CN1507365A - 小晶体形成 - Google Patents

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Abstract

通过把希望物质的溶液与反溶剂在流体涡流混合机中混合来制备小晶体，其中停留时间小于1秒，例如10毫秒。在流体涡流混合机(12)内的液体受到在混合机壁之内或之上或者耦合到向混合机提供液体的管道上的换能器(20，22)的高强超声波作用。所述溶液非常迅速地变成过饱和的，并且超声波可以诱发非常大量的用于晶体生长的晶核。形成了适用于吸入器的小晶体，例如小于5μm。

Description

小晶体形成
本发明涉及制备小晶体的装置和方法，所述小晶体优选但不排它地为尺寸小于10μm的晶体。
晶体和沉淀物颗粒尺寸及形貌的控制在某些情况下是非常重要的，特别是在最终产物形式是细粉末的药物和农业化学品工业中。无论是在体内或是在例如叶子表面上，活性成分起作用的方式主要依赖于产品的颗粒尺寸和特定的晶型。小颗粒可以通过诸如研磨的方法来制造，但是这样的方法对材料性能可能有不利影响，并且可能产生显著比例的对于希望用途太小的颗粒，所以在希望的尺寸范围内的晶体直接从溶液中结晶是希望的。
许多年来，已知通过把含有待结晶产物的溶剂与反溶剂混合使得混合后溶液过饱和并发生结晶，会发生结晶作用。GB2 341 120 A描述了一种系统，其中混合采用流体涡流混合机，且其中出现的混合物直接提供到沉淀物捕获装置中。术语反溶剂是指促进产物(或产物前体)从溶剂中沉淀的流体。反溶剂可以包括冷气体、或通过化学反应促进沉淀的流体、或降低产物在溶剂中的溶解度的流体；其可以是与溶剂相同的液体但是处于不同温度，或者它可以是与溶剂不同的液体。EP 0449 454 A(＝GB 2 242 376)描述了一种发生在线沉淀的系统，其中使用流体涡流混合机充分混合液体反应物，该反应物然后通过包含连接涡流单元的容器，其中脉冲流保证良好确定的停留时间，因此保证产生选定平均尺寸的颗粒。在结晶过程中应用强超声波的优点也几经被认识到，例如在Chris Price在Pharmaceutical TechnologyEurope，October 1997中的文章中所述，因为这样的声波作用可以用来开始成核，所以克服了由于过饱和可能产生的问题。WO 00/38811表明，快速沉淀难以控制，例如通过把溶液与反溶剂混合；他们描述了一种制备晶体颗粒的方法，其中在超声波辐射存在下，液体在连续流动单元中混合。流动单元基本是圆筒形的，在直径上相对的进口靠近底部，一个或多个出口在底部以上的不同高度上(获得不同的停留时间，因此获得不同的颗粒尺寸)，液体通过搅拌混合，优选没有引入任何涡流作用。
出乎意料地，现在已经发现，通过施加声波作用同时把希望物质的溶液与反溶剂在流体涡流混合机中混合，可以获得非常理想的结果，其中在流体涡流混合机中的停留时间小于1秒。因此，本发明提供一种进行结晶化的方法，其中流体通过流体涡流混合机混合导致沉淀或结晶，其中在流体涡流混合机内的流体经受高强度超声波作用。
流体涡流混合机包含具有两个或多个周边进口的涡流室，其中至少一个基本是切向的，并具有一个轴向出口。这样的装置可以在非常短的时间间隔内获得非常快且充分的混合；例如混合机中的停留时间可以小于0.5秒，甚至小于0.1秒，例如20ms或10ms，尽管通常至少1ms。该室基本是圆筒形的，并且不含干扰涡流的挡板。所以，这样的流体混合机在把饱和溶液与反溶剂混合时，由于快速且非常充分的混合，可以获得非常高的过饱和度。
