SK287659B6

SK287659B6 - Zariadenie na tvorbu mikrometrových a submikrometrových častíc látky, dýzy na zavedenie roztoku látky do nádoby na tvorbu mikrometrových a submikrometrových častíc látky a spôsob tvorby mikrometrových a submikrometrových častíc látky

Info

Publication number: SK287659B6
Application number: SK1189-2003A
Authority: SK
Inventors: Re Giovanni Del; Matteo Putrignano; Giacomo Gabriele Di; Palma Cesare Di
Original assignee: Domp� Pha.R.Ma S.P.A.
Priority date: 2001-02-26
Filing date: 2002-02-26
Publication date: 2011-05-06
Also published as: CN100531886C; US20080093757A1; EE200300412A; CN1494455A; DE60201127D1; HUP0303221A2; NO331676B1; PL205820B1; ZA200306369B; US7175886B2; EE05100B1; DE60201127T2; CZ301857B6; PL363529A1; US20040107901A1; CZ20032596A3; WO2002068107A8; HK1063440A1; EP1363726A2; RU2003125645A

Abstract

Zariadenie na tvorbu mikrometrových a submikrometrových častíc látky s použitím GAS procesu, zahŕňajúce nádobu (22) na tvorbu častíc a prostriedky na zavedenie roztoku látky a nadkritickej tekutiny do nádoby (22) na tvorbu častíc, pričom uvedené prostriedky zahŕňajú dýzu (27) s centrálnym ústím (39), ktoré slúži na vedenie prúdu roztoku, a s viacerými oddelenými vonkajšími ústiami (41), ktoré slúžia na vedenie prúdu čistej nadkritickej tekutiny alebo prúdu nadkritickej tekutiny, zmiešanej s modifikátorom tak, že rozpúšťadlo sa extrahuje z roztoku nadkritickou tekutinou a dochádza k precipitácii mikrometrových a submikrometrových častíc. Tiež je opísaný spôsob uskutočnený s takýmto zariadením.

Description

TEKUTÝ ROZTOK i

Oblasť techniky

Vynález sa týka zariadenia a spôsobu tvorby veľmi jemných častíc chemických zlúčenín s použitím precipitácie tekutým antirozpúšťadlom. Konkrétnejšie, ale nie výlučne, sa týka spôsobu tvorby mikročastíc proteínov, napríklad proteínov, ktoré sú zaujímavé z farmaceutického hľadiska.

Doterajší stav techniky

Mnoho priemyselných odvetví sa zaujíma o výrobu mikrometrových a submikrometrových častíc pre rôzne aplikácie. Potreba zariadenia a spôsobu na výrobu submikrometrových častíc je zvlášť výrazná vo farmaceutickej oblasti.

Existuje niekoľko dôvodov na používanie liečiv ako jemných práškov v liekoch, ako je potreba zlepšiť biologickú dostupnosť alebo požiadavky na špecifické farmaceutické formy (nosové, očné, injektovateľné, s modifikovaným uvoľňovaním) atď.

Bežné spôsoby zmenšovania veľkosti častíc (drvenie, mletie, sušenie rozprašovaním, sušenie vymrazovaním) majú mnoho nevýhod, najmä z hľadiska princípov biologickej účinnosti. Napríklad počas začiatočného kroku sušenia vymrazovaním majú liečivo (proteín) a pufor, a iné prísady tendenciu skoncentrovať sa, čo vedie k zmenám v pH a v iónovej sile; to môže spôsobiť denaturáciu proteínu. Čo sa týka sušenia rozprašovaním, hlavnými obmedzeniami tohto spôsobu sú v podstate vysoké náklady, tepelná degradácia a nízka účinnosť s nízkym výťažkom a vysokými úrovňami zvyškovej vlhkosti.

V poslednom desaťročí sa navrhli rôzne spôsoby tvorby mikrometrových a submikrometrových častíc s využitím techník s nadkritickými tekutinami (RESS, GAS, SEDS, PGSS).

Týmto spôsobom sa venuje značná pozornosť, pretože umožňujú získať homogénne častice s priemerom menším než 1 mikrometer. Okrem toho tieto spôsoby umožňujú veľmi dobrú kontrolu veľkosti a morfológie práškov, zlúčeniny nie sú vystavené mechanickému a tepelnému šoku a získané prášky neobsahujú žiadne rozpúšťadlo.

Veľký záujem vzbudili dva spôsoby získavania mikročastíc z nadkritických kvapalín: Rapid Expansion of Supercritical Solutions (RESS) (Rýchla expanzia nadkritických roztokov) (Tom J. W., Debenedetti P. G., „The formation of bioerodible polymeric microsphere and microparticles by rapid expansion of supercritical Solutions“, BioTechnol. Prog. 7, 403-411, 1991) a Gas Anti-Solvent recrystallization (GAS) (Rekryštalizácia plynným antirozpúšťadlom) (Gallagher P. M., Coffey M. P., Krukonis V. J., Klasutis N., Am. Chem. Symp. Ser. 1989, č. 406).

V RESS spôsobe sa príslušná látka solubilizuje v nadkritickej tekutine a roztok sa nastrieka do nádoby na tvorbu častíc cez dýzu: rýchla expanzia nadkritického roztoku spôsobí precipitáciu rozpustenej látky. V niektorých aplikáciách je možné pridať k nadkritickej tekutine podkritické rozpúšťadlo (modifikátor).

Nevýhodou tohto spôsobu je to, že v nadkritických tekutinách je dostatočne rozpustných len niekoľko zlúčenín, dokonca i keď sa použije modifikátor. Okrem toho rýchla expanzia nadkritického roztoku cez dýzu môže spôsobiť zamrznutie nadkritickej tekutiny a zablokovanie dýzy.

V GAS spôsobe sa príslušná látka, ktorá sa má rozpustiť, rozpustí v kvapalnom rozpúšťadle, ktoré je miešateľné s nadkritickou tekutinou, zatiaľ čo látka, ktorá sa má rozpustiť, nie je rozpustná v nadkritickej tekutine.

Roztok sa nastrieka cez dýzu do nádoby na tvorbu častíc, ktorá je natlakovaná nadkritickou tekutinou. Rýchly a bezprostredný kontakt medzi roztokom a nadkritickou tekutinou spôsobí extrakciu rozpúšťadla z roztoku do nadkritickej tekutiny a vedie k precipitácii rozpustenej látky vo forme mikročastíc. Je možné zlepšiť rozpustnosť kvapalného rozpúšťadla v nadkritickej tekutine použitím modifikátora. GAS spôsob prekonáva nevýhody RESS spôsobu a umožňuje lepšiu kontrolu parametrov procesu.

Kritickým krokom v GAS spôsobe je zmiešanie roztoku a nadkritickej tekutiny: aby sa dosiahlo bezprostredné a rýchle zmiešanie, je potrebné rozptýliť roztok ako malé kvapôčky do nadkritickej tekutiny. Navrhli sa rôzne zariadenia na vstrekovanie roztoku a nadkritickej tekutiny do nádoby na tvorbu častíc, aby sa dosiahlo dobré zmiešanie.

Najprv sa použila jednoduchá kapilárna dýza s priemerom medzi 0,1 a 0,2 mm (Dixon D. J. a Johnston K. P., „Formation of microporous polymér fibers and oriented fibrils by precipitation with a compressed fluid antisolvent“ („Tvorba mikropórovitých polymémych vláken a orientovaných vlákienok precipitáciou stlačeným kvapalným antirozpúšťadlom“), J. App. Polymér Sci. 50, 1929-1942, 1993).

Toto zariadenie vykazuje pokles vysokého tlaku pozdĺž jeho dĺžky, ktorý vedie k nedostatočnej konverzii tlaku na kinetickú energiu pri výstupe z kapiláry.

