NO331676B1 - Apparat, dyse og fremgangsmate for mikro og submikro partikkeldannelse - Google Patents

Abstract

Det blir beskrevet en apparatur for mikron og submikron partikkel dannelse av en substans ved anvendelse av GAS prosessen, omfattende en partikkel dannelse beholder (22) og midler for innføring av en oppløsning med substansen og et superkritisk fluid inn i nevnte partikkel dannelse beholder (22), der nevnte midler omfatter en dyse (27) som har en sentral åpning (39) som tjener til å transporterer en strøm med oppløsningen, og et antall separate ytre åpninger (41) som tjener til å transportere en strøm av rent superkritisk fluid eller en strøm av superkritsik fluid blandet med et modifiseringsmiddel, slik at oppløsningsmidlet blir ekstrahert fra oppløsningen med superkritisk fluid og utfelling av mikron og submikron partikler forekommer. Det blir også beskrevet en fremgangsmåte som bli gjennomført med en slik apparatur.

Description

APPARAT, DYSE OG FREMGANGSMÅTE FOR MIKRON OG SUBMIKRON

PARTI KKE LD AN N E LS E.

Foreliggende oppfinnelse angår et apparat for mikron og submikron partikkeldannelse av en substans ved anvendelse av gass anti-løsningsmiddel rekrystalliserings- (GAS) prosessen, omfattende en og innretninger for innføring av en oppløsning av substansen og et superkritisk fluid inn i nevnte partikkeldannelsesbeholder, hvilke innretninger innbefatter en dyse med respektive passasjer for løsningen og det superkritiske fluidet og separate utløp ved nedstrømsender til de respektive passasjene, slik at det under bruk først skjer kontakt mellom løsningen og det superkritiske fluidet i partikkeldannelsesbeholderen nedstrøms av de separate utløpene.

Oppfinnelsen vedrører også en dyse for innføring av en substans og et superkritisk fluid i en partikkeldannelsesbeholder, samt en fremgangsmåte for mikron og submikron partikkeldannelse av en substans i henhold til de selvstendige kravenes ingress.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Et stort antall industrier er interessert i produksjon av mikron og submikron partikler til forskjellige anvendelser. Behovet for en innretning og en fremgangsmåte for å produsere submikron partikler er særlig uttalt innen det farmasøytiske feltet.

Det er flere årsaker for å benytte medikamenter som fine pulvere i farmasøytiske midler, slik som behovet for å forbedre biotilgjengelighet eller krav om spesifikke farmasøytiske former (nasal, oftalmisk, injiserbare, modifisert frigjøring), etc.

De konvensjonelle teknikkene for reduksjon av partikkelstørrelse (knusing, kverning, spraytørking, frysetørking) innebærer mange ulemper, særlig for biologiske prinsipper. For eksempel under det begynnende trinnet i frysetørking, har medikamentet (proteinet), bufferen og de andre ingrediensene tendens til å konsentrere hvilket fører til endringer i pH og ionisk styrke; dette kan forårsake proteindenaturering. Vedrørende spraytørking er hovedbegrensningene ved denne teknikken hovedsakelig høye kostnader, termisk degradering og lav effekt med lavt utbytte og høye nivåer av resterende fuktighet.

I løpet av det siste tiåret, har det blitt foreslått forskjellige prosesser for mikron og submikron partikkeldannelse ved utnyttelse av superkritiske fluid teknikker (RESS, GAS, SEDS, PGSS).

Disse prosessene har oppnådd betydelig oppmerksomhet, fordi de muliggjør at homogene partikler med en diameter som er mindre enn 1 mikron kan bli oppnådd. I tillegg muliggjør disse prosessene meget god kontroll av størrelse og morfologi til pulveret, forbindelsene blir ikke utsatt for mekanisk og termisk sjokk og pulveret som blir oppnådd er fritt for ethvert oppløsningsmiddel.

To prosesser for oppnåelse av mikro-partikler med superkritiske fluider har oppnådd stor interesse: Rapid Expansion and Supercritical Solutions (RESS) prosessen (Tom, J. W. Debenedetti, P. G. "The formation of bioerodible polymeric microsphere and micro particles by rapid expansion of supercritical solutions" BioTechnol. Prog. 1991, 7, 403-411). og Gas-Anti-Solvent recrystallization (GAS) prosessen (Gallagher, P. M.., Coffey, M. P., Krukonis, V. J., Klasutis, N. Am. Chem. Symp. Ser., 1989, No. 406).

I RESS prosessen blir den interessante substansen oppløst i et superkritisk fluid og oppløsningen blir sprayet inn i en

partikkeldannelsesbeholder gjennom en dyse: rask ekspansjon av den superkritiske oppløsningen forårsaker utfelling av det oppløste. I noen anvendelser er det mulig å tilføre et subkritisk oppløsningsmiddel (modifiseringsmiddel) til det superkritiske fluidet.

En ulempe med denne teknikken er at bare noen få forbindelser er oppløselige nok i superkritiske fluider, selv dersom et modifiseringsmiddel blir anvendt. I tillegg kan den raske ekspansjonen av superkritisk oppløsning gjennom dysen forårsake frysing av superkritisk fluid og blokkering av dysen.

I GAS prosessen blir det oppløste av interesse oppløst i et flytende oppløsningsmiddel som er blandbart med superkritisk fluid, mens det oppløste ikke er oppløselig i det superkritiske fluidet.

Oppløsningen blir sprayet gjennom en dyse i en

partikkeldannelsesbeholder som er satt under trykk med superkritisk fluid. Den raske og grundige kontakten mellom oppløsning og superkritisk fluid fører til ekstraksjon av oppløsningsmiddel fra oppløsningen i det superkritiske fluidet og fører til utfelling av det oppløste som mikropartikler. Det er mulig å forbedre oppløseligheten til det flytende oppløsningsmidlet ved anvendelse av et modifiseringsmiddel. GAS prosessen overvinner ulempene ved RESS prosessen og muliggjør en bedre kontroll av prosessparametrene.

Det kritiske trinnet i GAS prosessen er blanding av oppløsning og

superkritisk fluid: for å oppnå en grundig og rask blanding av en dispersjon med oppløsning når små dråper i det superkritiske fluidet er nødvendig. Forskjellige innretninger har vært foreslått for å injisere oppløsning og superkritisk fluid inn i beholderen for dannelse av partikler for å oppnå en god blanding.

