ES2223034T3 - Aparato y metodo para la formacion de particulas micronicas y submicronicas. - Google Patents
Aparato y metodo para la formacion de particulas micronicas y submicronicas.Info
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Abstract
Un aparato para la formación de partículas micrónicas y submicrónicas de una sustancia, que utiliza el procedimiento de recristalización antidisolvente de gas (GAS), que comprende un recipiente (22) de formación de dichas partículas y medios para introducir una solución de la sustancia y un fluido supercrítico dentro del citado recipiente (22), cuyos medios comprenden una boquilla (27) que tiene unos pasajes respectivos (37, 38) para la solución y para el fluido supercrítico, y salidas separadas (39, 41) en los extremos de aguas abajo de los respectivos pasajes, de modo que durante el uso, el primer contacto entre la solución y el fluido supercrítico se produce en el recipiente de formación de partículas, aguas abajo de las salidas separadas, y en el que los pasajes (37, 38) comprenden un parte de aguas arriba de diámetro ancho, que alimenta a una parte de aguas abajo de diámetro estrecho.
Description
Aparato y método para la formación de partículas
micrónicas y submicrónicas.
La presente invención se refiere a un aparato y a
un método de formación de partículas muy finas de compuestos
químicos, con el uso de un fluido de precipitación antidisolvente.
Más particularmente aunque no exclusivamente, se refiere a un
método de formación de micropartículas de proteínas, por ejemplo,
proteínas de interés farmacéutico.
Un gran número de industrias están interesadas en
la producción de partículas micrónicas y submicrónicas para
aplicaciones diferentes. La necesidad de un aparato y un método
para producir partículas submicrónicas resulta particularmente
pronunciada en el campo farmacéutico.
Hay varias razones para el empleo de fármacos
como polvos finos en farmacia, y existe la necesidad de mejorar la
biodisponibildad o los requerimientos de formas farmacéuticas
específicas (nasales, oftálmicas, inyectables, liberación
modificada, etc).
Las técnicas convencionales para la reducción del
tamaño de las partículas (molturación, molienda, deshidratación por
nebulización, deshidratación por congelación) presenta muchas
desventajas, en particular para principios biológicos activos. Por
ejemplo, durante la operación inicial de la deshidratación por
congelación, el fármaco (proteína) y el regulador y otros
ingredientes tienden a concentrarse, lo que conduce a cambios en el
pH y en la fuerza iónica; esto puede causar la desnaturalización de
la proteína. En cuanto a la deshidratación por nebulización, las
principales limitaciones de esta técnica son esencialmente los
altos costes, la degradación térmica y la baja eficiencia, con bajo
rendimiento y altos niveles de humedad residual.
Dentro de la última década se han propuesto
procedimientos diferentes para la formación de partículas
micrónicas y submicrónicas mediante la utilización de técnicas de
fluidos supercríticos (RESS, GAS, SEDS, PGSS).
Estos procedimientos han recibido una
considerable atención ya que permiten obtener partículas homogéneas
con un diámetro inferior a un micrómetro. Además, estos
procedimientos permiten un control muy bueno del tamaño y
morfología de polvos, los compuestos no están sujetos a choques
mecánicos y térmicos, y los polvos obtenidos están libres de
cualquier disolvente.
Dos procedimientos para la obtención de
micropartículas mediante fluidos supercríticos han merecido un alto
interés: el procedimiento de Expansión Rápida de Soluciones
Supercríticas (RESS) (Tom, J.W. Debenedetti, P.G. "The formation
of bioerodible polymeric microsphere and micro particles by rapid
expansion of supercritical solutions" = Formación de
microesferas polímeras bioerosionables y micropartículas mediante
la expansión rápida de soluciones supercríticas, BioTechnol. Prog.
1991, 7, 403-411.); y el procedimiento de
recristalización antidisolvente de gas (GAS) (Gallagher, P.M.,
Coffey, M.P., Krukonics, V.J., Klasutis, N., Am. Chem. Symp. Ser.
1989, nº 406).
En el procedimiento RESS, la sustancia de interés
es solubilizada en un fluido supercrítico, y la solución es
nebulizada en un recipiente de formación de partículas a través de
un boquilla. La expansión rápida de la solución supercrítica
produce la precipitación del soluto. En algunas aplicaciones es
posible añadir un disolvente subcrítico (modificador) al fluido
supercrítico.
Una desventaja de esta técnica es que sólo unos
pocos compuestos son suficientemente solubles en fluidos
supercríticos, aunque se utilice un modificador. Además, la
expansión rápida de la solución supercrítica a través de la
boquilla puede producir la congelación del fluido supercrítico y la
obstrucción de dicha boquilla.
En el procedimiento GAS, un soluto de interés es
disuelto en un disolvente líquido que es miscible con un fluido
supercrítico, mientras que el soluto no es soluble en dicho fluido
supercrítico.
La solución es nebulizada a través de una
boquilla en un recipiente de formación de partículas, que es
presurizado con fluido supercrítico. El contacto rápido e íntimo
entre la solución y el fluido supercrítico produce la extracción de
disolvente de la solución en el fluido supercrítico, y conduce a la
precipitación del soluto como micropartículas. Es posible mejorar la
solubilidad del disolvente líquido en el fluido supercrítico
mediante el uso de un modificador. El procedimiento GAS evita las
desventajas del procedimiento RESS, y permite un mejor control de
sus parámetros.
La operación crucial del procedimiento GAS es la
mezcla de la solución y del fluido supercrítico. Para obtener una
mezcla íntima y rápida se requiere una dispersión de la solución
como pequeñas gotitas en el fluido supercrítico. Se han propuesto
dispositivos diferentes para inyectar la solución y el fluido
supercrítico en un recipiente de formación de las partículas, con
objeto de obtener una buena mezcla.
En principio ha sido utilizada una boquilla
capilar sencilla con un diámetro de entre 0,1 y 0,2 mm (Dixon D.J.
y Johnson K.P., Formation of microporous polymer fibers and
oriented fibrils by precipitation with a compressed fluid
antisolvent, = Formación de fibras polímeras microporosas y
fibrillas orientadas por precipitación con un fluido comprimido
antidisolvente) J.App. Polymer Sci., 50, 1929-1942,
1993).
Este dispositivo muestra una alta caída de
presión a todo lo largo de él, lo que conduce a una pobre
conversión de la presión en energía cinética en la salida
capilar.
Debenedetti P.G., Lim G.B., Prud'Homme R.K.
(Patente de EE.UU. núm 006063910, 16 May. 2000), utiliza el
procedimiento GAS para formar micropartículas de proteínas. En este
caso, la solución proteínica es nebulizada a través de un disco de
platino taladrado con láser, con un diámetro de 20 micrómetros y
una longitud de 240 micrómetros, dentro del recipiente de formación
de partículas que contiene el fluido supercrítico, que es
introducido por una entrada diferente. El disco de platino
taladrado con láser tiene un diámetro exterior de 3 mm, un grosor de
0,24 mm, y el orificio tiene un diámetro de 20 micrómetros. Esta
técnica ha sido utilizada para formar partículas de catalasa e
insulina (0,01% pes/vol) a partir de soluciones de etanol/agua (9:1
v/v), con el uso de dióxido de carbono como fluido supercrítico. Los
experimentos fueron llevados a cabo con 8,8 Mpa y a 35ºC, el caudal
del fluido supercrítico fue aproximadamente de 36 g/min, y el
caudal de la solución fue aproximadamente de 0,35 cc/min.
