MXPA03007541A - Aparato y metodo para formacion de particulas micronicas y submicronicas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion describe un aparato para la formacion de particulas micronicas y submicronicas de una sustancia usando el proceso de ASG, que comprende un recipiente de formacion de particulas (22) y medios para la introduccion de una solucion de la sustancia y un fluido supercritico en el recipiente de formacion de particulas (22), en donde los medios comprenden una boquilla (27) que tiene un orificio central (39) que sirve para transportar un flujo de solucion, y una pluralidad de orificios externos separados (41) que sirven para transportar un flujo de fluido supercritico puro o un flujo de fluido supercritico mezclado con un modificador, de modo que el solvente se extrae de la solucion por el fluido supercritico y ocurre la precipitacion de las particulas micronicas y submicronicas. Tambien se describe un proceso, realizado con tal aparato.

Description

APARATO Y METODO PARA FORMACION DE PARTICULAS MICRONICAS Y SUBMICRÓNICAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a un aparato y método de formación de partículas muy finas de compuestos químicos usando precipitación de antisolvente fluido . Más particularmente pero no relacionada exclusivamente a un método de formación de micropartículas de proteínas, por ejemplo proteínas de interés farmacéutico.

Antecedentes de la invención Un gran número de industrias están interesadas en la producción de partículas micrónicas y submicrónicas para diferentes aplicaciones. La necesidad de un aparato y un método para producir submicropartículas particularmente es notable en el campo farmacéutico. Existen diversas razones para emplear fármacos como polvos finos en productos farmacéuticos, tal como la necesidad de mejorar la biodisponibilidad o los requerimientos de formas farmacéuticas específicas (nasal, oftálmica, inyectables, liberación modificada) , etc. Las técnicas convencionales para la reducción de tamaño de partículas (trituración, molienda, secado por aspersión, secado por congelamiento) presentan muchas Ref. 149517 desventajas, en particular para principios biológicos activos. Por ejemplo, durante la etapa inicial de secado por congelamiento, el fármaco (proteina) y el amortiguador y otros ingredientes tienden a concentrarse conduciendo a cambios de pH y potencial iónico; esto puede originar la desnaturalización de la proteina. Concerniente al secado por aspersión, las limitaciones principales de esta técnica son esencialmente altos costos, degradación térmica y baja eficiencia con bajo rendimiento y altos niveles de humedad residual. Dentro de la última década, se han propuesto diferentes procesos para formación de partículas micrónicas y submicrónicas utilizando técnicas de fluido supercrítico (ERSS, ASG, DMSS, PGSS) . Estos procesos han recibido atención considerable, debido a que los mimos permiten que se obtengan partículas homogéneas con un diámetro más pequeño que 1 miera. Además de que estos procesos permiten muy buen control de tamaño y morfología de polvos, los compuestos no se someten a choque térmico- y mecánico, y los polvos obtenidos están libres de cua1quier so1 ente . Dos procesos para obtener micropartículas por fluidos supercríticos han alcanzado alto interés: proceso de Expansión Rápida de Soluciones Supercríticas (ERSS) (Tom, J.W., Debenedetti, P.G. ""The formation of bioerodible polymeric microsphere and micro particles by rapid expansión of supercritical solutions" BioTec nol. Prog. 1991, 7, 403-411) y proceso de recristalización de AntiSolvente Gas (ASG) (Gallagher, P.M., Coffey, M.P., Krukonis, V.J., Klasutis, N. , Am. Chem. Symp. Ser., 1989, No. 406). En el proceso de ERSS la sustancia de interés se solubiliza en un fluido supercritico y la solución se rocía en un recipiente de formación de partículas a través de una boquilla: la expansión rápida de la solución supercrítica origina la precipitación del soluto. En algunas aplicaciones es posible adicionar un solvente subcrítico (modificador) al fluido supercritico. Una desventaja de esta técnica es que solamente unos cuantos compuestos son lo suficientemente solubles en fluidos supercríticos, aún si se usa un modificador. Además, la rápida expansión de la solución supercrítica a través de la boquilla puede originar el congelamiento del fluido supercritico y el bloqueo de la boquilla. En el proceso de ASG un soluto de interés se disuelve en un solvente líquido que es miscible con el fluido supercritico, mientras que el soluto no sea soluble en el fluido supercritico. La solución se rocía a través de una boquilla en un recipiente de formación de partículas el cual se presuriza con el fluido supercritico. El contacto rápido e íntimo entre la solución y el fluido supercritico origina la extracción del solvente de la solución en el fluido supercritico y conduce a la precipitación del soluto como microparticulas . Es posible mejorar la solubilidad del solvente liquido en el fluido supercritico usando un modificador. El proceso de ASG supera las desventajas del proceso de ERSS y permite un mejor control de los parámetros de proceso. La etapa crucial del proceso de ASG es el mezclado de la solución y fluido supercritico: para obtener un mezclado intimo y rápido se requiere una dispersión de solución como gotitas pequeñas en el fluido supercritico. Se han propuesto diferentes dispositivos para inyectar solución y fluido supercritico en el recipiente de formación de partículas para obtener un buen mezclado. Se ha usado primero una boquilla capilar sencilla con un diámetro entre 0.1 y 0.2 mm (Dixon D.J. and Johnston K.P., Formation of microporous polymer fibers and orlented fíbrils by precipitation with a compressed fluid antisolvent, J. App. Polymer Sci., 50, 1929-1942, 1993). Este dispositivo muestra alta caída de presión a lo largo de su longitud conduciendo a una pobre conversión de presión en energía cinética en la salida del capilar. Debenedetti P.G., Lira G.B., Prud'Homme R.K. (patente Norteamericana No. 006063910, Mayo 16, 2000) usa el procedo de ASG para formar micropartículas de proteína. En este caso,- la solución de proteina se rocía a través de un disco de platino perforado con láser con un diámetro de 20 mieras y una longitud de 240 mieras dentro del recipiente de formación de partículas que contiene el fluido supercrítico el cual se introduce por una entrada diferente. El disco de platino perforado con láser tiene un diámetro exterior de 3 itim, un espesor de 0.24 mm, y el orificio es de 20 micrómetros de diámetro. Esta técnica se ha usado para formar partículas de catalasa e insulina (0.01% p/v) a partir de soluciones de etanol/agua (9:1 v/v) usando dióxido de carbono como fluido supercrítico. Los experimentos se realizaron a 8.8 MPa y 35°C; la velocidad de flujo del fluido supercrítico fue aproximadamente 36 g/min y la velocidad de flujo de la solución fue aproximadamente 0.35 cc/min. Comparado con una boquilla capilar, el disco perforado con láser presenta una ventaja principal: la relación entre la longitud y diámetro del orificio permite minimizar la caída de presión y la presión de energía casi se convierte completamente en energía cinética; de tal forma, se pueden obtener velocidades de solución muy altas y gotitas muy pequeñas . En este proceso, la entrada de fluido supercrítico no se optimiza: la inyección de solución ocurre en una atmósfera casi estática de fluido supercrítico, con baja turbulencia.