Debenedetti P. G., Lim G. B., PruďHomme R. K. (US patent č. 006063910, 16. mája 2000) používajú GAS spôsob na vytvorenie proteínových mikročastíc. V tomto prípade sa proteínový roztok strieka cez laserom vyvŕtaný platinový disk s priemerom 20 mikrometrov a dĺžkou 240 mikrometrov do nádoby na tvorbu častíc, obsahujúcej nadkritickú tekutinu, ktorá sa zavedie iným prívodom. Laserom vyvŕtaný platinový disk má vonkajší priemer 3 mm, hrúbku 0,24 mm a ústie má priemer 20 mikrometrov. Tento spôsob sa použil na vytváranie častíc katalázy a inzulínu (0,01 % hmotnosť/objem) z etanol/vodných (9 : 1 objemovo) roztokov použitím oxidu uhličitého ako nadkritickej tekutiny. Experimenty sa uskutočnili pri 8,8 MPa a 35 °C; prietok nadkritickej tekutiny bol asi 36 g/min. a prietok roztoku bol asi 0,35 cm³/min.

V porovnaní s kapilárnou dýzou laserom vyvŕtaný disk poskytuje jednu hlavnú výhodu: pomer medzi dĺžkou a priemerom ústia umožňuje minimalizovať pokles tlaku a tlaková energia sa takmer úplne premení na kinetickú energiu; takýmto spôsobom sa dajú dosiahnuť veľmi vysoké rýchlosti roztoku a veľmi malé kvapôčky.

V tomto spôsobe nie je privádzanie nadkritickej tekutiny optimalizované: k vstrekovaniu roztoku dochádza v takmer statickej atmosfére nadkritickej tekutiny s nízkou turbulenciou.

Subramanian B., Saim S., Rajewskij R. A., Stella V. („Methods for particle micronization and nanonization by recrystallization from organic Solutions sprayed into a compressed antisolvent“ („Spôsoby mikronizácie a nanonizácie častíc rekryštalizáciou z organických roztokov, vstrekovaných do stlačeného antirozpúšťadla“) US patent č. 5874029, 23. februára 1999) opisujú použitie komerčnej koaxiálnej konvergentno-divergentnej dýzy na vstrekovanie roztoku do nádoby na tvorbu častíc. Dýza má konvergentno-divergentný priechod na expanziu plynu a vnútornú koaxiálnu kapilárnu rúrku. Roztok, vstrekovaný cez koaxiálnu kapilárnu rúrku, získa energiu expandovaním plynu. Plyn, ktorý expanduje, môže nadobudnúť nadzvukové rýchlosti.

Prechod od podzvukovej k nadzvukovej rýchlosti v dýze vedie k vytvoreniu Machovho disku, ktorý zlepšuje rozptýlenie roztoku a zmiešavame roztoku s nadkritickou tekutinou. Subramanian a ďalší navrhujú ako energiu zvyšujúci plyn inertný plyn, ako je hélium, alebo nadkritickú tekutinu. V citovaných príkladoch autori používajú ako energiu zvyšujúci plyn nadkritickú tekutinu.

Hoci na dosiahnutie nadzvukových rýchlostí sú potrebné veľmi veľké poklesy tlaku energiu zvyšujúceho plynu (asi 40 MPa), vynálezcovia pracujú pri miernejších podmienkach, používajúcich poklesy tlaku asi 40 bar (4 MPa), takže nemohli dosiahnuť nadzvukové rýchlosti. Napriek tomu si nárokujú podstatné zlepšenia v porovnaní s bežným GAS spôsobom.

Experimentálne rekryštalizovali prášky, obsahujúce hydrokortizón a kamptotecín, pričom získali prášky v rozsahu nanočastíc (0,5 až 1 pm).

Výhodou tohto spôsobu je to, že nadkritická tekutina zlepšuje rozstrekovanie roztoku na dosiahnutie veľmi jemných kvapôčok; ďalšou výhodou je bezprostredné zmiešanie roztoku s nadkritickou tekutinou, ktoré sa odohráva vo veľmi malom pásme pri výstupe z dýzy.

Nevýhodou tohto spôsobu je to, že k zmiešavaniu roztoku s nadkritickou tekutinou dochádza pred vstupom do nádoby na tvorbu častíc: táto situácia by mohla viesť k tvorbe častíc predtým, než tekutiny vstúpia do nádoby na tvorbu častíc a v dôsledku toho zablokovať dýzu.

Hanna M., York P. (WO patentová prihláška č. 96/00610, 11. januára 1996) navrhujú nový spôsob a nové zariadenie na získanie veľmi malých častíc spôsobom s nadkritickou tekutinou, pomenovaným SEDS (Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Solution - Zlepšený rozptyl roztoku nadkritickou tekutinou).

Tento spôsob sa zakladá na novej koaxiálnej dýze: roztok expanduje cez vnútornú kapiláru s priemerom 0,25 mm; nadkritická tekutina expanduje cez vonkajšiu koaxiálnu dráhu s kužeľovito sa zužujúcim koncom; priemer kužeľovitej zóny na konci je asi 0,2 mm. K zmiešavaniu medzi nadkritickou tekutinou a roztokom dochádza v kužeľovitej zóne. Tiež navrhujú použiť trojcestnú dýzu: v pridanej dráhe sa môže dodávať modifikátor, aby sa zlepšilo zmiešavame. Používajú SEDS technológiu na precipitáciu malých častíc vo vode rozpustných zlúčenín, a síce sacharidov (laktózy, maltózy, trehalózy a sacharózy) a proteínov (R-TEM betalaktamázy).

Modifikátor (metanol alebo etanol) sa zavádza do nádoby na tvorbu častíc buď spolu s roztokom, alebo cez iný prívod.

Táto dýza umožňuje dobré a bezprostredné zmiešanie medzi nadkritickou tekutinou a roztokom: k prvému kontaktu medzi nadkritickou tekutinou a roztokom dôjde v kužeľovito tvarovanom konci, obe tekutiny opustia vývod z dýzy vysokou rýchlosťou a nadkritická tekutina dodá energiu kvapalnému roztoku, ktorý sa rozpadne na malé kvapôčky v nádobe na tvorbu častíc.

Nevýhoda tohto spôsobu sa týka kontaktu medzi nadkritickou tekutinou a roztokom pred vstupom do nádoby na tvorbu častíc; k precipitácii prášku by mohlo dôjsť v dýze a prípadne by to mohlo spôsobiť zablokovanie dýzy.

Rýchlosť nadkritickej tekutiny pri výstupe z dýzy je obmedzená priemerom ústia, ktoré je dosť veľké.

Z GB-A-2 322 326 je známe, že poskytuje modifikované zariadenie na tvorbu častíc s použitím SEDS spôsobu. Toto zariadenie zahrnuje nádobu na tvorbu častíc a prostriedky na zavedenie roztoku látky a nadkritickej tekutiny do uvedenej nádoby na tvorbu častíc, pričom uvedené prostriedky zahrnujú dýzu s príslušnými priechodmi pre roztok a nadkritickú tekutinu a samostatné vývody na výstupných koncoch príslušných prie3 chodov tak, že pri použití dôjde k prvému kontaktu medzi roztokom a nadkritickou tekutinou v nádobe na tvorbu častíc na výstupnej strane od samostatných vývodov.

Výraz „nadkritická tekutina“ znamená tekutinu pri alebo nad jej kritickým tlakom a jej kritickou teplotou. Výraz „rozpúšťadlo“ znamená kvapalinu, ktorá je schopná tvoriť roztok s látkou.

Výraz „látka“ znamená tuhú látku, zaujímavú z farmaceutického hľadiska, ktorá je rozpustná v rozpúšťadle a ktorá je v podstate nerozpustná v nadkritickej tekutine.