En enkel kapillær dyse med en diameter mellom 0,1 og 0,2 mm har blitt benyttet først (Dixon D. J. and Johnston K. P., Formation of microporous polymer f ibres and oriented fibrils by preciptation with a compressed fluid antisolvent, J. App. Polymer Sei., 50, 1929 - 1942, 1993).

Denne innretningen viser høyt trykkfall langs dens lengde hvilket fører til en dårlig omdanning av trykk til kinetisk energi ved kapillærutløpet.

Debenedetti P. G., Lim G. B., Prud'Homme R. K. (US patent Nr 006063910, 16. mai 2000) anvender GAS prosessen for å danne protein mikropartikler. I dette tilfellet blir proteinoppløsningen sprayet gjennom en laser boret platinaskive med en diameter på 20 mikron og en lengde på 240 mikron på innsiden av partikkeldannelsesbeholderen som inneholder det superkritiske fluidet som blir innført med et forskjellig innløp. Den laser-borede platinaskiven har en ytre diameter på 3 mm, en tykkelse på 0,24 mm og åpningen er 20 mikrometer i diameter. Denne teknikken har blitt anvendt for å danne partikler av katalase og insulin (0,01 % v/v) fra etanol/vann (9 : 1 v/v) oppløsninger ved anvendelse av karbondioksid som superkritisk fluid.

Eksperimentene ble gjennomført ved 8,8 MPa og 35°C; superkritisk strømningshastighet var ca. 36 g/min og oppløsningens strømningshastighet var ca. 0,35 cm<3>/min.

Sammenlignet med en kapillærdyse, medfører den laserborede skiven en stor ulempe; forholdet mellom lengde og diameter til åpningen muliggjør minimalisering av trykkfallet og energitrykket blir nesten fullstendig omdannet til kinetisk energi; på denne måten kan meget høye oppløsningshastigheter og meget små dråper bli oppnådd.

I denne prosessen er det superkritiske fluidinnløpet ikke optimalisert: og løsningsinjeksjonen skjer i en nesten statisk atmosfære av superkritisk fluid, med lav turbulens.

Subramaniam B., Saim S., Rajewskj R. A., Stella V. (Methods for particle micronization and nanoonization by recrystallization from organic solutions sprayed into a compressed antisolvent. U.S. Patent Nr 5874029, 23. februar 1999) beskriver anvendelse av en kommersiell koaksial konvergent-divergent dyse for å injisere oppløsningen inn i partikkeldannelsesbeholderen. Dysen har en konvergent-divergent passasje for gassekspansjon og et indre koaksialt kapillært rør. Oppløsningen injisert gjennom det koaksiale røret blir aktivisert av den ekspanderende gassen. Gassen som ekspanderer i konvergent-divergent dysen kan nå supersoniske hastigheter.

Overgangen fra subsonisk til supersonisk hastighet i dysen fører til dannelse av en Mach plate som forbedrer dispersjonen i oppløsningen og blanding mellom oppløsning og superkritisk fluid. Subramaniam et al. foreslår som energigivende gass en inert gass som helium eller det superkritiske fluidet. I de siterte eksemplene anvender forfatterne det superkritiske fluidet som energigivende gass.

Selv for å oppnå supersoniske hastigheter, er det nødvendig med meget høye trykkfall av energigivende gass (ca. 40 MPa), opererer forfatterne ved mildere betingelser, ved bruk av trykkfall på ca. 40 bar (4 MPa), slik at de ikke kunne nå supersoniske hastigheter. Ikke desto mindre krever de vesentlige forbedringer sammenliknet med konvensjonelle GAS prosesser.

Eksperimentelt rekrystalliserer det hydrokortison og camptothecin ved oppnåelse av pulver i området for nanopartikler (0,5 - 1 um).

En fordel med denne teknikken er at det superkritiske fluidet forbedrer oppløsningsspraying for å oppnå meget fine små dråper; en annen fordel skyldes den grundige blandingen mellom oppløsning og superkritisk fluid hvilken forekommer i en meget smal trakt, ved dysens utløp.

Ulempen ved denne teknikken er at blandingen mellom oppløsning og superkritisk fluid forekommer før inntreden inn i den partikkeldannede beholderen: denne situasjonen kan føre til partikkeldannelse for fluidene entrer partikkeldannelsesbeholder og som en konsekvens blokkering av dysen.

Hanna M., York P. (WO patent søknad nr. 96/00610, 11. januar 1996) foreslår en ny fremgangsmåte og en ny apparatur for å oppnå meget små partikler ved superkritisk fluid teknikk betegnet SEDS (Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Solution).

Prosessen er basert på en ny koaksial dyse: oppløsningen ekspanderer gjennom en indre kapillar med en diameter på 0,25 mm; det superkritiske fluidet ekspanderer gjennom en ekstern koaksial bane med en konisk avsmalnende ende; diameteren til den koniske sonen ved enden er ca. 0,2 mm. Blandingen mellom det superkritiske fluidet og oppløsningen forekommer i den koniske sonen. De foreslår også anvendelse av en treveis dyse: på tilleggsmåten kan et modifiseringsmiddel bli tilført for å forbedre blandingen. De benytter SEDS teknologien for utfelling av små partikler med vannoppløselige forbindelser, nemlig sukkere (laktose, maltose trehalose og sukrose) og proteiner (R-TEM beta-laktamase).

Modifiseringsmidlet (metanol eller etanol) blir innført i partikkeldannelsesbeholderen enten sammen med oppløsningen, eller gjennom et forskjellig innløp.

Denne dysen muliggjør en god og grundig blanding mellom det superkritiske fluidet og oppløsningen: den første kontakten mellom det superkritiske fluidet og oppløsningen forekommer i den konisk formede enden, de to fluidene kommer til syne fra dyseutløpet ved høy hastighet og det superkritiske fluidet tilfører energi til væskeoppløsningen som brytes til små dråper i partikkeldannelsesbeholderen.

Ulempen med denne teknikken er knyttet til kontakten mellom superkritisk fluid og oppløsning før inntreden i partikkeldannelsesbeholderen; utfelling av pulveret kan forekomme i dysen og kan eventuelt forårsake blokkering av dysen.

Den superkritiske fluid hastigheten ved dyseutløpet er begrenset av åpningsdiameteren som er ganske stor.

FORKLARINGER TIL OPPFINNELSEN

Betegnelsen "superkritisk fluid" menes et fluid ved eller over dets kritiske trykk og dets kritiske temperatur.

