ES2223034T3 - Aparato y metodo para la formacion de particulas micronicas y submicronicas. - Google Patents

Abstract

Un aparato para la formación de partículas micrónicas y submicrónicas de una sustancia, que utiliza el procedimiento de recristalización antidisolvente de gas (GAS), que comprende un recipiente (22) de formación de dichas partículas y medios para introducir una solución de la sustancia y un fluido supercrítico dentro del citado recipiente (22), cuyos medios comprenden una boquilla (27) que tiene unos pasajes respectivos (37, 38) para la solución y para el fluido supercrítico, y salidas separadas (39, 41) en los extremos de aguas abajo de los respectivos pasajes, de modo que durante el uso, el primer contacto entre la solución y el fluido supercrítico se produce en el recipiente de formación de partículas, aguas abajo de las salidas separadas, y en el que los pasajes (37, 38) comprenden un parte de aguas arriba de diámetro ancho, que alimenta a una parte de aguas abajo de diámetro estrecho.

Description

Aparato y método para la formación de partículas micrónicas y submicrónicas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un aparato y a un método de formación de partículas muy finas de compuestos químicos, con el uso de un fluido de precipitación antidisolvente. Más particularmente aunque no exclusivamente, se refiere a un método de formación de micropartículas de proteínas, por ejemplo, proteínas de interés farmacéutico.

Antecedentes de la invención

Un gran número de industrias están interesadas en la producción de partículas micrónicas y submicrónicas para aplicaciones diferentes. La necesidad de un aparato y un método para producir partículas submicrónicas resulta particularmente pronunciada en el campo farmacéutico.

Hay varias razones para el empleo de fármacos como polvos finos en farmacia, y existe la necesidad de mejorar la biodisponibildad o los requerimientos de formas farmacéuticas específicas (nasales, oftálmicas, inyectables, liberación modificada, etc).

Las técnicas convencionales para la reducción del tamaño de las partículas (molturación, molienda, deshidratación por nebulización, deshidratación por congelación) presenta muchas desventajas, en particular para principios biológicos activos. Por ejemplo, durante la operación inicial de la deshidratación por congelación, el fármaco (proteína) y el regulador y otros ingredientes tienden a concentrarse, lo que conduce a cambios en el pH y en la fuerza iónica; esto puede causar la desnaturalización de la proteína. En cuanto a la deshidratación por nebulización, las principales limitaciones de esta técnica son esencialmente los altos costes, la degradación térmica y la baja eficiencia, con bajo rendimiento y altos niveles de humedad residual.

Dentro de la última década se han propuesto procedimientos diferentes para la formación de partículas micrónicas y submicrónicas mediante la utilización de técnicas de fluidos supercríticos (RESS, GAS, SEDS, PGSS).

Estos procedimientos han recibido una considerable atención ya que permiten obtener partículas homogéneas con un diámetro inferior a un micrómetro. Además, estos procedimientos permiten un control muy bueno del tamaño y morfología de polvos, los compuestos no están sujetos a choques mecánicos y térmicos, y los polvos obtenidos están libres de cualquier disolvente.

Dos procedimientos para la obtención de micropartículas mediante fluidos supercríticos han merecido un alto interés: el procedimiento de Expansión Rápida de Soluciones Supercríticas (RESS) (Tom, J.W. Debenedetti, P.G. "The formation of bioerodible polymeric microsphere and micro particles by rapid expansion of supercritical solutions" = Formación de microesferas polímeras bioerosionables y micropartículas mediante la expansión rápida de soluciones supercríticas, BioTechnol. Prog. 1991, 7, 403-411.); y el procedimiento de recristalización antidisolvente de gas (GAS) (Gallagher, P.M., Coffey, M.P., Krukonics, V.J., Klasutis, N., Am. Chem. Symp. Ser. 1989, nº 406).

En el procedimiento RESS, la sustancia de interés es solubilizada en un fluido supercrítico, y la solución es nebulizada en un recipiente de formación de partículas a través de un boquilla. La expansión rápida de la solución supercrítica produce la precipitación del soluto. En algunas aplicaciones es posible añadir un disolvente subcrítico (modificador) al fluido supercrítico.

Una desventaja de esta técnica es que sólo unos pocos compuestos son suficientemente solubles en fluidos supercríticos, aunque se utilice un modificador. Además, la expansión rápida de la solución supercrítica a través de la boquilla puede producir la congelación del fluido supercrítico y la obstrucción de dicha boquilla.

En el procedimiento GAS, un soluto de interés es disuelto en un disolvente líquido que es miscible con un fluido supercrítico, mientras que el soluto no es soluble en dicho fluido supercrítico.

La solución es nebulizada a través de una boquilla en un recipiente de formación de partículas, que es presurizado con fluido supercrítico. El contacto rápido e íntimo entre la solución y el fluido supercrítico produce la extracción de disolvente de la solución en el fluido supercrítico, y conduce a la precipitación del soluto como micropartículas. Es posible mejorar la solubilidad del disolvente líquido en el fluido supercrítico mediante el uso de un modificador. El procedimiento GAS evita las desventajas del procedimiento RESS, y permite un mejor control de sus parámetros.

La operación crucial del procedimiento GAS es la mezcla de la solución y del fluido supercrítico. Para obtener una mezcla íntima y rápida se requiere una dispersión de la solución como pequeñas gotitas en el fluido supercrítico. Se han propuesto dispositivos diferentes para inyectar la solución y el fluido supercrítico en un recipiente de formación de las partículas, con objeto de obtener una buena mezcla.

En principio ha sido utilizada una boquilla capilar sencilla con un diámetro de entre 0,1 y 0,2 mm (Dixon D.J. y Johnson K.P., Formation of microporous polymer fibers and oriented fibrils by precipitation with a compressed fluid antisolvent, = Formación de fibras polímeras microporosas y fibrillas orientadas por precipitación con un fluido comprimido antidisolvente) J.App. Polymer Sci., 50, 1929-1942, 1993).

Este dispositivo muestra una alta caída de presión a todo lo largo de él, lo que conduce a una pobre conversión de la presión en energía cinética en la salida capilar.

Debenedetti P.G., Lim G.B., Prud'Homme R.K. (Patente de EE.UU. núm 006063910, 16 May. 2000), utiliza el procedimiento GAS para formar micropartículas de proteínas. En este caso, la solución proteínica es nebulizada a través de un disco de platino taladrado con láser, con un diámetro de 20 micrómetros y una longitud de 240 micrómetros, dentro del recipiente de formación de partículas que contiene el fluido supercrítico, que es introducido por una entrada diferente. El disco de platino taladrado con láser tiene un diámetro exterior de 3 mm, un grosor de 0,24 mm, y el orificio tiene un diámetro de 20 micrómetros. Esta técnica ha sido utilizada para formar partículas de catalasa e insulina (0,01% pes/vol) a partir de soluciones de etanol/agua (9:1 v/v), con el uso de dióxido de carbono como fluido supercrítico. Los experimentos fueron llevados a cabo con 8,8 Mpa y a 35ºC, el caudal del fluido supercrítico fue aproximadamente de 36 g/min, y el caudal de la solución fue aproximadamente de 0,35 cc/min.

