ES2366723T3 - Método y aparato para la precipitación y el recubrimiento de partículas utilizando antidisolventes cuasi-críticos y supercríticos. - Google Patents

Abstract

METODO Y APARATO (110) PERFECCIONADOS PARA LA PRECIPITACION Y EL REVESTIMIENTO DE PARTICULAS QUE UTILIZAN ESTADOS DE FLUIDOS CASI CRITICOS O SUPERCRITICOS. UNA DISPERSION (128) DE FLUIDOS QUE TIENE UNA FASE CONTINUA DISPERSANTE Y UNA SUSTANCIA PRECIPITABLE COMO MINIMO ENTRA EN CONTACTO CON UN ANTISOLVENTE (126) DE FLUIDO SUPERCRITICO (SCF), PARA GENERAR ONDAS SONICAS DE ANTISOLVENTE DE ALTA FRECUENCIA, DESCOMPONIENDO LA DISPERSION EN GOTAS MUY PEQUEÑAS. LAS CANTIDADES AUMENTADAS DE TRANSFERENCIA DE MASA ENTRE LAS GOTAS Y EL ANTISOLVENTE CAUSA LA PRECIPITACION DE PARTICULAS MUY PEQUEÑAS DEL ORDEN DE 0,1-10 MICRONES. EN PROCESOS DE REVESTIMIENTO, SE CREA UN FLUJO FLUIDIZADO TURBULENTO DE PARTICULAS NUCLEARES UTILIZANDO ANTISOLVENTE DE SCF EN UNA ZONA CERRADA. LA DISPERSION DEL FLUIDO QUE CONTIENE UN DISPERSANTE Y UNA SUSTANCIA PRECIPITABLE PERMITE QUE LAS PARTICULAS NUCLEARES ESTEN EN CONTACTO MUTUO EN DICHA ZONA EN ESTADOS CASI CRITICOS O SUPERCRITICOS. EL ANTISOLVENTE REDUCE EL DISPERSANTEY LA SUSTANCIA SE PRECIPITA SOBRE PARTICULAS FLUIDIZADAS.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] La presente invención se refiere a un método y a un aparato para la precipitación de partículas extremadamente pequeñas, en donde una dispersión de fluido que contiene una sustancia a precipitar se contacta con un antisolvente del tipo de fluido supercrítico (SCF) tal como dióxido de carbono en condiciones de temperatura y presión cercanas o iguales a las supercríticas para maximizar la formación de pequeñas partículas. La presente invención proporciona técnicas de pulverización en donde la velocidad de transferencia de masa en la interfaz se maximiza entre pequeñas gotitas de la dispersión y el antisolvente de manera que se generen partículas precipitadas que tengan un diámetro medio de alrededor de 0,1-10 µm. La presente invención también incluye técnicas de recubrimiento con fluido supercrítico en donde las partículas fluidizadas del núcleo se recubren con partículas precipitadas en una cámara de precipitación de antisolvente tipo SCF.

DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA ANTERIOR

[0002] Un número de industrias ha experimentado una prolongada necesidad de micronización y nanonización de partículas. La necesidad de un aparato o método capaz de producir partículas submicrónicas y nanopartículas es particularmente pronunciada en el campo de la farmacéutica. Las técnicas convencionales practicadas actualmente para la reducción de tamaño de partículas adolecen de muchas desventajas. Estos métodos convencionales implican

o pulverización mecánica (aplastado, triturado y molido) o recristalización de las partículas de soluto a partir de soluciones líquidas. Las limitaciones de la pulverización mecánica para la reducción del tamaño de las partículas son la sensibilidad al choque, la degradación térmica del sólido debido a la generación de calor durante la pulverización mecánica, carencia de fragilidad de algunos sólidos (e. g. la mayoría de los polímeros) y la degradación química debido a exposición a la atmósfera.

[0003] La recristalización convencional de solutos a partir de soluciones líquidas explota la dependencia de la solubilidad de un compuesto con respecto a la temperatura y/o mezcla de la composición. Al cambiar la temperatura, o añadir antisolventes para retirar selectivamente el solvente en el cual está solubilizado el sólido, el material deseado puede precipitarse o cristalizarse a partir de la solución para formar partículas. La cristalización ya sea mediante evaporación del solvente o la extracción del solvente de un soluto usualmente requiere del uso de antisolventes orgánicos tóxicos, surfactantes y aceites, y produce partículas húmedas que requieren de secado posterior para retirar las trazas de residuos adsorbidos de solvente. El secado por congelación tiende a producir partículas con una distribución de tamaño amplia que requiere posterior secado. El secado mediante pulverización usualmente requiere la evaporación del solvente en una cámara de aire caliente fluidizado. Las altas temperaturas pueden degradar medicamentos y polímeros sensibles. La distribución monodispersa de tamaño de partículas con consistente estructura de los cristales y sus propiedades es también difícil de lograr utilizando las técnicas antes señaladas.

[0004] En la última década, han surgido procesos para la producción de partículas micrónicas y submicrónicas que utilizan un fluido supercrítico (i. e., un fluido cuya temperatura y presión son mayores que su temperatura crítica (Tc) y presión crítica (Pc)), o fluidos comprimidos en un estado líquido. Una característica de una sustancia por encima de su temperatura crítica es que ésta no puede condensarse independientemente de la presión ejercida. Es bien conocido que a temperaturas cercanas a las críticas, pueden ocurrir grandes variaciones en la densidad del fluido y las propiedades de transporte de similares al gas a similares al líquido a partir de cambios de presión relativamente moderados alrededor de la presión crítica (0,9-1,5 Pc). Mientras los líquidos son casi incomprimibles y tienen baja difusividad, los gases tienen mayor difusividad y bajo poder solvente. Puede hacerse que los fluidos supercríticos posean una combinación óptima de estas propiedades. La alta compresibilidad de fluidos supercríticos (lo que implica que puedan lograrse grandes cambios en la densidad del fluido con cambios relativamente pequeños en presión, haciendo el poder solvente altamente controlable) conjuntamente con su poder solvente similar al líquido y propiedades de transporte mejores que los líquidos (alta difusividad, baja viscosidad y menor tensión superficial en comparación con líquidos) proporcionan un medio para controlar la transferencia de masa (mezcla) entre el solvente que contiene los solutos (tales como un medicamento o polímero, o ambos) y el fluido supercrítico.

[0005] Dos procesos que utilizan fluidos supercríticos para formación de partículas son: (1) Expansión Rápida de Soluciones Supercríticas (RESS) (Tom, J.W. Debenedetti, P.G. ,1991, The Formation of Bioerodible Polymeric Microspheres and Microparticles by Rapid Expansion of Supercritical Solutions, BioTechnol. Prog. 7:403-411), y (2) Recristalización de Gas Antisolvente (GAS) (Gallagher, P.M., Coffey, MP., Krukonis, V.J., and Kalsutis, N., 1989, Gas Antisolvent Recrystallization: New Process to Recrystallize Compounds in Soluble and Supercritical Fluids. Am. Chem. Symp. Ser. No. 406; Patente de los EE. UU. No. 5 360 478 extendida a nombre de Krukonis et al; Patente de los EE. UU. No. 5 389 263 extendida a a nombre de Gallagher et al.) Véase también Publicación PCT WO 95/01 221 y la Patente de los EE. UU. 5 043 280 las cuales describen adicionales técnicas SCF de formación de partículas.

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[0006] En el proceso RESS, un soluto (a partir del cual se forman las partículas) se solubiliza primero en CO2 supercrítico para formar una solución. La solución se rocía entonces a través de una boquilla hacia un medio gaseoso de inferior presión. La expansión de la solución a través de esta boquilla a velocidades supersónicas provoca la rápida despresurización de la solución. Esta rápida expansión y reducción en la densidad y poder solvente del CO2 lleva a súper saturación de la solución y subsiguiente recristalización de partículas virtualmente libres de contaminante. El proceso RESS, sin embargo, no es apropiado para la formación de partículas a partir de compuestos polares debido a que tales compuestos, los cuales incluyen medicamentos, exhiben baja solubilidad en CO2 supercrítico. Pueden añadirse cosolventes (e. g. metanol) al CO2 para mejorar la solubilidad de compuestos polares; esto, sin embargo, afecta la pureza del producto y la naturaleza de otro modo ambientalmente benigna del proceso RESS. El proceso RESS también adolece de problemas operacionales y de escala asociados con la congestión de la boquilla debido a la acumulación de partículas en la boquilla y a la congelación del CO2 provocada por el efecto Joule-Thompson que acompaña a la gran caída de presión.

[0007] Las relativamente bajas solubilidades de los compuestos farmacéuticos en el dióxido de carbono no modificado se explotan en el segundo proceso en donde el soluto de interés (típicamente un medicamento, polímero o ambos) se disuelve en un solvente convencional para formar una solución. El comportamiento preferente de la fase ternaria es tal que el soluto es virtualmente insoluble en dióxido de carbono denso mientras que el solvente es completamente miscible con dióxido de carbono denso a la temperatura y presión de recristalización. El soluto se recristaliza a partir de la solución en una de dos formas. En el primer método, un lote de la solución se expande varias veces mezclándolo con dióxido de carbono denso en una vasija. Debido a que el solvente expandido a partir del dióxido de carbono tiene un poder solvente inferior con respecto al solvente puro, la mezcla se vuelve supersaturada forzando al soluto a precipitarse o cristalizarse en forma de micro partículas. Este proceso fue denominado Recristalización de Gas Antisolvente (GAS) (Gallagher et al., 1989).

[0008] El segundo método involucra la pulverización de la solución en forma de finas gotitas en dióxido de carbono comprimido a través de una boquilla. En este proceso, un soluto de interés (típicamente un medicamento, polímero o ambos) que está en solución o se disuelve en un solvente convencional para formar una solución se rocía, típicamente a través de boquillas de pulverización convencionales, tales como un orificio o tubo(s) capilar(es) en CO2 supercrítico el cual se difunde dentro de las gotitas de pulverización provocando la expansión del solvente. Debido a que el solvente expandido mediante CO2 tiene una capacidad menor de solubilización con respecto al solvente puro, la mezcla puede volverse altamente supersaturada y el soluto es forzado a precipitar o cristalizar. Este proceso se ha denominado en general como Precipitación con Antisolventes Comprimidos (PCA) (Dixon, D.J.; Johnston, K.P.; Bodmeier, R.A. AlChE J. 1993, 39, 127-139) y emplea como antisolvente dióxido de carbono líquido o supercrítico. Cuando se utiliza un antisolvente supercrítico, el proceso de pulverización ha sido denominado Proceso Supercrítico Antisolvente (SAS) (Yeo, S.D.; Debenedetti, P.G.; Radosz, M.; Schmidt, H. W. Macromolecules 1993, 26, 6207-6210),

o Sistema de Extracción por Pulverización de Aerosol (ASES) Muller, B.W.; Fischer, W; Verfahren zur Herstellung einer mindestens einen Wirkstoff und einen Trager umfassenden Zubereitung, Solicitud de Patente Alemana No. DE 3 744 329 A1 1989).

[0009] La Publicación PCT WO/9501 221 muestra el uso de una boquilla coaxial para la cointroducción dentro de una vasija de un fluido supercrítico y soluciones en direcciones concurrentes de flujo. Tales boquillas logran la ruptura de la solución a través del impacto de la solución mediante un fluido de velocidad relativamente superior. El fluido de alta velocidad crea fuerzas superficiales de alta fricción que provocan la desintegración de la solución en gotitas. Cualesquiera ondas potenciales de alta energía generadas con las boquillas descritas en la técnica anterior son aleatorias y se originan del impacto y efectos de fricción del fluido de alta velocidad en la solución o impacto secundario de las gotitas de vehículo múltiple. Para ganar en claridad, tales ondas de alta energía se definen como ondas Tipo I.

[0010] Las ondas de sonidos de alta frecuencia pueden generarse vía diversos tipos de transductores tales como dispositivos piezoeléctricos, magneto restrictivos, electromagnéticos, neumáticos (los denominados silbatos similares al silbato común basado en el efecto de tubo de órgano) y otros transductores mecánicos. El uso de ondas de sonidos producidas mediante uno o más de estos dispositivos para generar gotitas a partir de superficies líquidas o para atomizar chorros de pulverización líquido es conocido desde hace más de medio siglo (ver Ensminger, “Ultrasonics: Fundamentals, Technology, Applications”, 2d Ed Marcel Dekker, 1998 para numerosos ejemplos).