如果液体经受大于约0.3W/cm2的超声波强度，则通过衰减和非线性效应存在能量到液体中的显著附着。这可能与气蚀作用(cavitation)有关，其中产生填充了蒸汽或气体的小气泡，并且这些小气泡在超声波的压缩半周期过程中迅速破裂。气蚀作用可能导致温度瞬变和压力瞬变，并且可能通过促进成核而提高结晶速度。实际上，这样的高强度超声波的作用可以称为声化学，或者更具体地称为声结晶化。
因此，当把饱和溶液与反溶剂混合时，该溶液迅速变成高度过饱和的，并且超声波可以诱导非常大量的晶核，用于晶体长大。高强度超声波不仅诱导由流体涡轮混合机产生的过饱和液体中的成核，而且预计它还可以抑制小晶体团聚体的形成，并且还抑制或消除混合机和附近导管表面的积垢，这些积垢的是由于在这些表面上晶体生长而形成的。因此，该方法能够形成尺寸小于10μm的物质晶体，例如小于5μm或小于1μm。这样的小晶体可以具有用于吸入器中的合适尺寸。
超声波可以通过伸到流体涡流混合机的涡流室中的探头提供，以便保证涡流室的整个体积用超声波提供声波作用。另外，超声波换能器可以耦合到涡流室的壁上，使得超声波通过该壁输送到涡流室内。在另一种供选择的方案中，可以布置超声波换能器使供给到涡流混合机中的液流受到超声波作用，或者使从涡流混合机中产生的液体混合物受到超声波作用，其作用方式是超声波通过液体或运载这些液体的管道传播到涡流混合机。此外，可以布置超声波换能器，使从流体涡流混合机中出现的混合物受到强超声波作用。
为了保证晶体尺寸分布不被晶体离开混合机后的晶体熟化显著改变，希望的是在涡流混合机出口处产生雾化的小液滴，每个液滴含有单晶。这可以通过向流体混合机中引入与其它流体混合的诸如空气、氮气或氩气的气体来帮助形成。这样的雾化液滴可以被干燥(例如在喷雾干燥器中)。
用流体涡流混合机可以获得的有益结果也可以用其它没有运动部件的快速混合装置获得，如对冲型射流混合机和Y型连接混合机。
现在利用实施例并参考附图进一步更具体地描述本发明，其中：
图1表示结晶装置的纵向截面图；
图2表示图1的2-2线上的横截面图；
图3表示对图1装置的改进；
图4表示对图1装置的另一种改进；
图5表示对图4装置的改进；
图6表示对图1装置的改进；
图7表示用两种不同方式制备的晶体的颗粒尺寸分布；和
图8表示引入对图6装置的改进的结晶装置。
现在参见图1，结晶装置10包括涡流混合机12，涡流混合机包括直径15mm的圆筒腔室，在端壁中心有轴向出口16，在其周围有四个切向进口18(图1中仅表示了其中的两个)。希望物质的饱和溶液S供给到两个进口18，反溶剂A供给到另外两个进口，如图2所示。超声波探头20安装在另一端壁的中心并伸入腔室14的中间，其另一端连接一个300kHz的换能器22，因此探头20密封到壁上的位置是为换能器提供能量时的节点(node)。出口16与产物接受容器24相连，一列20kHz的超声波换能器26安装在容器24的壁外面。
因此在使用装置10过程中，饱和溶液S与反溶剂A充分快速混合，腔室14的体积和流速使得腔室14中的停留时间例如为10ms。来自探头20的超声波能量使腔室14的整个体积受到足够强度的声波作用，以导致成核，因为在微观尺度上发生的局部气蚀促进流体温度和压力的变化，这诱导成核(并且促进最稳定多晶型的形成)。所以，通过调节超声波的功率和腔室14内的停留时间，可以控制成核程度。超声波具有附加的益处，在腔室14内沉积的任何晶体往往从表面上去除。在接受容器24内，完成晶体生长过程，来自超声波换能器26的超声波破坏任何晶体团聚并防止表面积垢。
将会理解的是，必须选择溶液S中的溶剂和反溶剂以适合于特定物质。优选地，它们相互混溶。例如，在某些情况下，溶剂可以是丙酮，反溶剂可以是水；或者溶剂可以是甲醇，反溶剂是水；或者溶剂可以是二甲基甲酰胺，反溶剂是水。合适溶剂和反溶剂的选择可以根据待结晶物质进行。