Subramaniam B., Saim S., Raje skj R. A. , Stella V. (Methods for particle mlcronization and nanonization by recrystallization from organic solutions sprayed into a compressed antisolvent. Patente Norteamericana No. 5874029, Feb. 23 1999) describe el uso de una boquilla convergente-divergente concéntrica, comercial para inyectar solución en un recipiente de formación de partículas. La boquilla tiene un paso convergente-divergente para la expansión de gas y un tubo capilar concéntrico, interno. La solución inyectada a través del tubo capilar concéntrico se energiza por el gas de expansión. El gas que se expande en la boquilla convergente-divergente puede alcanzar velocidades supersónicas. La transición de velocidad subsónica a supersónica en la boquilla conduce a la formación de un disco Mach el cual mejora la dispersión de la solución y mezclado entre la solución y el fluido supercrítico . Subramaniam et al. propone como gas de energización un gas inerte como helio o el fluido supercrítico. En los ejemplos citados los autores usan el fluido supercrítico como el gas de energización. Aún cuando para alcanzar velocidades supersónicas se requieren caídas de presión muy altas del gas de energización (aproximadamente 40 MPa) , los inventores operan a condiciones muy moderadas, usando caídas de presión de aproximadamente 40 bar (4 MPa) , de modo que los mismos no podrían alcanzar velocidades supersónicas. No obstante, los mismos mantienen mejoramientos sustanciales comparados con el proceso de ASG convencional. Experimentalmente, recristalizan hidrocortisona y camptotecina obteniendo polvos en el intervalo de nanoparticulas (0.5-1 µp?) . Una ventaja de esta técnica es que el fluido supercritico mejora la aspersión de solución para obtener gotitas muy finas; otra ventaja es debido al mezclado intimo entre la solución y el fluido supercritico el cual ocurre en una zona muy pequeña en la salida de la boquilla. La desventaja de esta técnica es que el mezclado entre la solución y el fluido supercritico ocurre antes de entrar en el recipiente de formación de partículas : esta situación podría conducir a la formación de partículas antes de que los fluidos entren en el recipiente de formación de partículas y posteriormente el bloqueo de la boquilla. Hanna M., York P. [solicitud de patente WO No. 96/00610, Enero 11, 1996) propone un nuevo método y un nuevo aparato para obtener partículas muy pequeñas por la técnica de fluido supercritico llamada DMSS (Dispersión Mejorada de Solución por Solución Supercrítica) . El proceso se basa en una nueva boquilla concéntrica: la solución se expande a través de un capilar interno con un diámetro de 0.25 mm; el fluido supercritico se expande a través de una trayectoria concéntrica externa con un extremo cónicamente ahusado; el diámetro de la zona cónica en el extremo es aproximadamente 0.2 mm. El mezclado entre el fluido supercritico y la solución ocurre en la zona cónica. También proponen el uso de un boquilla de tres vías: en la vía de adición se puede alimentar un modificador para mejorar el mezclado. Los mismos aplican la tecnología de DMSS para la precipitación de partículas pequeñas de compuestos solubles en agua, principalmente azúcares (Lactosa, Maltosa, Trehalosa y Sucrosa) y proteínas (beta-lactamasa R-TEM) . El modificador (metano1 o etanol) se introduce en el recipiente de formación de partículas ya sea conjuntamente con la solución o, a través de una entrada diferente. Esta boquilla permite un mezclado bueno e íntimo entre el fluido supercritico y la solución: el primer contacto entre el fluido supercritico y la solución ocurre en el extremo de forma cónica, los dos fluidos emergen de la salida de boquilla a alta velocidad y el fluido supercritico energiza la solución líquida la cual se dispersa en gotitas pequeñas en el recipiente de formación de partículas. La desventaja de esta técnica se relaciona con el contacto entre el fluido supercritico y la solución antes de entrar en el recipiente de formación de partículas; la precipitación del polvo podría ocurrir en la boquilla y con el tiempo puede originar el bloqueo de la boquilla. La velocidad del fluido supercritico en la salida de la boquilla se limita por el diámetro del orificio que es bastante amplio . Se conoce de GB-A-2 322 326 proporcionar aparatos modificados para la formación de partículas usando la técnica de DMSS . El aparato comprende un recipiente de formación de partículas y medios para la introducción de una solución de la sustancia y un fluido supercrítico en el recipiente de formación de partículas, los medios comprenden una boquilla que tiene pasos respectivos para la solución y el fluido supercrítico y salidas separadas en los extremos corriente abajo de los pasos respectivos, de modo que en uso, el contacto entre la solución y el fluido supercrítico ocurre primero en la corriente abajo del recipiente de formación de partículas de las salidas separadas.

DECIA-RACIONES DE LA INVENCION El término "fluido supercrítico" significa un fluido a o arriba de su presión crítica y su temperatura crítica. El término wsolvente" significa un líquido, el cual es capaz de formar una solución con la sustancia. El término "sustancia" significa un sólido de interés farmacéutico el cual es soluble en el solvente y el cual es sustancialmente insoluble en el fluido supercrítico . El término "modificador" significa un químico el cual mejora la solubilidad del solvente en el fluido supercritico . Un objeto de la presente invención es superar las desventajas de las técnicas del arte previo descritas anteriormente . En particular, un objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para obtener polvos finos de una sustancia y un aparato para elaborar una mezcla intima de solución de sustancia con el fluido supercritico. En consideración de un aspecto, la invención proporciona un aparato para la formación de partículas micrónicas y submicrónicas de una sustancia usando el proceso de recristalización de antisolvente gas (ASG) , que comprende un recipiente de formación de partículas y medios para la introducción de una solución de la sustancia y un fluido supercritico en el recipiente de formación de partículas, los medios comprenden una boquilla que tiene pasos respectivos para la solución y el fluido supercritico y salidas separadas en los extremos corriente abajo de los pasos respectivos, de modo que en uso, el contacto entre la solución y el fluido supercritico primero ocurre en la corriente abajo del recipiente de formación de partículas de las salidas separadas, en donde los pasos tienen una porción corriente arriba de diámetro amplio la cual alimenta una porción corriente abajo de diámetro estrecho.