Betegnelsen "oppløsningsmiddel" menes en væske, som er i stand til å danne en oppløsning med substansen.

Betegnelsen "substans" menes et fast stoff som er farmasøytisk interessant som er oppløselig i oppløsningsmidlet og som hovedsakelig er uoppløselig i det superkritiske fluidet.

Betegnelsen "modifiseringsmiddel" menes et kjemikalium som forbedrer oppløseligheten til oppløsningsmidlet i det superkritiske fluidet.

En hensikt med foreliggende oppfinnelse er å overvinne ulempene til de tidligere kjente teknikkene som er beskrevet over.

Særlig er det en hensikt med foreliggende oppfinnelse å skaffe til veie en fremgangsmåte og en innretning for å lage en grundig blanding av substans oppløsning med det superkritiske fluidet.

Sett fra et aspekt skaffer oppfinnelsen til et apparat for mikron og submikron partikkeldannelse av en substans ved anvendelse av gass anti-løsningsmiddel rekrystalliserings- (GAS) prosessen, omfattende en partikkeldannelsesbeholder og innretninger for innføring av en oppløsning av substansen og et superkritisk fluid inn i nevnte partikkeldannelsesbeholder, hvilke innretninger innbefatter en dyse med respektive passasjer for løsningen og det superkritiske fluidet og separate utløp ved nedstrømsender til de respektive passasjene, slik at det under bruk først skjer kontakt mellom løsningen og det superkritiske fluidet i partikkeldannelsesbeholderen nedstrøms av de separate utløpene, som er kjennetegnet ved at passasjene innbefatter et oppstrømsparti med bredere diameter som mater et nedstrømsparti med smalere diameter.

Sett fra et annet trekk skaffer oppfinnelsen til veie en dyse for innføring av en oppløsning av en substans og et superkritisk fluid i en partikkeldannelsesbeholder for mikron og submikron partikkeldannelse av nevnte substans ved anvendelse av gass anti-løsningsmiddel rekrystalliserings-(GAS) prosessen, hvilken dyse innbefatter respektive passasjer for løsningen og det superkritiske fluidet og separate utløp ved nedstrømsender til respektive passasjer, slik at under bruk, vil kontakten mellom oppløsningen og det superkritiske fluidet først skje nedstrøms av de separate utløpene, som er kjennetegnet ved at passasjene innbefatter et oppstrømsparti med vid diameter som mater inn i et nedstrømsparti med en smal diameter, og utløpene innbefatter et sentralt utløp og et mangfold ytre utløp.

Sett fra et annet trekk skaffer oppfinnelsen til veie en fremgangsmåte for mikron og submikron partikkeldannelse av en substans ved anvendelse av gass anti-løsningsmiddel rekrystalliserings- (GAS) prosessen, innbefattende tilførsel av superkritisk fluid, rent eller blandet med et modifiseringsmiddel, og av en oppløsning, gjennom en dyse, inn i en partikkeldannelsesbeholder ved kontrollert trykk og temperatur, slik at oppløsningsmiddelet blir ekstrahert fra oppløsningen av det superkritiske fluidet og utfelling av mikron og submikron partikler forekommer, som er kjennetegnet ved at det superkritiske fluidet og oppløsningen blir tilført gjennom respektive passasjer til dysen og strømmer ut fra denne via separate utløp ved nedstrømsendene til respektive passasjer, idet kontakt mellom det superkritiske fluidet og oppløsningen først forekommer i partikkeldannelsesbeholderen nedstrøms av de separate utløpene og hvor passasjene innbefatter et oppstrømsparti med videre diameter, som mater et nedstrømsparti med en smalere diameter.

Ytterligere fordelaktige trekk ved oppfinnelsen er angitt i de uselvstendige patentkravene.

Fremgangsmåten i følge oppfinnelsen inkluderer co-innføring inn i partikkel dannelse beholderen av en oppløsning eller suspensjon av substansen i et oppløsningsmiddel, av et superkritisk fluid, fortrinnsvis av et modifiseringsmiddel. Modifiseringsmidlet er en forbindelse som er oppløselig i oppløsningsmidlet og i det superkritiske fluidet. Modifiseringsmidlet blir anvendt når oppløsningsmidlet hovedsakelig er uoppløselig i det superkritiske fluidet, eller med lav oppløselighet.

Når oppløseligheten til oppløsningsmidlet i det superkritiske fluidet er lav, tillater anvendelse av et modifiseringsmiddel en bedre blanding mellom oppløsning og superkritisk fluid.

Når modifiseringsmiddel blir anvendt, må forholdet mellom modifiseringsmiddel strømhastighet og oppløsningens strømningshastighet bli valgt for å ha en sterk økning i oppløseligheten i det superkritiske fluidet. Modifiseringsmidlet kan bli innført med det superkritiske fluidet, med oppløsningen eller delvis med det superkritiske fluidet og delvis med oppløsningen; måten å innføre modifiseringsmidlet påvirker sterkt ekstraksjonen av oppløsningsmidlet og strukturen på partiklene som blir dannet.

For utfelling av pulvere fra den vandige oppløsningen ved anvendelse av karbondioksid som superkritisk oppløsningsmiddel og etanol som modifiseringsmiddel er forholdet mellom superkritisk strømningshastighet og modifiseringsmidlets strømningshastighet lik ca.7, mens forholdet mellom modifiseringsmidlets strømningshastighet og oppløsningens strømningshastighet er ca.20.

I et tilfelle blir substansoppløsningen og en blanding av superkritisk fluid og modifiseringsmiddel innført separat i partikkeldannelsesbeholderen. Modifiseringsmidlet og det superkritiske fluidet blir blandet før innføring i partikkeldannelsesbeholderen. Alternativt kan modifiseringsmidlet bli blandet med oppløsningen før innføring. I en annen versjon av fremgangsmåten blir modifiseringsmidlet innført i partikkel dannelse beholderen delvis med oppløsningen og delvis med det superkritiske fluidet.

Dersom oppløsningsmidlet er blandbart med det superkritiske fluidet, blir oppløsningen med substansen i oppløsningsmidlet og det superkritiske fluidet separat innført i partikkel dannelse beholderen, i hvilken blanding av det superkritiske fluidet med oppløsningen og ekstraksjon av oppløsningsmidlet med det superkritiske fluidet forekommer.