参见图3，在对装置10的一种改进中，产物接受容器是流过型超声波单元28，超声波探头30安装在内部，同心地安装在单元28内，连接到单元28外的换能器32。
现在参考图4，在对装置10的另一种改进中，在涡流混合机12之内或之上没有超声波换能器，产物接受容器24比图1中所表示的略大，所以有更多的换能器26。输溶液S和反溶剂A进入涡流混合机的管道18的每一个引入各自的超声波流过单元35，超声波探头36同心安装在单元35内并连接到单元35外的换能器37。该装置与图1的装置以基本相同的方式操作，其中来自探头36的超声波通过管道18传输到涡流混合机12内，其中它促进成核并减少积垢。这种布置提供了活塞式流动条件，其控制停留时间，以提供对晶体长大和颗粒尺寸的进一步控制。
现在参考图5，其中表示了对图4装置的一种改进(其可以同样应用于图1的装置10)，这种改进在于产物接受容器24提供了导流管40，即在容器24内的同心末端开口管。来自涡流混合机12的流出物导致液体向下通过导流管40流动，并存在相应的再循环，其中液体在导流管40外向上流动。超声波换能器26使再循环液体受到强超声波作用，因此减少积垢并破坏团聚；回混的再循环液体可能导致更大晶体的生长，因为再循环晶体接触从混合机12中出来的过饱和液体。这些布置提供了适合于促进晶体生长的回混环境。
现在参考图6，其中表示了对图1的装置10的另一种改进(其可以同样应用于图4的装置)，其中超声波换能器44安装在流体涡流混合机12的涡流腔室14的端壁外面。用直径大于所述20mm的涡轮混合机12，这是特别合适的，例如在本实施方案中的涡流混合机12可以具有50mm的直径。对于图1的结晶装置10，在操作过程中，对换能器44连续施加能量，使得当溶液变成过饱和时液体受到强烈的声波作用。在本实施方案中，来自涡流混合机12的流出物直接送入上端开口的盛装容器46中，该容器包括一个搅拌器47和附着在其壁上的一列超声波换能器。将会理解的是，如果晶体生长过程缓慢，容器46的流出物可以供给到一个脉冲流反应器，该反应器包括连接的涡流单元，其中脉冲流动保证了良好确定的停留时间，如在GB 2 242 376B中所述，或者如WO 00/29545所述；与在盛装容器46中一样，在这样的脉冲流反应器中的每个涡流单元可以提供壁上安装的换能器，以抑制团聚和防止积垢。这样的换能器可以连续提供能量，以促进小晶体的形成。或者当需要更大晶体时，间歇地用短脉冲群提供能量。
在另一种供选择的操作模式中，如果不希望促进成核，则可以当涡流混合机12中产生积垢时为换能器44提供能量。存在这样的积垢可以通过测定混合机12进出口的压力降来检测。
在以上实施例中，把在流体涡流混合机12中产生的液体和晶体的混合物送入接受容器24、28或46中，在其中完成晶体生长过程，超声波照射防止在该阶段中的晶体团聚。在混合物中开始形成的晶体小，并且具有窄尺寸分布。存在在接受容器中发生晶体熟化的危险，且较大的晶体消耗较小的晶体来长大，小晶体重新溶解。所以省略接受容器24、28或46可能是优选的，代之以把混合物喷雾形成气溶胶。气溶胶中的液滴然后可以干燥形成小晶体的粉末。
流体涡流混合机可以与上述的不同，例如具有直径为8mm的腔室，在一个端壁上的锥形凹陷产生直径为0.8mm的轴向出口，并且在周边上有三个等距离的切向进口。如图6中所示，换能器44(例如频率为50kHz)附着在腔室的另一端壁上。溶液S和反溶剂A供给到切向进口中的两个，而诸如压缩空气的气体供给到第三个切向指示(index)。所得的雾形成可以被干燥的气溶胶。