En comparación con una boquilla capilar, el disco
taladrado con láser presenta una ventaja principal; la relación
entre la longitud y el diámetro del orificio permite reducir al
mínimo la caída de presión, y la energía de la presión se convierte
casi completamente en energía cinética. De este modo pueden
obtenerse velocidades de solución muy altas y gotitas muy
pequeñas.
En este procedimiento, la entrada de fluido
supercrítico no está optimizada. La inyección de la solución se
produce en una atmósfera casi estática de fluido supercrítico, con
baja turbulencia.
Subramanian B., Saim S., Rajewskj R.A., Stella V.
(Methods for particle micronization and nanonization by
recristallization from organic solutions sprayed into a compressed
antisolvent = Métodos para la micronización y nanonización de
partículas mediante recristalización de soluciones orgánicas
nebulizadas dentro de un antidisolvente comprimido. Patente de
EE.UU. núm. 5874029, 23 Feb. 1999), describen el uso de una
boquilla comercial convergente-divergente coaxial
para inyectar una solución en un recipiente de formación de
partículas. La boquilla tiene un pasaje
convergente-divergente para la expansión del gas, y
un tubo capilar coaxial interior. La solución inyectada a través
del tubo capilar coaxial es activada por el gas en expansión. El
gas que se expande en la boquilla
convergente-divergente puede alcanzar velocidades
supersónicas.
La transición de la velocidad subsónica a
supersónica en la boquilla conduce a la formación de un disco Mach,
que mejora la dispersión de la solución y la mezcla entre la
solución y el fluido supercrítico. Subramaniam y col. proponen como
gas energizante un gas inerte tal como helio, o el fluido
supercrítico. En los ejemplos citados, los autores utilizan el
fluido supercrítico como gas energizante.
Aunque para alcanzar velocidades supersónicas muy
altas se requieren caídas de presión del gas energizante
(aproximadamente de 40 MPa) los inventores trabajan en condiciones
más moderadas, utilizando caídas de presión aproximadas de 40 bares
(4 MPa), de modo que podrían no alcanzarse velocidades supersónicas.
No obstante, se reivindican mejoras sustanciales en comparación con
el procedimiento GAS convencional.
Experimentalmente, se han recristalizado
hidrocortisona y camptotecina, obteniéndose polvos dentro de un
margen de nanopartículas (0,5 a 1 \mum).
Una ventaja de esta técnica es que el fluido
supercrítico mejora la nebulización de la solución, para obtener
gotitas muy finas; otra ventaja se debe a la mezcla íntima entre la
solución y el fluido supercrítico, que se produce en un tramo muy
pequeño en la salida de la boquilla.
La desventaja de esta técnica es que la mezcla
entre la solución y el fluido supercrítico se produce antes de
entrar en el recipiente de formación de partículas, lo que podría
conducir a la formación de partículas antes de que los fluidos
penetren en el recipiente de formación de aquéllas, y en
consecuencia a la obstrucción de la boquilla.
Hanna M., York P. (Solicitud de patente WO nº
96/00610, 11 Enero 1996) proponen un nuevo método y aparato para
obtener partículas muy pequeñas mediante la técnica de fluido
supercrítico denominada SEDS (Solution Enhanced Dispersion by
Supercritical Solution = Dispersión mejorada de la solución mediante
una solución supercrítica).
El procedimiento está basado en una nueva
boquilla coaxial: la solución se expande a través de una
capilaridad interior con un diámetro de 0,25 mm; el fluido
supercrítico se expande a través de un camino coaxial exterior con
extremo ahusado cónicamente; el diámetro de la zona cónica final es
aproximadamente de 0,2 mm. La mezcla entre el fluido supercrítico y
la solución se produce en la zona cónica. Se propone también el uso
de una boquilla tridireccional, y en la dirección añadida puede ser
introducido un modificador para mejorar la mezcla. Se aplica la
tecnología SEDS para la precipitación de pequeñas partículas de
mezclas solubles en agua, citadas como azúcares (lactosa, maltosa,
trehalosa, y sucrosa), y proteínas (R-TEM
beta-lactamasa).
El modificador (metanol o etanol) es introducido
dentro del recipiente de formación de partículas, ya sea junto con
la solución, o a través de una entrada diferente.
Esta boquilla permite una mezcla buena e íntima
entre el fluido supercrítico y la solución. El primer contacto
entre el fluido supercrítico y la solución se produce en el extremo
de forma cónica, los dos fluidos salen de la boquilla a alta
velocidad, y el fluido supercrítico activa la solución líquida, que
se rompe en pequeñas gotitas en el recipiente de formación de
partículas.
La desventaja de esta técnica está relacionada
con el contacto entre el fluido supercrítico y la solución, antes
de entrar en el recipiente de formación de partículas. La
precipitación del polvo podría producirse en la boquilla, y
producir eventualmente la obstrucción de ella.
La velocidad del fluido supercrítico en la salida
de la boquilla está limitada por el diámetro del orificio, que es
muy grande.
Por el documento
GB-A-2 322 326 se conoce
proporcionar un aparato modificado para la formación de partículas
con el uso de técnica SEDS. El aparato comprende un recipiente de
formación de partículas y medios para introducir una solución de la
sustancia y un fluido supercrítico dentro de dicho recipiente,
cuyos medios comprenden una boquilla que cuenta con los respectivos
pasajes para la solución y el fluido supercrítico, y salidas
separadas en extremos de aguas abajo de los respectivos pasajes, de
modo que durante el uso, el primer contacto entre la solución y el
fluido supercrítico se produce en el recipiente de formación de
partículas, aguas abajo de las salidas separadas.
La expresión "fluido supercrítico" significa
un fluido a o por encima de su presión crítica y su temperatura
crítica.
El término "disolvente" significa un líquido
que es capaz de formar una solución con la sustancia.
El término "sustancia" significa un sólido
de interés farmacéutico que es soluble en el disolvente, y que es
sustancialmente insoluble en el fluido supercrítico.
El término "modificador" significa un
producto químico que mejora la solubilidad del disolvente en el
fluido supercrítico.
Un objeto de la presente invención es evitar las
desventajas de las técnicas anteriores antes descritas.
En particular, un objeto de la presente invención
es proporcionar un procedimiento para obtener polvos finos de una
sustancia, y un aparato para producir una mezcla íntima de la
solución de la sustancia con el fluido supercrítico.
Según un aspecto, la invención proporciona un
aparato para la formación de partículas micrónicas y submicrónicas
de una sustancia mediante el uso del procedimiento de
recristalización antidisolvente de gas (GAS), que comprende un
recipiente de formación de partículas y medios para introducir una
solución de la sustancia y un fluido supercrítico dentro de dicho
recipiente de formación de partículas, cuyos medios comprenden una
boquilla que tiene unos pasajes respectivos para la solución y para
el fluido supercrítico, y salidas separadas en los extremos de
aguas abajo de los respectivos pasajes, de modo que durante el uso,
el primer contacto entre la solución y el fluido supercrítico se
produce en el recipiente de formación de partículas, aguas abajo de
las salidas separadas, y donde una parte de los pasajes de aguas
arriba de diámetro ancho alimentan una parte de aguas abajo de
diámetro estrecho.