Výraz „modifikátor“ znamená chemikáliu, ktorá zlepšuje rozpustnosť rozpúšťadla v nadkritickej tekutine. Cieľom tohto vynálezu je prekonať nevýhody opísaných spôsobov podľa doterajšieho stavu techniky. Konkrétne je cieľom tohto vynálezu poskytnúť spôsob získania jemných práškov látky a zariadenie na vyrobenie bezprostrednej zmesi roztoku látky s nadkritickou tekutinou.

Podstata vynálezu

Tento cieľ bol dosiahnutý zariadením na tvorbu mikrometrových a submikrometrových častíc látky použitím spôsobu rekryštalizácie plynným anti-rozpúšťadlom (GAS), podstatou ktorého je, že zahrnuje nádobu na tvorbu častíc a prostriedky na zavedenie roztoku látky a nadkritickej tekutiny do uvedenej nádoby na tvorbu častíc, pričom uvedené prostriedky zahrnujú dýzu s príslušnými priechodmi pre roztok a nadkritickú tekutinu a oddelené vývody na výstupných koncoch príslušných priechodov tak, že pri použití dôjde k prvému kontaktu medzi roztokom a nadkritickou tekutinou v nádobe na tvorbu častíc na výstupnej strane samostatných vývodov, pričom priechody majú na vstupnej strane časť so širokým priemerom na zásobovanie časti s užším priemerom na výstupnej strane.

Ďalej vynález poskytuje dýzu na zavedenie roztoku látky a nadkritickej tekutiny do nádoby na tvorbu častíc na vytvorenie mikrometrových a sub-mikrometrových častíc uvedenej látky s použitím procesu rekryštalizácie plynným antirozpúšťadlom (GAS), pričom táto dýza zahrnuje príslušné priechody pre roztok a nadkritickú tekutinu a oddelené vývody na koncoch na výstupnej strane príslušných priechodov také, že pri použití dôjde k prvému kontaktu medzi roztokom a nadkritickou tekutinou na výstupnej strane od uvedených samostatných vývodov, pričom priechody majú na vstupnej strane časť so širokým priemerom, ktorá zásobuje časť s úzkym priemerom na výstupnej strane.

Ďalej vynález poskytuje spôsob tvorby mikrometrových a submikrometrových častíc látky s použitím procesu rekryštalizácie plynným antirozpúšťadlom (GAS), zahrnujúci dodávanie nadkritickej tekutiny, čistej alebo zmiešanej s modifikátorom, a roztoku cez dýzu do nádoby na tvorbu častíc pri kontrolovanom tlaku a teplote tak, že rozpúšťadlo sa extrahuje z roztoku nadkritickou tekutinou a dôjde k precipitácii mikrometrových a submikrometrových častíc, pričom nadkritická tekutina a roztok sa dodávajú cez príslušné priechody dýzy, aby z nej vystúpili cez samostatné vývody na koncoch príslušných priechodov na výstupnej strane, pričom k prvému kontaktu medzi nadkritickou tekutinou a roztokom dôjde v nádobe na tvorbu častíc na výstupnej strane od samostatných vývodov a pričom priechody majú na vstupnej strane časť so širokým priemerom, ktorá zásobuje časť na výstupnej strane s úzkym priemerom.

Spôsob podľa tohto vynálezu zahrnuje súčasné zavedenie do nádoby na tvorbu častíc roztoku alebo suspenzie látky v rozpúšťadle, nadkritickej tekutiny a výhodne modifikátora. Modifikátor je zlúčenina, ktorá je rozpustná v rozpúšťadle a v nadkritickej tekutine. Modifikátor sa používa vtedy, keď je rozpúšťadlo v podstate nerozpustné v nadkritickej tekutine, alebo má v nej malú rozpustnosť.

Ak je rozpustnosť rozpúšťadla v nadkritickej tekutine nízka, použitie modifikátora umožňuje lepšie zmiešanie roztoku a nadkritickej tekutiny.

Ak sa použije modifikátor, pomer prietoku modifikátora k prietoku roztoku sa musí zvoliť tak, aby došlo k veľkému zvýšeniu rozpustnosti rozpúšťadla v nadkritickej tekutine. Modifikátor sa dá zaviesť s nadkritickou tekutinou, s roztokom alebo čiastočne s nadkritickou tekutinou a čiastočne s roztokom; spôsob zavedenia modifikátora značne ovplyvňuje extrakciu rozpúšťadla a štruktúru častíc, ktoré sa vytvoria.

Na precipitáciu práškov z vodného roztoku použitím oxidu uhličitého ako nadkritického rozpúšťadla a etanolu ako modifikátora je pomer prietoku nadkritickej tekutiny k prietoku modifikátora okolo 7, zatiaľ čo pomer prietoku modifikátora k prietoku roztoku je asi 20.

Teda v jednom prípade sa roztok látky a zmes nadkritickej tekutiny a modifikátora zavedú do nádoby na tvorbu častíc oddelene. Modifikátor a nadkritická tekutina sa zmiešajú pred zavedením do nádoby na tvorbu častíc. Alternatívne sa modifikátor môže zmiešať s roztokom pred zavedením. V inej verzii spôsobu sa modifikátor zavedie do nádoby na tvorbu častíc sčasti s roztokom a sčasti s nadkritickou tekutinou.

Ak je rozpúšťadlo miešateľné s nadkritickou tekutinou, roztok látky v rozpúšťadle a nadkritickej tekutiny sa oddelene zavedú do nádoby na tvorbu častíc, v ktorej dochádza k zmiešaniu nadkritickej tekutiny s roztokom a k extrakcii rozpúšťadla nadkritickou tekutinou.

Látkou je výhodne farmaceutická látka, ktorá je rozpustná v rozpúšťadle a v modifikátore a v podstate nerozpustná v nadkritickej tekutine.

V nádobe na tvorbu častíc sa roztok látky zmieša so zmesou nadkritickej tekutiny a modifikátora alebo s čistou nadkritickpu tekutinou. Týmto spôsobom sa rozpúšťadlo extrahuje z roztoku a látka precipituje ako jemné častice.

Kritickým bodom spôsobu tvorby jemných častíc je zmiešanie roztoku s nadkritickou tekutinou: rýchle a bezprostredné zmiešanie spôsobuje precipitáciu častíc s malým priemerom a umožňuje získať vysoký výťažok prášku.

Na dosiahnutie dobrého zmiešania sa roztok musí rozptýliť do nadkritickej tekutiny vo forme malých kvapôčok, čím sa poskytne veľká plocha rozhrania na prenos látky a krátka dráha pre difúziu nadkritickej tekutiny do kvapôčok roztoku a zabráni sa rastu častíc rozpustenej látky. Okrem toho zvýšenie rýchlosti prenosu látky medzi roztokom a nadkritickou tekutinou umožňuje prevádzku pri miernejších teplotných a tlakových podmienkach. Tento vynález umožňuje takúto prevádzku.

Okrem toho vysoký pomer prietoku nadkritickej tekutiny k prietoku roztoku umožňuje vytvoriť veľký nadbytok nadkritickej tekutiny vzhľadom na roztok v okamihu ich kontaktu, čo zvyšuje hnaciu silu pre prenos látky nadkritickej tekutiny do roztoku a rozpúšťadla do nadkritickej tekutiny.

Ako sme zdôraznili, je nevyhnutné dosiahnuť dobrý rozptyl roztoku v nadkritickej tekutine, aby sa dosiahli veľmi malé kvapôčky roztoku.

Veľkosť vytvorených kvapôčok roztoku určujú hydrodynamické podmienky v zóne zmiešavania a fyzikálne vlastnosti roztoku a nadkritického rozpúšťadla, ako je viskozita, povrchové napätie, hustota. Tieto vlastnosti pri nadkritickej tekutine sú veľmi ovplyvnené teplotou a tlakom.