现在参考图7，表示了使用这样的流体涡流混合机由反溶剂(赶出结晶化)从溶液中驱赶出药物产物晶体的晶体尺寸分布(标记为F)。为了比较，还表示了用搅拌罐反应器获得的尺寸分布，标记为T。在流体混合机的情况下，使用真空泵把来自涡流混合机的喷雾中的晶体留在滤纸上，以提供样品。将会观察到流体涡流混合机获得非常窄的尺寸分布(约3.0-4.5μm)，而搅拌罐获得了远远更宽的尺寸分布(约3μm-30μm)。
现在参考图8，表示了与图6的装置有一些类似的结晶装置50。涡流混合机12带有外面安装的超声波换能器44。把其溶解度随温度而增大的物料的热饱和溶液供给到涡流混合机12。在该实施例中，反溶剂A是压缩的惰性气体(如氮气)。把来自涡流混合机12的流出物送入封闭的分离室52中，后者在其底部带有用于液体中的晶体悬浮液的出口53，和靠近顶部的用于气体和溶剂蒸汽的出口54。出口54通过压缩机56连接到高压储存容器58，压缩气体从该容器送入涡流混合机12。在容器58中冷凝的溶剂蒸汽可以再循环。设计混合机12可以用显著的压力降操作，使得惰性气体膨胀和冷却(由于焦耳-汤姆森效应)。冷却还可以由于溶剂蒸发成气体而发生。冷却和提高浓度的结合快速产生过饱和溶液，而来自换能器44的超声波的应用以均匀受控的方式促进晶体成核。超声波换能器26优选也安装在分离室52的壁上，以抑制团聚和防止积垢。
在对图8装置的一种改进中，在其上安装换能器44并且向其中供给饱和溶液和反溶剂的涡流混合机12把混合物直接喷雾到喷雾干燥器中。在喷雾干燥器中，含有晶体的液滴接触热气流，所以反溶剂和溶剂都蒸发。因此产生细的固体产物。超声波换能器安装在喷雾干燥器壁上，以便在气体中产生超声波，以防止细颗粒团聚。
应当理解，本发明的结晶装置可以与上述的不同。特别是超声波换能器的频率可以在例如20kHz-1MHz范围内。当换能器探头通过壁伸入涡流室中(如在图1中)时，希望的是根据该单元的尺寸以及探头的尺寸来选择频率，使得探头在节点处密封到壁上。与在图6中一样，如果超声换能器耦合到涡流室壁的外面，则将会理解，替代的是一个或多个换能器可以耦合到涡流室的曲面侧壁上而不是平面端壁上；这对于超过15mm的高度更大的涡流室是更合适的。
还将会理解的是，本发明的结晶装置可以适用于结晶许多不同的化合物。为了提供窄的颗粒尺寸分布并因此帮助控制生物可利用度，可以应用该结晶过程和装置的一些材料是：镇痛药如可待因；抗变应原如色甘酸钠；抗生素如青霉素、头孢菌素或磺酰胺；抗组胺剂；消炎药；支气管扩张药；或治疗性蛋白质和肽。该表不是排他性的，因为本发明可应用于基本任何结晶过程。其它可能的化合物是氨基-醇、果胶和复糖。颗粒的尺寸分布及其形貌对材料的使用很重要的其它内容包括染料和颜料，如偶氮化合物和光-有色化合物，以及某些催化剂材料的生产。
例如，使用碱反溶剂如氢氧化钾或乙酸钾溶液，青霉素钾G可以从乙酸正丁酯中的溶液中沉淀出来。在这种情况下的进一步的益处在于在超声波存在下的强烈混合抑制了局部高pH区域的产生，在局部高pH区域内可能发生杂质青霉噻唑酸的形成。在这种情况下，更均匀的尺寸分布是希望的，积垢的抑制也是希望的。
作为另一个实例，可以沉淀许多不同的氨基酸和蛋白质。例如，使用乙醇反溶剂，果胶可以从水溶液中沉淀出来，也可能通过调节pH值。复糖如葡糖胺也可以沉淀，在这种情况下，结晶化优选基本通过冷却进行，例如使用图8中所述的装置，其中反溶剂是惰性气体，如氮气，其布置可以引起溶液冷却。其它与糖相关的化合物如d-麦芽糖、蔗糖和d-纤维素二糖也可以用类似的方法结晶：这些化合物溶解在热水中，但是在冷却是不容易结晶(50℃的饱和溶液甚至冷却到20℃并放置24小时也不结晶)，但是在超声波存在下形成小晶体，例如使用图8所示的装置。