Según otro aspecto, la invención proporciona una
boquilla para la introducción de una solución de una sustancia y de
un fluido supercrítico en un recipiente de formación de partículas
micrónicas y submicrónicas de dicha sustancia, con el uso del
procedimiento de recristalización antidisolvente de gas (GAS), cuya
boquilla comprende los respectivos pasajes para la solución y el
fluido supercrítico, y salidas separadas en los extremos de aguas
abajo de los respectivos pasajes, de modo que durante el uso, el
primer contacto entre la solución y el fluido supercrítico se
produce aguas abajo de las salidas separadas, y en el que los
pasajes comprenden una parte de aguas arriba de diámetro ancho que
alimenta una parte de aguas abajo de diámetro estrecho.
Según otro aspecto, la invención proporciona un
procedimiento para la formación de partículas micrónicas y
submicrónicas con el uso del procedimiento de recristalización
antidisolvente de gas (GAS), que comprende el suministro de un
fluido supercrítico puro o mezclado con un modificador, y de una
solución, a través de una boquilla dentro de un recipiente de
formación de partículas, a una presión y temperatura controladas,
de modo que el disolvente es extraído de la solución por medio del
fluido supercrítico y se produce la precipitación de las partículas
micrónicas y submicrónicas, y en el que el fluido supercrítico y la
solución son suministrados a través de los pasajes respectivos de la
boquilla para salir de ella por salidas separadas, y el primer
contacto entre el fluido supercrítico y la solución se produce en el
recipiente de formación de partículas aguas abajo de las salidas
separadas, y en el que los pasajes comprenden una parte de aguas
arriba de diámetro ancho que suministra a una parte de aguas abajo
de diámetro estrecho.
El procedimiento de acuerdo con la invención
incluye la cointroducción en el recipiente de formación de
partículas de una solución o suspensión de la sustancia en un
disolvente, de un fluido supercrítico y, preferiblemente, de un
modificador. El modificador es un compuesto que es soluble en el
disolvente y en el fluido supercrítico. El modificador es utilizado
cuando el disolvente es sustancialmente insoluble en el fluido
supercrítico, o es de baja solubilidad.
Cuando la solubilidad del disolvente en el fluido
supercrítico es baja, el uso de un modificador permite una mejor
mezcla entre la solución y el fluido supercrítico.
Cuando es utilizado un modificador, la relación
entre el caudal de él y el caudal de la solución ha de ser elegida
de modo que haya un aumento alto de la solubilidad del disolvente
en el fluido supercrítico. El modificador puede ser introducido con
el fluido supercrítico, con la solución, o en parte con el fluido
supercrítico y en parte con la solución. El modo de introducción del
modificador influye notablemente en la extracción del disolvente y
en la estructura de las partículas que se forman.
Para la precipitación de polvos de una solución
acuosa con el uso de dióxido de carbono como disolvente
supercrítico y etanol como modificador, la relación entre el caudal
del fluido supercrítico y el caudal del modificador es
aproximadamente de 7, mientras que la relación entre el caudal del
modificador y el caudal de la solución es aproximadamente de
20.
Por tanto, en un caso la solución de la sustancia
y una mezcla de fluido supercrítico y de modificador, son
introducidas separadamente dentro del recipiente de formación de
partículas. El modificador y el fluido supercrítico son mezclados
antes de la introducción en el recipiente de formación de
partículas. Alternativamente, el modificador puede ser mezclado con
la solución antes de la introducción. En otra versión del
procedimiento, el modificador es introducido en el recipiente de
formación de partículas en parte con la solución y en parte con el
fluido supercrítico.
Si el disolvente es miscible con el fluido
supercrítico, la solución de la sustancia en el disolvente y el
fluido supercrítico son introducidos separadamente dentro del
recipiente de formación de partículas, en el que se produce la
mezcla del fluido supercrítico con la solución y la extracción del
disolvente por dicho fluido supercrítico.
La sustancia es preferiblemente un compuesto
farmacéutico soluble en el disolvente y en el modificador, y
sustancialmente insoluble en el fluido supercrítico.
En el recipiente de formación de partículas, la
solución de la sustancia es mezclada con la mezcla del fluido
supercrítico y del modificador, o con el fluido supercrítico puro.
De este modo, el disolvente es extraído de la solución, y la
sustancia se precipita como partículas finas.
El punto crucial de procedimiento para la
formación de partículas finas es la mezcla de la solución con el
fluido supercrítico. Una mezcla rápida e íntima produce la
precipitación de partículas con pequeño diámetro, y permite obtener
una alta producción de polvo.
Para conseguir una buena mezcla, la solución ha
de ser dispersada dentro del fluido supercrítico en forma de
pequeñas gotitas, lo que proporciona así una alta área interfacial
para transferencia de masa y un camino corto para la difusión del
fluido supercrítico en las gotitas de la solución, y evita el
crecimiento de partículas de soluto. Además, la mejora del régimen
de transferencia de masa entre la solución y el fluido supercrítico
permite la operación en condiciones de temperatura y presión
moderadas. La presente invención permite dicha operación.
Además, una relación alta entre el caudal del
fluido supercrítico y el caudal de la solución permite la creación
de un exceso grande de fluido supercrítico sobre la solución en el
momento de su contacto, lo que mejora la fuerza de conducción para
la transferencia de masa del fluido supercrítico dentro de la
solución, y del disolvente dentro del fluido supercrítico.
Como antes se ha dicho, es necesario contar con
una buena dispersión de la solución dentro del fluido supercrítico,
con objeto de obtener gotitas muy pequeñas de la solución.
El tamaño de las gotitas de solución formadas es
determinado por las condiciones fluidodinámicas en la zona de
mezcla, y por las propiedades físicas de la solución y del
disolvente supercrítico, tales como viscosidad, tensión
superficial, y densidad. Estas propiedades resultan muy
influenciadas por la temperatura y la presión del fluido
supercrítico.
La velocidad de la solución y del fluido
supercrítico en las salidas de la boquilla está relacionada con el
caudal másico y el diámetro de las salidas. Adicionalmente, es
necesario que la energía de la presión tanto de la solución como
del fluido supercrítico sea convertida en energía cinética, con
mínima pérdida de energía.
Para lograrlo, ha sido diseñada una nueva
boquilla.
La solución y el fluido supercrítico, puros o
mezclados con el modificador, son introducidos en el recipiente de
formación de partículas en flujo concurrente por la boquilla, que
cuenta con salidas separadas para el fluido supercrítico y la
solución. El primer contacto entre la solución y el fluido
supercrítico se produce en el recipiente de formación de partículas,
aguas abajo de las salidas de la boquilla. Esto reduce al mínimo el
potencial de obstrucción de la boquilla por las partículas que se
formen. Las respectivas descargas del fluido supercrítico y de la
solución pueden expandirse y mezclarse en dicho recipiente de
formación de partículas.
La boquilla tiene unos pasajes para los
respectivos flujos que comprenden una parte de aguas arriba de
diámetro ancho, que suministra a una parte de aguas abajo de
diámetro estrecho. La parte de diámetro estrecho puede ser corta,
con objeto de reducir la caída de presión a lo largo de esta parte,
de modo que se obtenga una mejor conversión de la presión en
energía cinética. Esto evita los problemas de las boquillas de la
técnica anterior, que son disposiciones tubulares esencialmente
coaxiales en las que se mantiene un diámetro estrecho a todo lo
largo de la boquilla, con una significativa caída de presión.
Las salidas están situadas preferiblemente
adyacentes entre sí, por ejemplo en una línea central con
separación aproximada de 3 mm. Las salidas son preferiblemente
coplanares.