[0011] Uno de los primeros “dispositivos neumáticos” utilizados para generar ondas de sonidos empleaba un chorro de aire que chocaba en una cavidad para generar ondas de sonidos – el denominado silbato Hartmann (J. Hartmann, “Construction, Performance and Design of the Acoustic Air-Jet Generator”, Journal of Scientific Instruments, 16, 140 149, 1939). En el silbato de Hartmann, un chorro de aire con velocidades que alcanzan Mach 1, se dirige a una cavidad hueca. El impacto en el fondo de la cavidad provoca un incremento de presión, el cual a su vez provoca un contra flujo del gas energizado. El momento de este contra flujo o fluido provoca una rarefacción de presión en la cavidad. Cuando la fuerza del chorro supera el momento, la dirección del flujo de nuevo se revierte hacia el fondo de la cavidad para completar el ciclo de presión propagando una onda de sonido. El enfoque de las ondas de sonidos generadas en chorros de pulverización ha sido empleado para atomizar chorros de pulverización líquidos. Debe apreciarse que debido a que la más pequeña región focal práctica de una onda es una esfera del diámetro de una longitud de onda, la región focal de una onda de sonido enfocada es relativamente grande en comparación con una onda de luz enfocada.

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[0012] Los dispositivos tipo silbato se han utilizado para generar ondas de sonido de alta intensidad tanto en aire como en líquidos. Una frecuencia superior práctica para aplicaciones que utilizan aire es aproximadamente de 30kHz. Utilizando helio o hidrógeno, tales silbatos son capaces de generar energía ultrasónica en el aire hasta 500 kHz. Es generalmente reconocido en la técnica que la efectividad del dispositivo en la aplicación se correlaciona con la frecuencia (o inversamente con la longitud de onda). La eficiencia (razón de poder irradiado a poder entregado al transductor) para tal dispositivo ha sido reportada entre < 5% a 14%. También se reconoce en la técnica que la eficacia del dispositivo no se correlaciona necesariamente con su eficiencia. En otras palabras, una boquilla de baja eficiencia puede ser altamente eficaz para producir los tamaños de gotitas deseados.

[0013] Los silbatos para generar ondas de sonido en líquido también se han desarrollado para uso industrial. Debido a que la velocidad del sonido es considerablemente más elevada en líquidos que en gases, las velocidades a chorro equivalentes a la velocidad del sonido son impracticables en líquidos. Los silbatos de W. Janovsky y R. Pholmann (Zeitschrift fur Angewandte Physik, 1, 222, 1948) operan en base al principio del borde del chorro, en donde un chorro de alta presión del líquido o líquidos choca con el borde de una placa delgada la cual está montada en los nodos de desplazamiento. La placa vibra en flexión ante resonancia produciendo ondas de baja frecuencia, típicamente del orden de magnitud de 5 000 Hz. Tales “silbatos líquidos” se han utilizado para producir emulsiones o dispersiones de un medio denso en otro medio denso (aceite/agua, mercurio/agua, etc.).

[0014] En muchos casos, especialmente en la industria farmacéutica, se desea recubrir partículas del núcleo o medicamentos. Generalmente, tal recubrimiento se ha llevado a cabo utilizando técnicas tales como electrolisis, deposición de vapor y técnicas de cama fluidizada o suspensión por aire. Sin embargo, estos métodos todos adolecen de varias desventajas, e .g., la dificultad del mantenimiento de condiciones asépticas, la incapacidad para generar partículas extremadamente finas con propósito de recubrimiento y control de emisión de solvente

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

[0015] La presente invención proporciona procesos fluidos mejorados cuasi o supercríticos para la precipitación de partículas extremadamente pequeñas que tengan diámetros promedio (inferidos de las fotografías SEM) del orden de alrededor de 0,1-10 µm y el más preferible hasta alrededor de 0,6 µm. Los métodos de la presente invención encuentran utilidad particular como métodos para la micronización y nanonización de partículas, particularmente en el campo de la farmacéutica. Sin embargo, los métodos de la invención pueden utilizarse también en otros campos tales como los relacionados con alimentos, químicos, polímeros, pesticidas, explosivos, recubrimientos y catalizadores en donde los beneficios se obtienen a partir de una disminución en los tamaños de las partículas y de un incremento concomitante en las áreas de superficie de partículas.

[0016] A grandes rasgos, los métodos de la presente invención implican la precipitación de partículas extremadamente pequeñas las cuales pueden recuperarse como partículas, o pueden depositarse sobre partículas del núcleo para formar productos compuestos. En todos los casos sin embargo, los métodos de la presente invención implican el contacto con una dispersión de fluido (e. g., una solución gaseosa o líquida o suspensión) incluyendo un dispersante de fase continua con al menos una sustancia (e. g., un medicamento tal como una medicina) dispersado en el dispersante con un antisolvente en condiciones cercanas a o supercríticas para el antisolvente, provocando que el antisolvente disipe el dispersante y precipite la sustancia en forma de partículas extremadamente pequeñas. Las condiciones se establecen durante el paso de contacto para mejorar la velocidad de transferencia de masa entre el antisolvente y el dispersante para que la nucleación de partículas y precipitación ocurran rápidamente.

[0017] En la mayoría de los casos las dispersiones fluidas de la presente invención estarían en forma de soluciones líquidas, i. e., el dispersante es un solvente y la sustancia a precipitar es un soluto disuelto en el solvente. Es más, los dispersantes deben comprender al menos alrededor del 50% por peso (y más preferiblemente al menos el 90% por peso) de las dispersiones en su conjunto. Las condiciones establecidas durante el paso de contacto dispersión/antisolvente están típicamente en el orden de alrededor de 0,7-1,4 Tc y de alrededor de 0,2-7 Pc del antisolvente; más preferiblemente estos ámbitos son de alrededor de 1-1,2 Tc y de alrededor de 0,9-2 Pc del antisolvente. Preferiblemente, las condiciones durante el contacto se mantienen para que el dispersante y el antisolvente sean esencialmente completamente miscibles en todas las proporciones de estos.

[0018] Los antisolventes utilizados en la presente invención se seleccionan normalmente del grupo formado por dióxido de carbono, propano, butano, isobutano, óxido nitroso, sulfuro de hexafloruro y trifluorometano, con dióxido de carbono como único antisolvente más preferente por razones de costo y facilidad de procesamiento. En todos los casos, el antisolvente debe ser sustancialmente miscible con el dispersante mientras la sustancia o medicamento a precipitar debe ser sustancialmente insoluble en el antisolvente, i. e., la sustancia o medicamento, en las condiciones de contacto dispersión/antisolvente seleccionadas, debe ser de no más de alrededor del 5% por peso soluble en el antisolvente, y preferiblemente ser esencial y completamente insoluble.

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[0019] Según la presente invención se proporcionan procesos de pulverización mejorados para la precipitación de partículas extremadamente pequeñas. Por ejemplo, puede hacerse uso de boquillas especializadas para crear pulverizaciones de gotitas extremadamente finas de las dispersiones fluidas dentro de una zona de precipitación que contenga antisolvente. Utilizando tal equipamiento, los métodos de la presente invención implican el paso de la dispersión de fluido a través de un primer pasadizo y primera salida del pasadizo hacia la zona de precipitación que contiene el antisolvente y mantenida a las condiciones de temperatura y presión cercanas a o supercríticas antes mencionadas para el antisolvente. Simultáneamente, se hace pasar una corriente de gas energizante a lo largo del segundo pasadizo y a través de una segunda salida del pasadizo proximal a la primera salida de la dispersión de fluido. El paso de tal corriente de gas energizante a través de la segunda salida genera ondas de alta frecuencia del gas energizante adyacentes a la primera salida del pasadizo para fragmentar la dispersión de fluido en gotitas extremadamente pequeñas. Esto hace que el antisolvente en la zona de precipitación disipe el dispersante y precipite rápidamente las pequeñas partículas de la sustancia.

[0020] El proceso de la presente invención implica la generación deliberada de ondas sónicas de elevada energía (ondas Tipo II) a una frecuencia de al menos 0,5 kHz, en adición a y sustancialmente independiente de cualquier impactación y fuerzas de fricción típicas de boquillas de técnicas anteriores (ondas Tipo II). Las ondas sónicas del Tipo II pueden generarse en la corriente de gas energizante o en la propia dispersión. En la situación anterior, se utilizan boquillas especializadas como se describe más adelante y en la última, puede pulverizarse una dispersión de inicio sobre una superficie de capacidad sónica acoplada a un transductor (e. g., piezoeléctrico, magneto restrictivo o electromagnético) y las partículas resultantes hacen contacto con fluido turbulento del tipo SCF.

[0021] En formas preferentes, la boquilla especializada es del tipo comercializado por Sonimist de Farmingdale, NY como Modelo 600-1. Esta boquilla incluye un cuerpo alargado que presenta un tubo central el cual sirve como la boquilla primaria de pulverización para las dispersiones de la presente invención. La estructura de la boquilla también incluye un pasaje secundario en relación circundante con el tubo central para el paso del gas energizante a lo largo de la longitud del tubo central y hacia fuera de la salida de la boquilla. El pasadizo secundario del gas energizante se configura para que presente una sección convergente que define una garganta restringida, con una sección divergente en sentido descendente desde la garganta y que conduce a la salida de la boquilla. Adicionalmente, la porción divergente del pasadizo secundario está equipada con una cavidad anular resonante, radialmente expandida para reflejar las ondas de sonidos. El extremo de la salida del tubo central está situado en sentido descendente con respecto a la garganta restringida.

[0022] El uso de boquillas de este tipo sirve para generar y enfocar las ondas sónicas preferidas de alta frecuencia de gas energizante las cuales se ha demostrado que maximizan la producción de gotitas de dispersión extremadamente pequeñas en la zona de precipitación, conllevando por tanto a la precipitación de las partículas muy pequeñas de la presente invención. La frecuencia de las ondas generadas de gas energizante podría oscilar de 0,5 kHz a 300 kHz, y más preferiblemente de alrededor de 10-100 kHz. Se cree que la energía cinética inherente de la corriente de gas energizante se convierte en energía acústica en virtud del paso de la corriente de gas energizante a través de la garganta restringida, cavidad resonante y salida de la boquilla. Generalmente, al menos alrededor del 1% (más preferiblemente alrededor del 2-14%) de la energía cinética de la corriente de gas energizante se convierte a energía acústica.

[0023] En formas preferentes, el gas energizante es el mismo con respecto al antisolvente seleccionado, y en la mayoría de los casos se utiliza dióxido de carbono ambos como antisolvente y como gas energizante. Más ampliamente sin embargo, el gas energizante puede seleccionarse del grupo que consiste en aire, oxígeno, nitrógeno, helio, dióxido de carbono, propano, butano, isobutano, trifluorometano, óxido nitroso, hexafluoruro de azufre y mezclas de estos.

[0024] Donde se desee recubrir partículas de núcleos con una sustancia deseada, se rocía una dispersión de fluido del tipo descrito dentro de una zona cerrada de precipitación que contiene una cantidad de antisolvente en condiciones cercanas a o supercríticas para el antisolvente. Simultáneamente, se crea un flujo turbulento fluidizado de las partículas del núcleo dentro de la zona de precipitación haciendo pasar una corriente fluidizada de gas que comprende el antisolvente seleccionado dentro de la zona de precipitación. Se mantienen las condiciones en la zona de manera que el antisolvente disipe rápidamente el dispersante y precipite la sustancia como partículas pequeñas dentro de las partículas del núcleo fluidizadas. Aunque la construcción de boquilla especializada antes descrita puede utilizarse en los métodos de la presente invención, ésta no es requerida generalmente. Esto es, en aplicaciones de recubrimiento, las partículas de recubrimiento pueden ser típicamente mayores sin afectar la utilidad del producto final; en correspondencia, pueden utilizarse boquillas convencionales capilares y similares con buenos resultados en tales procesos de recubrimiento.