Claims (8)

1.一种进行结晶的方法，其中使流体(A、S)通过流体涡流混合机(12)混合以导致沉淀或结晶，其中在流体涡流混合机(12)内的流体经受高强度超声波的作用。
2.权利要求1的方法，其中，流体(A、S)在流体涡流混合机(12)中的停留时间小于0.1秒。
3.权利要求1或2的方法，其中，超声波通过伸到流体涡流混合机(12)的涡流室(14)中的探头(20)提供。
4.权利要求1或2的方法，其中，超声波换能器(44)耦合到涡流室(14)的壁上使得超声波通过所述壁传输到涡流室(14)内。
5.前述权利要求任一项的方法，其中，布置超声波换能器(36，26)使得提供到涡流混合机(12)的液体流(A、S)，或从涡流混合机(12)产生的液体混合物受到超声波的声波作用，其方式使得超声波通过液体或运载液体的管道传播进入涡流混合机(12)。
6.前述权利要求任一项的方法，其中，气体也与流体涡流混合机(12)内的流体(A、S)混合。
7.前述权利要求任一项的方法，其中，从流体涡流混合机(12)排出的流体被雾化进入干燥区。
8.用于进行前述权利要求任一项所述方法的装置。
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WO (1) WO2002089942A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101155948B (zh) * 2004-12-29 2010-05-12 五星科技公司 水力空化结晶装备及方法
CN102149437A (zh) * 2008-07-18 2011-08-10 普罗索尼克斯有限公司 用于提高氟替卡松颗粒结晶度的方法
CN101356958B (zh) * 2007-07-30 2012-12-19 广西工学院 一种强化硫熏中和反应的制糖澄清工艺方法
CN105555376A (zh) * 2013-03-28 2016-05-04 英斯迪罗有限公司 用于制备分散体和固体的装置和方法
CN115253367A (zh) * 2022-08-31 2022-11-01 浙江新和成股份有限公司 一种布洛芬微晶的生产装置及结晶方法和产品