Rýchlosť roztoku a nadkritickej tekutiny pri vývodoch z dýzy súvisí s hmotnostným prietokom a s priemerom týchto vývodov. Navyše je nevyhnutné, aby sa tlaková energia tak roztoku, ako aj nadkritickej tekutiny konvertovala na kinetickú energiu s minimálnymi stratami energie.

Aby sa tento cieľ dosiahol, navrhla sa nová dýza.

Roztok a nadkritická tekutina, čisté alebo zmiešané s modifikátorom, sa zavedú do nádoby na tvorbu častíc súčasným prúdením cez dýzu, ktorá poskytuje oddelené vývody pre nadkritickú tekutinu a pre roztok. Ku kontaktu medzi roztokom a nadkritickou tekutinou dôjde po prvý raz v nádobe na tvorbu častíc na výstupnej strane od vývodov dýzy. To minimalizuje potenciál na zablokovanie dýzy vytvárajúcimi sa časticami. Príslušné vypustené množstvá nadkritickej tekutiny a roztoku môžu expandovať a zmiešať sa v nádobe na tvorbu častíc.

Dýza má priechody pre príslušné toky, ktoré zahrnujú časť na vstupnej strane so širokýmm priemerom, ktorá zásobuje časť na výstupnej strane s úzkym priemerom. Časť s úzkym priemerom môže byť krátka, aby sa znížil pokles tlaku pozdĺž tejto časti, takže sa dosiahne lepšia konverzia tlaku na kinetickú energiu. To odstraňuje problémy dýz podľa doterajšieho stavu techniky, ktorými sú v podstate koaxiálne rúrkovité usporiadania, v ktorých sa úzky priemer zachováva po celej dĺžke dýzy so značným poklesom tlaku.

Vývody sú výhodne umiestnené navzájom blízko pri sebe, napríklad s odstupom od stredovej čiary asi 3 mm. Vývody sú výhodne koplanáme.

Dýza má výhodne jeden centrálny vývod a viaceré vonkajšie vývody. Centrálny vývod môže slúžiť na vedenie prúdu roztoku a vonkajšie vývody môžu slúžiť na vedenie prúdu nadkritickej tekutiny. Vytvorením viacerých vonkajších vývodov sa podporuje zmiešavame nadkritickej tekutiny s roztokom. Vonkajšie vývody sú výhodne usporiadané v rovnakej vzdialenosti od centrálneho vývodu. Môžu sa teda nachádzať na tom istom polomere, výhodne od seba odsadené pod rovnakými uhlami. To opäť napomáha zmiešavame.

Vývody sa môžu nachádzať na konci oddelených rúrok alebo podobne. Je však výhodné, keď sú vývody vytvorené na výstupnej strane na koncoch príslušných priechodov cez teleso dýzy. Týmito priechodmi môžu byť napríklad laserom vyvŕtané diery. Telesom dýzy môže byť disk. Teda výhodné usporiadanie predstavuje dýza vo forme disku s vývodom v jeho strede a s dvoma alebo viacerými vývodmi v rovnakej vzdialenosti od stredu a rovnomerne rozloženými po obvode. Všetky vývody sú prepojené s vnútrajškom nádoby na tvorbu častíc. Roztok sa výhodne zavedie do nádoby na tvorbu častíc cez centrálny vývod, zatiaľ čo nadkritická tekutina, čistá alebo s modifikátorom, sa zavedie cez vonkajšie vývody.

Priechody v telese dýzy majú na výstupnej strane konce, ktoré sú pri používaní zásobované nadkritickou tekutinou a roztokom. Teleso dýzy je výhodne vybavené tesnením na oddelenie príslušných koncov priechodov na vstupnej strane utesneným spôsobom. Teda použitie telesa dýzy umožní vytvoriť vŕtané otvory alebo inú zostavu priechodov s ideálnymi rozmermi, aby sa optimalizovali toky tekutín, pričom tieto priechody môžu byť medzi sebou utesnené na svojich koncoch na vstupnej strane. V prípade centrálneho vývodu a viacerých vývodov, ktoré sú od neho odsadené radiálne smerom von, tesnenie môže mať prstencovitý tvar (napríklad to môže byť O-krúžok) a môže byť umiestnené radiálne smerom von od centrálneho vývodu a radiálne smerom dovnútra od viacerých vonkajších vývodov. Ďalšie prstencovité tesnenie je výhodne vytvorené radiálne smerom von od viacerých vonkajších vývodov. Príslušné alebo každé tesnenie je výhodne vložené do drážky v telese dýzy, napríklad prstencovitej drážky.

Vývody sú výhodne vytvorené na výstupnej strane špičky kužeľovito sa zužujúcich častí dýzy. Priechody môžu byť vytvorené s týmito kužeľovito sa zužujúcimi časťami. Teda priechod môže mať časť s relatívne ši5 rokým priemerom na svojom konci na vstupnej strane, napríklad 1 mm, za ktorým nasleduje kužeľovito sa zbiehajúca časť, zužujúca sa do časti s úzkym priemerom, napríklad 20 mikrometrov. Na časť s úzkym priemerom tu budeme odkazovať ako na „ústie“. Široká časť a kužeľovitá časť sa môžu vyvŕtať napríklad mechanicky, zatiaľ čo úzka časť alebo ústie sa môžu vyvŕtať laserom. Dĺžka širokej časti je podstatne väčšia než dĺžka ústia tak, aby sa umožnilo urobiť teleso dýzy v smere toku pomerne hrubé, napríklad 5 mm, a teda aby sa s ním dalo ľahko manipulovať bez toho, aby sa spôsobilo, že ústie bude mať nadmernú dĺžku. DÍžka širokej časti môže byť napríklad najmenej 5-krát, výhodnejšie 10-krát väčšia než dĺžka ústia.

V alternatívnych usporiadaniach môže ústie s úzkym priemerom prechádzať cez celú hrúbku telesa dýzy, ale toto nie je výhodné, pretože teleso dýzy by muselo byť tenké (v smere toku) a teda by sa s ním ťažko manipulovalo.

K expanzii roztoku a nadkritickej tekutiny teda dochádza na výstupnej strane od ústí. Výhodné ústie sa vyznačuje pomerom dĺžky k priemeru v rozsahu od 5 do 10. Toto má výhodu v porovnaní s kapilárou, že minimalizuje stratu tlakovej energie a účinne konvertuje tlakovú energiu na kinetickú energiu.

Dýza má výhodne ústia s priemermi v rozsahu od 0,02 do 0,1 mm, výhodnejšie od 0,02 do 0,04 mm, a dĺžku v rozsahu od 0,1 do 0,2 mm. Takéto rozmery umožňujú dosiahnuť vysoké rýchlosti na výstupe z ústia tak pre roztok, ako aj pre nadkritickú tekutinu.

Vo výhodných uskutočneniach sú viaceré vývody pre nadkritickú tekutinu umiestnené okolo vývodu pre roztok a vo veľmi krátkej vzdialenosti (asi 3 mm): táto konfigurácia umožňuje, aby sa energia roztoku zvýšila nadkritickou tekutinou, čím sa zlepší rozptýlenie roztoku na veľmi jemné kvapôčky, čím sa vytvára veľký povrch rozhrania medzi oboma fázami a dochádza k rýchlej extrakcii rozpúšťadla do nadkritickej tekutiny. Tieto javy sú zvlášť účinné, keď rýchlosť nadkritickej tekutiny pri výstupe dosahuje rýchlosť zvuku alebo je väčšia. Keď rýchlosť nadkritickej tekutiny dosahuje alebo je väčšia než rýchlosť zvuku, vytvorí sa Machov disk, ktorý spôsobí rozptýlenie roztoku na veľmi jemné kvapôčky. Tento jav je dobre známy a široko sa používa v RESS procese (Matson D. W., Fulton J. L., Petersen R. C., Smith R. D., Rapid expansion of supercritical fluid Solutions: solute formation of powders, thin fílms and fíbers, Ind. Eng. Chem. Res. 26, 2298-2306, 1987).