Substansen er fortrinnsvis en farmasøytisk forbindelse som er oppløselig i oppløsningsmidlet og i modifiseringsmidlet og hovedsakelig uoppløselig i det superkritiske fluidet.

I partikkeldannelsesbeholderen blir substansoppløsningen blandet med blandingen av superkritisk fluid og modifiseringsmiddel eller med det rene superkritiske fluidet. På denne måten blir oppløsningsmidlet ekstrahert fra oppløsningen og substansen utfelles som fine partikler.

Det kritiske punktet i denne prosessen for finpartikkeldannelse er blandingen av oppløsningen med det superkritiske fluidet: en rask og grundig blanding og forårsaker utfelling av partikler med en liten diameter og tillater at man oppnår et høyere pulverutbytte.

For å ha god blanding, må oppløsningen bli dispergert inn i det superkritiske fluidet i form av små dråper, og således tilveiebringe et stort grenseflateareal for masseoverføring og en kort vei for diffusjon av superkritisk fluid i de små dråpene i oppløsningen og forhindring av veksten i de oppløste partiklene. I tillegg vil økningen av masseoverføringshastigheten mellom oppløsning og superkritisk fluid tillate drift ved mildere temperatur og trykkbetingelser. Foreliggende oppfinnelse tillater slik drift.

Et høyt forhold mellom strømningshastighet til det superkritiske fluidet og strømningshastigheten tillater skapelse av et stort overskudd av det superkritiske fluidet over oppløsningen i det øyeblikket de bringes i kontakt, ved forbedring av den drivende kraften for masseoverføring av det superkritiske fluidet i oppløsningen og av oppløsningsmiddel i superkritisk fluid.

Som påpekt over er det nødvendig å ha en god dispersjon av oppløsningen inn i det superkritiske fluid for å oppnå meget små dråper av oppløsningen.

Størrelsen på de små dannede dråpene i oppløsningen blir bestemt fra de fluid-dynamiske betingelsene i blandingssonen og fra de fysikalske egenskapene i oppløsningen og superkritisk oppløsningsmiddel, slik som hastighet, overflatespenning, tetthet. Disse egenskapene blir i stor grad påvirket av temperatur og trykk for det superkritiske fluidet.

Hastigheten til oppløsning og superkritisk fluid ved dyseutløpene er relatert til masse strøm hastigheten og til diameteren til utløpene. I tillegg er det nødvendig at energitrykket til både oppløsning og superkritisk fluid blir omdannet til kinetisk energi med et minimalt energitap.

For å nå dette målet har en ny dyse blitt designet. Oppløsningen og det superkritiske fluidet, rent eller blandet med modifiseringsmiddel, blir innført i partikkeldannelsesbeholderen i samstrømmende ved dysen, hvilken skaffer til veie separate utløp for det superkritiske fluidet og oppløsningen. Kontakt mellom oppløsningen og det superkritiske fluidet forekommer først i partikkeldannelsesbeholderen nedstrøms for dyseutløpene. Dette begrenser risiko for blokkering av dysen med partiklene som er dannet. De respektive uttømmingene av superkritisk fluid og oppløsningen kan ekspandere og blandes i partikkeldannelsesbeholderen.

Utløpene er fortrinnsvis lokalisert nærliggende til hverandre, for eksempel ved en senterlinje i avstand på ca.3 mm. Utløpene er fortrinnsvis i samme plan

Dysen har fortrinnsvis et sentralt utløp og et antall med ytre utløp. Det sentrale utløpet kan tjene til å bære en strøm av oppløsning og de ytre utløpene kan tjene til å bære en strøm av superkritisk fluid. Ved å tilveiebringe et antall ytre utløp, blir blanding av superkritisk fluid og oppløsning fremmet. De ytre utløpene er fortrinnsvis anordnet i samme avstand fra det sentrale utløpet. De kan således være i samme radius, fortrinnsvis i likevinklet avstand. Dette hjelper til under blanding.

Utløpene kan være i enden av separate rør eller liknende. Det er imidlertid foretrukket at utløpene er tilveiebragt ved nedstrøms endene til de respektive gjennomgangene i et dyselegeme. Gjennomgangene kan for eksempel være laser boringer. Dyselegemet kan være en skive. En foretrukket anordning omfatter en dyse i form av en skive med et utløp ved sentrum og to eller flere utløp i sammen avstand fra sentrum og i jevn avstand langs en omkrets. Alle utløpene kommuniserer med det indre av

partikkeldannelsesbeholderen. Oppløsningen blir fortrinnsvis innført i

partikkeldannelsesbeholderen gjennom det sentrale utløpet, mens det superkritiske fluidet, rent eller med modifiseringsmidlet, blir innført gjennom de ytre utløpene.

Gjennomgangene i dyselegemet har oppstrømsender som i bruk blir tilført henholdsvis det superkritiske fluidet og oppløsningen. Dyselegemet er fortrinnsvis utstyrt med en tetning til forsegling og separasjon av respektive oppstrømsender av gjennomgangene i dette. Anvendelse av et dyselegeme tillater boring eller annen dannelse av gjennomgangene med ideelle dimensjoner for å optimalisere fluid strømmene, mens disse gjennomgangene kan bli forseglet fra hverandre ved sine oppstrømsender. I det tilfellet med et sentralt utløp og flere utløp radialt adskilt derfra, kan tetningen være ringformet (for eksempel en O-ring) og anordnet radielt utoverrettet for det sentrale utløpet og radielt innoverrettet for de mange ytre utløpene. En ytterligere ringformet forsegling er fortrinnsvis tilveiebragt radielt utoverrettet for de mange ytre utløpene. Forseglingen eller hver forsegling blir fortrinnsvis opptatt i en fordypning i dyselegemet, for eksempel en ringformet fordypning.

Dyselegemet har fortrinnsvis gjennomganger for respektive strømmer som omfatter en bred diameter oppstrøms del som tilfører en smalere diameter nedstrøms del. Den smale diameter delen kan være kort for å redusere trykkfallet langs denne delen slik at en bedre omdanning av trykk til kinetisk energi blir oppnådd. Dette overvinner problemene fra dysene i den kjente teknikken hvilke hovedsakelig er koaksiale ringformede anordninger der en smal diameter blir opprettholdt langs den fulle lengden av dysen med et signifikant trykkfall.