Con preferencia, la boquilla tiene una salida
central y una pluralidad de salidas exteriores. La salida central
puede servir para portar un flujo de la solución, y las salidas
exteriores pueden servir para portar un flujo de fluido
supercrítico. Mediante la disposición de una pluralidad de salidas
exteriores se mejora la mezcla del fluido supercrítico y la
solución. Preferiblemente, las salidas exteriores están dispuestas
a la misma distancia de la salida central. Por tanto, pueden tener
el mismo radio, espaciadas con preferencia equiangularmente. De
nuevo ha de decirse que esto ayuda a que se produzca la mezcla.
Las salidas pueden estar al final de tubos
separados o similares. Se prefiere no obstante que las salidas
estén dispuestas en los extremos de aguas abajo de los respectivos
pasajes a través del cuerpo de la boquilla. Los pasajes pueden ser,
por ejemplos, taladros de láser. El cuerpo de la boquilla puede ser
un disco. Por tanto, una disposición preferida comprende una
boquilla en forma de disco con una salida en su centro y dos o más
salidas a la misma distancia del centro y espaciadas uniformemente
a lo largo de una circunferencia. Todas las salidas comunican con
el interior del recipiente de formación de partículas. La solución
es introducida preferiblemente dentro de dicho recipiente a través
de la salida central, mientras que el fluido supercrítico, puro o
con el modificador, es introducido a través de las salidas
exteriores.
Los pasajes en el cuerpo de la boquilla tienen
unos extremos de aguas arriba que durante el uso son suministrados
con fluido supercrítico y con la solución, respectivamente. Con
preferencia, el cuerpo de la boquilla está dotado de un obturador
para separar obturadamente los respectivos extremos de aguas arriba
de los pasajes a su través. Por tanto, el uso de un cuerpo de
boquilla permite el taladro o formación de otra manera de los
pasajes con las dimensiones ideales, para optimizar el flujo de
fluido, mientras que estos pasajes pueden estar obturados entre sí
en sus extremos de aguas arriba. En el caso de una salida central y
varias salidas espaciadas de aquella radialmente hacia fuera, el
obturador puede ser de forma anular (por ejemplo, un anillo tórico)
dispuesto radialmente por fuera de la salida central y radialmente
por dentro de las diversas salidas exteriores. Otro obturador
anular está dispuesto con preferencia radialmente por fuera de las
diversas salidas exteriores. Preferiblemente, el obturador o cada
uno de ellos, es recibido en una ranura del cuerpo de boquilla, por
ejemplo, una ranura anular.
Las salidas están dispuestas preferiblemente
aguas abajo del vértice de las partes ahusadas cónicamente de la
boquilla. Los pasajes pueden estar formados con estas partes
ahusadas cónicamente. Por tanto, un pasaje puede tener una parte de
diámetro relativamente ancho en su extremo superior, por ejemplo de
1 mm, seguido por una parte ahusada cónicamente que se estrecha
hacia una parte de diámetro estrecho, por ejemplo, de 20
micrómetros. La parte de diámetro estrecho es citada aquí como
"orificio". La parte ancha y la parte cónica pueden ser
taladradas, por ejemplo, mecánicamente, mientras que la parte
estrecha u orificio puede ser taladrada con láser. La longitud de
la parte ancha es sustancialmente mayor que la longitud del
orificio, de modo que permita al cuerpo de boquilla ser
relativamente grueso en la dirección del flujo, por ejemplo, de 5
mm, y con ello fácil de manejar, sin hacer que el orificio tenga
una longitud excesiva. La longitud de la parte ancha puede ser, por
ejemplo, de al menos cinco veces, más preferiblemente diez veces,
mayor que la longitud del orificio.
En disposiciones alternativas, el orificio, con
diámetro estrecho, puede extenderse a través de todo el grosor del
cuerpo de boquilla, pero esto no se prefiere ya que el cuerpo de
boquilla tendría que ser delgado (en la dirección del flujo) y por
tanto difícil de manejar.
La expansión de la solución y del fluido
supercrítico se produce así aguas abajo de los orificios. Un
orificio preferido se caracteriza por una relación entre la
longitud y el diámetro que va de 5 a 10. Esto tiene la ventaja sobre
la capilaridad de reducir al mínimo la pérdida de energía de la
presión, y de convertir eficientemente la energía de la presión en
energía cinética.
La boquilla tiene preferiblemente orificios con
diámetros dentro de un margen desde 0,02 a 0,1 mm, más
preferiblemente desde 0,02 a 0,04 mm, y la longitud está dentro de
un margen desde 0,1 a 0,2 mm. Dichas dimensiones permiten obtener
velocidades muy altas en la salida del orificio, tanto para la
solución como para el fluido supercrítico.
En las realizaciones preferidas, las diversas
salidas de fluido supercrítico están situadas en torno a la salida
de la solución y a muy corta distancia (aproximadamente 3 mm); esta
configuración permite que la solución sea activada por el fluido
supercrítico, lo que mejora así la dispersión de la solución en
gotitas muy finas, y se proporciona así una alta superficie
interfacial entre las dos fases y una rápida extracción del
disolvente dentro del fluido supercrítico. Este fenómeno es
particularmente efectivo cuando la velocidad del fluido
supercrítico en la salida alcanza o es superior a la velocidad del
sonido. Cuando la velocidad del fluido supercrítico alcanza o es
superior a la del sonido, se forma un disco Mach, que produce la
dispersión de la solución en gotitas muy finas. Este fenómeno es
bien conocido, y es ampliamente utilizado en el procedimiento RESS
(Matson D.W., Fulton J.L., Petersen R.C., Smith R.D., "Rapid
expansion of supercritical fluid solutions: solute formation of
powders, thin films, and fibres" = Expansión rápida de
soluciones de fluido supercrítico: formación soluble de polvos,
películas finas, y fibras. Ind. Eng. Chem. Res., 1987, 26,
2298-2306).
Aunque la velocidad del fluido supercrítico sea
menor, pero de un orden de magnitud de la velocidad del sonido, se
obtiene una mejora sustancial de la dispersión de la solución
(Subramaniam B., Saim S. Rajewskj R.A., Stella, V. "Methods
for particle micronization and nanonization by recrystallization
from organic solutions sprayed into a compressed
antisolvent" = Métodos para la micronización y nanonización
de partículas por recristalización a partir de soluciones orgánicas
nebulizadas en un antidisolvente comprimido. Patente de EE.UU. núm.
5874029, 23 de Feb. de 1999).
Es sabido que durante la expansión adiabática de
un fluido real a través de una boquilla divergente, la presión
aguas abajo (denominada por lo general presión crítica) para la
cual el fluido supercrítico alcanza la velocidad del sonido, está
relacionada con la presión de aguas arriba por la siguiente
relación:
\frac{P_{c}}{P} =
\left(\frac{2}{k+1}\right)
^{\tfrac{k}{k-1}}
Donde P es la presión aguas arriba, P_{c} es la
presión aguas abajo, y k es la relación entre c_{p} y c_{v}
(calor específico a presión constante y calor específico a volumen
constante del fluido supercrítico, respectivamente). Por ejemplo,
si el fluido supercrítico es dióxido de carbono, para el cual K =
4,81, si la presión de aguas abajo es de 10 MPa, la presión de aguas
arriba ha de ser 38,4 MPa para alcanzar la velocidad del sonido, es
decir, que se precisa una caída de presión de 28,4 MPa.
No obstante, con una caída de presión aproximada
de 4 MPa, es posible conseguir una velocidad del fluido
supercrítico de un orden de magnitud de la velocidad del sonido,
para una presión de aguas abajo de 10 MPa a 40ºC.