En consideración de otro aspecto, la invención proporciona una boquilla para la introducción de una solución de una sustancia y un fluido supercrítico en un recipiente de formación de partículas para la formación de partículas micrónicas y submicrónicas de la sustancia usando el proceso de recristalización de antisolvente gas (ASG) , la boquilla comprende pasos respectivos para la solución y el fluido supercrítico y salidas separadas en los extremos corriente abajo de los pasos respectivos, de modo que en uso, el contacto entre la solución y el fluido supercrítico ocurre primero corriente abajo de las salidas separadas, en donde los pasos comprenden una porción corriente arriba de diámetro amplio la cual alimenta una porción corriente abajo de diámetro estrecho. En consideración de un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso para la formación de partículas micrónicas y submicrónicas de una sustancia usando el proceso de recristalización de antisolvente gas (ASG) , que comprende la alimentación de un fluido supercrítico, puro o mezclado con un modificador, y de una solución, a través de una boquilla, en un recipiente de formación de partículas a presión y temperatura controladas, de modo que el solvente se extrae de la solución por el fluido supercrítico y la precipitación de partículas micrónicas y submicrónicas ocurre, en donde el fluido supercrítico y la solución se alimentan a través de los pasos respectivos de la boquilla para salir de esta vía las salidas separadas en los extremos corriente abajo de los pasos respectivos, con el contacto entre el fluido supercrltico y la solución que ocurre primero en la corriente abajo del recipiente de formación de partículas de las salidas separadas, y en donde los pasos comprenden una porción corriente arriba de diámetro amplio la cual alimenta una porción corriente abajo de diámetro estrecho . El proceso de acuerdo con la invención incluye la co-introducción en un recipiente de formación de partículas de una solución o suspensión de la sustancia en un solvente, de un fluido supercrltico y, preferiblemente, de un modificador. El modificador es un compuesto el cual es soluble en el solvente y en el fluido supercrltico. El modificador se usa cuando el solvente es sustancialmente insoluble con el fluido supercrltico, o de baja solubilidad. Cuando la solubilidad del solvente en el fluido supercrltico es baja, el uso de un modificador permite un mejor mezclado entre la solución y el fluido supercrltico. Cuando se usa un modificador, la relación de la velocidad de flujo del modificador y de la velocidad de flujo de la solución se tiene que elegir para tener un alto incremento de solubilidad del solvente en el fluido supercrltico. El modificador se puede introducir con el fluido supercrítico, con la solución o en parte con el fluido supercritico y en parte con la solución; la vía de introducción del modificador influye grandemente en la extracción del solvente y la estructura de las partículas que se forman. Para la precipitación de polvos a partir de solución acuosa usando dióxido de carbono como solvente supercrítico y etanol como modificador, la relación entre la velocidad de flujo del fluido supercrítico y la velocidad de flujo del modificador es aproximadamente 7, mientras que la relación entre la velocidad de flujo del modificador y la velocidad de flujo de la solución es aproximadamente 20. Por consiguiente, en un ejemplo la solución de sustancia y una mezcla de fluido supercrítico y modificador se introducen separadamente en el recipiente de formación de partículas. El modificador y el fluido supercrítico se mezclan antes de la introducción en el recipiente de formación de partículas. Alternativamente, el modificador se puede mezclar con la solución antes de la introducción. En otra versión del proceso, el modificador se introduce en el recipiente de formación de partículas en parte con la solución y en parte con el fluido supercrítico. Si el solvente es miscible con el fluido supercrítico, la solución de la sustancia en el solvente y el fluido supercrítico se introducen separadamente en el recipiente de formación de partículas, en el cual ocurre el mezclado del fluido supercrítico con la solución y la extracción del solvente por el fluido supercrítico. La sustancia preferiblemente es un compuesto farmacéutico soluble en el solvente y en el modificador y sustancialmente insoluble en el fluido supercrítico. En el recipiente de formación de partículas la solución de sustancia se mezcla con la mezcla del fluido supercrítico y el modificador o con el fluido supercrítico puro. De esta forma, el solvente se extrae de la solución y la sustancia se precipita como partículas finas. El punto crucial del proceso para la formación de partículas finas es el mezclado de la solución con el fluido supercrítico: un mezclado rápido e íntimo origina la precipitación de las partículas con un diámetro pequeño y permite que se obtenga un alto rendimiento de polvo. Para tener un buen mezclado, la solución se tiene que dispersar en el fluido supercrítico en forma de gotitas pequeñas, proporcionando por consiguiente un área interfacial alta para la transferencia de masa y una trayectoria corta para la difusión del fluido supercrítico en las gotitas de solución y previniendo el crecimiento de partículas de soluto. Además, el mejoramiento de la velocidad de transferencia de masa entre la solución y el fluido supercrítico permite la operación a condiciones de presión y temperatura muy moderadas. La presente invención permite tal operación. Además, una alta relación entre la velocidad de flujo del fluido supercritico y la velocidad de flujo de la solución permite la creación de un gran exceso del fluido supercritico sobre la solución en el momento de su contacto, mejorando la fuerza de impulso para la transferencia de masa del fluido supercritico en la solución y del solvente en el fluido supercritico. Como se señaló anteriormente, es necesario tener una buena dispersión de la solución en el fluido supercritico para obtener gotitas muy pequeñas de solución. El tamaño de las gotitas de solución formadas se determina por las condiciones fluidodinámicas en la zona de mezclado y por las propiedades físicas de la solución y el solvente supercritico, tal como viscosidad, tensión superficial, densidad. Estas propiedades son grandemente influenciadas por la temperatura y presión del fluido supercritico. La velocidad de la solución y el fluido supercritico en las salidas de la boquilla se relaciona con la velocidad de flujo de masa y con el diámetro de las salidas. Adicionalmente, es necesario que la presión de energía tanto de la solución como del fluido supercritico se convierta en energía cinética con una mínima pérdida de energía. Para lograr este propósito, se ha diseñado una nueva boquilla. La solución y el fluido supercritico, puro o mezclado con el modificador, se introducen en el recipiente de formación de partículas en flujo paralelo por la boquilla, la cual proporciona salidas separadas para el fluido supercritico y la solución. El contacto entre la solución y el fluido supercritico primero ocurre en la corriente abajo del recipiente de formación de partículas de las salidas de la boquilla. Esto minimiza el potencial del bloqueo de la boquilla por las partículas que se forman. Las descargas respectivas del fluido supercritico y la solución pueden expandirse y mezclarse en el recipiente de formación de partículas. La boquilla tiene pasos para los flujos respectivos que comprende una porción corriente arriba de diámetro amplio la cual alimenta una porción corriente abajo de diámetro estrecho. La porción de diámetro estrecho puede ser corta para reducir la caída de presión a lo largo de esta porción de modo que se obtiene una mejor conversión de presión en energía cinética. Esto supera los problemas de las boquillas de la técnica previa, que son arreglos tubulares esencialmente concéntricos en los cuales un diámetro estrecho se mantiene a lo largo de la longitud completa de la boquilla con una caída en la presión significativa. Las salidas preferiblemente se ubican adyacentes entre si, por ejemplo en un espaciado de líneas centrales de aproximadamente 3 mm. Las salidas preferiblemente son coplanares. Preferiblemente, la boquilla tiene una salida central y una pluralidad de salidas externas. La salida central puede servir para transportar un flujo de solución y las salidas externas pueden servir para transportar un flujo de fluido supercrítico . Proporcionando una pluralidad de salidas externas, se promueve el mezclado del fluido supercrítico y la solución. Preferiblemente, las salidas externas se arreglan a la misma distancia de la salida central. Por consiguiente, las mismas pueden ser del mismo radio, preferiblemente espaciadas equiangularmente . De nuevo, esto ayuda al mezclado. Las salidas pueden estar en el extremo de los tubos separados o similares. Sin embargo, se prefiere que las salidas se proporcionen en los extremos corriente abajo de los pasos respectivos a través de un cuerpo de boquilla. Por ejemplo, los pasos pueden ser perforaciones con láser. El cuerpo de boquilla puede ser un disco. Por consiguiente, un arreglo preferido comprende una boquilla en la forma de un disco con una salida en su centro y dos o más salidas a la misma distancia del centro y espaciadas igualmente a lo largo de una circunferencia. Todas las salidas comunican con el interior del recipiente de formación de partículas . La solución preferiblemente se introduce en el recipiente de formación de partículas a través de la salida central, mientras que el fluido supercrítico, puro o con el modificador, se introduce a través de las salidas externas. Los pasos en el cuerpo de boquilla tienen extremos corriente arriba los cuales en uso se alimentan con el fluido supercrítico y la solución, respectivamente. Preferiblemente, el cuerpo de boquilla se proporciona con un sello para separar en forma sellante los extremos corriente arriba respectivos de los pasos a través de estos. Por consiguiente, el uso de un cuerpo de boquilla permite la perforación u otra formación de los pasos con las dimensiones ideales para optimizar los flujos de fluido, mientras que estos pasos se puedan sellar entre si en sus extremos corriente arriba. En el caso de una salida central y salidas plurales espaciadas radialmente, externamente de esta, el sello puede ser de forma anular (siendo por ejemplo, una junta tórica) y colocado radialmente externamente de la salida central y radialmente internamente de las salidas externas plurales. Un sello anular adicional, preferiblemente se proporciona radialmente externamente de las salidas externas plurales. Preferiblemente, el o cada- sello se recibe en una ranura en el cuerpo de boquilla, por ejemplo una ranura anular.

