ES2261730T3 - Formacion de cristales pequeños. - Google Patents

Abstract

Método para realizar una cristalización, en el que se mezclan fluidos (A, S) para provocar la precipitación o cristalización por el paso a través de una mezcladora (12) con formación de remolinos fluídica, en la que se someten los fluidos dentro de la mezcladora (12) con formación de remolinos fluídica a ultrasonidos de alta intensidad, siendo el tiempo de residencia de los fluidos (A, S) en la mezcladora (12) con formación de remolinos fluídica inferior a 1 s.

Description

Formación de cristales pequeños.

Esta invención se refiere a un aparato y a un procedimiento para producir cristales pequeños, preferible pero no exclusivamente cristales de tamaño inferior a 10 \mum.

El control de la morfología y el tamaño de partícula de cristales y precipitados es muy importante en algunas circunstancias, en particular en las industrias farmacéutica y agroquímica en las que la forma del producto final es un polvo fino. El modo en que se comporta un principio activo, ya sea en el cuerpo o sobre la superficie de una hoja por ejemplo, depende de manera crítica del tamaño de partícula del producto, y la forma particular del cristal. Las partículas pequeñas pueden producirse mediante procedimientos tales como molienda, pero tales procedimientos pueden tener un efecto perjudicial sobre las propiedades del material y pueden producir también una proporción significativa de las partículas que son demasiado pequeñas para el uso deseado, de modo que sería deseable la cristalización de cristales en el intervalo de tamaños deseado directamente a partir de una solución.

Durante muchos años se ha conocido cómo provocar la cristalización mezclando un disolvente que contiene un producto que va a cristalizarse con un antidisolvente, de modo que tras el mezclado la solución está sobresaturada y tiene lugar la cristalización. El documento GB 2 341 120 A describe un sistema en el que el mezclado utiliza una mezcladora con formación de remolinos fluídica, y en el que la mezcla que sale se suministra directamente al dispositivo de atrapamiento de precipitados. El término antidisolvente significa un fluido que promueve la precipitación a partir del disolvente del producto (o de un precursor para el producto). El antidisolvente puede comprender un gas frío, o un fluido que promueve la precipitación por medio de una reacción química, o que disminuye la solubilidad del producto en el disolvente; puede ser el mismo líquido que el disolvente pero a una temperatura diferente, o puede ser un líquido diferente del disolvente. El documento EP 0 449 454 A (= GB 2 242 376) describe un sistema para provocar una precipitación en línea en el que se mezclan completamente los reactivos líquidos utilizando una mezcladora con formación de remolinos fluídica, haciéndose pasar entonces la mezcla a través de un depósito que comprende células con formación de remolinos conectadas en las que un flujo pulsado garantiza un tiempo de residencia bien definido, garantizando por tanto que se crean partículas de un tamaño medio seleccionado. También se han reconocido los beneficios de aplicar ultrasonidos intensos durante un procedimiento de cristalización, por ejemplo tal como se describe en un artículo de Chris Price en Pharmaceutical Technology Europe, octubre de 1997, ya que tal insonación puede utilizarse para iniciar la nucleación, superando así los problemas que pueden surgir de la sobresaturación. El documento WO 00/38811 indica que una precipitación rápida, por ejemplo mezclando una solución con un antidisolvente, es difícil de controlar; describe un procedimiento para preparar partículas cristalinas en el que se mezclan líquidos en una célula de flujo continuo en presencia de radiación ultrasónica. La célula de flujo es sustancialmente cilíndrica, con entradas opuestas diametralmente cerca de la base, y uno o más orificios de salida a diferentes alturas por encima de la base (dando tiempos de residencia diferentes y por tanto tamaños de partícula diferentes), mezclándose el líquido mediante agitación y preferiblemente sin inducir ningún efecto de remolino.