La velocidad del sonido de un fluido depende en
gran parte de la presión y de la temperatura: el valor mínimo de la
velocidad de sonido para dióxido de carbono en la zona supercrítica
es de 208 m/s a 8 MPa y 40ºC. Para lograr la ventaja del fenómeno
antes mencionado es conveniente trabajar en torno a estas
condiciones operativas cuando se utilice dióxido de carbono como
fluido supercrítico.
La boquilla preferida utilizada para el aparato
de la presente invención tiene orificios taladrados con láser. La
velocidad del fluido supercrítico en el orificio de salida puede
ser estimada a partir del equilibrio de energía entre una sección
del pasaje de fluido supercrítico aguas arriba del orificio (sección
1) y una sección en la salida del orificio (sección 2). El
equilibrio de energía, despreciando las pérdidas de ella, puede ser
calculado por la siguiente ecuación:
H_{1} + 1/2 \
\rho_{1} \ V_{1}{}^{2} = H_{2} + 1/2 \ \rho_{2} \
v_{2}{}^{2}
Donde H_{1} y H_{2} son entalpías específicas
del fluido supercrítico aguas arriba y aguas abajo del orificio,
respectivamente; \rho_{1} y \rho_{2} son las densidades del
fluido supercrítico aguas arriba y aguas abajo del orificio,
respectivamente; y v_{1} y v_{2} son las velocidades del fluido
supercrítico aguas arriba y aguas abajo del orificio,
respectivamente.
Para la producción de polvos finos a partir de
soluciones acuosas con el procedimiento GAS, con el uso de dióxido
de carbono como disolvente supercrítico y etanol como modificador,
se ha comprobado que las condiciones operativas óptimas están
dentro de una presión de 8 a 12 Mpa, y dentro de 35 a 50ºC de
temperatura. En el aparato experimental utilizado para llevar a cabo
los ensayos experimentales, el caudal másico de fluido supercrítico
fue de 30 g/min, el caudal de la solución fue de 0,2 g/min, y el
caudal másico del modificador fue de 4 g/min, habiéndose
establecido la relación del caudal másico entre el fluido
supercrítico y el modificador en 7, la relación del caudal másico
entre el modificador y la solución en 20, y la velocidad de fluido
supercrítico en la salida de la boquilla aproximadamente en 300
m/s.
Como alternativa a lo antes descrito, el fluido
supercrítico puede ser etano, etileno, propano, hexafluoruro de
azufre, óxido nitroso, clorotrifluorometano, monofluorometano,
xenón, y sus mezclas. El disolvente de la solución compuesta
farmacéutica puede ser un fluido supercrítico miscible, tal como
etanol, metanol, DMSO, isopropanol, acetona, THF, ácido acético,
etilenglicol, polietilenglicol, N,N-dimetilanilina.
Los mismos disolventes pueden ser utilizados como modificadores
cuando se emplee una solución acuosa de un compuesto
farmacéutico.
Seguidamente se describirán ciertas realizaciones
preferidas de la invención a título de ejemplo, y con referencia a
los dibujos que se acompañan, en los que:
- la fig. 1 muestra un diagrama esquemático del
aparato utilizado para llevar a cabo el procedimiento de acuerdo
con la invención;
- la fig. 2 es un corte esquemático de la
boquilla que se utiliza para llevar a cabo el procedimiento de
acuerdo con la invención, con dicho corte tomado a lo largo de la
línea A-A de la fig. 3 y con algunas partes de la
boquilla mostradas ampliadas en círculos;
- la fig. 3 es un corte de la boquilla por la
línea B-B de la fig. 2;
- las figs. 4 y 5 son vistas más detalladas
similares a las de las figs. 2 y 3, respectivamente;
- la fig. 6 es una vista de un corte de la
disposición de la boquilla;
- las figs. 7 y 8 son microfotogramas SEM (de
microscopio electrónico de exploración) de ALP (fosfatasa alcalina)
SIGMA producida bajo las condiciones del ejemplo 1;
- las figs. 9, 10, y 11 son microfotogramas SEM
de lisozima SIGMA producida bajo las condiciones del ejemplo 2;
- las figs. 12 y 13 son microfotogramas de
trehalosa producida bajo las condiciones del ejemplo 3; y
- la fig. 14 es un gráfico que muestra la
distribución del tamaño de las partículas de trehalosa producida
bajo las condiciones del ejemplo 3.
Con referencia a la fig. 1, el aparato mostrado
incluye un recipiente 22 de formación de partículas. Se trata de un
recipiente de reacción estándar de volumen apropiado. La
temperatura en el recipiente se mantiene constante por medio de una
camisa de caldeo 21. La presión en el recipiente es controlada por
medio de una válvula 25 micromedidora.
La temperatura y la presión en el recipiente de
formación de partículas son medidas por medio de un termopar 29 y
un transductor 30 de presión.
Las partículas formadas son retenidas por un
filtro 23. Se trata de un cestillo de acero inoxidable cuyo fondo
está hecho de un disco de acero inoxidable sinterizado (de 0,5
micrómetros). Un segundo filtro 24 (de 0,5 micrómetros) está
situado en la salida del recipiente.
El fluido supercrítico es retirado del cilindro
3, es condensado por el enfriador 4, y es bombeado por medio de la
bomba 8 hacia el recipiente de formación de partículas a través del
conducto 34. Antes de entrar en el recipiente de formación de
partículas, el fluido supercrítico es calentado a la temperatura
deseada por medio del precalentador 14 y el calentador 17. El
precalentador 14 actúa también como amortiguador de impulsos. El
fluido supercrítico es filtrado también por medio del filtro 15 (de
0,5 micrómetros).
Antes de entrar en el recipiente de
precipitación, la temperatura y la presión del fluido supercrítico
son medidas por medio del termopar 28 y el transductor 43 de
presión, respectivamente.
El modificador es retirado del depósito 2, es
bombeado por medio de la bomba 9 hacia el conducto 34, y es
mezclado con el fluido supercrítico antes de entrar en el
recipiente de formación de partículas. El modificador es filtrado
también por medio del filtro 12 (de 0,5 micrómetros).
El conducto 34 está equipado con una válvula de
seguridad 16.
La solución es retirada del depósito 1 y es
bombeada por medio de la bomba 10 hacia el recipiente de formación
de partículas a través del conducto 6. Dicha solución es filtrada
también por medio del filtro 13 (de 0,5 micrómetros).
En otra versión del procedimiento, el modificador
puede ser introducido dentro del recipiente de formación de
partículas, en parte con la solución y en parte con el fluido
supercrítico.
El fluido supercrítico, puro o mezclado con el
modificador, y la solución, son introducidas en el recipiente 22 de
formación de partículas por medio de la boquilla 27.
Aguas abajo del recipiente 22 de formación de
partículas, la mezcla de fluido supercrítico, modificador, y
disolvente, es filtrada por medio del filtro 24 (de 0,5
micrómetros), para retener las partículas no retenidas previamente
por el filtro 23. La mezcla de fluido supercrítico, modificador, y
disolvente, es despresurizada por medio de la válvula 25
micromedidora, el fluido supercrítico es separado del modificador y
el disolvente en el separador 26, su caudal es medido por el
medidor 31 de caudal másico y es descargado.
Las figs. 2 y 3 muestran la boquilla que es
utilizada para llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con esta
invención. Esta boquilla es una característica distintiva del
procedimiento según esta invención.
La boquilla permite la introducción de la
solución y del fluido supercrítico, puro o mezclado con el
modificador, en el recipiente de formación de partículas en flujo
concurrente.