Las salidas preferiblemente se proporcionan corriente abajo de la punta de las porciones cónicamente ahusadas de la boquilla. Los pasos se pueden formar con estas porciones cónicamente ahusadas. Por consiguiente, un paso puede tener una porción de diámetro relativamente amplio en su extremo corriente arriba, por ejemplo 1 mm, seguido por una porción cónicamente ahusada que limita una porción de diámetro estrecho, por ejemplo 20 mieras. La porción de diámetro estrecho es referida aquí como un "orificio". La porción amplia y la porción cónica, por ejemplo, se pueden perforar mecánicamente, mientras que la porción estrecha u orificio se puede perforar con láser. La longitud de la porción amplia es sustancialmente mayor que la longitud del orificio, para permitir que el cuerpo de boquilla sea relativamente grueso en la dirección del flujo, por ejemplo 5 mm, y por consiguiente fácil de manejar, sin originar que el orificio tenga una longitud excesiva. Por ejemplo, la longitud de la porción amplia puede ser al menos 5 veces, más preferiblemente 10 veces, mayor que la longitud del orificio. En los arreglos alternativos, el orificio, con un diámetro estrecho, se puede extender a través del espesor completo del cuerpo de boquilla, pero esto no es preferido ya que el cuerpo de boquilla tendría que ser delgado (en la dirección del flujo) y por consiguiente difícil de manejar. Por consiguiente, la expansión de la solución y fluido supercritico ocurre corriente abajo de los orificios. Un orificio preferido se caracteriza por una relación de longitud a diámetro que varia de 5 a 10. Esto tiene la ventaja sobre el capilar de minimizar la pérdida de energía de presión y de convertir eficientemente la energía de presión en energía cinética. La boquilla preferiblemente tiene orificios con diámetros que varían de 0.02 a 0.1 mm, más preferiblemente de 0.02 a 0.04 mm, y longitud que varía de 0.1 a 0.2 mm. Tales dimensiones permiten que se obtengan velocidades muy altas en la salida del orificio tanto para la solución como el fluido supercritico . En las modalidades preferidas, las salidas del fluido supercritico plurales se colocan alrededor de la salida de la solución y a una distancia muy corta (aproximadamente 3 mm) : esta configuración permite que la solución sea energizada por el fluido supercritico mejorando así la dispersión de la solución en gotitas muy finas, proporcionando alta superficie interfacial entre las dos fases y rápida extracción del solvente en el fluido supercritico. Estos fenómenos son particularmente eficientes cuando la velocidad del fluido supercritico en la salida alcanza o es mayor que la velocidad del sonido . Cuando la velocidad del fluido supercritico alcanza o es mayor que la velocidad del sonido, se forma un disco Mach el cual origina la dispersión de la solución en gotitas muy finas . Este fenómeno es bien conocido y se usa ampliamente en el proceso de ERSS (Matson D.W., Fulton J.L. , Petersen R. C . , Smith R.D., Rapid expansión of supercritical fluid solutions: solute formation of powders, thin films, and fibers" Ind. Eng. Chem. Res., 1987, 26, 2298-2306). Aún cuando la velocidad del fluido supercritico es menor, pero del orden de la magnitud de la velocidad del sonido, se obtiene un mejoramiento sustancial de la dispersión de solución (Subramaniam B., Saim S., Rajewskj R. A., Stella V. Methods for particle micronization and nanonization by recrystallization from organic solutions sprayed into a compressed antisolvent. Patente Norteamericana No. 5874029, Febrero 23 1999) . Se conoce que durante la expansión adiabática de un fluido real a través de una boquilla convergente-divergente, la presión corriente abajo (usualmente llamada la presión critica) por la cual el fluido supercritico alcanza la velocidad del sonido se relaciona con la presión corriente arriba por la siguiente relación: en donde P es la presión corriente arriba, Pc es la presión corriente abajo1 y k es la relación entre cp y cv (calor especifico a presión constante y calor especifico a volumen constante del fluido supercritico, respectivamente) . Por ejemplo, si el fluido supercritico es dióxido de carbono, para el cual k = 4.81, si la presión corriente abajo es lOMPa, la presión corriente arriba tiene que ser 38.4 MPa para alcanzar la velocidad del sonido, es decir, se requiere una caída de presión de 28.4 MPa. Sin embargo, con la caída de presión de aproximadamente 4 MPa es posible obtener la velocidad de fluido supercritico del orden de la magnitud de la velocidad del sonido para la presión corriente abajo de 10 MPa a 40°C. La velocidad del sonido de un fluido es fuertemente dependiente de la presión y temperatura: el valor mínimo de la velocidad del sonido para el dióxido de carbono en la región supercrítica es de 208 m/s a 8 MPa y 40°C. Para obtener la ventaja del fenómeno mencionado anteriormente es conveniente trabajar cerca de estas condiciones de operación cuando se usa dióxido de carbono como fluido supercritico. La boquilla preferida usada para el aparato de la presente invención tiene orificios perforados con láser. La velocidad del fluido supercritico en la salida del orificio se puede estimar a partir del balance de energía entre una sección de la corriente arriba del paso del fluido supercritico del orificio (sección 1) y una sección en la salida del orificio (sección 2) . El balance de energía que descuida las pérdidas de energía se puede calcular por la siguiente ecuación: Hi + 1/2 piVi2 = H2+ 1/2 p2v22 donde ¾ y H2 son las entalpias especificas de la corriente arriba y corriente abajo del fluido supercritico del orificio, respectivamente; pi y p2 son las densidades de la corriente arriba y corriente abajo del fluido supercritico del orificio, respectivamente; Vi y v2 son las velocidades de la corriente arriba y corriente abajo del fluido supercritico del orificio, respectivamente. Para la producción de polvos finos a partir de soluciones acuosas con el proceso de ASG usando dióxido de carbono como solvente supercritico y etanol como modificador, se ha encontrado que las condiciones óptimas de operación están dentro de 8-12 Mpa de presión y dentro de 35-50 °C de temperatura. En el aparato experimental usado para realizar las pruebas experimentales, la velocidad de flujo de masa del fluido supercritico fue 30 g/min, la velocidad de flujo de solución 0.2 g/min, y la velocidad de flujo de masa del modificador 4 g/min, teniendo que ajusfar la relación de la velocidad de flujo de masa fluido supercritico a modificador a 7 y la relación de velocidad de flujo de masa de modificador a solución a 20 y la velocidad de fluido supercritico a la salida de boquilla a aproximadamente 300m/s.