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que pueden obtenerse resultados muy deseables aplicando insonación mientras se mezcla una solución de una sustancia deseada con un antidisolvente en una mezcladora con formación de remolinos fluídica en la que el tiempo de residencia es inferior a 1 s. En consecuencia, la presente invención proporciona un método para realizar una cristalización en el que se mezclan fluidos para provocar la precipitación o cristalización mediante el paso a través de una mezcladora con formación de remolinos fluídica, en el que se someten los fluidos en el interior de la mezcladora con formación de remolinos fluídica a ultrasonidos de alta intensidad, siendo el tiempo de residencia de los fluidos en la mezcladora con formación de remolinos fluídica inferior a 1 s.

Una mezcladora con formación de remolinos fluídica comprende una cámara con formación de remolinos con dos o más entradas periféricas, al menos una de las cuales es sustancialmente tangencial, y con una salida axial. Un dispositivo de este tipo puede conseguir un mezclado muy rápido y completo en un espacio de tiempo muy corto; por ejemplo el tiempo de residencia en la mezcladora puede ser inferior a 0,5 s, o incluso inferior a 0,1 s, por ejemplo de 20 ms o 10 ms, aunque normalmente al menos de 1 ms. La cámara es sustancialmente cilíndrica, y no contiene ningún deflector que altere el flujo de remolinos. Por tanto una mezcladora fluídica de este tipo puede conseguir una grado muy elevado de sobresaturación cuando se mezcla una solución saturada con un antidisolvente, debido al mezclado rápido y muy comple-
to.

Si se somete un líquido a una intensidad ultrasónica superior a aproximadamente 0,3 W/cm^{2}, entonces hay una deposición de energía importante en el líquido a través de efectos no lineales y atenuación. Esto puede asociarse con la cavitación, en la cual se crean burbujas pequeñas que están llenas de vapor o gas, y que colapsan rápidamente durante el semiciclo de compresión de la onda ultrasónica. La cavitación puede conducir a variaciones transitorias de temperatura, y variaciones transitorias de presión, y puede aumentar la velocidad de cristalización aumentando la nucleación. De hecho, los efectos de tales ultrasonidos de alta intensidad pueden denominarse sonoquímica, o más específicamente sonocristalización.

Por tanto, cuando se mezcla una solución saturada con un antidisolvente, la solución se vuelve de manera rápida altamente sobresaturada y los ultrasonidos pueden inducir el crecimiento cristalino de un número muy grande de núcleos. Los ultrasonidos de alta intensidad no sólo inducen la nucleación en el líquido sobresaturado creado por la mezcladora con formación de remolinos fluídica, sino que también puede esperarse que suprima la formación de aglomerados de cristales pequeños, y también que inhiba o elimine la incrustación de las superficies de la mezcladora y los conductos adyacentes por el crecimiento cristalino sobre esas superficies. Por tanto este procedimiento puede permitir que se formen cristales de un material que tengan un tamaño inferior a 10 \mum, por ejemplo inferior a 5\mum o inferior a 1 \mum. Los cristales pequeños de este tipo pueden ser de un tamaño adecuado para su uso en inhaladores.

Los ultrasonidos pueden suministrarse mediante una sonda que se extiende en la cámara con formación de remolinos de la mezcladora con formación de remolinos fluídica para garantizar que se insona el volumen completo de la cámara con formación de remolinos con ultrasonidos. Alternativamente puede acoplarse un transductor ultrasónico a la pared de la cámara con formación de remolinos de modo que se transmiten los ultrasonidos a través de la pared hacia la cámara con formación de remolinos. Y en otra alternativa, pueden disponerse transductores ultrasónicos para someter las corrientes líquidas suministradas a la mezcladora con formación de remolinos, o la mezcla líquida que sale de la mezcladora con formación de remolinos, a insonación ultrasónica de un modo tal que los ultrasonidos se propagan a través de los líquidos y tuberías que llevan esos líquidos hacia la cámara con formación de remolinos. Además, pueden disponerse los transductores ultrasónicos para someter la mezcla que sale de la mezcladora con formación de remolinos fluídica a una insonación ultrasónica intensa.