La boquilla proporciona salidas separadas para el
fluido supercrítico y para la solución. Dicha boquilla puede estar
hecha de acero inoxidable o de otro material apropiado.
La boquilla 27 tiene un cuerpo de ella en forma
de disco 36, con un orificio 39 en su centro y dos o más orificios
41 taladrados a la misma distancia del centro, y espaciados
uniformemente a lo largo de una circunferencia. Los orificios
comunican con el interior del recipiente de formación de
partículas. La solución es introducida dentro de dicho recipiente a
través del orificio central, y el fluido supercrítico, puro o con el
modificador, es introducido en el recipiente de formación de
partículas a través de los orificios exteriores.
El pasaje 37 para la solución incluye un orificio
de diámetro D3. El extremo del orificio tiene una forma cónica 40.
En el vértice del extremo cónico 40 está el orificio 39 taladrado
con láser. La longitud L1 del orificio central es de 5 a 10 veces
su diámetro D1. El diámetro D1 puede ser elegido de modo que se
obtenga cualquier velocidad deseada de la solución en la salida del
orificio.
Los pasajes 38 para el fluido supercrítico son
unos orificios de diámetro D4. El extremo de cada orificio tiene
una forma cónica 42. En el vértice del extremo cónico 42 está el
orificio 41 taladrado con láser. La longitud L2 del orificio es de
5 a 10 veces su diámetro D2. Dicho diámetro D2 puede ser elegido de
modo que se obtenga cualquier velocidad deseada del fluido
supercrítico en el orificio de salida.
La relación entre la longitud (L1 o L2) y el
diámetro (D1 o D2) de los orificios 39 y 41 se elige de modo que se
establezca un mínimo de pérdida de energía y se obtengan las
velocidades más altas por conversión de la energía de la presión en
energía cinética.
En las figs. 4 y 5 se muestran dibujos detallados
de la boquilla utilizada en la presente invención. Pueden ser
taladrados orificios pequeños de hasta 0,02 mm. Las boquillas que
han sido utilizadas para llevar a cabo los ensayos experimentales
tenían unos orificios dentro de un margen de 0,02 a 0,04 mm.
En otra realización de la invención, uno o más de
los orificios exteriores son taladrados de modo que sus ejes
convergen sobre el eje del orificio central. El ángulo formado por
los ejes de los orificios exteriores con el eje del orificio
central está comprendido entre 1 y 30º.
La superficie superior del disco 36 de la
boquilla 27 está formado con una ranura anular interior 50 que se
extiende en torno al extremo interior del pasaje central 37, y una
ranura anular exterior 52 que se extiende en torno a los extremos
de entrada de los pasajes 38.
La fig. 6 muestra el conjunto de la boquilla 27.
La ranura anular 50 del disco 36 recibe un primer obturador de
anillo tórico 54, y la ranura anular exterior 52 recibe un segundo
obturador de anillo tórico 56. El disco 36 es recibido en una copa
58, que recibe también un bloque 60 de boquilla del que su extremo
inferior está en acoplamiento con el segundo obturador de anillo
tórico 56. Sobre la parte inferior de su longitud, el bloque 60 de
boquilla está dotado de un ánima inferior central 62, que comunica
por su extremo superior con un ánima lateral 64. Sobre la parte
superior de su longitud, el bloque 60 de boquilla tiene un ánima
superior central 66. Un árbol 68 de boquilla se extiende a lo largo
de las ánimas centrales superior e inferior 66, 62, y tiene un
extremo inferior en acoplamiento con el primer obturador de anillo
tórico 54. El árbol 68 de boquilla está formado con un ánima
central 70 de dicho árbol. Otro obturador (no mostrado) estaría
dispuesto normalmente en torno al árbol 68 de boquilla, para
obturarlo contra la parte superior del bloque de boquilla 60.
Durante el uso, la solución líquida es avanzada
hacia el ánima central 70 del árbol, y desde allí hacia el extremo
de entrada del pasaje central 37 a través del disco 36. La unión
entre el ánima central 70 del árbol y el disco 36 es obturada por
el primer obturador de anillo tórico 54. EL fluido supercrítico,
opcionalmente con un modificador, es avanzado hacia el ánima lateral
64 que comunica con el ánima inferior central 62, y desde aquí
hacia los pasajes 38 a través del disco 36. La unión entre el ánima
inferior central 62 y los pasajes 38 es obturada sobre el interior
por el primer obturador de anillo tórico 54, y sobre el exterior
por el segundo obturador de anillo tórico
56.
56.
La solución sale desde el orificio central 39 a
una velocidad alta, y es fragmentada en gotitas finas que entran en
contacto con el fluido supercrítico. La rotura del chorro líquido
de la solución es mejorada mucho por el fluido supercrítico que
sale por los orificios 41, supuesto que la velocidad de dicho
fluido supercrítico es muy alta, o del orden de magnitud de la
velocidad del sonido a la presión y temperatura de trabajo. El
efecto del fluido supercrítico en la mejora de la ruptura del
chorro líquido es crucial, y determina la forma, tamaño, y
rendimiento del producto.
El fluido supercrítico es avanzado hacia el
recipiente de precipitación por medio de la bomba 8, que permite el
establecimiento del caudal de dicho fluido supercrítico. La
temperatura del citado fluido que fluye por el conducto 35 se
establece por medio del calentador 17 en un valor más alto que el de
la temperatura dentro del recipiente de formación de partículas,
para tener en cuenta el descenso de la temperatura debido a la
expansión a través de los orificios de la boquilla. El modificador
es añadido entonces con un caudal predeterminado al fluido
supercrítico por medio de la bomba 9. La solución es bombeada por la
bomba 10 al interior del recipiente de formación de partículas,
cuando son conseguidas unas condiciones de estado sostenido.
Después de que una cierta cantidad de la solución
es introducida en el recipiente de formación de partículas, las
bombas 9 y 10 son detenidas y sólo es enviado el fluido
supercrítico al recipiente de formación de partículas, hasta que el
polvo precipitado está libre de disolvente y modificador.
El recipiente de formación de partículas es
despresurizado, y el polvo es recuperado.
Los siguientes ejemplos se llevaron a cabo con el
uso de un método de acuerdo con la presente invención. El aparato
utilizado es similar al mostrado en la fig. 1.
En este ejemplo, el método de la invención es
utilizado para preparar polvos proteínicos con el uso de fosfatasa
alcalina (ALP).
Se utiliza una solución de ALP (SIGMA Chemicals)
en agua desionizada, con una concentración de 0,2% de agua en peso.
Dióxido de carbono y etanol se utilizan como fluido supercrítico y
como modificador, respectivamente.
La solución es introducida en el recipiente 22 de
formación de partículas por medio de una bomba 10, con un caudal de
0,2 g/min. El dióxido de carbono supercrítico es introducido por
medio de una bomba 8, con un caudal de 30 g/min; el etanol es
avanzado por medio de una bomba 9 por el conducto 34, con un caudal
de 4 g/min, y es mezclado con el dióxido de carbono supercrítico
antes de entrar en el recipiente de formación de partículas.
El fluido supercrítico es inyectado en el
recipiente de formación de partículas a través de cuatro orificios
exteriores de la boquilla, cada uno con un diámetro de 0,04 mm. La
solución es inyectada en el citado recipiente a través del orificio
central de la boquilla, que tiene un diámetro de 0,04 mm. La
longitud de todos los orificios es de 0,2 mm.