Dokonca i keď je rýchlosť nadkritickej tekutiny nižšia, ale je poriadku rýchlosti zvuku, dosiahne sa podstatné zlepšenie rozptýlenia roztoku (Subramanian B., Saim S., Rajewskij R. A., Stella V., „Methods for particle micronization and nanonization by recrystallization fŕom organic Solutions sprayed into a compressed antisolvent“, US patent č. 5874029, 23. februára 1999).

Je známe, že počas adiabatickej expanzie reálnej tekutiny cez konvergentno-divergentnú dýzu tlak na výstupnej strane (obyčajne nazývaný kritický tlak), pre ktorý nadkritická tekutina dosahuje rýchlosť zvuku, súvisí s tlakom na vstupnej strane podľa nasledujúceho vzťahu:

k-] kde P je tlak na vstupnej strane, P_c je tlak na výstupnej strane a k je pomer medzi c_p a c_v (merné teplo nadkritickej tekutiny pri konštantnom tlaku a merné teplo nadkritickej tekutiny pri konštantnom objeme). Napríklad, ak je nadkritickou tekutinou oxid uhličitý, pre ktorý k = 4,81, ak tlak na výstupnej strane je 10 MPa, tlak na vstupnej strane musí byť 38,4 MPa, aby sa dosiahla rýchlosť zvuku, t. j. je potrebný pokles tlaku 28,4 MPa.

Ale s poklesom tlaku okolo 4 MPa je možné dosiahnuť rýchlosť nadkritickej tekutiny poriadku rýchlosti zvuku pre tlak na výstupnej strane 10 MPa pri 40 °C.

Rýchlosť zvuku pre tekutinu silne závisí od tlaku a teploty: minimálna hodnota rýchlosti zvuku pre oxid uhličitý v nadkritickej oblasti je 208 m/s pri 8 MPa a 40 °C. Na dosiahnutie výhody uvedeného javu je vhodné pracovať okolo týchto prevádzkových podmienok, ak sa ako nadkritická tekutina použije oxid uhličitý.

Výhodná dýza, použitá pre zariadenie podľa tohto vynálezu, má laserom vyvŕtané ústia. Rýchlosť nadkritickej tekutiny pri výstupe z ústia sa dá odhadnúť z energetickej bilancie medzi úsekom priechodu nadkritickej tekutiny na vstupnej strane od ústia (úsek 1) a úsekom pri výstupe z ústia (úsek 2). Energetická bilancia so zanedbaním strát energie sa dá vypočítať z nasledujúcej rovnice:

H, + 1/2 p!V|² = H₂ + 1/2 p₂v₂ ², kde Hi a H₂ sú merné entalpie nadkritickej tekutiny na vstupnej strane a na výstupnej strane od ústia; pi a p₂sú hustoty nadkritickej tekutiny na vstupnej strane a na výstupnej strane od ústia; V] a v₂ sú rýchlosti nadkritickej tekutiny na vstupnej strane a na výstupnej strane od ústia.

Na vytvorenie jemných práškov z vodných roztokov GAS spôsobom s použitím oxidu uhličitého ako nadkritického rozpúšťadla a etanolu ako modifikátora sa zistilo, že optimálne prevádzkové podmienky sú v rozsahu tlaku 8 až 12 MPa a v rozsahu teploty 35 až 50 °C. V experimentálnom zariadení, použitom na uskutočnenie experimentálnych testov, bol hmotnostný prietok nadkritickej tekutiny 30 g/min., hmotnostný prietok roztoku 0,2 g/min. a hmotnostný prietok modifikátora 4 g/min., pričom pomer hmotnostných prietokov nadkritickej tekutiny a modifikátora bol nastavený na 7, pomer hmotnostných prietokov modifikátora a roztoku na 20 a rýchlosť nadkritickej tekutiny pri výstupe z dýzy bola asi 300 m/s.

Ako alternatíva k opísanému nadkritickou tekutinou môže byť etán, etylén, propán, hexafluorid síry, oxid dusný, chlórtrifluórmetán, monofluórmetán, xenón a ich zmesi; rozpúšťadlom v roztoku farmaceutickej zlúčeniny môže byť také rozpúšťadlo, ktoré je miešateľné s nadkritickou tekutinou, ako je etanol, metanol, DMSO, izopropanol, acetón, THF, kyselina octová, etylénglykol, polyetylénglykol, Α,Α-dimetylanilín. Tie isté rozpúšťadlá sa môžu použiť ako modifikátory, keď sa použije vodný roztok farmaceutickej zlúčeniny.

Určité výhodné uskutočnenia tohto vynálezu teraz opíšeme ako príklady a s odkazom na obrázky.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 znázorňuje schematický blokový diagram zariadenia, použitého na uskutočnenie spôsobu podľa tohto vynálezu.

Obr. 2 je schematický rez dýzou, ktorá sa používa na uskutočnenie spôsobu podľa tohto vynálezu, pozdĺž čiary A - A z obr. 3, pričom niektoré časti dýzy sú znázornené zväčšené v kruhoch.

Obr. 3 je rez dýzou pozdĺž čiary B - B z obr. 2.

Obr. 4 a 5 sú detailnejšie pohľady, podobné obr. 2 a 3.

Obr. 6 je pohľad v reze na usporiadanie dýzy.

Obr. 7 a 8 sú SEM mikrofotografie SIGMA ALP, vytvorenej pri podmienkach z príkladu 1.

Obr. 9,10 a 11 sú SEM mikrofotografie SIGMA lyzozýmu, vytvoreného pri podmienkach z príkladu 2. Obr. 12 a 13 sú SEM mikrofotografie trehalózy, vytvorenej pri podmienkach z príkladu 3.

Obr. 14 je graf, znázorňujúci distribúciu veľkosti častíc trehalózy, vytvorenej pri podmienkach z príkladu

3.

Príklady uskutočnenia vynálezu

S odkazom na obr. 1 znázornené zariadenie zahrnuje nádobu 22 na tvorbu častíc. Touto je štandardná reakčná nádoba s vhodným objemom. Teplota v nádobe sa udržiava konštantnou pomocou vyhrievacieho plášťa 21. Tlak v nádobe je kontrolovaný pomocou mikrometrického (mikrodávkovacieho) ventilu 25.

Teplota a tlak v nádobe na tvorbu častíc sa merajú pomocou termočlánku 29 a snímača 30 tlaku.

Vytvorené častice sa zachytávajú filtrom 23. Týmto je košík z nehrdzavejúcej ocele, ktorého spodok je vyrobený z disku zo spekanej nehrdzavejúcej ocele (0,5 mikrometra). Druhý filter 24 (0,5 mikrometra) je umiestnený pri vývode z nádoby.

Nadkritická tekutina sa sťahuje z valca 3, skondenzuje v chladiči 4 a prečerpá sa pomocou čerpadla 8 do nádoby na tvorbu častíc cez vedenie 34. Pred vstupom do nádoby na tvorbu častíc sa nadkritická tekutina zahreje na požadovanú teplotu pomocou predhrievača 14 a ohrievača 17. Predhrievač 14 tiež pôsobí ako tlmič pulzácií. Nadkritická tekutina sa tiež filtruje pomocou filtra 15 (0,5 mikrometra).

Teplota a tlak nadkritickej tekutiny pred jej vstupom do precipitačnej nádoby sa merajú pomocou termočlánku 28 a snímača 43 tlaku.