Utløpene er fortrinnsvis tilveiebragt nedstrøms for toppen til de koniske avsmalnende delene av dysen. I den foretrukne utførelsesformen som har et dyselegeme med gjennomganger gjennom seg, kan gjennomgangene være dannet med disse konisk avsmalnende delene. En gjennomgang kan således ha en relativt vid diameterdel i sin oppstrøms ende, for eksempel 1 mm, etterfulgt av en konisk avsmalnende del som innsnevres til en smal diameter del, for eksempel 20 mikron. Den innsnevrede diameter delen blir her referert til som "åpningen". Den vide delen og den koniske delen kan for eksempel være mekanisk boret, mens den smale delen eller åpningen kan være laser boret. Lengden på den brede delen er hovedsakelig større enn lengden på åpningen, for å tillate at dyselegemet er relativt tykt i strømningsretningen, for eksempel 5 mm, og således enkel å håndtere, uten å forårsake at åpningen må ha en overdreven lengde. Lengden på den vide delen kan for eksempel være minst 5 ganger, mer å foretrekke 10 ganger større enn lengden på åpningen.

I alternative anordninger, kan åpningen med en smalere diameter, strekke seg gjennom den fulle diameteren på dyselegemet, men dette er ikke foretrukket da dyselegemet må være tynt (i strømningsretningen) og således vanskelig å håndtere.

Ekspansjonen av oppløsning og superkritisk fluid forekommer således nedstrøms for åpningene. En foretrukket åpning er kjennetegnet ved et lengde til diameter forhold som er i området fra 5 til 10. Det har den fordel i forhold til kapillar ved minimalisering av trykk energi tapet og av tilstrekkelig omdanning av trykk energi til kinetisk energi.

Dysen har fortrinnsvis åpninger med diametre som er i området fra 0,02 til 0,1 mm, fortrinnsvis fra 0,02 til 0,04 mm, og lengde som er i området fra 0,1 til 0,2 mm. Slike dimensjoner tillater at det blir oppnådd meget høye hastigheter ved åpningsutløpet for både oppløsning og superkritisk fluid.

I foretrukne utførelsesformer er de mange superkritiske fluid utløpene plassert rundt oppløsningsutløpet og i en meget kort avstand (ca.3 mm): denne konfigurasjonen tillater at oppløsningen blir tilført energi av det superkritiske fluidet og således forbedrer dispersjonen i oppløsningen til meget fine små dråper, og tilveiebringer stor grensesnitt overflate mellom de to fasene og hurtig ekstraksjon av oppløsningsmiddel i superkritisk fluid. Disse fenomenene er særlig effektive når hastigheten til det superkritiske fluidet ved utløpet oppnår eller er høyere enn lydens hastighet. Når den superkritiske fluid hastigheten oppnår eller er høyere enn lydhastigheten, blir en Mach plate dannet hvilken forårsaker dispersjon av oppløsningen til meget fine små dråper. Dette fenomenet er velkjent og det blir mye brukt i RESS prosessen (Matson D. W., Fulton J.L., Petersen R. C, Smith R. D., "Rapid expansion of supercritical fluid solutions: solute formation of powders, thin films, and fibres" Ind. Eng. Chem. Res., 1987, 26, 2298 -2306).

Selv om den superkritiske fluidhastigheten er mindre, men i størrelsesorden som lydens hastighet, blir en vesentlig forbedring av oppløsning dispersjonen oppnådd (Subramaniam B., Saim S., Rajewskj R. A., Stella V. Methods forparticle micronisation and nanonization by recrystallization from organic solutions sprayed into a compressed antisolvent. U. S. Patent n. 5874029, Feb. 23 1999).

Det er kjent under adiabatisk ekspansjon av et reelt fluid gjennom en konvergent-divergent dyse, er nedstrømstrykket (vanligvis betegnet som det kritiske trykket) for hvilken det superkritiske fluidet oppnår lydhastigheten er relatert til oppstrømstrykket i følgende likning:

der P er oppstrømstrykket, Pc er nedstrømstrykket og k er forholdet mellom cp ogCy (henholdsvis spesifikk varme ved konstant trykk og spesifikk varme ved konstant volum av superkritisk fluid). For eksempel dersom det superkritiske fluidet er karbondioksid, for hvilken k = 4,81, dersom nedstrømstrykket er 10 MPa, må oppstrømstrykket være 38,4 MPa for å oppnå lydens hastighet, det vil si et trykkfall på 28,4 MPa er nødvendig.

Med trykkfall på ca.4 MPa er det imidlertid mulig å få superkritisk fluid hastighet i størrelsesorden lydens hastighet for nedstrømstrykk på 10 MPa ved 40°C.

Lydhastigheten til et fluid er sterkt avhengig av trykk og temperatur: minimumsverdien til lydhastigheten for karbondioksid i det superkritiske området er 208 m/s ved 8 MPa og 40°C. For å oppnå fordelen med det ovenfornevnte fenomenet er det passende å arbeide rundt disse driftsbetingelsene når karbondioksid blir anvendt som superkritisk fluid.

Den foretrukne dysen som blir anvendt til apparaturen i følge foreliggende oppfinnelse har laserborede åpninger. Den superkritiske fluidhastigheten ved åpningens utløp kan bli estimert fra energibalansen mellom en del av den superkritiske fluidgjennomgangen oppstrøms for åpningen (del 1) og en del ved åpningens utløp (del 2). Energibalansen som overser energitapene kan bli beregnet ved hjelp av følgende likning:

der Hi og H2er de spesifikke entalpiene til det superkritiske fluidet henholdsvis oppstrøms og nedstrøms for åpningen; pi og p2er tetthetene til henholdsvis superkritisk fluid henholdsvis oppstrøms og nedstrøms for åpningen; vi ogV2er hastighetene til henholdsvis superkritisk fluid henholdsvis oppstrøms og nedstrøms for åpningen.

For fremstilling av fine pulvere fra vandige oppløsninger med GAS prosessen ved å anvende karbondioksid som superkritisk oppløsningsmiddel og etanol som modifiseringsmiddel, har det blitt funnet at optimale driftsbetingelser er innenfor 8-12 MPa trykk og innenfor 35 - 50°C for temperatur. I forsøksapparaturen som blir anvendt for å gjennomføre de eksperimentelle forsøkene var den hastigheten på den superkritiske fluid masse strømmen 30 g/min, oppløsningens strømningshastighet var 0,2 g/min, og hastigheten til modifiseringsmassen var 4 g/min, ved å ha innstilt forholdet mellom superkritisk fluid til modifiseringsmiddel masse strømningshastighet ved 20 og superkritisk fluid hastighet ved dyseutløpet ved ca.300 m/s.