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[0025] En una forma, el flujo fluidizado de partículas del núcleo se establece haciendo pasar la corriente fluidizada de gas en una dirección la cual es sustancialmente contracorriente a la dirección de pulverización de dispersión de fluido hacia la zona de precipitación. Sin embargo, donde se empleen dispositivos modificados de recubrimiento Wurster, la corriente fluidizada de gas se dirige contracorriente con relación a la dirección de pulverización de dispersión de fluido. Es importante que al menos una parte de la corriente fluidizada de gas esté compuesta por el antisolvente, particularmente donde se emplee flujo contracorriente de corriente fluidizada. En cualquier caso, sin embargo, la corriente fluidizada de gas debe tener normalmente una concentración de antisolvente en ella de al menos el 70% por peso y más preferiblemente la corriente fluidizada de gas consiste esencialmente de antisolvente.

[0026] Puede utilizarse una amplia variedad de partículas del núcleo en la presente invención pero generalmente debe existir una dimensión máxima de hasta alrededor de 15 mm. y más preferiblemente de alrededor de 1 mm. Pueden utilizarse partículas del núcleo tales como vidrio o cuentas de azúcar, y en aplicaciones farmacéuticas se contempla el recubrimiento de las tabletas de medicamentos u otras formas discretas de dosificación sólida. Los productos recubiertos finales pueden oscilar desde el tamaño de micrones hasta varios milímetros. En el caso de medicamentos, en dependencia de la aplicación, los recubrimientos finales tendrían típicamente un espesor de alrededor de 0,1 µm a 2 mm (mas preferiblemente de alrededor de 1-500 µm) y el recubrimiento sería de alrededor del 1-30% (más preferiblemente de alrededor del 5-15%) por peso del producto recubierto final.

[0027] Se describe un proceso para la preparación y administración a un paciente de un medicamento particulado sin la necesidad de transferir el medicamento entre contenedores, i. e., la precipitación dispersión/antisolvente se lleva a cabo en un contenedor de uso final el cual se sella subsiguientemente y permite el retiro de la dosis de medicamento del contenedor en uso. Generalmente, este método implica precipitación liofóbica de medicamentos lo cual puede llevarse a cabo en un modo de lote o semi lote.

[0028] Se llevan a cabo los siguientes pasos generales: (a) el medicamento se disuelve en un solvente orgánico para formar una solución o suspensión; (b) la solución o suspensión se filtra de manera estéril; (c) la solución o suspensión es metrada dentro del contenedor de uso final antes del contacto con el fluido supercrítico (modo de lote) o de manera continua como una pulverización con contacto de fluido supercrítico (modo semi lote); (d) la suspensión del medicamento o solución en el contenedor se contacta con el fluido supercrítico hasta, que a una concentración predeterminada de fluido supercrítico el liquido mezclado, expandido ya no sea un solvente para el medicamento y se efectúa la precipitación de la partícula; (e) el contenedor en uso se purga con fluido supercrítico hasta que el solvente orgánico se disipe completamente en el sistema; y (f) el medicamento terminado sólido particulado se selle asépticamente en el contenedor en uso. A continuación, cuando se desee utilizar el medicamento, puede colocarse un portador líquido en el contenedor en uso para formar una mezcla, la cual entonces se administra mediante inyección o similar.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0029]

La Figura 1 es un esquema del aparato para la recristalización convencional SAS a partir de soluciones orgánicas. La Figura 2 es una representación esquemática de un aparato útil en la práctica de la presente invención. La Figura 3 es una vista esquemática de un corte transversal de la boquilla empleada en la práctica de la presente invención. La Figura 4 es una micrografía SEM (magnificación X 10 000) de hidrocortisona micronizada mediante recristalización a partir de una solución de 5 mg/ml de DMSO utilizando el procedimiento convencional SAS con una boquilla capilar de 100 µm. La Figura 5 es una micrografía SEM de hidrocortisona micronizada mediante recristalización a partir de una solución de 30 mg/ml de DMSO utilizando el proceso convencional SAS con una boquilla capilar de 100 µm. La Figura 6 es un análisis GC-FID de hidrocortisona recristalizada a partir de una solución de 30 mg/ml de DMSO utilizando el proceso convencional SAS con una boquilla capilar de 100 µm. Las Figuras 7a y 7b son un par de micrografías SEM (magnificación X 5 000 y X 9 900 respectivamente) de hidrocortisona nanonizada mediante recristalización a partir de una solución de 30 mg/ml de solución DMSO utilizando la boquilla de la presente invención (se utiliza CO2 comprimido como gas energizante y como antisolvente). La Figura 8 es una micrografía SEM (magnificación X 3 000) de hidrocortisona micronizada de una solución de 30 mg/ml de DMSO utilizando la boquilla de la presente invención (se utiliza He como gas energizante y CO2 comprimido como antisolvente). Las Figuras 9a y 9b son un par de micrografías SEM (magnificación X 500 y 1 000 respectivamente) de polímero de ácido poliláctico glicólico (RG503H) micronizado mediante recristalización a partir de una solución de 10 mg/ml de acetato de etilo utilizando el proceso SAS convencional con una boquilla capilar de 100 µm. La Figura 10 es una micrografía SEM (magnificación X 1 000) de RG503H micronizado mediante recristalización a partir de 10 mg/ml de solución de acetato de etilo utilizando la boquilla de la presente invención (se utiliza CO2 comprimido como gas energizante y como antisolvente.)

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Las Figuras 11a y 11b son un par de micrografías SEM (magnificación X 1 000 y 10 000 respectivamente) de ibuprofeno nanonizado mediante recristalización de una solución de 30 mg/ml de DMSO utilizando la boquilla de la presente invención (se utiliza CO2 comprimido como gas energizante y como antisolvente). La Figura 12 es un micrografía SEM (magnificación X 1 000) de camptotecina micronizada mediante recristalización de una solución de 5 mg/ml de DMSO utilizando la boquilla de la presente invención (se utiliza CO2 comprimido como gas energizante y como antisolvente). Las Figuras 13a y 13b son un par de micrografías SEM (magnificación X 2 000 y 15 000 respectivamente) de camptotecina nanonizada mediante recristalización de una solución de 5 mg/ml de DMSO utilizando la boquilla de la presente invención (se utiliza CO2 comprimido como gas energizante y como antisolvente). La Figura 14 es una vista esquemática de una vasija modificada de precipitación adaptada específicamente para el recubrimiento de partículas del núcleo en el aparato general de la Figura 1; La Figura 15 es una fotografía SEM de una cuenta de azúcar no recubierta no comparable utilizada en el ejemplo 5; La Figura 16 es una fotografía SEM de una cuenta de azúcar final no comparable recubierta con RG503H; La Figura 17 es una fotografía SEM de una cuenta de vidrio recubierta con RG503H; La Figura 18 es una fotografía SEM de una cuenta de azúcar no comparable recubierta con RG503H producida según el ejemplo 7; La Figura 19 es una fotografía SEM de una cuenta de azúcar no comparable recubierta con RG503H producida según el ejemplo 7; La Figura 20 es una fotografía SEM de una cuenta de vidrio recubierta con hidrocortisona producida según el ejemplo 8; La Figura 21 es una representación esquemática del aparato útil en los aspectos de precipitación liofóbica de la presente invención; La Figura 22a es un termograma diferencial de barrido por calorimetría de fentoína no procesada; y La Figura 22b es un termograma diferencial de barrido por calorimetría de fentoína procesada mediante precipitación liofóbica según el ejemplo 10.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERENTES

[0030] Los siguientes ejemplos presentan técnicas, composiciones y parámetros de sistemas, así como resultados de pruebas, que demuestran diversos aspectos de la presente invención. Los ejemplos 1-4 se refieren fundamentalmente a los aspectos de la micronización y nanonización de partículas de la presente invención, mientras los ejemplos 5-8 se refieren a recubrimiento de partículas; los ejemplos restantes ilustran la producción de productos terminados mediante precipitación liofóbica. Debe entenderse, sin embargo, que estos ejemplos se presentan a modo de ilustración solamente y que nada en ellos debe asumirse como una limitación con respecto al alcance global de la presente invención.

MICRONIZACIÓN Y NANONIZACIÓN DE PARTICULAS

Equipamiento y procedimientos experimentales para los ejemplos 1-4

[0031] La Figura 1 muestra un esquema del aparato 10 utilizado para recristalización de partículas a partir de solventes orgánicos utilizando el proceso convencional SAS. La unidad experimental 10 permitió que se realizaran experimentos SAS ya fuera en modo discontinuo o semicontinuo a presiones de hasta 34,5MPa (5 000 psi) y temperaturas de hasta 70º C. El mezclado de solvente y antisolvente ocurrió en dos locaciones diferentes 12, 14 dentro de la unidad. La unidad 10 proporcionó versatilidad en el establecimiento de los parámetros operacionales.

[0032] La unidad 10 se construyó alrededor de una celda de visualización de 65 ml de un calibrador Jerguson (Burlington, MA) de alta presión. La celda 16 estaba equipada con una ventana de zafiro que permitía examinar el proceso de expansión y de cristalización. La celda 16 se situó en un baño acrílico de agua 18 calentado, isotérmico y transparente. Este baño de agua 18 se utilizó para mantener la celda 16 a una temperatura deseada (20-70º C). Cuando la temperatura se estabilizó en un valor deseado, se bombeó CO2 a través del puerto de la parte superior 20 de la celda 16 con una bomba de jeringa 22 ISCO (Lincoln, NE) 260D a una velocidad constante (típicamente 5 ml/min de CO2 líquido) hasta que la presión en la celda 16 alcanzó un nivel deseado de 10,3 MPa (1 500 psi). Cuando la temperatura y presión en la celda 16 se estabilizaron, la solución orgánica (DMSO o solución de acetato de etilo del medicamento y/o polímero) se dosificó desde el puerto superior central 24 de la celda 16 a través de un tubo 26 de boquilla capilar 1/16” O.D., 100 µm I.D., de acero inoxidable utilizando una mini bomba 28 Milton Roy (Riviera Beach, FL9 396-89. Se encontró que se necesitaba una velocidad mínima de flujo de la solución de 2,5 ml/min para obtener consistentemente una pulverización a chorro. Ambos fluidos se precalentaron a temperatura operacional pasando a través de intercambiadores de calor 30, 32 albergados de conjunto con la celda 16 en el baño de agua 18.

[0033] Se mezclaron en la locación 14 las corrientes de CO2 fresco y solución orgánica, la cual está justo en sentido descendente de la punta de la boquilla 33 en la parte superior de la celda 16. Una zona nebulosa alrededor de 1cm de largo se formó en esta área indicando una mezcla íntima de los fluidos y formación de partículas. El disipación del solvente a partir de las gotitas de pulverización hizo que el medicamento y/o polímero disuelto en el solvente orgánico se nucleen. Las partículas resultantes descendieron hacia la celda. Alternativamente, las corrientes pueden premezclarse antes de alcanzar la punta de la boquilla 33 utilizando la válvula de dos vías 34.

imagen6

[0034] Las partículas que descendían por la celda 16 o se adhirieron a las paredes de la celda o se recolectaron en una varilla de cristal 36 de 15,2 cm (6””) de largo. Las partículas mayores de 0,5 µm que dejaban la cámara de la celda de visualización se retuvieron en un filtro (frita) de acero inoxidable de 0,5 µm albergado en el encaje en forma de T en el puerto central del fondo 38. Un termopar insertado a través de este encaje se utilizó para monitorear la temperatura de la celda. La mezcla disipada de medicamento y/o polímero, y de CO2 y solución orgánica fluyó a través de un montaje de válvula 40 controlado mediante motor de paso, de micro dosificación en caliente. En la expansión a una presión subcrítica (típicamente cercana a la presión atmosférica) la mezcla se separó en una fase orgánica líquida y una fase gaseosa de CO2. La separación de fases tuvo lugar en el cilindro de descarga 42; la solución orgánica fluyó a través de una válvula 44 de micro dosificación y se recolectó en una vasija 46. La solución se analizó entonces respecto a contenido de medicamento y polímero, el CO2 se aireó a través de una segunda válvula de micro dosificación 48, un rotámetro 51 y un flujómetro electrónico de masa 50. Típicamente, la solución se bombeó durante 15 minutos para producir una muestra estadísticamente representativa de micropartículas de medicamento y/o polímero. A continuación, el flujo de la solución orgánica se detuvo mientras que el flujo de CO2 se continuó durante otras1,5 horas para expulsar cualquier fase orgánica retenida en la celda, y para secar las partículas recolectadas. Se encontró que el CO2 que fluía a 10,3 MPa (1 500 psig) durante 1,5 horas era adecuado para expulsar el solvente orgánico presente en la celda y para secar las partículas. Después del período de secado, la presión se disminuyó al nivel atmosférico a una velocidad de -0,34 MPa (-50 psi/min). Las muestras de partículas se recolectaron a partir de la ventana de la celda, el filtro poroso y el tubo de vidrio y se analizaron mediante microscopia de barrido de electrones (SEM) para estimar el tamaño y morfología de las partículas.