Para garantizar que la distribución de tamaños cristalinos no se altera significativamente mediante la maduración de los cristales después de que los cristales abandonen la mezcladora, puede ser deseable generar una pulverización de gotitas pequeñas que contienen cada una un único cristal en la salida de la mezcladora con formación de remolinos. Esto puede ayudarse introduciendo un gas tal como aire, nitrógeno o argón en la mezcladora fluídica para mezclarse con los otros fluidos. Una pulverización de este tipo de gotitas puede secarse (tal como en una secadora por pulverización).

Los resultados beneficiosos que pueden obtenerse con una mezcladora con formación de remolinos fluídica también pueden obtenerse con otros dispositivos de mezclado rápido que no tienen partes móviles, tales como mezcladoras de chorros opuestos y mezcladoras de unión en Y.

Ahora se describirá la invención adicional y más particularmente, sólo a modo de ejemplo, y con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

la figura 1 muestra una vista en sección longitudinal de un aparato de cristalización;

la figura 2 muestra una vista en sección transversal en la línea 2-2 de la figura 1;

la figura 3 muestra una modificación del aparato de la figura 1;

la figura 4 muestra otra modificación del aparato de la figura 1;

la figura 5 muestra una modificación del aparato de la figura 4;

la figura 6 muestra una modificación del aparato de la figura 1;

la figura 7 muestra distribuciones de tamaños de partícula para cristales producidos de dos maneras diferentes; y

la figura 8 muestra un aparato de cristalización que incorpora modificaciones al aparato de la figura 6.

En referencia ahora a la figura 1, un aparato 10 de cristalización comprende una mezcladora 12 con formación de remolinos que incluye una cámara 14 cilíndrica de 15 mm de diámetro con una salida 16 axial en el centro de una pared terminal, y con cuatros entradas 18 tangenciales (sólo dos de las cuales se muestran en la figura 1) alrededor de su periferia. Se suministra una solución S saturada de una sustancia deseada a dos entradas 18, y se suministra un antidisolvente A a las dos entradas alternas, tal como se indica en la figura 2. Se monta una sonda 20 ultrasónica en el centro de la otra pared terminal y se proyecta en la mitad de la cámara 14, estando conectado su otro extremo a una transductor 22 de 300 Hz, de modo que la posición en la sonda 20 en la que se sella a la pared es un nodo cuando se activa el transductor 22. La salida 16 se comunica con un depósito 24 receptor del producto, montándose una serie de transductores 26 ultrasónicos de 20 Hz en el exterior de la pared del depósito 24.

Por tanto, utilizando el aparato 10, se mezcla rápida y completamente la solución S saturada con el antidisolvente A, siendo el volumen de la cámara 14 y las velocidades de flujo tales que el tiempo de residencia en la cámara 14 es por ejemplo de 10 ms. La energía ultrasónica procedente de la sonda 20 insona todo el volumen de la cámara 14 con intensidad suficiente para provocar la nucleación, ya que la cavitación localizada que se produce a escala microscópica promueve cambios en la presión y temperatura del fluido que inducen la nucleación (y también promueve la formación del polimorfo más estable). Ajustando la potencia de los ultrasonidos, y el tiempo de residencia en la cámara 14, puede controlarse por tanto el grado de nucleación. Los ultrasonidos tienen el beneficio adicional de que cualquier depósito cristalino en el interior de la cámara 14 tiende a eliminarse de las superficies. En el interior del depósito 24 receptor se completa el proceso de crecimiento cristalino, rompiendo los ultrasonidos procedentes de los transductores 26 cualquier aglomeración cristalina y previniendo una incrustación de las superficies.

Se apreciará que el disolvente en la solución S y el antidisolvente A deben seleccionarse como adecuados para una sustancia adecuada. Preferiblemente son miscibles entre sí. Como ejemplos, en algunos casos el disolvente podría ser acetona, y el antidisolvente podría ser agua; o el disolvente podría ser metanol y el antidisolvente podría ser agua; o el disolvente podría ser dimetilformamida y el antidisolvente podría ser agua. La selección de un disolvente y antidisolventes adecuados debe hacerse según la sustancia que va a cristalizarse.