Modifikátor sa sťahuje z nádrže 2, prečerpáva sa pomocou čerpadla 9 do vedenia 34 a zmiešava sa s nadkritickou tekutinou predtým, než vstúpi do nádoby na tvorbu častíc. Modifikátor sa tiež filtruje pomocou filtra 12 (0,5 mikrometra).

Vedenie 34 je vybavené pretlakovým ventilom 16.

Roztok sa sťahuje z nádrže 1., prečerpáva sa pomocou čerpadla 10 do nádoby na tvorbu častíc cez vedenie 6. Roztok sa tiež filtruje pomocou filtra 13 (0,5 mikrometra).

V ďalšej verzii spôsobu sa modifikátor môže zaviesť do nádoby na tvorbu častíc sčasti s roztokom a sčasti s nadkritickou tekutinou.

Nadkritická tekutina, čistá alebo zmiešaná s modifikátorom, a roztok sa dodajú do nádoby 22 na tvorbu častíc pomocou dýzy 27.

Na výstupnej strane nádoby 22 na tvorbu častíc sa zmes nadkritickej tekutiny, modifikátora a rozpúšťadla filtrujú pomocou filtra 24 (0,5 mikrometra), aby sa zachytili častice, ktoré sa predtým nezachytili filtrom 23. Zmes nadkritickej tekutiny, modifikátora a rozpúšťadla sa odtlakuje pomocou mikrometrického ventilu 25, nadkritická tekutina sa oddelí od modifikátora a rozpúšťadla v separátore 26, jej prietok sa meria pomocou merača 3i hmotnostného prietoku a odvedie sa.

Obr. 2 a 3 znázorňujú dýzu, ktorá sa používa na uskutočnenie spôsobu podľa tohto vynálezu. Táto dýza je charakteristickým znakom spôsobu podľa tohto vynálezu.

Dýza umožňuje zaviesť roztok a nadkritickú tekutinu, čistú alebo zmiešanú s modifikátorom, do nádoby na tvorbu častíc súčasnými prúdmi.

Dýza poskytuje samostatné vývody pre nadkritickú tekutinu a pre roztok. Dýza môže byť vyrobená z nehrdzavejúcej ocele alebo z iného vhodného materiálu.

Dýza 27 má teleso 36 dýzy vo forme disku s ústím 39 v jeho strede a s dvoma alebo viacerými ústiami

41, vyvŕtanými v rovnakej vzdialenosti od stredu a rovnomerne odsadenými pozdĺž obvodu. Ústia sú prepojené s vnútrajškom nádoby na tvorbu častíc. Roztok sa zavedie do nádoby na tvorbu častíc cez centrálne ústie a nadkritická tekutina, čistá alebo s modifikátorom, sa zavedie do nádoby na tvorbu častíc cez vonkajšie ústia.

Priechod 37 pre roztok zahrnuje dieru s priemerom D3. Koniec diery má kužeľovitý tvar 40. Vo vrchole kužeľovitého konca 40 je laserom vyvŕtané ústie 39. Dĺžka L1 centrálneho ústia je 5- až 10-násobkom jeho priemeru Dl. Priemer Dl sa môže zvoliť tak, aby sa dosiahla ľubovoľná požadovaná rýchlosť roztoku na výstupe z ústia.

Priechodmi 38 pre nadkritickú tekutinu sú diery s priemerom D4. Koniec každej diery má kužeľovitý tvar

42. Vo vrchole kužeľovitého konca 42 je laserom vyvŕtané ústie 41. Dĺžka L2 ústia je 5- až 10-násobkom jeho priemeru D2. Priemer D2 sa môže zvoliť tak, aby sa dosiahla ľubovoľná požadovaná rýchlosť nadkritickej tekutiny na výstupe z ústia.

Pomer medzi dĺžkou (L1 alebo L2) a priemerom (Dl alebo D2) ústí 39 a 41 je zvolený tak, aby bol nastavený na najmenšiu stratu energie a aby sa dosiahli vyššie rýchlosti konverziou tlakovej energie na kinetickú energiu.

Na obr. 4 a 5 sú znázornené detailné obrázky dýzy, použitej v tomto vynáleze. Ústia sa môžu vyvŕtať s priemermi len 0,02 mm. Dýzy, ktoré sa použili na uskutočnenie experimentálnych testov, majú ústia s priemermi v rozsahu od 0,02 do 0,04 mm.

V ďalšom uskutočnení vynálezu sú jedno alebo viaceré z vonkajších ústí vyvŕtané tak, aby sa ich osi zbiehali na osi centrálneho ústia. Uhol, ktorý zvierajú osi vonkajších ústí a osou centrálneho ústia, je v rozsahu medzi 1 a 30°.

Horný povrch disku dýzy 27 je vytvorený s vnútornou prstencovitou drážkou 50, ktorá prechádza okolo vstupného konca centrálneho priechodu 37, a s vonkajšou prstencovitou drážkou 52, ktorá prechádza okolo vstupných koncov priechodov 38.

Obr. 6 znázorňuje zostavu dýzy TL- Do prstencovitej drážky 50 disku sa vloží prvé tesnenie 54 tvaru O-krúžka a do vonkajšej prstencovitej drážky 52 sa vloží druhé tesnenie 56 tvaru O-krúžka. Disk sa vloží do dutiny 58, do ktorej sa vloží tiež dýzový blok 60, ktorého spodný koniec je v zábere s druhým tesnením 56 tvaru O-krúžka. Nad spodnou časťou svojej dĺžky je dýzový blok 60 vybavený centrálnym spodným vyvŕtaným otvorom 62, ktorý je na svojom hornom konci prepojený s bočným vyvŕtaným otvorom 64. Nad hornou časťou svojej dĺžky má dýzový blok 60 centrálny horný vyvŕtaný otvor 66. Dýzová tyčka 68 prechádza pozdĺž centrálneho horného a spodného vyvŕtaného otvoru 66, 62 a má spodný koniec v zábere s prvým tesnením 54 tvaru O-krúžka. Dýzová tyčka 68 je vytvorená so stredovým vyvŕtaným otvorom 70 v tyčke. Normálne by okolo dýzovej tyčky 68 bolo vytvorené ďalšie tesnenie (neznázomené), aby tesnilo proti hornej časti dýzového bloku 60.

Pri použití sa tekutý roztok dodáva do stredového vyvŕtaného otvoru 70 v tyčke a odtiaľ do vstupného konca centrálneho priechodu 37 cez disk. Spoj medzi stredovým vyvŕtaným otvorom 70 a diskom je utesnený prvým tesnením 54 tvaru O-krúžka. Nadkritická tekutina, voliteľne s modifikátorom, sa dodáva do bočného vyvŕtaného otvoru 64, ktorý je prepojený s centrálnym spodným vyvŕtaným otvorom 62, a odtiaľ do priechodov 38 cez disk. Spoj medzi centrálnym spodným vyvŕtaným otvorom 62 a priechodmi 38 je utesnený na vnútornej strane prvým tesnením 54 tvaru O-krúžka a na vonkajšej strane druhým tesnením 56 tvaru O-krúžka.

Roztok vychádza z centrálneho ústia 39 vysokou rýchlosťou a rozpadá sa na jemné kvapôčky, ktoré prichádzajú do styku s nadkritickou tekutinou. Rozpad prúdu tekutiny roztoku silne podporuje nadkritická tekutina, vychádzajúca z ústí 41. za predpokladu, že rýchlosť nadkritickej tekutiny je veľmi vysoká, poriadku rýchlosti zvuku pri pracovnej teplote a tlaku. Účinok nadkritickej tekutiny pri podpore rozpadu prúdu tekutiny roztoku je kritický a určuje tvar, veľkosť a výťažok produktu.