[0035] Un preciso control de presión fue esencial en la región cercana a crítica altamente comprimible. Las fluctuaciones de presión en esta región tienen un fuerte efecto sobre el nivel de expansión de la solución orgánica y por tanto sobre el nivel de super saturación y, consecuentemente, sobre el crecimiento de cristales y distribución del tamaño de los cristales. El control de la presión en la celda 16, conjuntamente con el monitoreo de presión, temperatura y velocidad de flujo, se llevaron a cabo utilizando el sistema de Control y de Adquisición de Datos Camile® 2500 (Midland, MI). Un motor de paso de 100 pasos/revolución, operando a 200 medios pasos/revolución, se utilizó para accionar la válvula de micro dosificación en caliente 54. El control de presión se logró utilizando un microprocesador HC-11 que interpreta la salida del controlador Camile PID y actúa como un control del motor de paso. El programa de software permitió que el microprocesador buscara una ventana en donde la válvula operaría para proporcionar el control de presión dentro de la precisión del transductor ± 0,07 MPa (± 10 psi).

[0036] La Figura 2 muestra esquemáticamente un aparato 110 según la presente invención. El aparato110 es idéntico al aparato 10 con la excepción que la celda de visualización que sirve como cámara de cristalización se reemplaza con un vasija mayor (450 ml) de acero inoxidable que puede albergar la boquilla. Aquí de nuevo, la cámara de cristalización estaba albergada en un baño de agua isotérmico, y la presión se controla tal como se describió previamente con respecto al proceso convencional SAS (Figura 1). En el aparato 110, un solvente orgánico tal como sulfoxido dimetilo (DMSO), en el cual se solubilizan solutos tales como medicamentos, polímeros, y/o materiales excipientes, también se rocía como una fina niebla dentro de una cámara que contiene un antisolvente cercano a crítico o supercrítico.

[0037] En mayor detalle, el aparato 110 de la presente invención incluye una cámara de recristalización isotérmica e isobárica 120, una boquilla de pulverización 124, una fuente de CO2 supercrítica (sc) o cercana a crítica (nc) 126, una fuente de CO2 supercrítico (sc) o cercano a crítico (nc) 126, una fuente de gas comprimido 127 que sirve para energizar la boquilla 124, un medicamento y solución excipiente 128, una vasija de recolección de solvente orgánico 156, y un cabezal 130 de salida de CO2.

[0038] La solución de medicamento y excipiente se retira de la vasija 140 a través de la línea 142 mediante bomba 144 y se descarga a través de la línea 146 hacia la cámara 120 a través de la línea 146 como se muestra en la Figura

2. La boquilla 124 está sujeta al extremo de la línea 146 dentro de la cámara 120. Se admite gas energizante para la boquilla consistente en He, N2, O2, aire, CO2, otros fluidos supercríticos, o una mezcla de estos, de la fuente 127 a través de la línea 150 hacia dentro de la cámara 120, como se muestra en la Figura 2. El fluido cercano a crítico o supercrítico (antisolvente) se admite desde la fuente 126. Alternativamente, si el gas energizante es supercrítico (o cercano a crítico), la fuente 127 también puede utilizarse para admitir el fluido supercrítico dentro de la cámara 120; la fuente 126 entonces puede o no emplearse, o utilizarse para admitir un fluido supercrítico en la misma composición con respecto a la fuente 124, o un fluido supercrítico de diferente composición. Esta última alternativa puede utilizarse para incrementar o disminuir los gradientes de concentración entre la fase del antisolvente y la zona búfer. El solvente orgánico disipado de soluto y el CO2 cargado de solvente se retiran de la cámara 120 vía la salida 122 a través de la línea 152 y la válvula de dosificación 154 hacia dentro del cilindro de descarga 156, en el cual al CO2 se le permite separarse del solvente orgánico líquido. El CO2 se ventila a partir de la vasija 156 a través de la línea de descarga

158.

imagen7

[0039] La Figura 3 es un esquema de una boquilla (Sonimist, Farmingdale, N.Y. Modelo 600-1) empleada en el aparato110. Esta boquilla N es de tipo convergente-divergente e incluye un tubo central T de tipo capilar que presenta una salida O. La boquilla N incluye además un pasadizo circundante P que presenta una entrada I para energizar el gas. El pasadizo P incluye una sección convergente C que presenta una garganta restringida TH y una sección divergente en sentido descendente D. La sección D incluye una cavidad anular resonante CV radialmente expandida. Debe notarse que la salida O del tubo T está posicionada en sentido descendente respecto al cuello TH. La boquilla N se energiza mediante gas comprimido (convencionalmente un gas ligero tal como el aire, He, O2, o N2 y en la presente invención preferiblemente a través del uso de gas antisolvente). Un campo sónico (ondas Tipo II) se crea en la garganta TH de la boquilla N a medida que el gas energizante se acelera y alcanza la velocidad del sonido o mayor. Estas ondas de alta frecuencia chocan contra la entrada de una cavidad resonante CV y la última sirve para producir ondas de alta frecuencia del gas energizante, produciendo un efecto de corte que separa el chorro líquido que comprende el solvente cargado de soluto en gotitas extremadamente pequeñas.

[0040] En el dispositivo de la Figura 3 las ondas sónicas generadas están enfocadas en la pulverización de dispersión para facilitar una atomización mejorada de la pulverización. Para que ocurra la precipitación, el dispersante de las gotitas debe transferirse a la fase antisolvente que rodea las gotitas. Adicionalmente a mejorar la atomización, el incremento concomitante en el área de superficie de transferencia de masa producido por las ondas sónicas mejora la velocidad de transferencia de masa entre las gotitas formadas y el medio fluido circundante, incrementado por lo tanto la velocidad de precipitación del sólido.

[0041] Cuando se rocía en el aire ambiental, con contrapresión de gas energizante de 0,14-0,69 MPa (20-100 psig), la boquilla Sonimist produce una pulverización fina de gotitas igualmente dispersas que tienen diámetros que fluctúan de 0,1-50 µm en dependencia de las condiciones de operación. Se obtienen diámetros medios de las gotitas de 1-10 µm cuando se rocía agua dentro de la atmósfera ambiente. Si la interfase de transferencia de masa no interfiere significativamente con el proceso de atomización, los tamaños de las gotitas se espera sean aún menores cuando se rocía dentro de un ambiente gaseoso de mayor presión o cuando se utilizan solventes orgánicos con menor tensión superficial y viscosidad que el agua.

[0042] Cuando se utiliza esta boquilla, la velocidad de flujo del gas energizante debe ser tal que el gas energizante alcance las velocidad sónicas en la garganta de la boquilla,. Aunque en el uso convencional de esta boquilla, un diferencial de presión de 0,20 MPa (2 atm) entre el gas energizante y la atmósfera ambiente es suficiente para alcanzar esta velocidad sónica, este diferencial de presión no es suficiente cuando se opera en condiciones cercanas a críticas o supercríticas. La siguiente ecuación se utiliza para estimar si una velocidad de descarga es subsónica (Perry and Chilton, 1973, Chemical Engineer’s Handbook, 5th Ed., McGraw Hill, Chap 5);

imagen8

donde Po es la presión del gas energizante, P2 es la presión a la salida de la boquilla y k es la razón de capacidades calóricas a presión constante y volumen constante del gas (i.e., Cp/Cv). Por ejemplo para una presión de 10,3 MPa (1 500 psig) a la salida de la boquilla y presión de un gas energizante (CO2) de 41,4 MPa (6 000 psig), P2/Po = 10,3/41,4 (1 500/ 6 000) = 0,25; Cp/Cv a 10,3 Mpa (1 500 psig) = 4,81; y [2/(k+1)] k/k-1 = 0,26. Por tanto P2/Po < [2/(k+1)] k/k-1 y la velocidad puede ser sónica.

[0043] Mientras que el ejemplo anterior ilustra las condiciones en las cuales pueden estimarse velocidades sónicas, tales elevadas velocidades pueden no ser requeridas para todas las aplicaciones. Por ejemplo, se ha encontrado que utilizar una cámara de presión de 8,62 MPa (1 250 psig) y una presión de gas energizante de 12,76 MPa (1 850 psig) proporciona suficiente energía para reducir sustancialmente el tamaño de las partículas. Un orden de reducción de magnitud en el tamaño de las partículas (cuando se compara con los resultados obtenidos mediante recristalización convencional SAS) también se observó cuando se utilizaba solo un diferencial de presión de 0,69 MPa (100psig) entre la cámara mantenida a 10,3 MPa (1 500 psig) y el gas energizante (CO2). Por tanto, la boquilla ilustrada en la Figura 3 puede utilizarse en una amplia variedad de condiciones de operación para reducir sustancialmente el tamaño de las partículas e incrementar el área de superficie. A grandes rasgos, el gas energizante debe entregarse a la boquilla N a una presión desde alrededor de 7,58-41,37 MPa (1 100-6 000 psig), más preferiblemente desde alrededor de 10,317,2 MPa (1 500-2 500 psig) y a una temperatura tal que al expandirse, el gas energizante alcanza la temperatura deseada de la cámara de recristalización. La frecuencia de las ondas de antisolvente creadas a la salida de la boquilla deben ser de al menos alrededor de 0,5 kHz y más preferiblemente de alrededor de 10-100 kHz.

[0044] Es más, la presente invención puede practicarse sin el uso de la boquilla ilustrada en la Figura 3. La invención puede practicarse con cualquier boquilla que proporcione un medio para utilizar una corriente gaseosa (o fluido cercano a o supercrítico) como medio energizante para atomizar la solución rociada en gotitas más pequeñas y/o crear turbulencia alrededor de las gotitas de pulverización lo cual incrementa las velocidades de transferencia de masa entre la gotita y las fases antisolventes. Ambas boquillas convergentes-divergentes así como boquillas convergentes pueden emplearse en la presente invención.

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Ejemplos 1-4

Comparación de partículas producidas mediante proceso convencional SAS y el proceso de la presente invención

5

[0045] En estos ejemplos, se estudió la recristalización de hidrocortisona, copolímero poli(D,L-láctido-glicólido) (RG503H), ibuprofeno y camptotecina. La recristalización de hidrocortisona y RG503H se llevó a cabo utilizando ambos, el proceso convencional SAS así como la presente invención.

10 [0046] La hidrocortisona es un agente antiinflamatorio común y el ibuprofeno es un agente común para aliviar dolor. Ellos se adquirieron en Sigma Chemical Co, St. Louis, MO y se utilizaron sin purificación adicional. La camptotecina es un medicamento anti cáncer con una solubilidad acuosa muy baja; la reducción en su tamaño de partícula o incremento en su área de superficie de partícula puede incrementar sustancialmente su velocidad de disolución y hacerla terapéuticamente más útil. El RG503H se adquirió en Henley, Montvale, N.J. Contiene una proporción molar

15 1:1 de láctido y glicólido y tiene una viscosidad inherente en cloroformo de 0,3. El RG503H está aprobado por la FDA para su administración a humanos, no es tóxico, ni reactivo a tejidos, se biodegrada a productos no tóxicos y es particularmente apropiado para suturas quirúrgicas. Los copolímeros PLGA han estado sujetos a intensos estudios de micronización y microencapsulamiento.