En referencia a la figura 3, en una modificación al aparato 10 el depósito receptor del producto es una célula 28 de ultrasonidos por la que pasa el flujo con una sonda 30 ultrasónica montada internamente, de manera concéntrica en el interior de la célula 28, acoplada a un transductor 32 fuera de la célula 28.

En referencia ahora a la figura 4, en otra modificación del aparato 10 no hay ningún transductor ultrasónico en o sobre la mezcladora 12 con formación de remolinos, y el depósito 24 receptor del producto es ligeramente mayor que el mostrado en la figura 1 y así tiene más transductores 26. Cada una de la tuberías 18 que llevan la solución S y el antidisolvente A hacia la mezcladora 12 con formación de remolinos incorpora una célula 35 ultrasónica por la que pasa el flujo respectiva con una sonda 36 ultrasónica montada de manera concéntrica en el interior de la célula 35 y acoplada a un transductor 37 fuera de la célula 35. Éste funciona sustancialmente de la misma manera que el aparato de la figura 1, porque los ultrasonidos procedentes de las sondas 36 se propagan a través de las tuberías 18 hacia la mezcladora 12 con formación de remolinos donde promueve la nucleación y reduce la incrustación. La disposición proporciona condiciones de flujo de pistón que controlan el tiempo de residencia para proporcionar un control adicional sobre el crecimiento cristalino y el tamaño de partícula.

En referencia ahora a la figura 5, se muestra una modificación al aparato de la figura 4 (que sería igualmente aplicable al aparato 10 de la figura 1), siendo la modificación que el depósito 24 receptor de producto está provisto de una tubo 40 de aspiración, es decir un tubo de extremos abiertos concéntrico en el interior del depósito 24. El flujo de salida desde la mezcladora 12 con formación de remolinos provoca que el líquido fluya hacia abajo a través de tubo 40 de aspiración, y hay una recirculación consiguiente con el líquido fluyendo hacia arriba fuera del tubo 40 de aspiración. Los transductores 26 ultrasónicos someten el líquido recirculante a ultrasonidos intensos, reduciendo así la incrustación y rompiendo las aglomeraciones; el líquido recirculante mezclado de nuevo puede conducir al crecimiento de cristales más grandes, ya que los cristales recirculantes entran en contacto con el líquido sobresaturado que sale de la mezcladora 12. Estas disposiciones proporcionan un entorno mezclado de nuevo adecuado para la promoción del crecimiento cristalino.

En referencia ahora a la figura 6, se muestra una modificación alternativa al aparato 10 de la figura 1 (que sería igualmente aplicable al aparato de la figura 4) en el que se monta un transductor 44 ultrasónico en el exterior de la pared terminal de la cámara 14 con formación de remolinos de la mezcladora 12 con formación de remolinos fluídica. Esto es particularmente adecuado con una mezcladora 12 con formación de remolinos de un diámetro superior a por ejemplo 20 mm; por ejemplo la mezcladora 12 con formación de remolinos en esta realización puede ser de 50 mm de diámetro interno. Al igual que con el aparato 10 de cristalización de la figura 1, durante el funcionamiento se activa el transductor 44 continuamente de modo que el líquido experimenta una insolación intensa según se vuelve sobresaturada la solución. En esta realización, el flujo de salida de la mezcladora 12 con formación de remolinos se alimenta directamente a un depósito 46 de retención abierto en la parte superior que incluye un agitador 47 y con una serie de transductores 48 ultrasónicos adheridos a su pared. Se apreciará que si el proceso de crecimiento cristalino es lento, la salida del depósito 46 puede suministrarse a un reactor de flujo pulsado que comprende células con formación de remolinos conectadas en el que un flujo pulsado garantiza un tiempo de residencia bien definido, tal como se describe en el documento GB 2 242 376 B o tal como se describe en el documento WO 00/29545; al igual que en el depósito 46 de retención, cada célula con formación de remolinos en un reactor de flujo pulsado de este tipo puede suministrarse con transductores montados en la pared para suprimir la aglomeración y evitar la incrustación. Los transductores de este tipo pueden activarse continuamente para fomentar la formación de cristales pequeños, o intermitentemente en descargas cortas cuando se requieren cristales más grandes.