Som et alternativ til hva som er beskrevet over, kan det superkritiske fluidet være etan, etylen, propan, svovel heksafluorid, dinitrogenoksid, klortrifluormetan, monofluormetan xenon og deres blandinger; oppløsningsmidlet med den farmasøytiske forbindelseoppløsningen kan være et superkritisk fluid som er blandbart slik som etanol, metanol, DMSO, isopropanol, aceton, THF, eddiksyre etylenglykol, polyetylenglykol, N,N-dimetylanilin. De samme oppløsningsmidlene kan bli anvendt som modifiseringsmidler når en vandig oppløsning med den farmasøytiske forbindelsen blir benyttet.

Lignende apparater og fremgangsmåter er også kjent fra følgende publikasjoner: GB 2322326 A, US 5874029A, US 5874029 A, WO96/00610 A1 og Ignatowitz, E: Prosesskjemi, anlegg og utstyr (2. utgave 1994, Yrkesopplæringen (Oslo)).

Beskrivelse av tegningene

Visse foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen vil nå bli beskrevet ved hjelp av et eksempel og med referanse til tegningene, der: Figur 1 viser et skjematisk flytskjema av apparaturen som blir benyttet for å gjennomføre prosessen i følge denne oppfinnelsen; Figur 2 er et skjematisk utsnitt av dysen som benyttes til å utføre prosessen i følge oppfinnelsen, tatt langs linje A - A i Fig. 3, og noen deler av dysen er vist forstørret i sirkler; Figur 3 er et snitt av dysen på linjen B-B fra Figur 2; Figurene 4 og 5 viser mer detaljerte riss som likner henholdsvis Figurene 2 og 3; Figur 6 er et utsnitt av dyse anordningen; Figurene 7 og 8 er SEM fotomikrogrammer av SIGMA ALP fremstilt under betingelsene i eksempel 1; Figurene 9, 10 og 11 er SEM fotomikrogrammer av SIGMA lysozymet fremstilt under betingelsene i eksempel 2; Figurene 12 og 13 er fotomikrogrammer av trehalose fremstilt under

betingelsene i Eksempel 3;

Figur 14 er en graf som viser partikkel størrelse fordelingen av trehalose fremstilt under betingelser i Eksempel 3.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Med referanse til Figur 1 innbefatter apparaturen som er vist en partikkeldannelsesbeholder 22. Dette er en standard reaksjonsbeholder med det passende volumet. Temperaturen i beholderen blir opprettholdt konstant ved hjelp av en varmekappe 21. Trykket i beholderen blir regulert ved hjelp av en mikro målingsventil 25.

Temperaturen og trykket i partikkeldannelsesbeholderen blir målt ved hjelp av en termokobling og en trykk overfører 30.

Partiklene som er dannet blir holdt tilbake med et filter 23. Dette er en rustfri stålkurv, og bunnen av denne er laget av en sintret rustfri stålplate (0,5 mikron). Et andre filter 24 (0,5 mikron) er anbragt ved beholder utløpet.

Det superkritiske fluidet blir trukket tilbake fra sylinderen 3, det blir kondensert med avkjøler 4 og pumpet ved hjelp av pumpe 8 til partikkeldannelsesbeholderen gjennom ledning 34. Før innføring i partikkeldannelsesbeholderen, blir det superkritiske fluidet oppvarmet til ønsket temperatur ved hjelp av en forvarmer 14 og varmer 17. Forvarmeren 14 virker også som en pulseringsdemper. Det superkritiske fluidet blir også filtrert ved hjelp av filter 15 (0,5 mikron).

Temperatur og trykk i det superkritiske fluidet før det kommer inn i utfellingsbeholderen blir målt ved hjelp av henholdsvis termokobling 28 og trykk overfører 43.

Modifiseringsmidlet blir trukket fra tank 2, det blir pumpet ved hjelp av pumpe 9 til ledning 34 og det blir blandet med det superkritiske fluidet før det kommer inn i partikkel dannelse beholderen. Modifiseringsmidlet blir også filtrert ved hjelp av filter 12 (0,5 mikron).

Ledning 34 er utstyrt med en trykkbegrensningsventil 16.

Oppløsningen blir trukket fra tank 1, den blir pumpet ved hjelp av pumpe 10 til partikkeldannelsesbeholderen gjennom ledning 6. Oppløsningen blir også filtrert ved hjelp av filter 13 (0,5 mikron).

I en annen versjon av prosessen kan modifiseringsmidlet bli innført i partikkeldannelsesbeholderen delvis med oppløsningen og delvis med det superkritiske fluidet.

Det superkritiske fluidet, rent eller blandet med modifiseringsmidlet, og oppløsningen blir tilført i partikkeldannelsesbeholderen 22 ved hjelp av en dyse 27.

Nedstrøms for partikkeldannelsesbeholderen 22, blir blandingen av superkritisk fluid, modifiseringsmiddel, og oppløsningsmiddel filtrert ved hjelp av filteret 24 (0,5 mikron) for å holde tilbake partiklene som ikke tidligere er holdt tilbake av filteret 23. Blandingen med superkritisk fluid, modifiseringsmiddel og oppløsningsmiddel blir trykkavlastet ved hjelp av mikro måleventil 25, det superkritiske oppløsningsmidlet blir separert fra modifiseringsmiddel og oppløsningsmiddel i separatoren 26, dens strømningshastighet blir målt ved hjelp av massestrømningsmåler 31 og blir deretter tømt ut.

Figur 2 og 3 viser dysen som blir anvendt for å gjennomføre fremgangsmåten i følge oppfinnelsen. Denne dysen er et distinktivt trekk ved fremgangsmåten i følge denne oppfinnelsen.

Dysen tillater innføring av oppløsningen og det superkritiske fluidet, ren eller blandet med modifiseringsmiddel, i partikkeldannelsesbeholderen i sam-strømmende strøm.

Dysen skaffer til veie separate utløp for det superkritiske fluidet og for oppløsningen. Dysen kan være laget av rustfritt stål, eller annet passende materiale.