Como una alternativa a lo que se describió anteriormente, el fluido supercritico puede ser etano, etileno, propano, hexafluoruro de azufre, óxido nitroso, clorotrifluorometano, monofluorometano, xenón y sus mezclas,-el solvente de la solución de compuesto farmacéutico puede ser un fluido supercrítico miscible tal como etanol, metanol, DMSO, isopropanol, acetona, THF, ácido acético, etilenglicol , polietilenglicol , ?,?-dimetilanilina. Los mismos solventes se pueden usar como modificadores cuando se emplea una solución acuosa del compuesto farmacéutico.

Breve descripción de las figuras Ciertas modalidades preferidas de la invención se describirán ahora por via de ejemplo y con referencia a los dibu os, en donde: La Figura 1 muestra un diagrama de flujo esquemático del aparato usado para realizar el proceso de acuerdo con esta invención; La Figura 2 es una sección esquemática de la boquilla que se usa para realizar el proceso de acuerdo con la invención, tomada a lo largo de la linea A-A de la figura 3, algunas partes de la boquilla se muestran amplificadas dentro de circuios ,- La Figura 3 es una sección de la boquilla sobre la línea B-B de la figura 2; Las Figuras 4 y 5 son vistas más detalladas similares a las figuras 2 y 3, respectivamente; La Figura 6 es una vista seccional del arreglo de boquilla; Las Figuras 7 y 8 son fotomicrogramas SEM de FAL de SIGMA producida bajo las condiciones del ejemplo 1; Las Figuras 9, 10 y 11 son fotomicrogramas SEM de lisozima de SIGMA producida bajo las condiciones del ejemplo 2; Las Figuras 12 y 13 son fotomicrogramas de trehalosa producida bajo las condiciones del ejemplo 3; y La Figura 14 es una gráfica que muestra la distribución de tamaño de partículas de trehalosa producida bajo las condiciones del ejemplo 3; Descripción detallada de la invención Refiriéndose a la Figura 1, el aparato mostrado incluye un recipiente de formación de partículas 22. Este es un recipiente de reacción estándar de un volumen apropiado . La temperatura en el recipiente se mantiene constante por medio de una camisa de calentamiento 21. La presión en el recipiente se controla por medio de una válvula de micromedición 25. La temperatura y presión en el recipiente de formación de partículas se miden por medio de un termopar 29 y un transductor de presión 30. Las partículas formadas son retenidas por un filtro 23. Hay una canasta de acero inoxidable, la parte inferior de la cual está hecha de un disco de acero inoxidable sinterizado (0.5 mieras). Un segundo filtro 24 (0.5 mieras) se coloca en la salida del recipiente. El fluido supercritico se extrae del cilindro 3, se condensa por el enfriador 4 y se bombea por medio de la bomba 8 al recipiente de formación de partículas a través de la línea 34. Antes de entrar en el recipiente de formación de partículas, el fluido supercritico .se calienta a la temperatura deseada por medio del pre-calentador 14 y calentador 17. El pre-calentador 14 también actúa como amortiguador. El fluido supercritico también se filtra por medio del filtro 15 (0.5 mieras). La temperatura y presión del fluido supercritico previo a que entre en el recipiente de precipitación se miden por medio del termopar 28 y transductor de presión 43, respectivamente . El modificador se extrae del tanque 2, se bombea por medio de la bomba 9 a la línea 34 y se mezcla con el fluido supercritico previo a que entre en el recipiente de formación de partículas . El modificador también se filtra por medio del filtro 12 (0.5 mieras) . La línea 34 está equipada con una válvula de seguridad 16. La solución se extrae del tanque 1, se bombea por medio de la bomba 10 al recipiente de formación de partículas a través de la línea 6. La solución también se filtra por medio del filtro 13 (0.5 mieras) . En otra versión del proceso, el modificador se puede introducir en el recipiente de formación de partículas en parte con la solución y en parte con el fluido supercrítico. El fluido supercrítico, puro o mezclado con el modificador, y la solución se alimentan en el recipiente de formación de partículas 22 por medio de una boquilla 27. La corriente abajo del recipiente de formación de partículas 22, la mezcla del fluido supercrítico, el modificador y el solvente se filtran por medio del filtro 24 (0.5 mieras) para retener las partículas no retenidas previamente por el filtro 23. La mezcla del fluido supercrítico, el modificador y el solvente se despresuriza por medio de la válvula de micromedición 25, el solvente supercrítico se separa del modificador y el solvente en el separador 26, su velocidad de flujo se mide por medio del medidor de flujo de masa 31 y se descarga. Las Figuras 2 y 3 muestran la boquilla que se usa para realizar el proceso de acuerdo con esta invención. Esta boquilla es una característica distintiva del proceso de acuerdo con esta invención. La boquilla permite la introducción de la solución y el fluido supercritico, puro o mezclado con el modificador, en el recipiente de formación de partículas en flujo paralelo. La boquilla proporciona salidas separadas para el fluido supercritico y para la solución. La boquilla se puede hacer de acero inoxidable, o de otro material apropiado. La boquilla 27 tiene un cuerpo de boquilla en la forma de un disco 36 con un orificio 39 en su centro y dos o más orificios 41 perforados a la misma distancia del centro y espaciados igualmente a lo largo de una circunferencia. Los orificios comunican con el interior del recipiente de formación de partículas . La solución se introduce en el recipiente de formación de partículas a través del orificio central, y el fluido supercritico, puro o con el modificador, se introduce en el recipiente de formación de partículas a través de los orificios externos. El paso 37 para la solución incluye un agujero de diámetro D3. El extremo del agujero tiene una forma cónica 40. En la punta del extremo cónico 40 está el orificio perforado con láser 39. La longitud Ll del orificio central es 5 a 10 veces su diámetro DI. El diámetro DI se puede elegir de tal forma para obtener cualquier velocidad deseada de la solución en la salida del orificio.