20 [0047] DMSO de grado certificado y acetato de etilo (pureza de 99,9%, Fisher Scientific, Fairlawn, N.J), CO2 enteramente seco (pureza de 99,8%, Genes, Kansas City) se utilizaron sin purificación adicional. Las partículas se recolectaron en una cinta de carbón de dos caras aplicada a una lengüeta SEM de aluminio que se colocó en la cámara de cristalización antes de cada experimento. Las partículas que se depositaron en las paredes de las celdas también se recolectaron para análisis. La morfología de las partículas se determinó mediante SEM (Hitachi, Modelo S

25 570). El tamaño de partícula también se estimó mediante SEM. Las muestras SEM se recubrieron mediante pulverización con aleación Au/Pd.

[0048] Las partículas de hidrocortisona se redisolvieron en acetato de etilo, y se analizaron mediante GC-FID para contaminación por trazas de DMSO. Las soluciones efluentes recuperadas en el cilindro de descarga también se

30 analizaron respecto a contenido de hidrocortisona.

[0049] Los resultados de experimentos de cristalización convencionales SAS repetidos se comparan en la Tabla 1. El tamaño de partícula para partículas tipo escobilla se refiere a su espesor o ancho. Los datos en la Tabla 1 demuestran que el tamaño promedio de partícula para todos los solutos estudiados, incluyendo el HYAFF-7 (el éster

35 de etilo del ácido hialurónico) es reproducible, indicando que la técnica de pulverización SAS es una técnica de recristalización controlable y reproducible.

Tabla 1. Reprodubilidad de la Morfología y Tamaño de Partículas Formadas mediante el Método Convencional de Recristalización SAS, tal como se Estima a partir de Micrografías SEM. P= 10,3 MPa (1 500 psig); Velocidad flujo 40 CO2 = 5 ml/min; Velocidad flujo de solución = 2,5 ml/min; I.D. boquilla capilar = 100 µm.

Experimento

Solvente Soluto Concen-tración n (mg/ml) Temp (º C) Morfología partículas Tamaño medio partículas (µm)

4-12

DMSO Hidrocortisona 30 35 escobilla 1

4-14

DMSO Hidrocortisona 30 35 escobilla 1

4-16

DMSO Hidrocortsonai 30 35 escobilla 1

12-1

Acetato etilo RG503H 10 35 Micro esfera 5-50

5-8

Acetato etilo RG503H 10 35 Micro esfera 10-20

12-16

DMSO RG503H 2 35 tubos/escamas 25-100

12-20

DMSO RG503H 2 35 tubos/escamas 25-100

6-6

DMSO HYAFF-7 0,5 40 resina >100

6-9

DMSO HYAFF-7 0,5 40 resina >100

imagen10

Ejemplo 1

Comparación de resultados de recristalización de hidrocortisona a partir de soluciones DMSO

Partículas de hidrocortisona producidas utilizando el proceso convencional SAS

[0050] La Figura 4 muestra la micrografía SEM de partículas recristalizadas de hidrocortisona a partir de solución de 5 mg/ml DMSO utilizando la boquilla capilar de 100 µm, (P=0,3 MPa (1 500 psig); T= 35º C; velocidad de flujo de CO2 =5 ml/min; velocidad de flujo de la solución = 2,5 ml/min). Las partículas se aglomeran a cercanamente esféricas y con tamaño fluctuando de 0,5-1 µm. La recristalización de hidrocortisona a partir de 30 mg/ml de solución de DMSO produjo partículas largas (de hasta 1 mm), de 1 µm de espesor, en forma de escobillas mostradas en la Figura 5 (P= 10,3 MPa (1 500 psi); T= 35º C; velocidad de flujo de CO2 = 5 ml/min; velocidad de flujo de la solución 2,5 ml/min; I.D. capilar = 100 µm). Debe notarse que el nivel de magnificación en la parte superior de la micrografía (b) es cinco veces mayor cuando se compara con la micrografía inferior. A esta concentración superior deben resultar mayores velocidades de nucleación, lo cual conlleva a la formación de partículas más pequeñas (Gallagher et al, 1989); sin embargo, al parecer el incremento en viscosidad a concentraciones más elevadas de soluto y el establecimiento prematuro de nucleación, y la cristalización previa a la atomización secundaria obstaculizan el proceso de atomización, resultando en la formación de partículas alargadas, del tipo escobillas. Afirmativamente, se observó el incremento en tamaño de partículas con un incremento en la concentración de soluto para todos los solutos recristalizados utilizando el proceso convencional SAS.

[0051] El tamaño de partícula es razonablemente reproducible. Para tres experimentos en estas mismas condiciones (30 mg/ml), el espesor de las partículas se distribuye estrechamente y está en el orden de 1 µm. La cantidad de DMSO en las partículas de hidrocortisona estuvo por debajo del límite de detección del GC-FID (∞ 10 ppm) (Fig 6). Por tanto al parecer las partículas están virtualmente libres de solvente.

Partículas de hidrocortisona producidas utilizando la presente invención en la cual se utilizó CO2 comprimido como gas energizante y como antisolvente

[0052] Para una presión de salida de la boquilla de 10,3 MPa (1 500 psig) y una temperatura de 35º C, los cálculos indican que se necesita una presión energizante de aproximadamente 41,4 MPa (6 000 psig) a 55º C para obtener velocidades sónicas a la salida de la boquilla. El CO2 debe bombearse a una velocidad tal que a 31,0 MPa (4 500 psig) se establezca una contrapresión. Un experimento utilizando una contrapresión de 0,69 MPa (100 psig) (i. e. 11,0 MPa (1 600 psig) presión de suministro de CO2 y 10,3 MPa (1 500 psig) a la salida de la boquilla, correspondiendo a una velocidad de flujo de CO2 de 25 ml/min, produjo partículas de hidrocortisona casi esféricas, de 0,5-1 µm de tamaño y partículas en forma de escobillas, aproximadamente de 1 µm de ancho y 10 µm de largo. Estos resultados sugieren que la producción de partículas más pequeñas puede lograrse utilizando CO2 a velocidades aún subsónicas para energizar la boquilla. Por tanto, aunque se prefieren velocidades cuasi sónicas, sónicas y supersónicas del gas comprimido para la producción de nanopartículas, velocidades aún menores de flujo de gas comprimido pueden reducir significativamente el tamaño de partícula cuando se compara con el procedimiento SAS convencional donde la fase antisolvente está casi estancada.

[0053] Las Figuras 7a y 7b muestran un par de micrografías SEM de partículas recristalizadas de hidrocortisona a partir de solución de 30 mg/ml DMSO utilizando la boquilla en la Figura 3, y CO2 como gas energizante. En la cámara de recristalización, P= 8,62 MPa (1 250 psig); T= 35º C y la velocidad de flujo de la solución = 2,5 ml/min. Durante el período en el cual se bombeó la solución (aproximadamente 1 minuto) la presión de CO2 en la línea 50 (Figura 2) era igual a 12,8 MPa (1 850 psig) proporcionando por tanto 4,1 MPa (600 psi) de contrapresión. La temperatura de CO2 en la fuente 24 (Figura 2) se llevó a 50º C, de manera que a la expansión de 12,8 MPa (1 850 psig) a 8,62 MPa (1 259 psig), la temperatura disminuyó a cerca de 35º C, la temperatura en la cámara de cristalización. Esta contrapresión se tradujo en una velocidad de flujo del CO2 de 90 ml/min durante la fase de atomización. Se observa que las partículas son discretas, casi esféricas y al parecer están apretadamente distribuidas alrededor de 500 nanómetros (nm). Casi todas las partículas son menores de 600 run. Estos resultados contrastan con las fibras de 1 µm de ancho y casi 1 mm de largo observados previamente (Figura 5) cuando se utiliza la boquilla capilar de 10 µm. Por tanto, se observa una disminución significativa en el tamaño de partícula promedio con el uso de la presente invención.

Partículas de hidrocortisona producidas utilizando la presente invención en la cual se utilizó He como gas energizante y CO2 comprimido como antisolvente

[0054] La solución de 30 mg/ml de DMSO de hidrocortisona también se recristalizó utilizando He a 11,0 MPa (1 600 psig) como gas energizante y CO2 a 10,3 MPa (1 500 psig), a 35º C como antisolvente. La Figura 8 demuestra que es posible utilizar un gas ligero para energizar la boquilla. Aunque estas condiciones no son óptimas, el proceso aún produce partículas que son relativamente pequeñas. Algunas partículas parecen ser aún más pequeñas que 1 µm. Los méritos de utilización del He en oposición al CO2 como gas energizante no son evidentes en la Figura 8; sin

imagen11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

embargo, se anticipa que a medida que la concentración de soluto y viscosidad de la solución se incrementa, puede ser necesaria la introducción de un búfer gaseoso tal como He para impedir nucleación prematura. Cuando se utiliza un gas ligero para energizar la boquilla, la velocidad de flujo del fluido supercrítico con relación a la del gas ligero debe ser lo suficientemente elevada para proporcionar suficiente poder antisolvente para la mezcla de fluido supercrítico/gas ligero. El uso de CO2 tanto como antisolvente y como gas energizante cuando sea posible, es ventajoso con respecto al uso de gas ligero como gas energizante porque (a) las posibilidades de contaminación se reducen, (b) el poder antisolvente del CO2 no se disminuye, (c) las velocidades de flujo de CO2 requeridas son menores, y (d) la recuperación de solvente es eficiente.

Ejemplo 2

Comparación de resultados de recristalización de partículas de RG503H producidas utilizando el proceso convencional SAS

[0055] Se recristalizó RG503H a partir de soluciones de DMSO y acetato de etilo a una presión de 10,3 MPa (1 500 psig) y a una temperatura de 35º C utilizando una boquilla capilar de 100 µm. Partículas RG503H limpias tal como las suministra el vendedor, son precipitados aglomerados relativamente grandes, (> 50µm). La Tabla 2 ilustra el efecto de la concentración de RG503H en el tamaño y morfología de RG503H recristalizado a partir de la solución. El RG503H en DMSO parece recristalizar como tubitos a bajas concentraciones, como una mezcla de escamas y tubitos a concentraciones medias, y como precipitados de gran material amorfo a concentraciones más elevadas.

[0056] El premezclado de CO2 con la solución DMSO antes de la expansión, dirigida a mejorar la eficiencia de la transferencia de masas, tuvo poco efecto sobre el tamaño y morfología de las partículas, pero provocó la formación de burbujas sobre la superficie de las escamas. La formación de partículas aglomeradas, relativamente grandes a concentraciones de polímero incrementadas se asemejan a las de Dixon, D.J., Johnston, K.P. y Bodmeier, R.A., 1993, Polymeric materials formed by precipitación with a compressed antisolvent. AMER, Inst. Chem, Eng J. 39:127-139; Randolph et al. (1993); y Bodmeier, R. W. Wang, D.J. Dixon, S. Mawson y K.P. Johnston, 1995, Polymeric microspheres prepared by spraying into compressed carbon dioxide. Pharm Res. 12:1211-1217. Como en el ejemplo anterior, estos resultados también demuestran el incremento en la dificultad para la atomización y micronización de partículas con el incremento en la concentración de polímero debido tanto al incremento en la viscosidad de la solución como a transferencia prematura de masa entre la solución y el CO2. Esta observación es corroborada aún más en las Figuras 9a y 9b, las cuales muestran que una reducción en la viscosidad y/o tensión superficial de la solución a través de un cambio de solvente, i.e. de DMSO (1,9 cp y 41 dyn/cm) a acetato de etilo (0,46 cp y 24 dyn/cm) llevó a la formación de microesferas discretas (en las Figura 9a y 9b, la solución rociada es de 10 mg/ml RG503H en acetato de etilo; P=10,3 Mpa (1 500 psi); T=35º c; velocidad de flujo de CO2=5 ml/min; velocidad de flujo de la solución=2,5 ml/min; I.D. capilar=100µm). La incapacidad para obtener partículas submicrónicas de tamaño promedio menor de 0,6µm utilizando el proceso convencional SAS se atribuye a limitaciones de transferencia de masa. Estas se superan en la presente invención tal como se explicó anteriormente y como se demuestra en el siguiente ejemplo.

Tabla 2. Micronización de RG503H mediante recristalización convencional SAS. P=10,3MPa (1 500 psig; T=35º C; velocidad de flujo de CO2=5 ml/min; velocidad de flujo de solución=2,5 m/min; D.I. capilar=100µm) el solvente es DMSO excepto en el experimento 6.