En comparación con una boquilla capilar, el disco taladrado con láser presenta una ventaja principal; la relación entre la longitud y el diámetro del orificio permite reducir al mínimo la caída de presión, y la energía de la presión se convierte casi completamente en energía cinética. De este modo pueden obtenerse velocidades de solución muy altas y gotitas muy pequeñas.

En este procedimiento, la entrada de fluido supercrítico no está optimizada. La inyección de la solución se produce en una atmósfera casi estática de fluido supercrítico, con baja turbulencia.

Subramanian B., Saim S., Rajewskj R.A., Stella V. (Methods for particle micronization and nanonization by recristallization from organic solutions sprayed into a compressed antisolvent = Métodos para la micronización y nanonización de partículas mediante recristalización de soluciones orgánicas nebulizadas dentro de un antidisolvente comprimido. Patente de EE.UU. núm. 5874029, 23 Feb. 1999), describen el uso de una boquilla comercial convergente-divergente coaxial para inyectar una solución en un recipiente de formación de partículas. La boquilla tiene un pasaje convergente-divergente para la expansión del gas, y un tubo capilar coaxial interior. La solución inyectada a través del tubo capilar coaxial es activada por el gas en expansión. El gas que se expande en la boquilla convergente-divergente puede alcanzar velocidades supersónicas.

La transición de la velocidad subsónica a supersónica en la boquilla conduce a la formación de un disco Mach, que mejora la dispersión de la solución y la mezcla entre la solución y el fluido supercrítico. Subramaniam y col. proponen como gas energizante un gas inerte tal como helio, o el fluido supercrítico. En los ejemplos citados, los autores utilizan el fluido supercrítico como gas energizante.

Aunque para alcanzar velocidades supersónicas muy altas se requieren caídas de presión del gas energizante (aproximadamente de 40 MPa) los inventores trabajan en condiciones más moderadas, utilizando caídas de presión aproximadas de 40 bares (4 MPa), de modo que podrían no alcanzarse velocidades supersónicas. No obstante, se reivindican mejoras sustanciales en comparación con el procedimiento GAS convencional.

Experimentalmente, se han recristalizado hidrocortisona y camptotecina, obteniéndose polvos dentro de un margen de nanopartículas (0,5 a 1 \mum).

Una ventaja de esta técnica es que el fluido supercrítico mejora la nebulización de la solución, para obtener gotitas muy finas; otra ventaja se debe a la mezcla íntima entre la solución y el fluido supercrítico, que se produce en un tramo muy pequeño en la salida de la boquilla.

La desventaja de esta técnica es que la mezcla entre la solución y el fluido supercrítico se produce antes de entrar en el recipiente de formación de partículas, lo que podría conducir a la formación de partículas antes de que los fluidos penetren en el recipiente de formación de aquéllas, y en consecuencia a la obstrucción de la boquilla.

Hanna M., York P. (Solicitud de patente WO nº 96/00610, 11 Enero 1996) proponen un nuevo método y aparato para obtener partículas muy pequeñas mediante la técnica de fluido supercrítico denominada SEDS (Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Solution = Dispersión mejorada de la solución mediante una solución supercrítica).

El procedimiento está basado en una nueva boquilla coaxial: la solución se expande a través de una capilaridad interior con un diámetro de 0,25 mm; el fluido supercrítico se expande a través de un camino coaxial exterior con extremo ahusado cónicamente; el diámetro de la zona cónica final es aproximadamente de 0,2 mm. La mezcla entre el fluido supercrítico y la solución se produce en la zona cónica. Se propone también el uso de una boquilla tridireccional, y en la dirección añadida puede ser introducido un modificador para mejorar la mezcla. Se aplica la tecnología SEDS para la precipitación de pequeñas partículas de mezclas solubles en agua, citadas como azúcares (lactosa, maltosa, trehalosa, y sucrosa), y proteínas (R-TEM beta-lactamasa).

El modificador (metanol o etanol) es introducido dentro del recipiente de formación de partículas, ya sea junto con la solución, o a través de una entrada diferente.

Esta boquilla permite una mezcla buena e íntima entre el fluido supercrítico y la solución. El primer contacto entre el fluido supercrítico y la solución se produce en el extremo de forma cónica, los dos fluidos salen de la boquilla a alta velocidad, y el fluido supercrítico activa la solución líquida, que se rompe en pequeñas gotitas en el recipiente de formación de partículas.

La desventaja de esta técnica está relacionada con el contacto entre el fluido supercrítico y la solución, antes de entrar en el recipiente de formación de partículas. La precipitación del polvo podría producirse en la boquilla, y producir eventualmente la obstrucción de ella.

La velocidad del fluido supercrítico en la salida de la boquilla está limitada por el diámetro del orificio, que es muy grande.

Por el documento GB-A-2 322 326 se conoce proporcionar un aparato modificado para la formación de partículas con el uso de técnica SEDS. El aparato comprende un recipiente de formación de partículas y medios para introducir una solución de la sustancia y un fluido supercrítico dentro de dicho recipiente, cuyos medios comprenden una boquilla que cuenta con los respectivos pasajes para la solución y el fluido supercrítico, y salidas separadas en extremos de aguas abajo de los respectivos pasajes, de modo que durante el uso, el primer contacto entre la solución y el fluido supercrítico se produce en el recipiente de formación de partículas, aguas abajo de las salidas separadas.

Exposición de la invención

La expresión "fluido supercrítico" significa un fluido a o por encima de su presión crítica y su temperatura crítica.

El término "disolvente" significa un líquido que es capaz de formar una solución con la sustancia.

El término "sustancia" significa un sólido de interés farmacéutico que es soluble en el disolvente, y que es sustancialmente insoluble en el fluido supercrítico.

El término "modificador" significa un producto químico que mejora la solubilidad del disolvente en el fluido supercrítico.

Un objeto de la presente invención es evitar las desventajas de las técnicas anteriores antes descritas.

En particular, un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para obtener polvos finos de una sustancia, y un aparato para producir una mezcla íntima de la solución de la sustancia con el fluido supercrítico.

Según un aspecto, la invención proporciona un aparato para la formación de partículas micrónicas y submicrónicas de una sustancia mediante el uso del procedimiento de recristalización antidisolvente de gas (GAS), que comprende un recipiente de formación de partículas y medios para introducir una solución de la sustancia y un fluido supercrítico dentro de dicho recipiente de formación de partículas, cuyos medios comprenden una boquilla que tiene unos pasajes respectivos para la solución y para el fluido supercrítico, y salidas separadas en los extremos de aguas abajo de los respectivos pasajes, de modo que durante el uso, el primer contacto entre la solución y el fluido supercrítico se produce en el recipiente de formación de partículas, aguas abajo de las salidas separadas, y donde una parte de los pasajes de aguas arriba de diámetro ancho alimentan una parte de aguas abajo de diámetro estrecho.

Según otro aspecto, la invención proporciona una boquilla para la introducción de una solución de una sustancia y de un fluido supercrítico en un recipiente de formación de partículas micrónicas y submicrónicas de dicha sustancia, con el uso del procedimiento de recristalización antidisolvente de gas (GAS), cuya boquilla comprende los respectivos pasajes para la solución y el fluido supercrítico, y salidas separadas en los extremos de aguas abajo de los respectivos pasajes, de modo que durante el uso, el primer contacto entre la solución y el fluido supercrítico se produce aguas abajo de las salidas separadas, y en el que los pasajes comprenden una parte de aguas arriba de diámetro ancho que alimenta una parte de aguas abajo de diámetro estrecho.