Dysen 27 har et dyselegeme i form av en skive 36 med en åpning 39 i sitt sentrum og to eller flere åpninger 41 boret i samme avstand fra sentrum og jevnt fordelt langs omkretsen. Åpningene kommuniserer med det indre av partikkeldannelsesbeholderen. Oppløsningen blir innført inn i partikkeldannelsesbeholderen gjennom den sentrale åpningen, og det superkritiske fluidet, rent eller med modifiseringsmiddel, blir innført i partikkeldannelsesbeholderen gjennom de ytre åpningene. Gjennomgang 37 for oppløsningen inkluderer et hull med diameter D3. Enden av hullet har en konisk form 40. Ved spissen av den koniske enden 40 er den laser borede åpningen 39. Lengden L1 av den sentrale åpningen er 5 til 10 ganger dens diameter D1. Diameteren D1 kan bli valgt på en slik måte for å oppnå enhver ønsket hastighet av oppløsningen ved åpningens utløp.

Gjennomgangene 38 for det superkritiske fluidet er hull med diameter D4. Enden av hvert hull har en konisk form 42. Ved spissen av den koniske enden 42 er det en laserboret åpning 41. Lengden L2 til åpningen er 5 til 10 ganger dens diameter D2. Diameteren D2 kan bli valgt på en slik måte for å oppnå enhver ønsket hastighet til det superkritiske fluidet ved åpningens utløp.

Forholdet mellom lengde (L1 eller L2) og diameter (D1 eller D2) til åpningene 39 og 41 blir valgt for å innstille på et minimum tap av energi og å oppnå høyere hastigheter ved omdanning av energitrykket til kinetisk energi.

I figurene 4 og 5 blir det vist detaljerte tegninger av dysen som blir anvendt i foreliggende oppfinnelse. Åpninger kan bli boret med diametre ned til 0,02 mm. Dysene som har blitt anvendt for gjennomføring av de eksperimentelle testene har åpninger med diametre i området fra 0,02 til 0,04 mm.

I en annen utførelsesform av oppfinnelsen, blir en eller flere av de ytre åpningene boret på en slik måte at deres akser konvergerer med aksene til de ytre åpningene med aksen til den sentrale åpningen er omfattet mellom 1 og 30°.

Den øvre overflaten av platen 36 til dysen 27 er utformet med en indre ringformet fordypning 50 som strekker seg rundt innløpsenden av den sentrale gjennomgangen 37, o g en ytre ringformet fordypning 52 som strekker seg rundt innløpsenden til gjennomgangene 38.

Figur 6 viser sammensetningen av dysen 27. Den ringformede fordypningen 50 på platen 36 mottar en første O-ring tetning 54 og den ytre ringformede fordypningen 52 mottar en annen O-ring tetning 56. Platen 36 blir opptatt i en kopp 58, som også mottar en dyseblokk 60, idet lavere ende av denne er i inngrep med den andre O-ring tetningen 56. Over den nedre delen av dens lengde er dyseblokken 60 utstyrt med en sentral lavere boring 62 hvilken kommuniserer ved sin øvre ende med en lateral boring 64. Den øvre delen av dens lengde har dyseblokken 60 en sentral øvre boring 66. En dyse aksling 68 strekker seg langs sentrale øvre og nedre boringer 66, 62 og har en nedre ende i inngrep med den første O-ring tetningen 54. Dyseakslingen 68 er utformet med en sentral aksel boring 70. En ytterligere tetning (ikke vist) vil normalt være tilveiebragt rundt dyseakslingen 68 for å tette mot den øvre delen av dyseblokken 60.

I bruk blir den flytende oppløsningen tilført til den sentrale akselboringen 70 og derfra til innløpsenden av den sentrale gjennomgangen 37 gjennom platen 36. Forbindelsen mellom den sentrale akselboringen 70 og platen 36 blir tettet med den første O-ring tetningen 54. Superkritisk fluid, eventuelt med et modifiseringsmiddel, blir tilført til den laterale boringen 64 som kommuniserer med den sentrale lavere boringen 62, og fra der til gjennomgang 38 gjennom plate 36. Forbindelsen mellom den sentrale lavere boringen 62 og gjennomgangen 38 er tettet på innsiden med første O-ring tetning 54 og på utsiden av den andre O-ring tetningen 56.

Oppløsningen kommer ut av den sentrale åpningen 39 ved høy hastighet og den blir brutt i fine små dråper som kommer i kontakt med det superkritiske fluidet. Brytning av den flytende oppløsningsstrålen blir sterkt forbedret når det superkritiske fluidet kommer ut av åpningen 41, forutsatt at den superkritiske fluidhastigheten er meget høy, i størrelsesorden til lydhastigheten ved arbeidstemperatur og trykk. Effekten av det superkritiske fluidet i forbedring brytning av oppløsningsstrålen er kritisk og bestemmer form, størrelse og utbytte av produktet.

Eksperimentell prosedyre

Det superkritiske fluidet blir tilført utfellingsbeholderen ved hjelp av pumpe 8, hvilken tillater innstilling av superkritisk fluid strømningshastighet. Temperaturen i det superkritiske fluidet som strømmer i ledning 35 blir innstilt ved hjelp av oppvarmer 17 til en høyere verdi enn temperaturen på innsiden av partikkel dannelse beholderen, for å ta i betraktning temperatur senkningen som skyldes ekspansjon gjennom dyseåpningen. Modifiseringsmidlet blir deretter tilsatt ved en forhåndsbestemt strømningshastighet til det superkritiske fluidet ved hjelp av pumpe 9. Oppløsningen blir pumpet ved hjelp av pumpe 10 inn i partikkeldannelsesbeholderen når likevektstilstander er oppnådd.

Etter at en viss mengde av oppløsning er tilført til

partikkeldannelsesbeholderen, blir pumper 9 og 10 stoppet og bare superkritisk fluid blir tilført partikkel dannelse beholderen inntil det utfelte pulveret er fritt for oppløsningsmiddel og modifiseringsmiddel.

Partikkeldannelsesbeholderen blir trykkavlastet og pulveret utvunnet.

EKSEMPLER

De følgende eksemplene ble gjennomført ved anvendelse av en fremgangsmåte i følge foreliggende oppfinnelse. Apparaturen som blir anvendt er lik den som er vist i figur 1.

Eksempel 1

Fremstilling av alkaliske fosfatase partikler (ALP)

I dette eksempelet blir fremgangsmåten i følge oppfinnelsen anvendt for å fremstille proteinpulvere ved anvendelse av alkalisk fosfatase (ALP).