En un modo de funcionamiento alternativo, si no se requiere la nucleación aumentada, entonces el transductor 44 podría activarse sólo si se produce una incrustación en el interior de la mezcladora 12 con formación de remolinos. La presencia de tal incrustación puede detectarse midiendo la caída de presión entre la entrada y la salida de la mezcladora 12.

En los ejemplos anteriores, la mezcla de líquidos y cristales generada en la mezcladora 12 con formación de remolinos fluídica se alimenta a un depósito 24, 28 o 46 receptor en el que se completa el proceso de crecimiento cristalino, evitando la irradiación ultrasónica una aglomeración de cristales durante esta etapa. Los cristales formados inicialmente en la mezcla son pequeños, y tiene una distribución de tamaños estrecha. Existe el riesgo de que pueda producirse la maduración de los cristales en el depósito receptor, creciendo los cristales más grandes a expensas de los cristales más pequeños, que se redisuelven. Por tanto puede ser preferible omitir el depósito 24, 28 o 46 receptor, y en su lugar pulverizar la mezcla para formar un aerosol. Entonces pueden secarse las gotitas en el aerosol para formar un polvo de cristales pequeños.

La mezcladora con formación de remolinos fluídica puede diferir de la descrita anteriormente, por ejemplo teniendo una cámara de 8 mm de diámetro, con una cavidad cónica en una pared terminal que conduce a una salida axial de 0,8 mm de diámetro, y con tres entradas tangenciales espaciadas igualmente alrededor de la periferia. Tal como en la figura 6, un transductor 44 (de frecuencia por ejemplo de 50 kHz) está adherido a la otra pared terminal de la cámara. Se suministran la solución S y el antidisolvente A a dos de las entradas tangenciales, mientras que se suministra un gas tal como aire comprimido al tercer disco divisor tangencial. La pulverización resultante forma un aerosol que puede secarse.

En referencia ahora a la figura 7, se muestra la distribución de tamaños cristalinos (marcada con F) para cristales de un producto farmacéutico extraído de la solución mediante un antidisolvente (ahogando la cristalización), utilizando un mezcladora con formación de remolinos fluídica de este tipo. Para comparar también se muestra la distribución de tamaños obtenida con un reactor de tanque agitado, marcado con T. En el caso de la mezcladora fluídica, se atraparon los cristales sobre un papel de filtro utilizando una bomba de vacío de la pulverización que salía de la mezcladora con formación de remolinos, para proporcionar una muestra. Se observará que la mezcladora con formación de remolinos fluídica proporciona una distribución de tamaños muy estrecha (aproximadamente de 3,0-4,5 \mum), mientras que el tanque agitado proporciona un espectro de tamaños mucho más amplio (aproximadamente de 3 \mum a 30 \mum).

En referencia ahora a la figura 8, se muestra un aparato 50 de cristalización con algunas similitudes con el de la figura 6. Una mezcladora 12 lleva un transductor 44 ultrasónico montado externamente. Se suministra una solución S saturada caliente de un material cuya solubilidad aumenta con la temperatura a la mezcladora 12 con formación de remolinos. En este ejemplo el antidisolvente A es un gas inerte comprimido (tal como nitrógeno). La salida de la mezcladora 12 con formación de remolinos se alimenta a una cámara 52 de separación cerrada con una salida 53 en su base para una suspensión de cristales en líquido, y una salida 54 cerca de la parte superior para gas y vapor de disolvente. La salida 54 se comunica a través de un compresor 56 con un depósito 58 de almacenamiento a alta presión desde el cual se alimenta el gas comprimido a la mezcladora 12 con formación de remolinos. Puede recircularse el vapor de disolvente que se condensa en el depósito 58. La mezcladora 12 está diseñada para funcionar con una caída de presión importante de modo que el gas inerte se expande y se enfría (como resultado del efecto Joule-Thompson). También se produce enfriamiento como resultado de la evaporación de disolvente en el gas. La combinación de enfriamiento y una concentración creciente genera rápidamente una solución sobresaturada, mientras que la aplicación de ultrasonidos desde el transductor 44 promueve la nucleación cristalina de una manera uniforme y controlada. Los transductores 26 ultrasónicos preferiblemente también se montan sobre las paredes de la cámara 52 de separación para suprimir la aglomeración y evitar la incrustación.