Según otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la formación de partículas micrónicas y submicrónicas con el uso del procedimiento de recristalización antidisolvente de gas (GAS), que comprende el suministro de un fluido supercrítico puro o mezclado con un modificador, y de una solución, a través de una boquilla dentro de un recipiente de formación de partículas, a una presión y temperatura controladas, de modo que el disolvente es extraído de la solución por medio del fluido supercrítico y se produce la precipitación de las partículas micrónicas y submicrónicas, y en el que el fluido supercrítico y la solución son suministrados a través de los pasajes respectivos de la boquilla para salir de ella por salidas separadas, y el primer contacto entre el fluido supercrítico y la solución se produce en el recipiente de formación de partículas aguas abajo de las salidas separadas, y en el que los pasajes comprenden una parte de aguas arriba de diámetro ancho que suministra a una parte de aguas abajo de diámetro estrecho.

El procedimiento de acuerdo con la invención incluye la cointroducción en el recipiente de formación de partículas de una solución o suspensión de la sustancia en un disolvente, de un fluido supercrítico y, preferiblemente, de un modificador. El modificador es un compuesto que es soluble en el disolvente y en el fluido supercrítico. El modificador es utilizado cuando el disolvente es sustancialmente insoluble en el fluido supercrítico, o es de baja solubilidad.

Cuando la solubilidad del disolvente en el fluido supercrítico es baja, el uso de un modificador permite una mejor mezcla entre la solución y el fluido supercrítico.

Cuando es utilizado un modificador, la relación entre el caudal de él y el caudal de la solución ha de ser elegida de modo que haya un aumento alto de la solubilidad del disolvente en el fluido supercrítico. El modificador puede ser introducido con el fluido supercrítico, con la solución, o en parte con el fluido supercrítico y en parte con la solución. El modo de introducción del modificador influye notablemente en la extracción del disolvente y en la estructura de las partículas que se forman.

Para la precipitación de polvos de una solución acuosa con el uso de dióxido de carbono como disolvente supercrítico y etanol como modificador, la relación entre el caudal del fluido supercrítico y el caudal del modificador es aproximadamente de 7, mientras que la relación entre el caudal del modificador y el caudal de la solución es aproximadamente de 20.

Por tanto, en un caso la solución de la sustancia y una mezcla de fluido supercrítico y de modificador, son introducidas separadamente dentro del recipiente de formación de partículas. El modificador y el fluido supercrítico son mezclados antes de la introducción en el recipiente de formación de partículas. Alternativamente, el modificador puede ser mezclado con la solución antes de la introducción. En otra versión del procedimiento, el modificador es introducido en el recipiente de formación de partículas en parte con la solución y en parte con el fluido supercrítico.

Si el disolvente es miscible con el fluido supercrítico, la solución de la sustancia en el disolvente y el fluido supercrítico son introducidos separadamente dentro del recipiente de formación de partículas, en el que se produce la mezcla del fluido supercrítico con la solución y la extracción del disolvente por dicho fluido supercrítico.

La sustancia es preferiblemente un compuesto farmacéutico soluble en el disolvente y en el modificador, y sustancialmente insoluble en el fluido supercrítico.

En el recipiente de formación de partículas, la solución de la sustancia es mezclada con la mezcla del fluido supercrítico y del modificador, o con el fluido supercrítico puro. De este modo, el disolvente es extraído de la solución, y la sustancia se precipita como partículas finas.

El punto crucial de procedimiento para la formación de partículas finas es la mezcla de la solución con el fluido supercrítico. Una mezcla rápida e íntima produce la precipitación de partículas con pequeño diámetro, y permite obtener una alta producción de polvo.

Para conseguir una buena mezcla, la solución ha de ser dispersada dentro del fluido supercrítico en forma de pequeñas gotitas, lo que proporciona así una alta área interfacial para transferencia de masa y un camino corto para la difusión del fluido supercrítico en las gotitas de la solución, y evita el crecimiento de partículas de soluto. Además, la mejora del régimen de transferencia de masa entre la solución y el fluido supercrítico permite la operación en condiciones de temperatura y presión moderadas. La presente invención permite dicha operación.

Además, una relación alta entre el caudal del fluido supercrítico y el caudal de la solución permite la creación de un exceso grande de fluido supercrítico sobre la solución en el momento de su contacto, lo que mejora la fuerza de conducción para la transferencia de masa del fluido supercrítico dentro de la solución, y del disolvente dentro del fluido supercrítico.

Como antes se ha dicho, es necesario contar con una buena dispersión de la solución dentro del fluido supercrítico, con objeto de obtener gotitas muy pequeñas de la solución.

El tamaño de las gotitas de solución formadas es determinado por las condiciones fluidodinámicas en la zona de mezcla, y por las propiedades físicas de la solución y del disolvente supercrítico, tales como viscosidad, tensión superficial, y densidad. Estas propiedades resultan muy influenciadas por la temperatura y la presión del fluido supercrítico.

La velocidad de la solución y del fluido supercrítico en las salidas de la boquilla está relacionada con el caudal másico y el diámetro de las salidas. Adicionalmente, es necesario que la energía de la presión tanto de la solución como del fluido supercrítico sea convertida en energía cinética, con mínima pérdida de energía.

Para lograrlo, ha sido diseñada una nueva boquilla.

La solución y el fluido supercrítico, puros o mezclados con el modificador, son introducidos en el recipiente de formación de partículas en flujo concurrente por la boquilla, que cuenta con salidas separadas para el fluido supercrítico y la solución. El primer contacto entre la solución y el fluido supercrítico se produce en el recipiente de formación de partículas, aguas abajo de las salidas de la boquilla. Esto reduce al mínimo el potencial de obstrucción de la boquilla por las partículas que se formen. Las respectivas descargas del fluido supercrítico y de la solución pueden expandirse y mezclarse en dicho recipiente de formación de partículas.

La boquilla tiene unos pasajes para los respectivos flujos que comprenden una parte de aguas arriba de diámetro ancho, que suministra a una parte de aguas abajo de diámetro estrecho. La parte de diámetro estrecho puede ser corta, con objeto de reducir la caída de presión a lo largo de esta parte, de modo que se obtenga una mejor conversión de la presión en energía cinética. Esto evita los problemas de las boquillas de la técnica anterior, que son disposiciones tubulares esencialmente coaxiales en las que se mantiene un diámetro estrecho a todo lo largo de la boquilla, con una significativa caída de presión.

Las salidas están situadas preferiblemente adyacentes entre sí, por ejemplo en una línea central con separación aproximada de 3 mm. Las salidas son preferiblemente coplanares.

Con preferencia, la boquilla tiene una salida central y una pluralidad de salidas exteriores. La salida central puede servir para portar un flujo de la solución, y las salidas exteriores pueden servir para portar un flujo de fluido supercrítico. Mediante la disposición de una pluralidad de salidas exteriores se mejora la mezcla del fluido supercrítico y la solución. Preferiblemente, las salidas exteriores están dispuestas a la misma distancia de la salida central. Por tanto, pueden tener el mismo radio, espaciadas con preferencia equiangularmente. De nuevo ha de decirse que esto ayuda a que se produzca la mezcla.