La temperatura y la presión en el recipiente de
formación de partículas se mantiene a T = 40ºC y P = 10,0 MPa. Las
partículas precipitadas son recogidas en el filtro 23, situado en
el fondo del recipiente de formación de partículas, mientras que el
fluido supercrítico, el modificador, y el agua son recogidos dentro
del cilindro 26 a presión atmosférica.
La solución y el dióxido de carbono con el
modificador han sido suministrados durante 240 min, después el
suministro de solución ha sido interrumpido, y dióxido de carbono
puro ha sido suministrado al recipiente de formación de partículas
con objeto de extraer cualquier traza de disolvente y modificador
de los polvos precipitados. Típicamente, el recipiente de formación
de partículas fue lavado con dos volúmenes de dióxido de carbono,
con objeto de obtener polvos secos.
Después de la despresurización, el recipiente de
formación de partículas es abierto, y los polvos son recuperados.
La producción de polvo recogido fue aproximadamente del 70%.
Los microfotogramas electrónicos de exploración
SEM (figs. 7 y 8) muestran que los polvos obtenidos tienen un
diámetro equivalente inferior a 1 \mum, y una distribución de
tamaño estrecho.
La actividad enzimática residual hallada de ALP
fue de 90%, en comparación con un reactivo comercial sin
tratar.
En este ejemplo, el método de la invención es
utilizado para preparar polvos proteínicos con el uso de
Lisozima.
Es utilizada una solución de Lisozima (SIGMA
Chemicals) en agua desionizada con una concentración de 0,2% de
agua en peso. Dióxido de carbono y etanol son utilizados como
fluido supercrítico y como modificador, respectivamente.
La solución es suministrada al recipiente 22 de
formación de partículas por medio de la bomba 10, con un caudal de
0,2 g/min. El dióxido de carbono supercrítico es suministrado por
medio de la bomba 8 con un caudal de 30 g/min; el etanol es
suministrado por medio de la bomba 9 al conducto 34, con un caudal
de 4 g/min, y es mezclado con el dióxido de carbono supercrítico
antes de entrar en el recipiente de formación de partículas.
El fluido supercrítico es inyectado en el
recipiente de formación de partículas a través de cuatro orificios
exteriores de la boquilla, cada uno con un diámetro de 0,04 mm. La
solución es inyectada en dicho recipiente a través de un orificio
central de la boquilla, que tiene un diámetro de 0,04 mm. La
longitud de todos los orificios es de 0,2 mm.
La temperatura y la presión en el recipiente de
formación de partículas son mantenidas a 40ºC y 10,0 Mpa,
respectivamente.
Las partículas precipitadas son recogidas en el
filtro 23 situado en el fondo del recipiente de formación de ellas,
mientras que el fluido supercrítico, el modificador, el agua, y el
soluto, eventualmente no precipitados, son recogidos en el cilindro
26 a presión atmosférica.
Después de que una cierta cantidad de soluto es
introducido en el recipiente de formación de partículas, las bombas
9 y 10 son detenidas, y sólo fluido supercrítico es introducido en
dicho recipiente, con objeto de secar los polvos precipitados.
Típicamente se necesita aproximadamente dos veces el volumen del
recipiente de formación de partículas para obtener polvos secos.
En este punto, es posible despresurizar el
recipiente de formación de partículas para abrir y recuperar los
polvos.
La producción de polvo recuperado fue del
90%.
Los micrográficos SEM (figs. 9, 10, y 11)
muestran que los polvos obtenidos tienen un diámetro equivalente
inferior a 1 \mum, y una distribución de tamaño estrecho.
La actividad enzimática residual hallada de ALP
fue del 94%, en comparación con el reactivo comercial sin
tratar.
En este ejemplo, el método de la invención es
utilizado para preparar polvos de trehalosa a partir de soluciones
acuosas.
Es utilizada una solución de trehalosa
deshidratada (SIGMA Chemicals) en agua desionizada con una
concentración del 2% de agua en peso. Dióxido de carbono y etanol
son utilizados como fluido supercrítico y como modificador,
respectivamente.
La solución es enviada al interior del recipiente
22 de formación de partículas por medio de la bomba 10, con un
caudal de 0,2 g/min. Dióxido de carbono supercrítico es enviado por
medio de una bomba 8 con un caudal de 30 g/min, y etanol es enviado
por medio de la bomba 9 al conducto 34 con un caudal de 4 g/min, y
es mezclado con dióxido de carbono supercrítico antes de la entrada
en el recipiente de formación de partículas.
El fluido supercrítico es inyectado en el
recipiente de formación de partículas a través de cuatro orificios
externos de la boquilla, cada uno con un diámetro de 0,04 mm. La
solución es inyectada en el citado recipiente a través del orificio
central de la boquilla, que tienen un diámetro de 0,04 mm. La
longitud de todos los orificios es de 0,2 mm.
La temperatura y la presión en el recipiente de
formación de partículas se mantienen a 40ºC y a 10 NPa,
respectivamente.
Las partículas precipitadas son reunidas en el
filtro 23 situado en el fondo del recipiente de formación de ellas,
mientras que el fluido supercrítico, el modificador, el agua, y el
soluto, eventualmente no precipitados, son recogidos en el cilindro
26 a presión próxima a la atmosférica.
Después de que cierta cantidad del soluto es
enviada al interior del recipiente de formación de partículas, las
bombas 9 y 10 son detenidas, y sólo fluido supercrítico es enviado
al recipiente con objeto de secar los polvos precipitados, y
típicamente se necesita aproximadamente el doble del volumen del
recipiente de formación de partículas para obtener polvos secos.
En este punto, es posible despresurizar el
recipiente de formación de partículas para abrir y recuperar los
polvos.
La producción de polvo recuperado fue del
80%.
Las figs. 12 y 13 son microfotogramas
electrónicos de exploración SEM de los polvos obtenidos.
La distribución del tamaño de partículas mostrada
en la fig. 14 ha sido determinada con el uso del Aerosizer mod.
3224 (TSI-Amherst), y proporciona un tamaño medio
de 1,89 \mum.
La invención puede ser comprendida en términos
algo más amplios. Por tanto, de acuerdo con un aspecto amplio de
ella, se proporciona un aparato para la formación de partículas
micrónicas y submicrónicas, que comprende un recipiente de
formación de dichas partículas y medios para introducir una
solución de la sustancia y del fluido supercrítico dentro del citado
recipiente, caracterizado porque dichos medios comprenden una
boquilla que cuenta con salidas separadas para la solución y para
el fluido supercrítico, respectivamente.
De acuerdo con otro aspecto amplio de la
invención, se proporciona una boquilla para la introducción de una
solución de una sustancia y un fluido supercrítico en un recipiente
de formación de partículas para la formación de partículas
micrónicas y submicrónicas de dicha sustancia, con el uso de un
procedimiento GAS, caracterizado porque la boquilla comprende una
salida central para el transporte de un flujo de la solución, y una
pluralidad de salidas exteriores para el transporte de un flujo de
fluido supercrítico puro o un flujo de fluido supercrítico mezclado
con un modificador.
De acuerdo con otro aspecto amplio, la invención
proporciona un procedimiento para la formación de partículas
micrónicas y submicrónicas de una sustancia con el uso del
procedimiento GAS, que comprende el envío de un fluido
supercrítico, puro o mezclado con un modificador, y de una solución,
a través de entradas separadas de una boquilla, al interior de un
recipiente de formación de dichas partículas a presión y
temperatura controladas, de modo que el disolvente es extraído de
la solución por el fluido supercrítico y se produce así la
precipitación de las partículas micrónicas y submicrónicas.