Los pasos 38 para el fluido supercritico son agujeros de diámetro D4. El extremo de cada agujero tiene una forma cónica 42. En la punta del extremo cónico 42 está el orificio perforado con láser 41. La longitud L2 del orificio es 5 a 10 veces su diámetro D2. El diámetro D2 se puede elegir de tal forma para obtener cualquier velocidad deseada del fluido supercritico en la salida del orificio. La relación entre la longitud (Ll o L2) y el diámetro (DI o D2) de los orificios 39 y 41 se elige para ajusfar a un mínimo la pérdida de energía y para obtener velocidades mayores convirtiendo la presión de energía en energía cinética. En las Figuras 4 y 5 se muestran los dibujos detallados de la boquilla usada en la presente invención. Los orificios se pueden perforar con diámetros por debajo de 0.02mm. Las boquillas que se han usado para realizar las pruebas experimentales tiene orificios de diámetro que varían desde 0.02 a 0.04 mm. En otra modalidad de la invención, uno o más de los orificios externos se perforan de tal forma que sus ejes converjan sobre el eje del orificio central. El ángulo formado por los ejes de los orificios externos con el eje del orificio central está comprendido entre 1 y 30°. La superficie superior del disco 36 de la boquilla 27 se forma con una ranura anular interna 50 la cual se extiende alrededor del extremo de entrada del paso central 37, y una ranura anular externa 52 la cual se extiende alrededor de los extremos de entrada de los pasos 38. La Figura 6 muestra el montaje de la boquilla 27. La ranura anular 50 del disco 36 recibe una primera junta tórica 54 y la ranura anular externa 52 recibe una segunda junta tórica 56. El disco 36 se recibe en una copa 58, la cual también recibe un bloque de boquilla 60, el extremo inferior del cual está en acoplamiento con la segunda junta tórica 56. Sobre la parte inferior de su longitud, el bloque de boquilla 60 está provisto con una perforación inferior central 62 la cual comunica en su extremo superior con una perforación lateral 64. Sobre la parte superior de su longitud el bloque de boquilla 60 tiene una perforación superior central 66. Un eje de boquilla 68 se extiende a lo largo de las perforaciones superior e inferior centrales 66, 62 y tiene un extremo inferior en acoplamiento con la primer junta tórica 54. El eje de boquilla 68 está formado con una perforación de eje central 70. Un sello adicional (no mostrado) normalmente se podría proveer alrededor del eje de boquilla 68 para sellarlo contra la parte superior del bloque de boquilla 60. En uso, la solución liquida se alimenta a la perforación de eje central 70 y desde esta al extremo de entrada del paso central 37 a través del disco 36. La conexión entre la perforación de eje central 70 y el disco 36 se sella por la primera junta tórica 54. El fluido supercritico, opcionalmente con un modificador, se alimenta a la perforación lateral 64 la cual comunica con la perforación inferior central 62, y desde esta a los pasos 38 a través del disco 36. La conexión entre la perforación inferior central 62 y los pasos 38 se sella en el interior por la primera junta tórica 54 y en el exterior por la segunda junta tórica 56. La solución sale del orificio central 39 a alta velocidad y se dispersa en gotitas finas que llegar a ser contacto con el fluido supercritico . La dispersión del chorro de líquido de solución se mejora altamente por el fluido supercritico que emerge de los orificios 41, proporcionando la velocidad del fluido supercritico sea muy alta, del orden de la magnitud de la velocidad del sonido a la temperatura y presión de trabajo. El efecto del fluido supercritico en el mejoramiento del chorro de líquido de solución es crucial y determina la forma, tamaño y rendimiento del producto.

Procedimiento experimental El fluido supercritico se alimenta al recipiente de precipitación por medio de la bomba 8, la cual permite ajusfar la velocidad de flujo del fluido supercritico. La temperatura del fluido supercritico que fluye en la línea 35 se ajusta por medio del calentador 17 a un valor mayor que la temperatura interna del recipiente de formación de partículas, para tomar en cuenta la disminución de temperatura debido a la expansión a través de los orificios de la boquilla. El modificador luego se adiciona a una velocidad de flujo predeterminada al fluido supercrítico por medio de la bomba 9. La solución se bombea por medio de la bomba 10 dentro del recipiente de formación de partículas cuando se alcanzan las condiciones de estado seguro. Después de que una cierta cantidad de la solución se alimenta al recipiente de formación de partículas, las bombas 9 y 10 se detienen y solamente el fluido supercrítico se alimenta al recipiente de formación de partículas hasta que el polvo precipitado esté libre de solvente y modificador. El recipiente de formación de partículas se despresuriza y se recupera el polvo. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se realizaron usando un método de acuerdo con la presente invención, El aparato usado es similar a aquel mostrado en la figura 1. Ejemplo 1 Preparación de partículas de fosfatasa alcalina (FAL) En este ejemplo, el método de la invención se usó para preparar polvos de proteína usando fosfatasa alcalina (FAL) . Se usó una solución de FAL (SIGMA Chemicals) en agua desionizada a una concentración de 0.2% p/p. Se usaron dióxido de carbono y etanol como fluido supercrítico y como modificador, respectivamente. La solución se alimentó en el recipiente de formación de partículas 22 por medio de la bomba 10 a una velocidad de flujo de 0.2 g/min. El dióxido de carbono supercrítico se alimentó por medio de la bomba 8 a una velocidad de flujo de 30 g/min, el etanol se alimentó por medio de la bomba 9 a la línea 34 a una velocidad de flujo de 4 g/min y se mezcló con el dióxido de carbono supercrítico previo a entrar en el recipiente de formación de partículas . El fluido supercrítico se inyectó en el recipiente de formación de partículas a través de los cuatro orificios externos de la boquilla, cada uno con un diámetro de 0.04 mm. La solución se inyectó en el recipiente de formación de partículas a través del orificio central de la boquilla, que tiene un diámetro de 0.04 mm. La longitud de todos los orificios es 0.2 mm. La temperatura y presión en el recipiente de formación de partículas se mantienen a T=40°C y P=10.0 MPa. Las partículas precipitadas se colectaron en el filtro 23 en la parte inferior del recipiente de formación de partículas, mientras que el fluido supercritico, modificador y agua se colectaron en el cilindro 26 a presión atmosférica. La solución y el dióxido de carbono con el modificador se alimentaron por 240 min, después la alimentación de la solución se detuvo, el dióxido de carbono puro se alimentó en el recipiente de formación de partículas para extraer cualquier indicio de solvente y modificador de los polvos precipitados. Típicamente, el recipiente de formación de partículas se lavó con dos volúmenes de dióxido de carbono para obtener polvos secos. Después de la despresurización, el recipiente de formación de partículas se abrió y se recuperaron los polvos. Los microgramas SEM (figuras 7, 8) muestran que los polvos obtenidos tienen un diámetro equivalente de menos de 1 µ??? y una distribución de tamaño estrecha. La actividad enzimática residual encontrada de FKL fue 90%, comparado con el reactivo comercial no procesado.