Las salidas pueden estar al final de tubos separados o similares. Se prefiere no obstante que las salidas estén dispuestas en los extremos de aguas abajo de los respectivos pasajes a través del cuerpo de la boquilla. Los pasajes pueden ser, por ejemplos, taladros de láser. El cuerpo de la boquilla puede ser un disco. Por tanto, una disposición preferida comprende una boquilla en forma de disco con una salida en su centro y dos o más salidas a la misma distancia del centro y espaciadas uniformemente a lo largo de una circunferencia. Todas las salidas comunican con el interior del recipiente de formación de partículas. La solución es introducida preferiblemente dentro de dicho recipiente a través de la salida central, mientras que el fluido supercrítico, puro o con el modificador, es introducido a través de las salidas exteriores.

Los pasajes en el cuerpo de la boquilla tienen unos extremos de aguas arriba que durante el uso son suministrados con fluido supercrítico y con la solución, respectivamente. Con preferencia, el cuerpo de la boquilla está dotado de un obturador para separar obturadamente los respectivos extremos de aguas arriba de los pasajes a su través. Por tanto, el uso de un cuerpo de boquilla permite el taladro o formación de otra manera de los pasajes con las dimensiones ideales, para optimizar el flujo de fluido, mientras que estos pasajes pueden estar obturados entre sí en sus extremos de aguas arriba. En el caso de una salida central y varias salidas espaciadas de aquella radialmente hacia fuera, el obturador puede ser de forma anular (por ejemplo, un anillo tórico) dispuesto radialmente por fuera de la salida central y radialmente por dentro de las diversas salidas exteriores. Otro obturador anular está dispuesto con preferencia radialmente por fuera de las diversas salidas exteriores. Preferiblemente, el obturador o cada uno de ellos, es recibido en una ranura del cuerpo de boquilla, por ejemplo, una ranura anular.

Las salidas están dispuestas preferiblemente aguas abajo del vértice de las partes ahusadas cónicamente de la boquilla. Los pasajes pueden estar formados con estas partes ahusadas cónicamente. Por tanto, un pasaje puede tener una parte de diámetro relativamente ancho en su extremo superior, por ejemplo de 1 mm, seguido por una parte ahusada cónicamente que se estrecha hacia una parte de diámetro estrecho, por ejemplo, de 20 micrómetros. La parte de diámetro estrecho es citada aquí como "orificio". La parte ancha y la parte cónica pueden ser taladradas, por ejemplo, mecánicamente, mientras que la parte estrecha u orificio puede ser taladrada con láser. La longitud de la parte ancha es sustancialmente mayor que la longitud del orificio, de modo que permita al cuerpo de boquilla ser relativamente grueso en la dirección del flujo, por ejemplo, de 5 mm, y con ello fácil de manejar, sin hacer que el orificio tenga una longitud excesiva. La longitud de la parte ancha puede ser, por ejemplo, de al menos cinco veces, más preferiblemente diez veces, mayor que la longitud del orificio.

En disposiciones alternativas, el orificio, con diámetro estrecho, puede extenderse a través de todo el grosor del cuerpo de boquilla, pero esto no se prefiere ya que el cuerpo de boquilla tendría que ser delgado (en la dirección del flujo) y por tanto difícil de manejar.

La expansión de la solución y del fluido supercrítico se produce así aguas abajo de los orificios. Un orificio preferido se caracteriza por una relación entre la longitud y el diámetro que va de 5 a 10. Esto tiene la ventaja sobre la capilaridad de reducir al mínimo la pérdida de energía de la presión, y de convertir eficientemente la energía de la presión en energía cinética.

La boquilla tiene preferiblemente orificios con diámetros dentro de un margen desde 0,02 a 0,1 mm, más preferiblemente desde 0,02 a 0,04 mm, y la longitud está dentro de un margen desde 0,1 a 0,2 mm. Dichas dimensiones permiten obtener velocidades muy altas en la salida del orificio, tanto para la solución como para el fluido supercrítico.

En las realizaciones preferidas, las diversas salidas de fluido supercrítico están situadas en torno a la salida de la solución y a muy corta distancia (aproximadamente 3 mm); esta configuración permite que la solución sea activada por el fluido supercrítico, lo que mejora así la dispersión de la solución en gotitas muy finas, y se proporciona así una alta superficie interfacial entre las dos fases y una rápida extracción del disolvente dentro del fluido supercrítico. Este fenómeno es particularmente efectivo cuando la velocidad del fluido supercrítico en la salida alcanza o es superior a la velocidad del sonido. Cuando la velocidad del fluido supercrítico alcanza o es superior a la del sonido, se forma un disco Mach, que produce la dispersión de la solución en gotitas muy finas. Este fenómeno es bien conocido, y es ampliamente utilizado en el procedimiento RESS (Matson D.W., Fulton J.L., Petersen R.C., Smith R.D., "Rapid expansion of supercritical fluid solutions: solute formation of powders, thin films, and fibres" = Expansión rápida de soluciones de fluido supercrítico: formación soluble de polvos, películas finas, y fibras. Ind. Eng. Chem. Res., 1987, 26, 2298-2306).

Aunque la velocidad del fluido supercrítico sea menor, pero de un orden de magnitud de la velocidad del sonido, se obtiene una mejora sustancial de la dispersión de la solución (Subramaniam B., Saim S. Rajewskj R.A., Stella, V. "Methods for particle micronization and nanonization by recrystallization from organic solutions sprayed into a compressed antisolvent" = Métodos para la micronización y nanonización de partículas por recristalización a partir de soluciones orgánicas nebulizadas en un antidisolvente comprimido. Patente de EE.UU. núm. 5874029, 23 de Feb. de 1999).

Es sabido que durante la expansión adiabática de un fluido real a través de una boquilla divergente, la presión aguas abajo (denominada por lo general presión crítica) para la cual el fluido supercrítico alcanza la velocidad del sonido, está relacionada con la presión de aguas arriba por la siguiente relación:

\frac{P_{c}}{P} = \left(\frac{2}{k+1}\right) ^{\tfrac{k}{k-1}}

Donde P es la presión aguas arriba, P_{c} es la presión aguas abajo, y k es la relación entre c_{p} y c_{v} (calor específico a presión constante y calor específico a volumen constante del fluido supercrítico, respectivamente). Por ejemplo, si el fluido supercrítico es dióxido de carbono, para el cual K = 4,81, si la presión de aguas abajo es de 10 MPa, la presión de aguas arriba ha de ser 38,4 MPa para alcanzar la velocidad del sonido, es decir, que se precisa una caída de presión de 28,4 MPa.

No obstante, con una caída de presión aproximada de 4 MPa, es posible conseguir una velocidad del fluido supercrítico de un orden de magnitud de la velocidad del sonido, para una presión de aguas abajo de 10 MPa a 40ºC.