En una modificación al aparato de la figura 8, la mezcladora 12 con formación de remolinos sobre la cual está montado el transductor 44, y a la que se le suministran una solución saturada y un antidisolvente, pulveriza la mezcla directamente en una secadora por pulverización. En la secadora por pulverización las gotitas que contienen cristales se ponen en contacto con una corriente de gas caliente, de modo que se evaporan tanto el antidisolvente como el disolvente. Por tanto se produce un producto sólido fino. Los transductores ultrasónicos pueden estar montados sobre las paredes de la secadora por pulverización para generar ondas ultrasónicas en el gas, para evitar la aglomeración de las partículas finas.

Debe apreciarse que un aparato de cristalización de la invención puede diferir de aquellos descritos anteriormente. En particular la frecuencia de los transductores ultrasónicos puede estar en el intervalo, por ejemplo, de 20 kHz a 1 MHz. Cuando la sonda del transductor se proyecta a través de una pared hacia la cámara con formación de remolinos (tal como en la figura 1), la frecuencia se selecciona de manera deseable según las dimensiones de la célula y de la sonda de modo que la sonda se selle a la pared en una punto nodal. Si, tal como en la figura 6, el transductor ultrasónico está acoplado al exterior de la pared de la cámara con formación de remolinos, se apreciará que en su lugar uno o más transductores podrían estar acoplados a la pared lateral curvada de la cámara con formación de remolinos en vez de a la pared terminal plana; esto es más apropiado para cámaras con formación de remolinos más grandes de altura superior a 15 mm.

También se entenderá que un aparato de cristalización de la invención puede ser adecuado para su uso en la cristalización de una amplia variedad de compuestos diferentes. Algunos materiales para los que el aparato y el procedimiento de cristalización serían útiles, con el fin de proporcionar una distribución de tamaños de partícula estrecho y así ayudar a controlar la biodisponibilidad, son: analgésicos tales como codeína; antialérgenos tales como cromoglicato de sodio; antibióticos tales como penicilina, cefalosporinas, estreptomicinas, o sulfonamidas; antihistamínicos; antiinflamatorios; broncodilatadores; o proteínas y péptidos terapéuticos. Esta lista no pretende ser exhaustiva, ya que la invención es aplicable a sustancialmente cualquier procedimiento de cristalización. Otros compuestos posibles serían aminoalcoholes, pectinas, y azúcares complejos. Otros contextos en los que la distribución de tamaños y el tamaño medio de las partículas y su morfología son importantes para el uso del material incluyen tintes y pigmentos tales como azocompuestos, y compuestos fotocromáticos, y la producción de algunos materiales catalizadores.

Por ejemplo, puede precipitarse bencilpenicilina potásica a partir de una solución en acetato de n-butilo utilizando un antidisolvente alcalino tal como una solución de acetato de potasio o hidróxido de potasio. Un beneficio adicional en este caso es que el mezclado intenso en presencia de ultrasonidos inhibe la creación de regiones localizadas de pH elevado, en las que puede producirse la formación catalizada por bases de la impureza ácido peniciloico. En este caso es deseable la distribución de tamaños más uniforme, tal como lo es la supresión de la incrustación.