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE40407E1 (en) 1999-05-24 2008-07-01 Vortex Flow, Inc. Method and apparatus for mixing fluids
US8096700B2 (en) * 1999-11-24 2012-01-17 Impulse Devices Inc. Heat exchange system for a cavitation chamber
EP1539319A4 (en) * 2002-04-29 2005-10-12 Bristol Myers Squibb Co CRYSTALLIZATION SYSTEM USING ATOMIZATION
GB0219815D0 (en) 2002-08-24 2002-10-02 Accentus Plc Preparation of small crystals
US7244307B2 (en) * 2002-05-31 2007-07-17 Accentus Plc Production of crystalline materials by using high intensity ultrasound
EP1509301B1 (en) * 2002-05-31 2007-01-03 Accentus plc Production of crystalline materials by using high intensity ultrasound
WO2004034943A2 (en) * 2002-10-17 2004-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg Process and reactor for the manufacture of powders of inhalable medicaments
US20040197275A1 (en) 2002-10-17 2004-10-07 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Process for the manufacture of powders of inhalable medicaments
JP4748584B2 (ja) * 2003-01-31 2011-08-17 水ｉｎｇ株式会社 晶析法による液中イオンの除去方法及び装置
EP1610878B1 (en) 2003-02-21 2014-09-03 University Of Bath Process for the production of particles
JP5090729B2 (ja) * 2003-03-04 2012-12-05 ファイブ・スター・テクノロジーズ・インコーポレイテッド 流体力学的キャビテーション結晶化装置および方法
SE0302029D0 (sv) * 2003-07-07 2003-07-07 Astrazeneca Ab Novel process
JP2005177746A (ja) * 2003-11-28 2005-07-07 Mitsubishi Chemicals Corp 有機化合物微粒子の製造方法
WO2005051511A1 (ja) * 2003-11-28 2005-06-09 Mitsubishi Chemical Corporation 有機化合物微粒子の製造方法
GB0405108D0 (en) * 2004-03-06 2004-04-07 Accentus Plc Removal of sodium oxalate from a bayer liquor
WO2006113309A1 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Lacidipine particles
WO2008109577A1 (en) * 2007-03-05 2008-09-12 Transform Pharmaceuticals, Inc. Polymorphs of 7-[(3-chloro-6,11-dihydro-6-methyldibenzo[c,f][1,2]thiazepin-11-yl)amino]heptanoic acid s,s dioxide and methods of making and using the same
GB0705159D0 (en) * 2007-03-19 2007-04-25 Prosonix Ltd Process for making crystals
GB0711680D0 (en) * 2007-06-18 2007-07-25 Prosonix Ltd Process
GB0914240D0 (en) 2009-08-14 2009-09-30 Breath Ltd Steroid solvates
GB0914231D0 (en) 2009-08-14 2009-09-30 Breath Ltd Dry powder inhaler formulations
GB0918431D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Prosonix Ltd Process for improving crystallinity
AU2011350062B2 (en) 2010-12-30 2015-09-03 Yava Technologies Inc. Transition metal compound particles and methods of production
EP2500072A1 (en) 2011-03-15 2012-09-19 LEK Pharmaceuticals d.d. A novel process of residual solvent removal
US8821616B2 (en) 2011-04-04 2014-09-02 Georgia Tech Research Corporation Zeolite DDR nanoparticles
WO2012138418A1 (en) 2011-04-04 2012-10-11 Georgia Tech Research Corporation Zeolite ddr nanocrystals
WO2012138419A1 (en) 2011-04-04 2012-10-11 Georgia Tech Research Corporation Mof nanocrystals
CN103958744B (zh) * 2011-07-14 2016-08-31 科瓦里斯股份有限公司 用于使用聚焦声制备纳米晶体组合物的系统和方法
RU2497580C1 (ru) * 2012-03-05 2013-11-10 Долгополов Юрий Яковлевич Ультразвуковой диспергатор долгополова
US9375678B2 (en) 2012-05-25 2016-06-28 Georgia Tech Research Corporation Metal-organic framework supported on porous polymer
US9994501B2 (en) 2013-05-07 2018-06-12 Georgia Tech Research Corporation High efficiency, high performance metal-organic framework (MOF) membranes in hollow fibers and tubular modules
US9687791B2 (en) 2013-05-07 2017-06-27 Georgia Tech Research Corporation Flow processing and characterization of metal-organic framework (MOF) membranes in hollow fiber and tubular modules
US9789455B2 (en) * 2013-09-30 2017-10-17 Bedoukian Research, Inc. Vortex mixing apparatus and method of use thereof
CN107551920B (zh) * 2016-07-01 2024-04-26 中国科学院声学研究所 一种多尺度掺混器以及掺混方法
CN113646069B (zh) * 2019-04-10 2023-09-22 米其林集团总公司 用于生产基于弹性体的复合物的强力混合工具
CN113521791A (zh) * 2021-06-23 2021-10-22 福建江夏学院 一种光电半导体薄膜的超声波振荡制备装置
CN113577806B (zh) * 2021-08-11 2022-08-02 中北大学 一种制备含能材料的喷雾干燥床及其制备含能材料的方法
CN115624892B (zh) * 2022-09-05 2024-05-07 安徽工业大学 一种用于模拟锅炉烟气气溶胶的生成装置和方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3979269A (en) * 1975-02-25 1976-09-07 DSO "Pharmachim Method for obtaining tetracyclinehydrochloride
US5707634A (en) * 1988-10-05 1998-01-13 Pharmacia & Upjohn Company Finely divided solid crystalline powders via precipitation into an anti-solvent
GB9007027D0 (en) * 1990-03-29 1990-05-30 Atomic Energy Authority Uk Precipitation apparatus and method
SE9501384D0 (sv) 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
GB2341120B (en) * 1998-09-04 2002-04-17 Aea Technology Plc Controlling uniformity of crystalline precipitates
GB9828721D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Glaxo Group Ltd Novel apparatus and process
BR0007396A (pt) 1999-01-29 2001-10-30 Bristol Myers Squibb Co Aparelho e processo de cristalização por jato deimpacto sÈnico

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101155948B (zh) * 2004-12-29 2010-05-12 五星科技公司 水力空化结晶装备及方法
CN101356958B (zh) * 2007-07-30 2012-12-19 广西工学院 一种强化硫熏中和反应的制糖澄清工艺方法
CN102149437A (zh) * 2008-07-18 2011-08-10 普罗索尼克斯有限公司 用于提高氟替卡松颗粒结晶度的方法
CN105555376A (zh) * 2013-03-28 2016-05-04 英斯迪罗有限公司 用于制备分散体和固体的装置和方法
CN105555376B (zh) * 2013-03-28 2017-05-17 英斯迪罗有限公司 用于制备分散体和固体的装置和方法
CN115253367A (zh) * 2022-08-31 2022-11-01 浙江新和成股份有限公司 一种布洛芬微晶的生产装置及结晶方法和产品

Also Published As

Publication number Publication date
EP1409101A1 (en) 2004-04-21
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PL364626A1 (en) 2004-12-13
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AU2002307907B2 (en) 2007-03-01
CA2445146A1 (en) 2002-11-14
ATE322936T1 (de) 2006-04-15
BR0209433A (pt) 2004-08-03

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