La velocidad del sonido de un fluido depende en gran parte de la presión y de la temperatura: el valor mínimo de la velocidad de sonido para dióxido de carbono en la zona supercrítica es de 208 m/s a 8 MPa y 40ºC. Para lograr la ventaja del fenómeno antes mencionado es conveniente trabajar en torno a estas condiciones operativas cuando se utilice dióxido de carbono como fluido supercrítico.

La boquilla preferida utilizada para el aparato de la presente invención tiene orificios taladrados con láser. La velocidad del fluido supercrítico en el orificio de salida puede ser estimada a partir del equilibrio de energía entre una sección del pasaje de fluido supercrítico aguas arriba del orificio (sección 1) y una sección en la salida del orificio (sección 2). El equilibrio de energía, despreciando las pérdidas de ella, puede ser calculado por la siguiente ecuación:

H_{1} + 1/2 \ \rho_{1} \ V_{1}{}^{2} = H_{2} + 1/2 \ \rho_{2} \ v_{2}{}^{2}

Donde H_{1} y H_{2} son entalpías específicas del fluido supercrítico aguas arriba y aguas abajo del orificio, respectivamente; \rho_{1} y \rho_{2} son las densidades del fluido supercrítico aguas arriba y aguas abajo del orificio, respectivamente; y v_{1} y v_{2} son las velocidades del fluido supercrítico aguas arriba y aguas abajo del orificio, respectivamente.

Para la producción de polvos finos a partir de soluciones acuosas con el procedimiento GAS, con el uso de dióxido de carbono como disolvente supercrítico y etanol como modificador, se ha comprobado que las condiciones operativas óptimas están dentro de una presión de 8 a 12 Mpa, y dentro de 35 a 50ºC de temperatura. En el aparato experimental utilizado para llevar a cabo los ensayos experimentales, el caudal másico de fluido supercrítico fue de 30 g/min, el caudal de la solución fue de 0,2 g/min, y el caudal másico del modificador fue de 4 g/min, habiéndose establecido la relación del caudal másico entre el fluido supercrítico y el modificador en 7, la relación del caudal másico entre el modificador y la solución en 20, y la velocidad de fluido supercrítico en la salida de la boquilla aproximadamente en 300 m/s.

Como alternativa a lo antes descrito, el fluido supercrítico puede ser etano, etileno, propano, hexafluoruro de azufre, óxido nitroso, clorotrifluorometano, monofluorometano, xenón, y sus mezclas. El disolvente de la solución compuesta farmacéutica puede ser un fluido supercrítico miscible, tal como etanol, metanol, DMSO, isopropanol, acetona, THF, ácido acético, etilenglicol, polietilenglicol, N,N-dimetilanilina. Los mismos disolventes pueden ser utilizados como modificadores cuando se emplee una solución acuosa de un compuesto farmacéutico.

Descripción de los dibujos

Seguidamente se describirán ciertas realizaciones preferidas de la invención a título de ejemplo, y con referencia a los dibujos que se acompañan, en los que:

- la fig. 1 muestra un diagrama esquemático del aparato utilizado para llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con la invención;

- la fig. 2 es un corte esquemático de la boquilla que se utiliza para llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con la invención, con dicho corte tomado a lo largo de la línea A-A de la fig. 3 y con algunas partes de la boquilla mostradas ampliadas en círculos;

- la fig. 3 es un corte de la boquilla por la línea B-B de la fig. 2;

- las figs. 4 y 5 son vistas más detalladas similares a las de las figs. 2 y 3, respectivamente;

- la fig. 6 es una vista de un corte de la disposición de la boquilla;

- las figs. 7 y 8 son microfotogramas SEM (de microscopio electrónico de exploración) de ALP (fosfatasa alcalina) SIGMA producida bajo las condiciones del ejemplo 1;

- las figs. 9, 10, y 11 son microfotogramas SEM de lisozima SIGMA producida bajo las condiciones del ejemplo 2;

- las figs. 12 y 13 son microfotogramas de trehalosa producida bajo las condiciones del ejemplo 3; y

- la fig. 14 es un gráfico que muestra la distribución del tamaño de las partículas de trehalosa producida bajo las condiciones del ejemplo 3.

Descripción detallada de la invención

Con referencia a la fig. 1, el aparato mostrado incluye un recipiente 22 de formación de partículas. Se trata de un recipiente de reacción estándar de volumen apropiado. La temperatura en el recipiente se mantiene constante por medio de una camisa de caldeo 21. La presión en el recipiente es controlada por medio de una válvula 25 micromedidora.

La temperatura y la presión en el recipiente de formación de partículas son medidas por medio de un termopar 29 y un transductor 30 de presión.

Las partículas formadas son retenidas por un filtro 23. Se trata de un cestillo de acero inoxidable cuyo fondo está hecho de un disco de acero inoxidable sinterizado (de 0,5 micrómetros). Un segundo filtro 24 (de 0,5 micrómetros) está situado en la salida del recipiente.

El fluido supercrítico es retirado del cilindro 3, es condensado por el enfriador 4, y es bombeado por medio de la bomba 8 hacia el recipiente de formación de partículas a través del conducto 34. Antes de entrar en el recipiente de formación de partículas, el fluido supercrítico es calentado a la temperatura deseada por medio del precalentador 14 y el calentador 17. El precalentador 14 actúa también como amortiguador de impulsos. El fluido supercrítico es filtrado también por medio del filtro 15 (de 0,5 micrómetros).

Antes de entrar en el recipiente de precipitación, la temperatura y la presión del fluido supercrítico son medidas por medio del termopar 28 y el transductor 43 de presión, respectivamente.

El modificador es retirado del depósito 2, es bombeado por medio de la bomba 9 hacia el conducto 34, y es mezclado con el fluido supercrítico antes de entrar en el recipiente de formación de partículas. El modificador es filtrado también por medio del filtro 12 (de 0,5 micrómetros).

El conducto 34 está equipado con una válvula de seguridad 16.

La solución es retirada del depósito 1 y es bombeada por medio de la bomba 10 hacia el recipiente de formación de partículas a través del conducto 6. Dicha solución es filtrada también por medio del filtro 13 (de 0,5 micrómetros).

En otra versión del procedimiento, el modificador puede ser introducido dentro del recipiente de formación de partículas, en parte con la solución y en parte con el fluido supercrítico.

El fluido supercrítico, puro o mezclado con el modificador, y la solución, son introducidas en el recipiente 22 de formación de partículas por medio de la boquilla 27.

Aguas abajo del recipiente 22 de formación de partículas, la mezcla de fluido supercrítico, modificador, y disolvente, es filtrada por medio del filtro 24 (de 0,5 micrómetros), para retener las partículas no retenidas previamente por el filtro 23. La mezcla de fluido supercrítico, modificador, y disolvente, es despresurizada por medio de la válvula 25 micromedidora, el fluido supercrítico es separado del modificador y el disolvente en el separador 26, su caudal es medido por el medidor 31 de caudal másico y es descargado.

Las figs. 2 y 3 muestran la boquilla que es utilizada para llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con esta invención. Esta boquilla es una característica distintiva del procedimiento según esta invención.

La boquilla permite la introducción de la solución y del fluido supercrítico, puro o mezclado con el modificador, en el recipiente de formación de partículas en flujo concurrente.

La boquilla proporciona salidas separadas para el fluido supercrítico y para la solución. Dicha boquilla puede estar hecha de acero inoxidable o de otro material apropiado.