Experimentálny postup

Nadkritická tekutina sa dodáva do precipitačnej nádoby pomocou čerpadla 8, ktoré umožňuje nastaviť prietok nadkritickej tekutiny. Teplota nadkritickej tekutiny, tečúcej vo vedení 35, sa nastaví pomocou ohrievača 17 na vyššiu hodnotu než teplota vnútri nádoby na tvorbu častíc, aby sa zohľadnil pokles teploty v dôsledku expanzie cez ústia dýzy. Potom sa k nadkritickej tekutine pridá s vopred určeným prietokom modifikátor pomocou čerpadla 9. Roztok sa čerpá do nádoby na tvorbu častíc pomocou čerpadla 10, keď sa dosiahnu ustálené podmienky.

Potom sa do nádoby na tvorbu častíc dodá určité množstvo roztoku, čerpadlá 9 a 10 sa zastavia a do nádoby na tvorbu častíc sa dodáva len nadkritická tekutina, až kým precipitovaný prášok nebude obsahovať žiadne rozpúšťadlo a modifikátor.

Nádoba na tvorbu častíc sa odtlakuje a prášok sa odoberie.

S použitím tohto vynálezu sa uskutočnili nasledujúce príklady. Použité zariadenie je podobné tomu, ktoré je znázornené na obr. 1.

Príklad 1

Príprava častíc alkalickej fosfatázy (ALP)

V tomto príklade sa spôsob podľa tohto vynálezu použije na prípravu proteínových práškov s použitím alkalickej fosfatázy (ALP).

Použije sa roztok ALP (SIGMA Chemicals) v deionizovanej vode s koncentráciou 0,2 % hmotn.. Ako nadkritická tekutina sa použije oxid uhličitý a ako modifikátor etanol.

Roztok sa dodáva do nádoby 22 na tvorbu častíc pomocou čerpadla 10 s prietokom 0,2 g/min. Nadkritický oxid uhličitý sa dodáva pomocou čerpadla 8 s prietokom 30 g/min., etanol sa dodáva pomocou čerpadla 9 do vedenia 34 s prietokom 4 g/min. a zmieša sa s nadkritickým oxidom uhličitým pred vstupom do nádoby na tvorbu častíc.

Nadkritická tekutina sa vstrekuje do nádoby na tvorbu častíc cez štyri vonkajšie ústia dýzy, pričom každé má priemer 0,04 mm. Roztok sa vstrekuje do nádoby na tvorbu častíc cez centrálne ústie dýzy, ktoré má priemer 0,04 mm. Dĺžka všetkých ústí je 0,2 mm.

Teplota a tlak v nádobe na tvorbu častíc sa udržiavajú pri T = 40 °C a P = 10,0 MPa. Precipitované častice sa zberajú na filtri 23 na spodku nádoby na tvorbu častíc, zatiaľ čo nadkritická tekutina, modifikátor a voda sa zberajú do valca 26 pri atmosférickom tlaku.

Roztok a oxid uhličitý s modifikátorom sa dodávali 240 min. a potom, čo sa dodávanie roztoku zastavilo, sa do nádoby na tvorbu častíc dodával čistý oxid uhličitý, aby sa z precipitovaných práškov extrahovali akékoľvek stopy rozpúšťadla a modifikátora. Typicky sa nádoba na tvorbu častíc premyla dvoma objemami oxidu uhličitého, aby sa získali suché prášky.

Po odtlakovaní sa nádoba na tvorbu častíc otvorila a prášky sa odobrali.

Výťažok pozberaného prášku bol asi 70 %.

SEM mikrofotografie (obr. 7, 8) ukazujú, že získané prášky majú ekvivalentný priemer menší než 1 pm a majú úzku distribúciu veľkostí.

Zistená zvyšková enzymatická aktivita ALP bola 90 % v porovnaní s nespracovaným komerčným činidlom.

Príklad 2

Príprava lyzozýmových častíc

V tomto príklade sa spôsob podľa tohto vynálezu použije na prípravu proteínových práškov s použitím lyzozýmu.

Použije sa roztok lyzozýmu (SIGMA Chemicals) v deionizovanej vode s koncentráciou 0,2 % hmotn.. Ako nadkritická tekutina sa použije oxid uhličitý a ako modifikátor etanol.

Nadkritická tekutina sa vstrekuje do nádoby na tvorbu častíc cez štyri vonkajšie ústia dýzy, pričom každé má priemer 0,04 mm. Roztok sa vstrekuje do nádoby na tvorbu častíc cez centrálne ústie dýzy s priemerom 0,04 mm. DÍžka všetkých ústí je 0,2 mm.

Teplota a tlak v nádobe na tvorbu častíc sa udržiavajú pri 40 °C a 10,0 MPa.

Precipitované častice sa zberajú na filtri 23 na spodku nádoby na tvorbu častíc, zatiaľ čo nadkritická tekutina, modifikátor, voda a rozpustená látka, ktorá prípadne neprecipitovala, sa zberajú do valca 26 pri atmosférickom tlaku.

Potom, čo sa určité množstvo rozpustenej látky dodá do nádoby na tvorbu častíc, čerpadlá 9 a 10 sa zastavia a do nádoby na tvorbu častíc sa dodáva len nadkritická tekutina, aby sa precipitované prášky vysušili: typicky sú potrebné asi dva objemy nádoby na tvorbu častíc, aby sa získali suché prášky.

V tomto bode je možné nádobu na tvorbu častíc odtlakovať, otvoriť ju a odobrať prášky.

Výťažok odobraného prášku bol 90 %.

SEM mikrofotografie (obr. 9, 10, 11) ukazujú, že získané prášky majú ekvivalentný priemer menší než 1 pm a majú úzku distribúciu veľkostí.

Zistená zvyšková enzymatická aktivita ALP bola 94 % v porovnaní s nespracovaným komerčným činidlom.

Príklad 3

Príprava častíc trehalózy

V tomto príklade sa spôsob podľa tohto vynálezu použije na prípravu trehalózových práškov z vodných roztokov.

Použije sa roztok dihydrátu trehalózy (SIGMA Chemicals) v deionizovanej vode s koncentráciou 0,2 % hmotn.. Ako nadkritická tekutina sa použije oxid uhličitý a ako modifikátor etanol.

Výťažok odobraného prášku bol 80 %.

Obr. 12 a 13 sú SEM mikrofotografie získaných práškov.

Distribúcia veľkosti častíc, znázornená na obr. 14, sa určila s použitím prístroja Aerosizer č. 3225 (TSI-Amherst) a poskytuje strednú veľkosť 1,89 pm.

Vynález možno chápať v o niečo širších súvislostiach. Tak podľa jedného širokého aspektu vynález poskytuje zariadenie na tvorbu mikrometrových a submikrometrových častíc látky s použitím GAS procesu, zahrnujúce nádobu na tvorbu častíc a prostriedky na zavedenie roztoku látky a nadkritickej tekutiny do uvedenej nádoby na tvorbu častíc, vyznačujúce sa tým, že uvedené prostriedky zahrnujú dýzu s oddelenými vývodmi pre roztok a nadkritickú tekutinu.

Podľa iného širokého aspektu tento vynález poskytuje dýzu na zavedenie roztoku látky a nadkritickej tekutiny do nádob na tvorbu častíc na vytváranie mikrometrových a submikrometrových častíc uvedenej látky s použitím GAS procesu, vyznačujúcu sa tým, že táto dýza zahrnuje centrálny vývod na vedenie prúdu roztoku a viaceré vonkajšie vývody na vedenie prúdu čistej nadkritickej tekutiny alebo prúdu nadkritickej tekutiny, zmiešanej s modifikátorom.