Experimento No.

Configuración Tamaño de partícula (µm) [RGS03H] (mg/ml)

1

Escobillas 15 0,5

2

escobillas/escamas 15/50 2,0

3

escobillas/escamas 25/>100 2,0

4

escamas 100 10,0

5

amorfa >500 100,0

6

micro esferas huecas <50 10,0*

7

escamas con burbujas >500 10,0

*: el solvente es acetato de etilo *: premezclado del solvente y CO2.

Partículas de RG503H producidas utilizando la presente invención en la cual el CO2 comprimido se utiliza como gas energizante y como antisolvente.

[0057] La Figura 10 muestra una micrografía SEM de partículas de R0503H cristalizadas a partir de solución de 10 mg/ml de acetato. Estas partículas se comparan con las partículas mostradas en las Figuras 9a y 9b, las cuales se obtienen utilizando el proceso convencional SAS. Ambos experimentos se condujeron en condiciones idénticas de presión, temperatura y velocidad de flujo de la solución (10,3 MPa (1 500 psig) 35º C, y 2,5 ml/min, respectivamente) dentro de la cámara de recristalización, excepto que las partículas mostradas en la Figura 10 se obtuvieron utilizando la presente invención en la cual el CO2 se utilizó como gas energizante. La presión de suministro de CO2 fue de 11 MPa (1 600 psig). De manera similar a las partículas vistas en las Figuras 9a y 9b, las partículas de RG503H en la Figura 10 también son casi esféricas; sin embargo, las partículas obtenidas utilizando la presente invención parecen ser más discretas y están en un orden de magnitud más pequeño que las partículas en las Figuras 9a y 9b. Al igual que con los resultados obtenidos en el ejemplo previo, el diámetro de partícula está de nuevo distribuido de manera apretada alrededor de 1µm. Por tanto, la presente invención produce partículas más pequeñas con respecto al proceso convencional con menos aglomeración, una propiedad deseada, especialmente en la industria farmacéutica.

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Ejemplo 3

Recristalización de ibuprofeno a partir de solución DMSO utilizando la presente invención en la cual se utilizó CO2 comprimido como gas energizante y como antisolvente.

[0058] Las Figuras 11a y 11b muestran un par de micrografías SEM de partículas de ibuprofeno recristalizadas a partir de solución 30 mg/ml de DMSO en las mismas condiciones operacionales con respecto al Ejemplo 2. Una vez más, las partículas parecen ser discretas, los tamaños de partículas son pequeños y, excepto por una fracción de partículas del tamaño de micrón, la mayoría de las partículas son más pequeñas y oscilan alrededor de 0,6 µm o menos.

Ejemplo 4

Recristalización de camptotecina a partir de solución DMSO utilizando la presente invención en la cual el CO2 comprimido se utilizó como gas energizante y como antisolvente.

[0059] La camptotecina, tal como la suministra el vendedor aparece como partículas amorfas con diámetro de alrededor de 1-10 µm, la Figura 12 es una micrografía de partículas de camptotecina recristalizadas a partir de solución 5mg/ml de DMSO en las mismas condiciones operacionales del Ejemplo 2, (i. e., P=10,3 MPa (1 500 psig), 35ºC con una contrapresión de aproximadamente 0,69 MPa (100 psig). Las partículas son casi esféricas y discretas. Aunque relativamente grandes en tamaño (5-20 µm) estas partículas parecen ser porosas. El área superficial relativamente alta de estas partículas debe incrementar su velocidad de disolución y biodisponibilidad.

[0060] Las Figuras 13a y 13b muestran un par de micrografías SEM de partículas de camptotecina recristalizadas a partir de solución 5 mg/ml de DMSO en las mismas condiciones operacionales con respecto al Ejemplo 1. Las Figuras 7 y 8 (i.e., P=8,62 MPa (1 259 psig) T=35º C, con una contrapresión del CO2 de 4,14 MPa (600psig). Debido a la más alta expansión y velocidades del gas comprimido (de 12,8 MPa (1 859 psig) a 8,62 MPa (1 250 psig) en comparación con 11,0 MPa (1 600 psig) a 10,3 MPa (1 500 psig) en el experimento previo, se forman partículas más pequeñas. Como se ve en la Figura 13b, las partículas no están aglomeradas con un diámetro promedio de alrededor de 0,5 µm. Aquí de nuevo, como en el Ejemplo 1 donde se utilizaron condiciones operacionales favorables, se produjeron nanopartículas.

Realizaciones alternativas

[0061] Debe notarse que en un proceso alternativo, la cámara contiene CO2 líquido u otro antisolvente líquido en oposición al CO2 supercrítico u otro antisolvente en su forma supercrítica. En este caso, el volumen por encima de la fase líquida (i.e., la fase de vapor) contiene mayormente el gas ligero o el antisolvente el cual potencia la boquilla de la presente invención, y la recristalización tiene lugar en fase líquida (cuando un gas ligero se utiliza para potenciar la boquilla de pulverización) o en ambas fases (cuando un antisolvente se utiliza para potenciar la boquilla de pulverización). En el caso donde el antisolvente en sí mismo se utiliza para potenciar la boquilla, las condiciones operacionales son tales que el gas energizante en su estado cercano a crítico o supercrítico estará próximo a alcanzar las condiciones en la cámara de recristalización ante la expansión a través de la boquilla. Este proceso alternativo es atractivo para aplicaciones donde la contención de las partículas recristalizadas en la cámara de recristalización es difícil debido a incorporación en la fase supercrítica. La baja flotabilidad de líquidos en comparación con fluidos supercríticos puede minimizar pérdidas de pequeñas partículas de micro o nano tamaño.

Otras aplicaciones para el método inventivo y aparato aquí espuestos

[0062] Esta invención encuentra aplicación en áreas donde se desea la reducción en el tamaño de partícula por debajo de 1 µm con el propósito de incrementar el área de superficie, la velocidad de disolución, la reactividad o biodisponibilidad.

[0063] La invención expuesta también encuentra aplicación en áreas donde es deseable la recristalización de micropartículas o nanopartículas a partir de soluciones orgánicas. Estas aplicaciones pueden encontrar uso en la producción de alimentos, equipos electrónicos, explosivos, productos farmacéuticos o intermedios (micronización, nanonización, recubrimiento, micro encapsulado, liofilización y coprecipitación), catalizadores (micronización y nanonización para incrementar el área de superficie de sitios activos o de apoyo), explosivos (reactividad incrementada), recubrimiento (recubrimientos más delgados), polímeros (micronización y nanonización), pesticidas (micronización, nanonización y micro encapsulado) y otros químicos (micronización, nanonización, y micro encapsulado).

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[0064] Los antisolventes útiles en la aplicación de esta invención incluyen pero no se limitan a, CO2, propano, butano, isobutano, CHF3, SF6 y N2O. Los solventes orgánicos pueden ser de la case de hidrocarburos aromáticos, alcoholes, ésteres, éteres, quetonas, aminas, o hidrocarburos nitrados o clorurados. Los solventes preferentes incluyen acetona, etanol, metanol, diclorometano, acetato de etilo y DMSO.

Conclusión

[0065] El método y aparato de la presente invención superan las desventajas asociadas con procesos convencionales SAS en diversas maneras. El frente de ondas de alta velocidad y/o turbulencia establecida a la salida de la boquilla por el gas energizante fragmenta la solución saliendo de la tobera en forma de una pulverización de finas gotitas. La velocidad de transferencia de masa entre las gotitas rociadas y las fases circundantes antisolventes es esencialmente proporcional al área de la superficie de las gotitas rociadas y de los gradientes de concentración del antisolvente y soluto. El uso de la boquilla de la presente invención proporciona un medio para mejorar las velocidades de transferencia de masa mediante el incremento tanto en el área de la superficie de pulverización como en los gradientes de concentración en la interfaz.

[0066] Un efecto de la creación de las gotitas de pequeño tamaño es el incremento del área superficial específica de las gotitas, que a su vez incrementa la velocidad de transferencia de masa. También, en contraste con la boquilla eléctricamente energizada la cual produce una pulverización de velocidad relativamente baja, el gas energizado comprimido pasa por las gotitas atomizadas al entrar al antisolvente supercrítico a alta velocidad creando por tanto una turbulencia que impide una concentración del solvente disipado en la proximidad de la pulverización atomizada. Un incremento en los gradientes de concentración entre la fase de gotita y la fase antisolvente proporciona una fuerza directriz incrementada para la interfaz de intercambio de masa.

[0067] Otras ventajas de la boquilla potenciada mediante gas comprimido de la presente invención con respecto a boquillas en su uso para recristalización de solutos a partir de soluciones orgánicas o suspensiones son:

1.

El tamaño relativamente grande de la línea a través de la cual la solución fluye hacia la boquilla en comparación con boquillas capilares o de micro orificios, permite un mayor caudal de solución y reduce la probabilidad de congestión de la boquilla.

2.

El mismo fluido puede utilizarse para energizar la boquilla de pulverización y a su vez como antisolvente.

3.

La alta velocidad de la corriente de gas energizante imparte una alta velocidad a las gotitas de pulverización, y por tanto reduce la tendencia a la coalescencia de la gotita lo cual puede llevar a la formación de partículas mayores.

4.

La alta velocidad del gas o corriente energizante de fluido supercrítico proporciona una zona búfer en la punta de la boquilla que es un gas o un fluido supercrítico de baja densidad. Si el gas tiene poca o ninguna potencia antisolvente, la zona búfer en la punta de la boquilla sirve para demorar la recristalización hasta después que se haya alcanzado la atomización secundaria de pulverización. Este caso es muy atractivo cuando se utilizan soluciones altamente viscosas

o concentradas (cercanas a saturadas o supersaturadas).

[0068] Si el gas energizante es por si mismo un antisolvente de fluido supercrítico, la zona búfer es una zona altamente turbulenta de antisolvente casi puro, maximizando por tanto las velocidades de transferencia de masa entre las gotitas y el antisolvente a la vez que minimiza la velocidad de coalescencia de las gotitas. Este caso es muy atractivo cuando se recristalizan medicamentos o polímeros a partir de soluciones con bajas concentraciones de soluto. El uso de un gas comprimido con poder antisolvente intermedio (i. e. una mezcla de gas ligero y antisolvente) proporciona un medio para controlar las velocidades de transferencia de masa en la interfaz y por tanto para controlar el tamaño de partícula.

[0069] Las enseñanzas de todas las referencias aquí citadas y aquellas citadas en la Solicitud Provisional No. de Serie 60/912 593 (identificada anteriormente) y todas las referencias aquí citadas se incorporan aquí por referencia.

Recubrimiento de partículas

[0070] En los Ejemplos 5-8, se investigó el recubrimiento de materiales modelo de núcleos (cuentas de azúcar no comparables de 1,5 mm y cuentas de cristal de 2 mm) con un medicamento (hidrocortisona) o un polímero (poly(D,Lláctido-glicólido, RG503H). La hidrocortisona se adquirió en Sigma Chemical Co., St. Louis, MO y se utilizó sin purificación adicional. El polímero se adquirió en Henley Co., Montvale, NJ y contenía una proporción molar de láctido a glicólido 1:1 y tenía una viscosidad inherente en cloroformo de 0,3 cps. El RG503H está aprobado por la FDA para administración a humanos, no es tóxico, no es reactivo a tejidos, biodegrada a productos no tóxicos y es apropiado para suturas quirúrgicas.

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[0071] El acetato de etilo y DMSO (99,9% pureza, Fisher Scientific, Fairlawn NJ) de grados certificados; CO2 extremadamente seco (99,8% de pureza, Genex, Kansas City) se utilizaron sin purificación adicional. Las micropartículas recristalizadas se recolectaron en cuentas de vidrio o cuentas de azúcar no comparables. Las partículas que se depositan sobre las paredes de la celda también se recolectaron para análisis. La morfología y uniformidad de recubrimiento de las partículas se evaluó mediante SEM (Hitachi, Modelo S-570). El tamaño de partícula también se estimó mediante SEM. Las muestras SEM se recubrieron mediante pulverización con aleación Au/Pd.