La boquilla 27 tiene un cuerpo de ella en forma de disco 36, con un orificio 39 en su centro y dos o más orificios 41 taladrados a la misma distancia del centro, y espaciados uniformemente a lo largo de una circunferencia. Los orificios comunican con el interior del recipiente de formación de partículas. La solución es introducida dentro de dicho recipiente a través del orificio central, y el fluido supercrítico, puro o con el modificador, es introducido en el recipiente de formación de partículas a través de los orificios exteriores.

El pasaje 37 para la solución incluye un orificio de diámetro D3. El extremo del orificio tiene una forma cónica 40. En el vértice del extremo cónico 40 está el orificio 39 taladrado con láser. La longitud L1 del orificio central es de 5 a 10 veces su diámetro D1. El diámetro D1 puede ser elegido de modo que se obtenga cualquier velocidad deseada de la solución en la salida del orificio.

Los pasajes 38 para el fluido supercrítico son unos orificios de diámetro D4. El extremo de cada orificio tiene una forma cónica 42. En el vértice del extremo cónico 42 está el orificio 41 taladrado con láser. La longitud L2 del orificio es de 5 a 10 veces su diámetro D2. Dicho diámetro D2 puede ser elegido de modo que se obtenga cualquier velocidad deseada del fluido supercrítico en el orificio de salida.

La relación entre la longitud (L1 o L2) y el diámetro (D1 o D2) de los orificios 39 y 41 se elige de modo que se establezca un mínimo de pérdida de energía y se obtengan las velocidades más altas por conversión de la energía de la presión en energía cinética.

En las figs. 4 y 5 se muestran dibujos detallados de la boquilla utilizada en la presente invención. Pueden ser taladrados orificios pequeños de hasta 0,02 mm. Las boquillas que han sido utilizadas para llevar a cabo los ensayos experimentales tenían unos orificios dentro de un margen de 0,02 a 0,04 mm.

En otra realización de la invención, uno o más de los orificios exteriores son taladrados de modo que sus ejes convergen sobre el eje del orificio central. El ángulo formado por los ejes de los orificios exteriores con el eje del orificio central está comprendido entre 1 y 30º.

La superficie superior del disco 36 de la boquilla 27 está formado con una ranura anular interior 50 que se extiende en torno al extremo interior del pasaje central 37, y una ranura anular exterior 52 que se extiende en torno a los extremos de entrada de los pasajes 38.

La fig. 6 muestra el conjunto de la boquilla 27. La ranura anular 50 del disco 36 recibe un primer obturador de anillo tórico 54, y la ranura anular exterior 52 recibe un segundo obturador de anillo tórico 56. El disco 36 es recibido en una copa 58, que recibe también un bloque 60 de boquilla del que su extremo inferior está en acoplamiento con el segundo obturador de anillo tórico 56. Sobre la parte inferior de su longitud, el bloque 60 de boquilla está dotado de un ánima inferior central 62, que comunica por su extremo superior con un ánima lateral 64. Sobre la parte superior de su longitud, el bloque 60 de boquilla tiene un ánima superior central 66. Un árbol 68 de boquilla se extiende a lo largo de las ánimas centrales superior e inferior 66, 62, y tiene un extremo inferior en acoplamiento con el primer obturador de anillo tórico 54. El árbol 68 de boquilla está formado con un ánima central 70 de dicho árbol. Otro obturador (no mostrado) estaría dispuesto normalmente en torno al árbol 68 de boquilla, para obturarlo contra la parte superior del bloque de boquilla 60.

Durante el uso, la solución líquida es avanzada hacia el ánima central 70 del árbol, y desde allí hacia el extremo de entrada del pasaje central 37 a través del disco 36. La unión entre el ánima central 70 del árbol y el disco 36 es obturada por el primer obturador de anillo tórico 54. EL fluido supercrítico, opcionalmente con un modificador, es avanzado hacia el ánima lateral 64 que comunica con el ánima inferior central 62, y desde aquí hacia los pasajes 38 a través del disco 36. La unión entre el ánima inferior central 62 y los pasajes 38 es obturada sobre el interior por el primer obturador de anillo tórico 54, y sobre el exterior por el segundo obturador de anillo tórico
56.

La solución sale desde el orificio central 39 a una velocidad alta, y es fragmentada en gotitas finas que entran en contacto con el fluido supercrítico. La rotura del chorro líquido de la solución es mejorada mucho por el fluido supercrítico que sale por los orificios 41, supuesto que la velocidad de dicho fluido supercrítico es muy alta, o del orden de magnitud de la velocidad del sonido a la presión y temperatura de trabajo. El efecto del fluido supercrítico en la mejora de la ruptura del chorro líquido es crucial, y determina la forma, tamaño, y rendimiento del producto.

Procedimiento experimental

El fluido supercrítico es avanzado hacia el recipiente de precipitación por medio de la bomba 8, que permite el establecimiento del caudal de dicho fluido supercrítico. La temperatura del citado fluido que fluye por el conducto 35 se establece por medio del calentador 17 en un valor más alto que el de la temperatura dentro del recipiente de formación de partículas, para tener en cuenta el descenso de la temperatura debido a la expansión a través de los orificios de la boquilla. El modificador es añadido entonces con un caudal predeterminado al fluido supercrítico por medio de la bomba 9. La solución es bombeada por la bomba 10 al interior del recipiente de formación de partículas, cuando son conseguidas unas condiciones de estado sostenido.

Después de que una cierta cantidad de la solución es introducida en el recipiente de formación de partículas, las bombas 9 y 10 son detenidas y sólo es enviado el fluido supercrítico al recipiente de formación de partículas, hasta que el polvo precipitado está libre de disolvente y modificador.

El recipiente de formación de partículas es despresurizado, y el polvo es recuperado.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se llevaron a cabo con el uso de un método de acuerdo con la presente invención. El aparato utilizado es similar al mostrado en la fig. 1.

Ejemplo 1 Preparación de partículas de fosfatasa alcalina (ALP)

En este ejemplo, el método de la invención es utilizado para preparar polvos proteínicos con el uso de fosfatasa alcalina (ALP).

Se utiliza una solución de ALP (SIGMA Chemicals) en agua desionizada, con una concentración de 0,2% de agua en peso. Dióxido de carbono y etanol se utilizan como fluido supercrítico y como modificador, respectivamente.

La solución es introducida en el recipiente 22 de formación de partículas por medio de una bomba 10, con un caudal de 0,2 g/min. El dióxido de carbono supercrítico es introducido por medio de una bomba 8, con un caudal de 30 g/min; el etanol es avanzado por medio de una bomba 9 por el conducto 34, con un caudal de 4 g/min, y es mezclado con el dióxido de carbono supercrítico antes de entrar en el recipiente de formación de partículas.

El fluido supercrítico es inyectado en el recipiente de formación de partículas a través de cuatro orificios exteriores de la boquilla, cada uno con un diámetro de 0,04 mm. La solución es inyectada en el citado recipiente a través del orificio central de la boquilla, que tiene un diámetro de 0,04 mm. La longitud de todos los orificios es de 0,2 mm.