Podľa ďalšieho širokého aspektu vynález poskytuje spôsob tvorby mikrometrových a submikrometrových častíc látky s použitím GAS procesu, zahrnujúci dodávanie nadkritickej tekutiny, čistej alebo zmiešanej s modifikátorom, a roztoku cez oddelené vstupy dýzy do nádoby na tvorbu častíc pri kontrolovanom tlaku a teplote tak, že rozpúšťadlo sa extrahuje z roztoku nadkritickou tekutinou a dochádza k precipitácii mikrometrových a submikrometrových častíc.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Zariadenie na tvorbu mikrometrových a submikrometrových častíc látky s použitím procesu rekryštalizácie plynným antirozpúšťadlom - GAS, vyznačujúce sa tým, že zahrnuje nádobu (22) na tvorbu častíc a prostriedky na zavedenie roztoku tejto látky a nadkritickej tekutiny do nádoby (22) na tvorbu častíc, pričom uvedené prostriedky zahrnujú dýzu (27) s príslušnými priechodmi (37, 38) pre roztok a nadkritickú tekutinu a oddelené vývody na výstupnej strane koncov príslušných priechodov tak, že pri použití dôjde k prvému kontaktu medzi roztokom a nadkritickou tekutinou v nádobe na tvorbu častíc na výstupnej strane oddelených vývodov, pričom priechody (37, 38) majú na vstupnej strane časť so širokým priemerom, na zásobovanie časti na výstupnej strane s úzkym priemerom.

2. Zariadenie podľa nároku 1,vyznačujúce sa tým, že dýza (27) má jeden centrálny vývod a viaceré vonkajšie vývody, pričom centrálny vývod slúži na vedenie prúdu roztoku a vonkajšie vývody slúžia na vedenie prúdu čistej nadkritickej tekutiny.

3. Zariadenie podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že vonkajšie vývody sú usporiadané v rovnakej vzdialenosti od centrálneho vývodu.

4. Zariadenie podľa nároku 1, 2 alebo 3, vyznačujúce sa tým, že priechody (37, 38) prechádzajú cez teleso (36) dýzy.

5. Zariadenie podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že teleso (36) dýzy je vybavené tesnením (54) na utesnené oddelenie príslušných koncov priechodov cezeň na vstupnej strane.

6. Zariadenie podľa nároku 5, vyznačujúce sa tým, že tesnenie (54) je vložené do drážky (50) v telese dýzy.

7. Zariadenie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že vývody sú vytvorené na výstupnej strane od vrcholu kužeľovito sa zužujúcich častí (40, 42) dýzy (27).

8. Zariadenie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že vývody sú na koncoch ústí (39, 41) na výstupnej strane, pričom priemer uvedených ústí je medzi 0,02 a 0,1 mm a výhodne medzi 0,02 a 0,04 mm, a pomer dĺžky k priemeru uvedených ústí je medzi 5 a 10.

9. Zariadenie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že vývody sú na koncoch ústí (39, 41) na výstupnej strane vyvŕtané takým spôsobom, že ich osi sa zbiehajú, pričom uhol, zovretý medzi týmito osami, je medzi 1 a 30°.

10. Zariadenie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že ďalej zahrnuje prostriedky na zavedenie modifikátora do nádoby (22) na tvorbu častíc cez dýzu (27).

11. Zariadenie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že príslušný vývod vedie prúd roztoku, zmiešaného s modifikátorom.

12. Zariadenie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že príslušný vývod vedie prúd nadkritickej tekutiny, zmiešanej s modifikátorom.

13. Dýza na zavedenie roztoku látky a nadkritickej tekutiny do nádoby na tvorbu častíc na vytvorenie mikrometrových a submikrometrových častíc uvedenej látky s použitím procesu rekryštalizácie plynným antirozpúšťadlom - GAS, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje príslušné priechody (37, 38) pre roztok a nadkritickú tekutinu a samostatné vývody na koncoch na výstupnej strane príslušných priechodov také, že pri použití dôjde k prvému kontaktu medzi roztokom a nadkritickou tekutinou na výstupnej strane uvedených oddelených vývodov, pričom priechody (37, 38) majú na vstupnej strane časť so širokým priemerom, ktorá zásobuje časť na výstupnej strane s úzkym priemerom.

14. Dýza podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje centrálny vývod na vedenie prúdu roztoku a viaceré vonkajšie vývody na vedenie prúdu čistej nadkritickej tekutiny alebo prúdu nadkritickej tekutiny, zmiešanej s modifikátorom.

15. Spôsob tvorby mikrometrových a submikrometrových častíc látky s použitím procesu rekryštalizácie plynným antirozpúšťadlom - GAS, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje dodávanie nadkritickej tekutiny, čistej alebo zmiešanej s modifikátorom, a roztoku cez dýzu (27) do nádoby na tvorbu častíc pri kontrolovanom tlaku a teplote tak, že rozpúšťadlo sa extrahuje z roztoku nad-kritickou tekutinou a dochádza k precipitácii mikrometrových a submikrometrových častíc, pričom nadkritická tekutina a roztok sa dodávajú cez príslušné priechody (37, 38) dýzy, aby z nej vystupovali cez oddelené vývody na koncoch príslušných priechodov na výstupnej strane, pričom k prvému kontaktu medzi nadkritickou tekutinou a roztokom dôjde v nádobe na tvorbu častíc na výstupnej strane od oddelených vývodov, a pričom priechody (37, 38) majú na vstupnej strane časť so širokým priemerom, ktorá zásobuje časť na výstupnej strane s úzkym priemerom.

16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že uvedený roztok sa zavedie do nádoby na tvorbu častíc zmiešaný s modifikátorom.

17. Spôsob podľa nároku 15 alebo 16, vyznačujúci sa tým, že roztokom je vodný roztok, ktorý obsahuje farmaceutický zaujímavú zlúčeninu, nadkritickou tekutinou je oxid uhličitý a modifikátorom je etanol.

18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že tlak v nádobe na tvorbu častíc je medzi kritickým tlakom oxidu uhličitého a 30 MPa, výhodnejšie medzi 8 a 12 MPa, a teplota v nádobe na tvorbu častíc je medzi 30 a 80 °C, výhodnejšie medzi 40 a 50 °C.

19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že pomer medzi hmotnostnými prietokmi oxidu uhličitého a modifikátora je medzi 2 a 40 a výhodne medzi 6 a 8, a pomer medzi hmotnostnými prietokmi modifikátora a vodného roztoku je medzi 5 a 40 a výhodne medzi 10 a 25.

20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že rýchlosť oxidu uhličitého pri príslušnom výstupe z dýzy je poriadku rýchlosti zvuku v oxide uhličitom pri teplote a tlaku v nádobe na tvorbu častíc.

21. Spôsob podľa nároku 15 alebo 16, vyznačujúci sa tým, že uvedený roztok obsahuje farmaceutický zaujímavú zlúčeninu a rozpúšťadlo, rozpustné v nadkritickej tekutine, vybranej z etanolu, metanolu, DMSO, izopropanolu, acetónu, THF, kyseliny octovej, etylénglykolu, polyetylénglykolu, N,N-dimetylanilínu.

5

22. Spôsob podľa nároku 15 alebo 16, vyznačujúci sa tým, že nadkritická tekutina je vybraná z etánu, etylénu, propánu, fluoridu sírového, oxidu dusného, chlórtrifluórmetánu, monofluórmetánu, xenónu a ich zmesí.

23. Spôsob podľa nároku 15 alebo 16, vyznačujúci sa tým, že modifikátor je vybraný z etanolu, metanolu, DMSO, izopropanolu, acetónu, THF, kyseliny octovej, etylénglykolu, polyetylénglykolu,

10 A,A-dimetylanilínu.

24. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 15 až 23, vyznačujúci sa tým, že sa uskutoční použitím zariadenia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12.