Ejemplo 2 Preparación de partículas de Lisozima En este ejemplo, el método de la invención se usó para preparar polvos de proteína usando Lisozima. Se usó una solución de Lisozima (S1GMA Chemicals) en agua desionizada a una concentración de 0.2% p/p. Se usaron dióxido de carbono y etanol como fluido supercritico y como modificador, respectivamente. La solución se alimentó en el recipiente de formación de partículas 22 por medio de la bomba 10 a una velocidad de flujo de 0.2 g/min. El dióxido de carbono supercrítico se alimentó por medio de la bomba 8 a una velocidad de flujo de 30 g/min, el etanol se alimentó por medio de la bomba 9 a la línea 34 a una velocidad de flujo de 4 g/min y se mezcló con el dióxido de carbono supercrítico previo a entrar en el recipiente de formación de partículas. El fluido supercrítico se inyectó en el recipiente de formación de partículas a través de los cuatro orificios externos de la boquilla, cada uno con un diámetro de 0.04 mru. La solución se inyectó en el recipiente de formación de partículas a través del orificio central de la boquilla, que tiene un diámetro de 0.04 mm. La longitud de todos los orificios es 0.2 mm. La temperatura y presión en el recipiente de formación de partículas se mantienen a 40°C y 10.0 MPa, respectivamente . Las partículas precipitadas se colectaron en el filtro 23 en la parte inferior del recipiente de formación de partículas, mientras que el fluido supercrítico, modificador, agua y soluto no precipitados con el tiempo, se colectaron en el cilindro 26 a presión atmosférica. Después de que una cierta cantidad de soluto se alimentó en el recipiente de formación de partículas, las bombas 9 y 10 se detuvieron y solamente el fluido supercritico se alimentó en el recipiente de formación de partículas para secar los polvos precipitados: típicamente, esto necesita aproximadamente dos veces el volumen del recipiente de formación de partículas para obtener polvos secos . En este punto, es posible despresurizar el recipiente de formación de partículas, para abrir y recuperar los polvos . El rendimiento del polvo recuperado fue de 90%. Los microgramas SEM (figuras 9, 10, 11) muestran que los polvos obtenidos tienen un diámetro equivalente de menos de 1 µt? y una distribución de tamaño estrecha. La actividad enzimática residual encontrada de FAL fue 94%, comparado con el reactivo comercial no procesado.

Ejemplo 3 Preparación de partículas de trehalosa En este ejemplo, el método de la invención se usó para preparar polvos de trehalosa a partir de soluciones acuosas . Se usó una solución de dihidrato de trehalosa (SIGMA. Chemicals) en agua desionizada a una concentración de 2% p/p. Se usaron dióxido de carbono y etanol como fluido supercrítico y como modificador, respectivamente. La solución se alimentó en el recipiente de formación de partículas 22 por medio de la bomba 10 a una velocidad de flujo de 0.2 g/min. El dióxido de carbono supercrítico se alimentó por medio de la bomba 8 a una velocidad de flujo de 30 g/min, el etanol se alimentó por medio de la bomba 9 a la línea 34 a una velocidad de flujo de 4 g/min y se mezcló con el dióxido de carbono supercrítico previo a entrar en el recipiente de formación de partículas. El fluido supercrítico se inyectó en el recipiente de formación de partículas a través de los cuatro orificios externos de la boquilla, cada uno con un diámetro de 0.04 mm. La solución se inyectó en el recipiente de formación de partículas a través del orificio central de la boquilla, que tiene un diámetro de 0.04 mm. La longitud de todos los orificios es 0.2 mm. La temperatura y presión en el recipiente de formación de partículas se mantienen a 40°C y 10.0 MPa, respectivamente. Las partículas precipitadas se colectaron en el filtro 23 en la parte inferior del recipiente de formación de partículas, mientras que el fluido supercrítico, modificador, agua y soluto no precipitados con el tiempo, se colectaron en el cilindro 26 a alrededor de la presión atmosférica.