La temperatura y la presión en el recipiente de formación de partículas se mantiene a T = 40ºC y P = 10,0 MPa. Las partículas precipitadas son recogidas en el filtro 23, situado en el fondo del recipiente de formación de partículas, mientras que el fluido supercrítico, el modificador, y el agua son recogidos dentro del cilindro 26 a presión atmosférica.

La solución y el dióxido de carbono con el modificador han sido suministrados durante 240 min, después el suministro de solución ha sido interrumpido, y dióxido de carbono puro ha sido suministrado al recipiente de formación de partículas con objeto de extraer cualquier traza de disolvente y modificador de los polvos precipitados. Típicamente, el recipiente de formación de partículas fue lavado con dos volúmenes de dióxido de carbono, con objeto de obtener polvos secos.

Después de la despresurización, el recipiente de formación de partículas es abierto, y los polvos son recuperados. La producción de polvo recogido fue aproximadamente del 70%.

Los microfotogramas electrónicos de exploración SEM (figs. 7 y 8) muestran que los polvos obtenidos tienen un diámetro equivalente inferior a 1 \mum, y una distribución de tamaño estrecho.

La actividad enzimática residual hallada de ALP fue de 90%, en comparación con un reactivo comercial sin tratar.

Ejemplo 2 Preparación de partículas de Lisozima

En este ejemplo, el método de la invención es utilizado para preparar polvos proteínicos con el uso de Lisozima.

Es utilizada una solución de Lisozima (SIGMA Chemicals) en agua desionizada con una concentración de 0,2% de agua en peso. Dióxido de carbono y etanol son utilizados como fluido supercrítico y como modificador, respectivamente.

La solución es suministrada al recipiente 22 de formación de partículas por medio de la bomba 10, con un caudal de 0,2 g/min. El dióxido de carbono supercrítico es suministrado por medio de la bomba 8 con un caudal de 30 g/min; el etanol es suministrado por medio de la bomba 9 al conducto 34, con un caudal de 4 g/min, y es mezclado con el dióxido de carbono supercrítico antes de entrar en el recipiente de formación de partículas.

El fluido supercrítico es inyectado en el recipiente de formación de partículas a través de cuatro orificios exteriores de la boquilla, cada uno con un diámetro de 0,04 mm. La solución es inyectada en dicho recipiente a través de un orificio central de la boquilla, que tiene un diámetro de 0,04 mm. La longitud de todos los orificios es de 0,2 mm.

La temperatura y la presión en el recipiente de formación de partículas son mantenidas a 40ºC y 10,0 Mpa, respectivamente.

Las partículas precipitadas son recogidas en el filtro 23 situado en el fondo del recipiente de formación de ellas, mientras que el fluido supercrítico, el modificador, el agua, y el soluto, eventualmente no precipitados, son recogidos en el cilindro 26 a presión atmosférica.

Después de que una cierta cantidad de soluto es introducido en el recipiente de formación de partículas, las bombas 9 y 10 son detenidas, y sólo fluido supercrítico es introducido en dicho recipiente, con objeto de secar los polvos precipitados. Típicamente se necesita aproximadamente dos veces el volumen del recipiente de formación de partículas para obtener polvos secos.

En este punto, es posible despresurizar el recipiente de formación de partículas para abrir y recuperar los polvos.

La producción de polvo recuperado fue del 90%.

Los micrográficos SEM (figs. 9, 10, y 11) muestran que los polvos obtenidos tienen un diámetro equivalente inferior a 1 \mum, y una distribución de tamaño estrecho.

La actividad enzimática residual hallada de ALP fue del 94%, en comparación con el reactivo comercial sin tratar.

Ejemplo 3 Preparación de partículas de trehalosa

En este ejemplo, el método de la invención es utilizado para preparar polvos de trehalosa a partir de soluciones acuosas.

Es utilizada una solución de trehalosa deshidratada (SIGMA Chemicals) en agua desionizada con una concentración del 2% de agua en peso. Dióxido de carbono y etanol son utilizados como fluido supercrítico y como modificador, respectivamente.

La solución es enviada al interior del recipiente 22 de formación de partículas por medio de la bomba 10, con un caudal de 0,2 g/min. Dióxido de carbono supercrítico es enviado por medio de una bomba 8 con un caudal de 30 g/min, y etanol es enviado por medio de la bomba 9 al conducto 34 con un caudal de 4 g/min, y es mezclado con dióxido de carbono supercrítico antes de la entrada en el recipiente de formación de partículas.

El fluido supercrítico es inyectado en el recipiente de formación de partículas a través de cuatro orificios externos de la boquilla, cada uno con un diámetro de 0,04 mm. La solución es inyectada en el citado recipiente a través del orificio central de la boquilla, que tienen un diámetro de 0,04 mm. La longitud de todos los orificios es de 0,2 mm.

La temperatura y la presión en el recipiente de formación de partículas se mantienen a 40ºC y a 10 NPa, respectivamente.

Las partículas precipitadas son reunidas en el filtro 23 situado en el fondo del recipiente de formación de ellas, mientras que el fluido supercrítico, el modificador, el agua, y el soluto, eventualmente no precipitados, son recogidos en el cilindro 26 a presión próxima a la atmosférica.

Después de que cierta cantidad del soluto es enviada al interior del recipiente de formación de partículas, las bombas 9 y 10 son detenidas, y sólo fluido supercrítico es enviado al recipiente con objeto de secar los polvos precipitados, y típicamente se necesita aproximadamente el doble del volumen del recipiente de formación de partículas para obtener polvos secos.

En este punto, es posible despresurizar el recipiente de formación de partículas para abrir y recuperar los polvos.

La producción de polvo recuperado fue del 80%.

Las figs. 12 y 13 son microfotogramas electrónicos de exploración SEM de los polvos obtenidos.

La distribución del tamaño de partículas mostrada en la fig. 14 ha sido determinada con el uso del Aerosizer mod. 3224 (TSI-Amherst), y proporciona un tamaño medio de 1,89 \mum.

La invención puede ser comprendida en términos algo más amplios. Por tanto, de acuerdo con un aspecto amplio de ella, se proporciona un aparato para la formación de partículas micrónicas y submicrónicas, que comprende un recipiente de formación de dichas partículas y medios para introducir una solución de la sustancia y del fluido supercrítico dentro del citado recipiente, caracterizado porque dichos medios comprenden una boquilla que cuenta con salidas separadas para la solución y para el fluido supercrítico, respectivamente.

De acuerdo con otro aspecto amplio de la invención, se proporciona una boquilla para la introducción de una solución de una sustancia y un fluido supercrítico en un recipiente de formación de partículas para la formación de partículas micrónicas y submicrónicas de dicha sustancia, con el uso de un procedimiento GAS, caracterizado porque la boquilla comprende una salida central para el transporte de un flujo de la solución, y una pluralidad de salidas exteriores para el transporte de un flujo de fluido supercrítico puro o un flujo de fluido supercrítico mezclado con un modificador.

De acuerdo con otro aspecto amplio, la invención proporciona un procedimiento para la formación de partículas micrónicas y submicrónicas de una sustancia con el uso del procedimiento GAS, que comprende el envío de un fluido supercrítico, puro o mezclado con un modificador, y de una solución, a través de entradas separadas de una boquilla, al interior de un recipiente de formación de dichas partículas a presión y temperatura controladas, de modo que el disolvente es extraído de la solución por el fluido supercrítico y se produce así la precipitación de las partículas micrónicas y submicrónicas.