[0072] La Figura 14 es una vista esquemática de una celda de visualización modificada utilizada en el aparato de la Figura 1 en los experimentos de recubrimiento. Específicamente, se empleó el aparato de la Figura 1 excepto que la celda de visualización modificada 16a se utilizó en lugar de la celda 16. La celda 16a en los experimentos se equipó con un tubo interno de vidrio 36a, de 16 cm de largo y 8ml en lugar de la varilla de la Figura 1, se extendió en sentido descendente una línea de extensión de CO2 20a que iba desde el puerto 20 al fondo del tubo 36a, y el tubo de la boquilla capilar 26a a un punto adyacente al extremo abierto del tubo 36a.

[0073] En uso, el tubo 36a de vidrio de 16 cm de largo y 8 ml se carga primero con cuentas de azúcar no comparables

o cuentas de vidrio, y entonces se colocó en el fondo de la celda de visualización como se muestra en la Figura 14. Cuando la temperatura del baño se estabilizó en un valor deseado, se bombeó CO2 a través de la línea 20a a una velocidad constante (típicamente 5 mL/min de CO2 líquido) hasta que la presión en la celda alcanzara un nivel deseado (10,3 MPa) (1 500 psi). Cuando la temperatura y presión en la celda se estabilizaron, la solución orgánica (DMSO o solución de acetato de etilo de medicamento y/o polímero) se dosificó a través del tubo de la boquilla capilar 26a. Tanto la mezcla orgánica como el CO2 se precalentaron a temperatura operacional pasándolos a través de intercambiadores de calor albergados conjuntamente con la celda en el baño de agua adyacente (ver Figura 1). Para establecer el flujo contracorriente y fluidizar las cuentas tal como se describió, se introdujo el CO2 en el fondo del tubo a través de la línea del puerto 20a mientras que la solución orgánica del material de recubrimiento se roció desde encima en alrededor de 2 pulgadas. Se encontró que se necesita una velocidad de flujo mínima de 2,5 mL/min para obtener una pulverización a chorro consistentemente.

[0074] El CO2 fresco y las corrientes de solución orgánica se mezclaron así en el tubo de vidrio. La expansión de la solución hizo que la disolución del medicamento y/o polímero en el solvente orgánico se nucleara y las partículas cristalizaran y descendieran por el tubo.

[0075] Las partículas recristalizadas se adhirieron a las paredes del tubo de vidrio o se depositaron sobre las cuentas. Cualesquiera partículas que escaparon de la retención dentro de la cámara de la celda de visualización fueron retenidas en el fundidor de acero albergado en el encaje en forma de T en el puerto central del fondo 38 (Figura 1), Un termopar insertado a través de este encaje se utilizó para monitorear la temperatura de la celda, el medicamento/polímero disipó la mezcla de CO2 y la solución orgánica fluyó a través del montaje de válvula 40 de micro dosificación en caliente, controlado mediante motor de paso. Ante la expansión a una presión subcrítica (típicamente cercana a la presión atmosférica), la mezcla se separa en una fase orgánica líquida y una fase de CO2 gaseosa. La separación de fase tuvo lugar en el cilindro de descarga 42; la solución orgánica fluyó a través de la válvula de micro dosificación 44 y se recolectó en la vasija 46. La solución se analizó entonces en cuanto a contenido de medicamento y polímero. El CO2 se descargó a través de una segunda válvula de micro dosificación 48, rotámetro 59 y un flujometro electrónico de masa 50 (todo según se muestra en la Figura 1).

[0076] Después que se detuvo el flujo de la solución orgánica, el flujo de CO2 continuó durante otras 1-1/2 horas para expulsar cualquier solvente orgánico remanente en la celda, y para secar las partículas recolectadas. Se encontró que hacer fluir el CO2 a 10,3 MPa (1 500psig) durante 1-1/2 horas (aproximadamente siete veces el volumen de la celda de visualización) fue adecuado para expulsar el solvente orgánico presente en la celda y para secar las partículas. Se observó que no pudieron recuperarse partículas recristalizadas cuando los períodos de secado eran menores de una hora; en este caso, las partículas adheridas a las paredes del tubo se redisolvieron en el solvente orgánico durante la reducción de presión ya que el solvente orgánico se condensó fuera de la fase de CO3. Claramente cualquier incremento en la velocidad de flujo del CO2 reducirá el tiempo de secado requerido; la velocidad de flujo del CO2 también puede fijarse lo suficientemente elevada como para que el proceso de recubrimiento pueda operar continuamente a la vez que mantiene la concentración de estado uniforme del solvente en la cámara de recubrimiento a un nivel suficientemente bajo de manera que la mezcla siempre sea supercrítica y no ocurra condensación de solvente en la cámara de recubrimiento.

[0077] A continuación del período de secado, la presión se disminuyó a nivel atmosférico a una velocidad de 0,34 MPa/min (-50psi/min). Las cuentas recubiertas se descargaron del tubo de vidrio y se analizaron mediante microscopia de barrido electrónico (SEM).

Equipamiento y procedimientos experimentales para los ejemplos 5-8 Ejemplo 5

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Recubrimiento de cuentas de azúcar no comparables y cuentas de vidrio con RG503H

[0078] Las cuentas no comparables de azúcar y cuentas de vidrio de 1,5 mm y 2 mm de diámetro respectivamente se cargaron primero dentro de un tubo de vidrio de 16 cm de largo y 8 ml. El tubo se ajustó al fondo de la celda de visualización (Figura 14) y la celda se llevó a presión operacional con CO2. Se bombeó entonces una solución de 10 mg/ml de acetato de etilo de RG503H dentro del tubo de vidrio durante 5 minutos. Para establecer el flujo contracorriente y fluidizar las cuentas, se introdujo CO2 en el fondo del tubo mientras la suspensión se introducía por encima desde alrededor de 2 pulgadas. La boquilla capilar I.D. temperatura, presión, velocidad de flujo de la solución y velocidad de CO2 fueron de 100µm, 35º C, 10,3MPa (1 500 psig), 2,5 cc/min, y 5 mL/min de CO2 líquido helado respectivamente.

[0079] La Figura 15 es una micrografía de una cuenta no recubierta no comparable. Las Figuras 16 y 17 muestran micrografías de una cuenta no comparable recubierta resultante y cuenta de vidrio respectivamente. La cuenta no comparable está casi uniformemente recubierta con una capa mayoramente de micro esferas de RG503H. El recubrimiento sobre la cuenta de vidrio es menos uniforme posiblemente debido a su mayor tamaño lo cual reduce su movilidad dentro del tubo de vidrio. Las micro esferas recristalizadas (Figura 16) son de tamaño similar (aproximadamente 10 µm) a las obtenidas en experimentos en condiciones idénticas con la misma solución en ausencia de las cuentas (ver Tabla 1).

[0080] En este experimento, la restricción de la expansión dentro del tubo de vidrio y la reducción de la eficiencia del proceso de atomización en virtud del bombeo de la solución dentro del tubo de vidrio de volumen relativamente pequeño hizo que la solución se expandiera como una fase seudo líquida en lugar de como micro gotitas. Las micropartículas recristalizadas de polímero no se incorporaron por tanto al SCF y fueron capaces de recubrir las cuentas. Como evidencia de esta observación está el hecho de que al retirar el tubo de vidrio de la celda de visualización, solo la mitad inferior del tubo contenía de manera visible partículas de polímero. La mitad superior, la cual no fue alcanzada por la solución al expandirse apareció libre de polímero.

[0081] La operación en condiciones de velocidades de flujo de CO2 superiores (25 cc/min, como líquido) para mejorar la eficacia del paso de atomización eliminó la formación de la fase líquida expandida, pero se depositó poco recubrimiento sobre las cuentas debido a la incorporación de las micropartículas recristalizadas de polímero debido a la alta velocidad del SCF dentro de la celda de visualización, fuera del tubo de vidrio, reduciendo por tanto su probabilidad de contactar las cuentas. La incorporación de micropartículas fuera de la región donde el material del núcleo está confinado puede evitarse eliminando el uso del tubo de vidrio y cargando las partículas del núcleo dentro de toda la celda de visualización. Alternativamente, el uso de una celda modificada aproximando un recubridor Wurster proporcionaría condiciones adecuadas para la distribución del antisolvente, solución o suspensión y del sustrato dentro de la cámara de recubrimiento.

Ejemplo 6

Efectos de la concentración sobre el recubrimiento de cuentas de azúcar no comparables con RG503H

[0082] En este estudio, una solución de 25 mg/ml de RG503H en acetato de etilo se recristalizó en las mismas condiciones con respecto al Ejemplo 6. La Figura 18 es una micrografía SEM de una cuenta no comparable recubierta. El recubrimiento es menos uniforme con respecto al de las cuentas recubiertas tal como se describió en el Ejemplo 5 utilizando una solución de acetato de etilo de RG503H de 10 mg/ml. El incremento en concentración parece incrementar el tamaño de las partículas recristalizadas y reducir la uniformidad del recubrimiento. El incremento en el tamaño de la micro partícula recristalizada también se observó en ausencia de las cuentas.

Ejemplo 7

Efectos de la temperatura en el recubrimiento de cuentas de azúcar no comparables con RG503H

[0083] La Figura 19 muestra una micrografía SEM de cuentas de azúcar no comparables recubiertas con RG503H recristalizado en las mismas condiciones con respecto al Ejemplo 6 excepto que la temperatura de la celda de visualización se mantuvo a 40º C. en estas condiciones, se ve que el polímero se deposita sobre las cuentas de azúcar como una película continua. Por tanto, un pequeño incremento en la temperatura (de 35º C a 40º C) puede ser suficiente para cambiar la textura de la capa de recubrimiento. La aglomeración de las cuentas puede evitarse mejorando las condiciones en las cuales se lleva a cabo la fluidización. Alternativamente, el uso de una celda modificada aproximando un recubridor Wurster podría proporcionar condiciones adecuadas para la distribución del antisolvente, solución o suspensión y sustrato dentro de la cámara de recubrimiento.

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Ejemplo 8

Recubrimiento de cuentas de vidrio con hidrocortisona

[0084] La Figura 20 muestra una micrografía de una cuenta de vidrio recolectada a partir de un experimento donde una suspensión de hidrocortisona en acetato de etilo se roció en CO2 utilizando la boquilla capilar. Esta suspensión se preparó filtrando una suspensión de 10 mg/mL de hidrocortisona en acetato de etilo filtrado a través de un papel de porosidad de 2 µm. El tubo de vidrio de 16 cm de largo y 8 ml se cargó primero con 1 gramo de cuentas de vidrio de aproximadamente 2 mm de diámetro, y entonces se ajustó en el fondo de la celda de visualización. La temperatura de operación, presión, velocidad de flujo de la solución y velocidad de flujo del CO2 fueron de 35º C, 10,3 MPa 1 500 psig, 2,5 mL/min de CO2 líquido respectivamente. La suspensión se bombeó durante cinco minutos. Como se ilustra en la Figura 20, las cuentas pueden ser casi uniformemente recubiertas con una película delgada de hidrocortisona. La formación de una película, en oposición a micropartículas era esperada ya que nuestros estudios y los de investigadores previamente referenciados indican que un incremento en el nivel de saturación de la solución orgánica

o concentración lleva a la formación de partículas amorfas con aglomerado para formar películas y estructuras porosas.

Realizaciones alternativas

[0085] Debido a su naturaleza ambientalmente benigna en comparación con procesos alternativos de recubrimiento basados en solventes orgánicos y su mayor potencial para formar recubrimientos de película delgada, el presente proceso de recubrimiento proporciona una alternativa atractiva con respecto a la técnica de recubrimiento mediante pulverización electrostática de polvo. El proceso instantáneo también proporciona una alternativa a la técnica del recubridor Wurster. Alternativamente, los materiales del núcleo pueden volcarse en una cinta transportadora colocada en una cámara de CO2 de alta presión mientras que se rocía continuamente una solución o suspensión sobre los materiales del núcleo. Otra alternativa es el uso de este proceso para recubrir objetos mayores que las tabletas de medicamentos o gránulos de pesticida. Debido a que la recristalización puede ocurrir casi tan pronto como el pulverización salga de la boquilla en el proceso SAS, puede emplearse una técnica en donde una boquilla escanea la superficie del objeto, y las micropartículas se depositan rápidamente en la superficie sobre la cual la boquilla está pulverizando la solución. Este proceso pudiera ser particularmente útil para pintar eficientemente grandes superficies. Otra alternativa es la de recubrir un objeto grande expandiendo meramente la pulverización de la solución dentro de una cámara que contenga al objeto sin que necesariamente se escanee la superficie del objeto.