Después de que una cierta cantidad de soluto se alimentó en el recipiente de formación de partículas, las bombas 9 y 10 se detuvieron y solamente el fluido supercrí ico se alimentó en el recipiente de formación de partículas para secar los polvos precipitados: típicamente, esto necesita aproximadamente dos veces el volumen del recipiente de formación de partículas para obtener polvos secos . En este punto, es posible despresurizar el recipiente de formación de partículas, para abrir y recuperar los polvos . El * rendimiento del polvo recuperado fue de 80%. Las Figuras 12 y 13 son microgramas SEM de los polvos obtenidos . La distribución de tamaño de partículas mostrada en la figura 14 se ha determinado usando un Aerosizer mo. 3225 (TSI-Amherst) y produce un tamaño promedio de 1.89 µt?. La actividad enzimática residual encontrada de FAL fue 90%, comparado con el reactivo comercial no procesado. La invención se puede entender con algunos términos más amplios. Por consiguiente, de acuerdo con un amplio aspecto, la invención proporciona un aparato para la formación de partículas micrónicas y submicrónicas de una sustancia usando el proceso de ASG, que comprende un recipiente de formación de partículas y medios para introducir una solución de la sustancia y un fluido supercrltico en el recipiente de formación de partículas, caracterizado porque los medios comprenden una boquilla que tiene salidas separadas para la solución y el fluido supercrítico, respectivamente. De acuerdo con otro amplio aspecto, la invención proporciona una boquilla para la introducción de una solución de una sustancia y un fluido supercrltico en un recipiente de formación de partículas para la formación de partículas micronicas y submicronicas de la sustancia usando el proceso de ASG, caracterizado porque la boquilla comprende una salida central para transportar un flujo de solución y una pluralidad de salidas externas para transportar un flujo de fluido supercrítico puro o un flujo de fluido supercrítico mezclado con un modificador. De acuerdo con un amplio aspecto adicional, la invención proporciona un proceso para la formación de partículas micronicas y submicronicas de una sustancia usando el proceso de ASG, que comprende la alimentación de un fluido supercrítico, puro o mezclado con un modificador, y de una solución, a través de entradas separadas de una boquilla, en un recipiente de formación de partículas a presión y temperatura controladas, de modo que el solvente se extrae de la solución por el fluido supercrítico y ocurre la precipitación de partículas micronicas y submicronicas.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para transportar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (24)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Aparato para la formación de partículas micrónicas y submicrónicas de una sustancia usando el proceso de recristalización de antisolvente gas (ASG) , caracterizado porque comprende un recipiente de formación de partículas y medios para la introducción de una solución de la sustancia y un fluido supercrítico en el recipiente de formación de partículas, los medios comprenden una boquilla que tiene pasos respectivos para la solución y el fluido supercrítico y salidas separadas en los extremos corriente abajo de los pasos respectivos, de modo que en uso, el contacto entre la solución y el fluido supercrítico primero ocurre en la corriente abajo del recipiente de formación de partículas de las salidas separadas, en donde los pasos comprenden una porción corriente arriba de diámetro amplio la cual alimenta una porción corriente abajo de diámetro estrecho.

2. Aparato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la boquilla tiene una salida central y una pluralidad de salidas externas, la salida central sirve para transportar un flujo de solución, y las salidas externas sirven para transportar un flujo de fluido supercrítico puro.

3. Aparato de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizado porque las salidas externas están arregladas a la misma distancia de la salida central .

4. Aparato de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque los pasos respectivos se extienden a través de un cuerpo de boquilla.

5. Aparato de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el cuerpo de boquilla está provisto con un sello para separar en forma sellante los extremos corriente arriba respectivos de los pasos a través de los mismos .

6. Aparato de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el sello se recibe en una ranura en el cuerpo de boquilla.

7. Aparato de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque las salidas están provistas corriente abajo de la punta de las porciones cónicamente ahusadas de la boquilla.

8. Aparato de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque las salidas están en los extremos corriente abajo de los orificios, el diámetro de los orificios está entre 0.02 y 0.1 mm, y preferiblemente entre 0.02 y 0.04 mm, y una relación de longitud a diámetro de los orificios está entre 5 y 10.

9. Aparato de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque las salidas están en los extremos corriente abajo de los orificios perforados de tal forma que sus ejes convergen, el ángulo formado entre los ejes está entre 1 y 30°.

10. Aparato de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque comprende adicionalmente medios para introducir un modificador en el recipiente de formación de partículas a través de la boquilla .

11. Aparato de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque una salida respectiva transporta un flujo de solución mezclada con un modificador.

12. ¦ Aparato de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque una salida respectiva transporta un flujo de fluido supercritico mezclado con un modificador.

13. Boquilla para la introducción de una solución de una sustancia y un fluido supercritico en un recipiente de formación de partículas para la formación de partículas micrónicas y submicrónicas de la sustancia usando el proceso de recristalización de antísolvente gas (ASG) , caracterizada porque la boquilla comprende pasos respectivos para la solución y el fluido supercritico y salidas separadas en los extremos corriente abajo de los pasos respectivos, de modo que en uso, el contacto entre la solución y el fluido supercritico ocurre primero corriente abajo de las salidas separadas, en donde los pasos comprenden una porción corriente arriba de diámetro amplio la cual alimenta una porción corriente abajo de diámetro estrecho.

14. Boquilla de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque comprende una salida central para transportar un flujo de solución y una pluralidad de salidas externas para transportar un flujo de fluido supercritico puro o un flujo de fluido supercritico mezclado con un modif cador.

15. Proceso para la formación de partículas micrónicas y submicrónicas de una sustancia usando el proceso de recristalización de antisolvente gas (ASG) , caracterizado porque comprende la alimentación de un fluido supercritico, puro o mezclado con un modificador, y de una solución, a través de una boquilla, en un recipiente de formación de partículas a presión y temperatura controladas, de modo que el solvente se extrae de la solución por el fluido supercritico y la precipitación de partículas micrónicas y submicrónicas ocurre, en donde el fluido supercritico y la solución se alimentan a través de los pasos respectivos de la boquilla para salir de esta vía las salidas separadas en los extremos corriente abajo de los pasos respectivos, con el contacto entre el fluido supercritico y la solución que ocurre primero en la corriente abajo del recipiente de formación de partículas de las salidas separadas, y en donde los pasos comprenden una porción corriente arriba de diámetro amplio la cual alimenta una porción corriente abajo de diámetro estrecho .

16. Proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la solución se introduce en el recipiente de formación de partículas mezclada con un modificador .

17. Proceso de conformidad con la reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque la solución es una solución acuosa que contiene un compuesto de interés farmacéutico, el fluido supercrítico es dióxido de carbono y el modificador es etanol .

18. Proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la presión en el recipiente de formación de partículas está entre la presión crítica del dióxido de carbono y 30 MPa, y más preferiblemente entre 8 y 12 MPa, y la temperatura en el recipiente de formación de partículas está entre 30 y 80°C, y más preferiblemente entre 40 y 50°C.

19. Proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la relación entre la velocidad de flujo de masa del dióxido de carbono y el modificador está entre 2 y 40 y preferiblemente entre 6 y 8, y la relación entre la velocidad de flujo de masa del modificador y de la solución acuosa está entre 5 y 40, preferiblemente entre 10 y 25.

20. Proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la velocidad del dióxido de carbono en la salida de la boquilla respectiva es del orden de la magnitud de la velocidad del sonido en el dióxido de carbono a la temperatura y presión en el recipiente de formación de partículas .

21. Proceso de conformidad con la reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque la solución contiene un compuesto de interés farmacéutico y un solvente soluble en el fluido supercrítico, seleccionados de etanol, metanol, DMSO, isopropanol, acetona, THF, ácido acético, etilenglicol , polietilenglicol, ?,?-dimetilanilina .

22. Proceso de conformidad con la reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque el fluido supercrítico se selecciona de etano, etileno, propano, hexafluoruro de azufre, óxido nitroso, clorotrifluorometano, monofluorometano, xenón y sus mezclas.

23. Proceso de conformidad con la reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque el modificador se selecciona de etanol, metanol, DMSO, isopropanol, acetona, THF, ácido acético, etilenglicol, polietilenglicol, N, N-dimetilanilina .

24. Proceso de conformidad con cualquiera de las