Claims (24)

1. Un aparato para la formación de partículas micrónicas y submicrónicas de una sustancia, que utiliza el procedimiento de recristalización antidisolvente de gas (GAS), que comprende un recipiente (22) de formación de dichas partículas y medios para introducir una solución de la sustancia y un fluido supercrítico dentro del citado recipiente (22), cuyos medios comprenden una boquilla (27) que tiene unos pasajes respectivos (37, 38) para la solución y para el fluido supercrítico, y salidas separadas (39, 41) en los extremos de aguas abajo de los respectivos pasajes, de modo que durante el uso, el primer contacto entre la solución y el fluido supercrítico se produce en el recipiente de formación de partículas, aguas abajo de las salidas separadas, y en el que los pasajes (37, 38) comprenden un parte de aguas arriba de diámetro ancho, que alimenta a una parte de aguas abajo de diámetro estrecho.

2. Un aparato según la reivindicación 1, en el que dicha boquilla (27) tiene una salida central (39) y una pluralidad de salidas exteriores (41), cuya salida central (39) sirve para el transporte de un flujo de la solución, y las salidas exteriores (41) sirven para el transporte de un flujo de fluido supercrítico.

3. Un aparato según la reivindicación 2, en el que dichas salidas exteriores (41) están dispuestas a la misma distancia de dicha salida central (39).

4. Un aparato según las reivindicaciones 1, 2, ó 3, en el que dichos respectivos pasajes (37, 38) se extienden a través de un cuerpo (36) de boquilla.

5. Un aparato según la reivindicación 4, en el que el cuerpo (36) de boquilla está dotado de un obturador (54) para separar obturadamente los respectivos extremos de aguas arriba de los pasajes a su través.

6. Un aparato según la reivindicación 5, en el que el obturador (54) es recibido en una ranura (50) situada en el cuerpo de la boquilla.

7. Un aparato según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dichas salidas (39, 41) están dispuestas aguas abajo del vértice de las partes ahusadas cónicamente (40, 42) de la boquilla (27).

8. Un aparato según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que las salidas están en los extremos de aguas abajo de los orificios (39, 41), el diámetro de dichos orificios es de entre 0,02 y 0,1 mm, y preferiblemente de entre 0,02 y 0,04 mm, y la relación entre la longitud y el diámetro de dichos orificios es de entre 5 y 10.

9. Un aparato según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que las salidas están en los extremos de aguas abajo de los orificios (39, 41), que están taladrados de tal modo que sus ejes convergen, y el ángulo formado entre dichos ejes es de entre 1 y 30º.

10. Un aparato según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además medios para introducir un modificador en dicho recipiente (22) de formación de partículas a través de dicha boquilla (27).

11. Un aparato según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la correspondiente salida porta un flujo de la solución mezclado con un modificador.

12. Un aparato según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la correspondiente salida porta un flujo de fluido supercrítico mezclado con un modificador.

13. Una boquilla para la introducción de una solución de una sustancia y un fluido supercrítico en un recipiente de formación de partículas, para la formación de partículas micrónicas y submicrónicas de dicha sustancia, con el uso del procedimiento de recristalización antidisolvente de gas (GAS), cuya boquilla comprende unos pasajes respectivos (37, 38) para la solución y para el fluido supercrítico, y unas salidas separadas (39, 41) en los extremos de aguas abajo de los respectivos pasajes, de modo que durante el uso, el primer contacto entre la solución y el fluido supercrítico se produce aguas abajo de las boquillas separadas, y donde los pasajes (37, 38) comprenden una parte de aguas arriba de diámetro ancho que alimenta a una parte de aguas abajo de diámetro estrecho.

14. Una boquilla según la reivindicación 13, que comprende una salida central (39) para portar un flujo de la solución, y una pluralidad de salidas exteriores (41) para portar un flujo de fluido supercrítico puro, o un flujo de fluido supercrítico mezclado con un modificador.

15. Un procedimiento para la formación de partículas micrónicas y submicrónicas de una sustancia, con el uso del procedimiento de recristalización antidisolvente de gas (GAS), que comprende el avance de un fluido supercrítico, puro o mezclado con un modificador, y de una solución, a través de una boquilla (27), dentro de un recipiente de formación de partículas, a presión y temperatura controladas, de modo que el disolvente es extraído de la solución por el fluido supercrítico y se produce así la precipitación de las partículas micrónicas y submicrónicas, y en el que el fluido supercrítico y la solución son enviadas a través de los respectivos pasajes (37, 38) de la boquilla, para salir de ella por unas salidas separadas (39, 41) en los extremos de aguas abajo de los respectivos pasajes, y el primer contacto entre el fluido supercrítico y la solución se produce en el recipiente de formación de partículas, aguas abajo de las salidas separadas, y en el que los pasajes (37, 38) comprenden una parte de aguas arriba de diámetro ancho que alimenta a una parte de aguas abajo de diámetro estrecho.

16. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicha solución es introducida dentro del recipiente de formación de partículas mezclada con un modificador.

17. Un procedimiento según las reivindicaciones 15 ó 16, en el que la solución es una solución acuosa que contiene un compuesto de interés farmacéutico, el fluido supercrítico es dióxido de carbono, y el modificador es etanol.

18. Un procedimiento según la reivindicación 17, en el que la presión en el recipiente de formación de partículas está entre la presión crítica del dióxido de carbono y 30 MPa, y más preferiblemente entre 8 y 12 MPa, y la temperatura en el recipiente de formación de partículas es de entre 30ºC y 80ºC, y más preferiblemente de entre 40ºC y 50ºC.

19. Un procedimiento según la reivindicación 18, en el que la relación entre el caudal másico del dióxido de carbono y el modificador es de entre 2 y 40, y preferiblemente de entre 6 y 8, y la relación entre el caudal másico del modificador y la solución acuosa es de entre 5 y 40, y preferiblemente de entre 10 y 25.

20. Un procedimiento según la reivindicación 19, en el que la velocidad del dióxido de carbono en la respectiva salida de boquilla es de un orden de magnitud de la velocidad del sonido en el dióxido de carbono, a la temperatura y presión en el recipiente de formación de partículas.

21. Un procedimiento según las reivindicaciones 15 ó 16, en el que dicha solución contiene un compuesto de interés farmacéutico y un disolvente soluble en el fluido supercrítico, seleccionado de entre etanol, metanol, DMSO, isopropanol, acetona, THF, ácido acético, etilenglicol, polietilenglicol, N,N-dimetilanilina.

22. Un procedimiento según las reivindicaciones 15 ó 16, en el que dicho fluido supercrítico es seleccionado de entre etano, etileno, propano, hexafluoruro de azufre, óxido nitroso, clorotrifluorometano, monofluorometano, xenón, y sus mezclas.

23. Un procedimiento según las reivindicaciones 15 ó 16, en el que dicho modificador es seleccionado de entre etanol, metanol, DMSO, isopropanol, acetona, THF, ácido acético, etilenglicol, polietilenglicol, N,N-dimetilanilina.

24. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 23, llevado cabo con el uso del aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.