Como otro ejemplo, puede precipitarse una gama de diferentes aminoácidos y proteínas. Por ejemplo pueden precipitarse pectinas a partir de una solución acuosa utilizando un antidisolvente de etanol, y posiblemente también un ajuste de pH. También pueden precipitarse azúcares complejos tales como glucosamina, realizándose en este caso de manera preferible la cristalización principalmente mediante enfriamiento, por ejemplo utilizando un aparato tal como se describió en la figura 8 en el que el antidisolvente es un gas inerte tal como nitrógeno dispuesto para provocar el enfriamiento de la solución. Otros compuestos relacionados con el azúcar tales como d-maltosa, sacarosa, y d-celobiosa pueden cristalizarse de una manera similar: estos compuestos se disuelven en agua caliente, pero no se cristalizan fácilmente cuando se enfrían (no se formará una solución saturada a 50ºC incluso cuando se enfrían hasta 20ºC y se deja durante 24 horas), pero forman cristales pequeños en presencia de ultrasonidos, por ejemplo con el aparato tal como en la figura 8.

Claims (11)

1. Método para realizar una cristalización, en el que se mezclan fluidos (A, S) para provocar la precipitación o cristalización por el paso a través de una mezcladora (12) con formación de remolinos fluídica, en la que se someten los fluidos dentro de la mezcladora (12) con formación de remolinos fluídica a ultrasonidos de alta intensidad, siendo el tiempo de residencia de los fluidos (A, S) en la mezcladora (12) con formación de remolinos fluídica inferior a 1 s.

2. Método según la reivindicación 1, en el que el tiempo de residencia de los fluidos (A, S) en la mezcladora (12) con formación de remolinos fluídica es inferior a 0,1 s.

3. Método según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que se suministran los ultrasonidos mediante una sonda (20) que se extiende en la cámara (14) con formación de remolinos de la mezcladora (12) con formación de remolinos fluídica.

4. Método según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que se acopla un transductor (44) ultrasónico a una pared de la cámara (14) con formación de remolinos de modo que se transmiten ultrasonidos a través de la pared hacia la cámara (14) con formación de remolinos.

5. Método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se disponen los transductores (36, 26) ultrasónicos para someter las corrientes (A, S) líquidas suministradas a la mezcladora (12) con formación de remolinos, o la mezcla líquida que sale de la mezcladora (12) con formación de remolinos, a insonación ultrasónica de tal modo que los ultrasonidos se propagan a través de los líquidos y las tuberías que llevan esos líquidos hacia la mezcladora (12) con formación de remolinos.

6. Método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se mezcla también un gas con los fluidos (A, S) en el interior de la mezcladora (12) con formación de remolinos fluídica.

7. Método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se pulverizan los fluidos que salen de la mezcladora (12) con formación de remolinos fluídica hacia la zona de secado.

8. Aparato para mezclar dos fluidos (A, S), comprendiendo el aparato una mezcladora (12) con formación de remolinos fluídica que comprende una cámara (14) con formación de remolinos sustancialmente cilíndrica con al menos dos conductos de entrada periféricos, siendo al menos uno de ellos sustancialmente tangencial, y con un conducto de salida axial, y que no contiene ningún deflector para alterar el flujo de remolinos, para permitir un mezclado rápido y completo de los fluidos, y que comprende también medios (20, 44, 26, 36) para someter los fluidos en el interior de la cámara (14) con formación de remolinos a ultrasonidos de alta intensidad.

9. Aparato según la reivindicación 8, en el que el medio ultrasónico comprende una sonda (20) que se extiende hacia la cámara (14) con formación de remolinos de la mezcladora (12) con formación de remolinos fluídica.

10. Aparato según la reivindicación 8, en el que el medio ultrasónico comprende un transductor (44) acoplado a una pared de la cámara (14) con formación de remolinos de modo que se transmiten los ultrasonidos a través de la pared hacia la cámara (14) con formación de remolinos.

11. Aparato según la reivindicación 8, en el que el medio ultrasónico comprende transductores (36, 26) ultrasónicos dispuestos para someter las corrientes (A, S) de fluido suministradas a la mezcladora (12) con formación de remolinos o la mezcla de fluidos que sale de la mezcladora (12) con formación de remolinos, a insonación ultrasónica de tal modo que el ultrasonido se propaga a través de los fluidos y las tuberías que llevan esos fluidos hacia la mezcladora (12) con formación de remolinos.