Claims (24)
1. Un aparato para la formación de partículas
micrónicas y submicrónicas de una sustancia, que utiliza el
procedimiento de recristalización antidisolvente de gas (GAS), que
comprende un recipiente (22) de formación de dichas partículas y
medios para introducir una solución de la sustancia y un fluido
supercrítico dentro del citado recipiente (22), cuyos medios
comprenden una boquilla (27) que tiene unos pasajes respectivos
(37, 38) para la solución y para el fluido supercrítico, y salidas
separadas (39, 41) en los extremos de aguas abajo de los
respectivos pasajes, de modo que durante el uso, el primer contacto
entre la solución y el fluido supercrítico se produce en el
recipiente de formación de partículas, aguas abajo de las salidas
separadas, y en el que los pasajes (37, 38) comprenden un parte de
aguas arriba de diámetro ancho, que alimenta a una parte de aguas
abajo de diámetro estrecho.
2. Un aparato según la reivindicación 1, en el
que dicha boquilla (27) tiene una salida central (39) y una
pluralidad de salidas exteriores (41), cuya salida central (39)
sirve para el transporte de un flujo de la solución, y las salidas
exteriores (41) sirven para el transporte de un flujo de fluido
supercrítico.
3. Un aparato según la reivindicación 2, en el
que dichas salidas exteriores (41) están dispuestas a la misma
distancia de dicha salida central (39).
4. Un aparato según las reivindicaciones 1, 2, ó
3, en el que dichos respectivos pasajes (37, 38) se extienden a
través de un cuerpo (36) de boquilla.
5. Un aparato según la reivindicación 4, en el
que el cuerpo (36) de boquilla está dotado de un obturador (54)
para separar obturadamente los respectivos extremos de aguas arriba
de los pasajes a su través.
6. Un aparato según la reivindicación 5, en el
que el obturador (54) es recibido en una ranura (50) situada en el
cuerpo de la boquilla.
7. Un aparato según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que dichas salidas (39, 41)
están dispuestas aguas abajo del vértice de las partes ahusadas
cónicamente (40, 42) de la boquilla (27).
8. Un aparato según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que las salidas están en los
extremos de aguas abajo de los orificios (39, 41), el diámetro de
dichos orificios es de entre 0,02 y 0,1 mm, y preferiblemente de
entre 0,02 y 0,04 mm, y la relación entre la longitud y el diámetro
de dichos orificios es de entre 5 y 10.
9. Un aparato según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que las salidas están en los
extremos de aguas abajo de los orificios (39, 41), que están
taladrados de tal modo que sus ejes convergen, y el ángulo formado
entre dichos ejes es de entre 1 y 30º.
10. Un aparato según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que comprende además medios para
introducir un modificador en dicho recipiente (22) de formación de
partículas a través de dicha boquilla (27).
11. Un aparato según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la correspondiente salida
porta un flujo de la solución mezclado con un modificador.
12. Un aparato según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la correspondiente salida
porta un flujo de fluido supercrítico mezclado con un
modificador.
13. Una boquilla para la introducción de una
solución de una sustancia y un fluido supercrítico en un recipiente
de formación de partículas, para la formación de partículas
micrónicas y submicrónicas de dicha sustancia, con el uso del
procedimiento de recristalización antidisolvente de gas (GAS), cuya
boquilla comprende unos pasajes respectivos (37, 38) para la
solución y para el fluido supercrítico, y unas salidas separadas
(39, 41) en los extremos de aguas abajo de los respectivos pasajes,
de modo que durante el uso, el primer contacto entre la solución y
el fluido supercrítico se produce aguas abajo de las boquillas
separadas, y donde los pasajes (37, 38) comprenden una parte de
aguas arriba de diámetro ancho que alimenta a una parte de aguas
abajo de diámetro estrecho.
14. Una boquilla según la reivindicación 13, que
comprende una salida central (39) para portar un flujo de la
solución, y una pluralidad de salidas exteriores (41) para portar
un flujo de fluido supercrítico puro, o un flujo de fluido
supercrítico mezclado con un modificador.
15. Un procedimiento para la formación de
partículas micrónicas y submicrónicas de una sustancia, con el uso
del procedimiento de recristalización antidisolvente de gas (GAS),
que comprende el avance de un fluido supercrítico, puro o mezclado
con un modificador, y de una solución, a través de una boquilla
(27), dentro de un recipiente de formación de partículas, a presión
y temperatura controladas, de modo que el disolvente es extraído de
la solución por el fluido supercrítico y se produce así la
precipitación de las partículas micrónicas y submicrónicas, y en el
que el fluido supercrítico y la solución son enviadas a través de
los respectivos pasajes (37, 38) de la boquilla, para salir de ella
por unas salidas separadas (39, 41) en los extremos de aguas abajo
de los respectivos pasajes, y el primer contacto entre el fluido
supercrítico y la solución se produce en el recipiente de formación
de partículas, aguas abajo de las salidas separadas, y en el que
los pasajes (37, 38) comprenden una parte de aguas arriba de
diámetro ancho que alimenta a una parte de aguas abajo de diámetro
estrecho.
16. Un procedimiento según la reivindicación 15,
en el que dicha solución es introducida dentro del recipiente de
formación de partículas mezclada con un modificador.
17. Un procedimiento según las reivindicaciones
15 ó 16, en el que la solución es una solución acuosa que contiene
un compuesto de interés farmacéutico, el fluido supercrítico es
dióxido de carbono, y el modificador es etanol.
18. Un procedimiento según la reivindicación 17,
en el que la presión en el recipiente de formación de partículas
está entre la presión crítica del dióxido de carbono y 30 MPa, y
más preferiblemente entre 8 y 12 MPa, y la temperatura en el
recipiente de formación de partículas es de entre 30ºC y 80ºC, y más
preferiblemente de entre 40ºC y 50ºC.
19. Un procedimiento según la reivindicación 18,
en el que la relación entre el caudal másico del dióxido de carbono
y el modificador es de entre 2 y 40, y preferiblemente de entre 6 y
8, y la relación entre el caudal másico del modificador y la
solución acuosa es de entre 5 y 40, y preferiblemente de entre 10 y
25.
20. Un procedimiento según la reivindicación 19,
en el que la velocidad del dióxido de carbono en la respectiva
salida de boquilla es de un orden de magnitud de la velocidad del
sonido en el dióxido de carbono, a la temperatura y presión en el
recipiente de formación de partículas.
21. Un procedimiento según las reivindicaciones
15 ó 16, en el que dicha solución contiene un compuesto de interés
farmacéutico y un disolvente soluble en el fluido supercrítico,
seleccionado de entre etanol, metanol, DMSO, isopropanol, acetona,
THF, ácido acético, etilenglicol, polietilenglicol,
N,N-dimetilanilina.
22. Un procedimiento según las reivindicaciones
15 ó 16, en el que dicho fluido supercrítico es seleccionado de
entre etano, etileno, propano, hexafluoruro de azufre, óxido
nitroso, clorotrifluorometano, monofluorometano, xenón, y sus
mezclas.
23. Un procedimiento según las reivindicaciones
15 ó 16, en el que dicho modificador es seleccionado de entre
etanol, metanol, DMSO, isopropanol, acetona, THF, ácido acético,
etilenglicol, polietilenglicol,
N,N-dimetilanilina.
24. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 23, llevado cabo con el uso del aparato de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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