[0086] Alternativamente, los adhesivos o plastificantes pueden añadirse a la solución orgánica para facilitar la adherencia de las partículas recristalizadas a la superficie del sustrato o para mejorar las propiedades físicas del recubrimiento. Excipientes tales como los colorantes pueden también añadirse a la solución orgánica para mejorar las propiedades estéticas o funcionales del recubrimiento.

Otras aplicaciones del método de recubrimiento y aparato

[0087] Esta invención encuentra aplicación en todas las áreas donde sea deseable el recubrimiento de partículas por recristalización del material de la concha a partir de una fase orgánica. Estas aplicaciones pueden encontrar uso pero no se limitan al recubrimiento de: tabletas farmacéuticas, gránulos, pellas o cápsulas; pesticidas, fertilizantes, catalizadores, semillas, sales, paneles de circuitos, alambres, contenedores y tapas.

[0088] Los antisolventes útiles en la aplicación de esta invención incluyen pero no se limitan a CO2, propano, butano, isobutano, CHF3, SF6 y N2O. Los solventes orgánicos pueden ser de la clase de hidrocarburos aromáticos, alcoholes, ésteres, éteres, quetonas, aminas, o hidrocarburos nitrados o clorurados. Los solventes preferentes incluyen acetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, diclorometano, acetato de etilo y DMSO. Las mezclas de estos solventes también pueden utilizarse.

[0089] Los materiales de recubrimiento útiles para esta aplicación incluyen azúcares, polímeros tales como copolímeros polilácticos glicólidos (PLGA), PLA, PGA; polivinilpirrolidona, polietilenglicoles y éster de ácido metacrílico. El grupo mayor de resinas formadoras de película son celulosa, éteres, especialmente la hidroxipropilmetilcelulosa. Otros éteres de celulosa incluyen hidroxi-propilcelulosa, metil-hidroxi-propilcelulosa, metilcelulosa y etilcelulosa.

[0090] Los plastificantes pueden añadirse también a la solución de recubrimiento o suspensión si las propiedades del recubrimiento polimérico no son adecuadas. Estos plastificantes se utilizan para modificar las propiedades del material de recubrimiento a través de una reducción en su temperatura de transición a vidrio. Esto puede resultar en un recubrimiento menos quebradizo, más suave y más resistente al estrés mecánico. Los plastificantes pueden también disminuir la permeabilidad de la película para humedecer y mejorar la estabilidad del producto. Los plastificantes comunes incluyen, pero no se limitan a ésteres de ftalato, aceites de ricino, monoglicéridos acetilados, triacetina, glicerina, propilenoglicol y polietilenglicoles.

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[0091] Los colorantes tales como tinturas y pigmentos que incluyen óxidos de hierro y dióxido de titanio, también pueden añadirse para mejorar la apariencia estética o las propiedades físicas del recubrimiento.

Precipitación liofóbica

[0092] En los Ejemplos 9-12, se investigó la precipitación liofóbica de medicamentos (hidrocortisona, fentoína, ibuprofeno) en contenedores. La hidrocortisona, fentoína e ibuprofeno se adquirieron en Sigma Chemical Co, St. Louis, Mo y se utilizaron sin purificación adicional. Se utilizaron acetona de grado certificado, DMSO (99,9% de pureza, Fisher Scientific, Fairlawn, NJ) y CO2 extremadamente seco (99,8% de pureza, Air Products, Lenexa).

[0093] El aparato de la Figura 1 se empleó en el Ejemplo 9 excepto que la celda de visualización modificada 16 se ajustó con un tubo de vidrio de 15 cm de longitud sellado en un extremo con un fundidor de 4 µm. El tubo imitaba un contenedor de uso especializado para propósito de estos experimentos. Para los ejemplos 10, 11 y 12 se empleó el aparato de la Figura 1 excepto que la celda de visualización 16 se reemplazó con la celda de visualización 16b de 95 mL de la Figura 21. La celda 16b se equipó con dos líneas de entrada de dióxido de carbono C1 y C2, teniendo cada una, una válvula correspondiente V1 y V2 interpuesta entre ellas; las válvulas a su vez se acoplaron a una fuente común de CO2 como se muestra en la Figura 21. La celda de visualización 16b se equipó también en estos ejemplos con tubos Tu de borosilicato de 12 x 75 mm los cuales imitaban los contenedores de uso final. Como se ilustró en la Figura 21, la línea C1 de CO2 se extendía en sentido descendente hacia el interior del tubo Tu por debajo del nivel del líquido en éste.

Ejemplo 9

[0094] Se llevó a cabo la precipitación del lote de hidrocortisona de una solución DMSO de 200 mg/ml. Una alícuota de 1 cc de solución se bombeó dentro del tubo de vidrio fundido colocado dentro de la celda de visualización 16. Se mantuvieron la presión y temperatura a 1 575 psig y 31º C.

[0095] Doce litros estándar de CO2 se introdujeron desde el extremo del fondo del tubo y a través del fundidor para expandir el solvente y recristalizar el medicamento. Después de este período de expansión, se introdujeron 300 litros estándar de CO2 desde el extremo superior del tubo de vidrio para “empujar” la solución expandida hacia fuera del tubo a través del fundidor de vidrio y para secar las partículas durante una hora. Este método es atractivo porque proporciona un medio para expandir rápidamente la solución y recristalizar el medicamento, a la vez que evita que la solución se expanda por encima del borde superior del tubo de vidrio (o dispensador).

Ejemplo 10

[0096] Se transfirió 1 mL de una solución de 24,1 mg/mL de fentoína en acetona dentro del tubo de borosilicato. El tubo se colocó en la celda de visualización 16b de la Figura 212. La línea C1 se extendió a través de la solución de fentoína hasta el fondo del tubo de borosilicato Tu. La celda se presurizó rápidamente a 800 psig con CO2 a 40ºC a través de la línea C2. Debe notarse que la velocidad de introducción de CO2 vía la línea C1 debe ser lo suficientemente lenta como para evitar la eyección forzada de la solución. Por tanto, la presurización inicial puede llevarse a cabo más rápidamente utilizando la línea C2.

[0097] Siguiendo la presurización inicial, la válvula V2 se cierra y el CO2 se introduce a través de la línea C1 a 20 g/min durante 9 minutos. La solución se expandió y el medicamento se observó que precipitaba. Cuando la solución expandida alcanzó la parte superior del tubo de borosilicato la velocidad de flujo del CO2 en la línea C1 se disminuyó a 4,5 g/min para minimizar la pérdida de medicamento ya que el solvente en expansión desbordaba la parte superior del tubo de ensayo. Después de 8 minutos, la presión dentro de la celda 16b alcanzó 8,96 Mpa (1 300 psig). La introducción total de CO2 vía burbujeo a través de la línea C1 fue de 200 g. La celda se despresurizó entonces y se retiró el tubo de borosilicato contentivo del producto.

[0098] La fentoína precipitada (Figura 22b) se comparó con el material de inicio (Figura 22a) mediante Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y se encontró que exhibía transiciones entálpicas consistentes con el material de inicio.

Ejemplo 11

[0099] 1 mL de una solución de 30 mg/mL de ibuprofeno en DMSO se transfirió hacia dentro del tubo de borosilicato. El tubo se colocó en la celda de visualización 16b de la Figura 21. La línea C1 se extendió a través de la solución de ibuprofeno hasta el fondo del tubo de borosilicato. La celda se presurizó rápidamente a 4,27 Mpa (620 psig) con CO2 a 40º C a través de la línea C2. La válvula V2 en la línea C2 se cerró y el CO2 se introdujo entonces a través de la línea C1 a velocidades de flujo entre 9 y 36 g/min.

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[0100] La solución se expandió y el medicamento se observó que precipitaba. Cuando la solución expandida alcanzó la parte superior del tubo de borosilicato la velocidad de flujo del CO2 en la línea C1 se disminuyó a 0,9 g/min durante 12 minutos. No se observó solvente remanente en el tubo de ensayo. Se observó precipitado en las paredes del tubo.

5 Esta fue una introducción total de CO2 vía burbujeo a través a de la línea C1 de 135 g. El flujo se incrementó entonces en la línea C1 a 18 g/min durante 15 minutos. La celda se despresurizó y se retiró el tubo contentivo del producto.

Ejemplo 12

10 [0101] 1 mL de una solución de 12,6 mg/mL de fentoína en acetona se transfirió hacia dentro del tubo de borosilicato Tu. El tubo se colocó en la celda de visualización de la Figura 21. La celda de visualización 16b se colocó en un baño ultrasónico de estado sólido (Fisher Scientific). La celda se presurizó rápidamente a 6,21 MPa (900 psig) con CO2 a 40º C a través de la línea C2. El baño ultrasónico se energizó para producir energía ultrasónica a 43 kHz. Después de una hora, la solución se había expandido a tres veces su volumen inicial y el medicamento se observó que precipitaba.

15 Ante la despresurización, el medicamento precipitado se redisolvió en la acetona. El procesamiento continuado tal como se ha descrito o la sonificación del contenedor con la solución del medicamento resultaría finalmente en el aislamiento del medicamento sólido.

imagen19

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES

   1.- Un proceso para la precipitación de partículas pequeñas que comprende los pasos de:

   proporcionar una dispersión de fluido que incluye un dispersante de fase continua con al menos una sustancia a ser precipitada, dispersa en el dispersante; y poner en contacto dicha dispersión con un antisolvente en una zona de precipitación en condiciones cercanas a, o en condiciones supercríticas para el antisolvente, y provocar que dicha sustancia precipite y forme pequeñas partículas, siendo dicho antisolvente miscible con dicho dispersante, siendo dicha sustancia sustancialmente insoluble en el antisolvente, comprendiendo dicho paso de puesta en contacto los pasos de – hacer pasar dicha dispersión de fluido a través de un primer pasadizo y una salida de primer pasadizo hacia dicha zona de precipitación conteniendo dicho antisolvente; hacer pasar una corriente de gas energizante a lo largo de un segundo pasadizo y a través de una salida de segundo pasadizo proximal a la primera salida; dicho pasaje de dicha corriente de gas energizante a través de dicha segunda salida generando ondas de ultrasonido de alta frecuencia de dicha corriente de gas energizante de al menos de 0.5 kHz adyacente a dicha salida de primer pasadizo a fin de romper dicha dispersión de fluido en gotitas extremadamente pequeñas; y provocando dicho antisolvente dentro de dicha zona de precipitación la disipación de dicho dispersante y la precipitación de pequeñas partículas de dicha sustancia.
2. 2.- El proceso de la reivindicación 1, siendo dicha dispersión una solución, siendo dicho dispersante un solvente y siendo dicha sustancia un soluto disuelto en dicho solvente.
3. 3.- El proceso de la reivindicación 1, siendo dichas condiciones durante dicho paso de contacto de alrededor de 0,71,4 Tc y de alrededor de 0,2-7 Pc de dicho antisolvente.
4. 4.- El proceso de la reivindicación 1, siendo dichos dispersante y antisolvente esencialmente y completamente miscibles en todas las proporciones de éstos.
5. 5.- El proceso de la reivindicación 1, comprendiendo dicho dispersante al menos alrededor del 50% por peso de dicha dispersión.
6. 6.- El proceso de la reivindicación 1 siendo dicho gas energizante el mismo que dicho antisolvente.
7. 7.- El proceso de la reivindicación 1, siendo dicho antisolvente seleccionado entre el grupo que consiste en dióxido de carbono, propano, butano, isobutano, óxido nitroso, hexafluoruro de azufre y trifluorometano.
8. 8.- El proceso de la reivindicación 1, incluyendo el paso de provocar unas dichas disipación de dispersante y precipitación de partículas tales como para obtener partículas que tengan un diámetro promedio de alrededor de 0,110 µm.