳しくは、超音波トランスデューサの周波数は、例えば２０ｋＨｚ〜１ＭＨｚの範囲内に定めることができる。トランスデューサプローブが壁を通って渦流チャンバ内に突出している場合（図１のような場合）には、周波数は、プローブが節点で壁にシールされるように、セルおよびプローブの寸法に従って所望通りに選択される。図６に示した装置のように、超音波トランスデューサが渦流チャンバの壁の外側に連結される場合には、１つ以上のトランスデューサを、渦流チャンバの平らな端壁ではなく湾曲側壁に連結できることに留意されたい。このことは、高さが１５ｍｍを超える大きい渦流チャンバについて特に適している。
【００２６】
本発明の結晶化装置は、広範囲の種々の化合物の結晶化に使用するのに適している。狭い粒子サイズ分布が得られかつ生物学的有効性（bio-availability）の制御を補助するために、この結晶化方法および装置が有効である幾つかの材料として、コデインのような鎮痛薬、クロモグリク酸ナトリウムのような抗アレルギー薬、ペニシリン、セファロスポリン、ストレプトマイシンまたはスルホンアミドのような抗生物質、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、気管支拡張薬、または治療的タンパク質およびペプチド等がある。本発明は実質的に全ての結晶化方法に適用できるため、上記列挙に限定されるものではない。他の可能な化合物として、アミノ−アルコール、ペクチンおよび錯糖がある。サイズ分布、粒子の平均サイズおよびこれらの形態が物質の使用にとって重要である他の状況として、アゾ化合物および色覚認知化合物（photo-chromatic compounds）のような染料および顔料、および幾つかの結晶物質の製造がある。
【００２７】
例えば、ペニシリンカリウムＧは、水酸化カリウムまたは酢酸カリウム溶液のようなアルカリ性逆溶剤を使用して、ｎ−酢酸ブチルの溶液から沈殿させることができる。この場合の他の利益は、超音波の存在下で強く混合すると、高ｐＨの局部領域（この領域内では、不純物のペニシリン酸が発生することがある）の発生が防止されることである。この場合、汚れの抑制と同様に、より均一なサイズ分布が望ましい。
【００２８】
他の例として、一定範囲の種々のアミノ酸およびタンパク質を沈殿させることができる。例えば、エタノール逆溶剤を使用して、かつできるならばｐＨの調節も行なって、水溶液からペクチンを沈殿させることができる。グルコサミンのような錯糖も沈殿させることができ、この場合には、結晶化は、例えば図８に関連して説明した装置を使用して最初に冷却することにより行なうのが好ましく、逆溶剤は、溶液の冷却を引起こすように配置された窒素等の不活性ガスである。ｄ−マルトース、ショ糖およびｄ−セロビオースのような他の糖関連化合物も同様な方法で結晶化できる。これらの化合物は熱水中に溶解されるが、冷却されると容易には結晶化されない（５０℃での飽和溶液は、２０℃まで冷却されかつ２４時間放置されても結晶を形成しない）。しかしながら、例えば図８に示す装置で超音波を使用すると、微小結晶が形成される。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】本発明による結晶化装置を示す縦断面図である。
【図２】図１の２−２線に沿う横断面図である。
【図３】図１の装置の変更形態を示す図面である。
【図４】図１の装置の他の変更形態を示す図面である。
【図５】図４の装置の変更形態を示す図面である。
【図６】図１の装置の変更形態を示す図面である。
【図７】２つの異なる方法で製造された結晶の粒子サイズ分布を示す図面である。
【図８】図６の装置の変更形態を組込んだ結晶化装置を示す図面である。

Claims (8)

1. 流体（Ａ、Ｓ）を流体渦流ミキサ（１２）に通すことにより混合して、沈殿を形成し、すなわち結晶化させ、流体渦流ミキサ内の流体に高強度の超音波を加えることを特徴とする結晶形成方法。
2. 前記流体渦流ミキサ内での流体（Ａ、Ｓ）の滞留時間は０．１秒以下であることを特徴とする請求項１記載の方法。
3. 前記超音波は、流体渦流ミキサ（１２）の渦流チャンバ（１４）内に延びているプローブ（２０）により供給されることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
4. 前記渦流チャンバ（１４）の壁には、該壁を通して超音波が渦流チャンバ（１４）内に伝達されるようにして超音波トランスデューサ（４４）が連結されることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
5. 超音波トランスデューサ（３６、２６）が、前記渦流ミキサ（１２）に供給される液体流（Ａ、Ｓ）に、または渦流ミキサ（１２）から出る液体に、前記液体および該液体を渦流ミキサ（１２）に搬送するパイプを通って超音波が伝搬するようにして超音波インソネーションを加えるように配置されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
6. 流体渦流ミキサ（１２）内の流体（Ａ、Ｓ）にはガスも混合されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか1項記載の方法。
7. 前記流体渦流ミキサ（１２）から出る流体が乾燥ゾーン内に噴霧されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか1項記載の方法。
8. 請求項１〜７のいずれか1項記載の方法を実施することを特徴とする装置。

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