En oppløsning av ALP (SIGMA Chemicals) i deionisert vann ved en konsentrasjon på 0,2 % v/v blir anvendt. Karbondioksid og etanol blir anvendt som henholdsvis superkritisk fluid og modifiseringsmiddel.

Oppløsningen blir tilført i partikkeldannelsesbeholderen 22 ved hjelp av pumpe 10 ved en strømningshastighet på 0,2 g/min. Superkritisk karbondioksid blir tilført ved hjelp av pumpe 8 ved en strømningshastighet på 30 g/min, etanol blir tilført ved hjelp av pumpe 9 til ledning 34 ved en strømningshastighet på 4 g/min og den blir blandet med superkritisk karbondioksid før inntreden i partikkel dannelse beholderen.

Det superkritiske fluidet blir injisert inn i partikkeldannelsesbeholderen gjennom de fire eksterne åpningene av dysen, hver med en diameter på 0,04 mm. Oppløsningen blir injisert inn i partikkeldannelsesbeholderen gjennom den sentrale åpningen av dysen, og har en diameter på 0,04 mm. Lengden på alle åpningene er 0,2 mm.

Temperatur og trykk i partikkeldannelsesbeholderen blir opprettholdt ved T = 40°C og P = 10,0 MPa. Utfelte partikler blir samlet på filter 23 ved bunnen av partikkeldannelsesbeholderen, mens superkritisk fluid, modifiseringsmiddel og vann blir samlet i sylinder 26 ved atmosfærisk trykk.

Oppløsningen og karbondioksid med modifiseringsmiddel har blitt tilført i 240 minutter, etter oppløsningstilførselen har blitt stoppet, rent karbondioksid har blitt tilført i partikkeldannelsesbeholderen for å ekstrahere ethvert spor av oppløsningsmiddel og modifiseringsmiddel fra de utfelte pulvere. Partikkel dannelse beholderen ble typisk vasket med to volumer karbondioksid for å oppnå tørre pulvere.

Etter trykkavlastning blir partikkeldannelsesbeholderen åpnet og pulvere blir utvunnet.

Utbyttet av det samlede pulveret, var ca.70 %.

SEM mikrografier (figur 7, 8) viser at de oppnådde pulvere hadde en ekvivalent diameter på mindre enn 1 um og en smal størrelse fordeling.

Den funnede resterende enzymatiske aktiviteten til ALP var 90 %, sammenliknet med det uprosesserte kommersielle reagenset.

Eksempel 2

Fremstilling av Lysosym partikler

I dette eksemplet blir fremgangsmåten i følge oppfinnelsen anvendt for å fremstille protein pulvere ved å anvende Lysosym.

En oppløsning av Lysosym (SIGMA Chemicals) i deionisert vann ved en konsentrasjon på 0,2 % v/v blir anvendt. Karbondioksid og etanol blir anvendt som henholdsvis superkritisk fluid og som modifiserer.

Oppløsningen blir tilført i partikkeldannelsesbeholderen 22 ved hjelp av pumpe 10 ved en strømningshastighet på 0,2 g/min. Superkritisk karbondioksid blir tilført ved hjelp av pumpe 8 ved en strømningshastighet på 30 g/min, etanol blir tilført ved hjelp av pumpe 9 til ledning 34 ved en strømningshastighet på 4 g/min og den blir blandet med superkritisk karbondioksid før den kommer inn i partikkeldannelsesbeholderen.

Det superkritiske fluidet blir injisert inn i partikkeldannelsesbeholderen gjennom fire eksterne åpninger i dysen, hver med en diameter på 0,04 mm. Oppløsningen blir injisert i partikkeldannelsesbeholderen gjennom den sentrale åpningen i dysen, som har en diameter på 0,04 mm. Lengden på alle åpningene er 0,2 mm.

Temperatur og trykk i partikkeldannelsesbeholderen blir opprettholdt henholdsvis ved 40°C og 10,0 MPa.

Utfelte partikler blir samlet på filter 23 ved bunnen av partikkeldannelsesbeholderen, mens superkritisk fluid, modifiseringsmiddel, vann og det oppløste som eventuelt ikke er utfelt blir samlet i sylinder 26 ved atmosfærisk trykk.

Etter at en viss mengde av oppløst blir tilført inn i

partikkeldannelsesbeholderen, blir pumper 9 og 10 stoppet og bare superkritisk fluid blir tilført partikkeldannelsesbeholderen for å tørke de utfelte pulvere: det trenger typisk ca.to ganger volumet av partikkeldannelsesbeholderen for å oppnå tørre pulvere.

Ved dette punktet er det mulig å trykkavlaste

partikkeldannelsesbeholderen, for å åpne og utvinne pulvere.

Utbytte av utvunnet pulver var 90 %.

SEM mikrografiene (figurene 9, 10, 11) viser at de oppnådde pulverne har en ekvivalent diameter på mindre enn 1 \ im og en smal størrelse fordeling.

Den funnede rest enzymatiske aktiviteten til ALP var 94 %, sammenlignet med det uprosesserte kommersielle reagenset.

Eksempel 3

Fremstilling av trehalose partikler.

I dette eksemplet blir fremgangsmåten i følge oppfinnelsen anvendt for å fremstille trehalose pulvere fra vandige oppløsninger.

En oppløsning av trehalose dihydrat (SIGMA Chemicals) i deionisert vann ved en konsentrasjon på 2 % v/v blir anvendt. Karbondioksid og etanol blir anvendt som henholdsvis superkritisk fluid og som modifiseringsmiddel.

Oppløsningen blir tilført i partikkeldannelsesbeholderen 22 ved hjelp av pumpe 10 ved en strømningshastighet på 0,2 g/min. Superkritisk karbondioksid blir tilført ved hjelp av pumpe 8 ved en strømningshastighet på 30 g/min, etanol blir tilført ved hjelp av pumpe 9 til ledning 34 ved en strømningshastighet på 4 g/min og den blir blandet med superkritisk karbondioksid før inntreden i partikkeldannelsesbeholderen.

Det superkritiske fluidet blir injisert inn i partikkeldannelsesbeholderen gjennom de fire eksterne åpningene i dysen, hver med en diameter på 0,04 mm. Oppløsningen blir injisert inn i partikkeldannelsesbeholderen gjennom den sentrale åpningen av dysen, som har en diameter på 0,04 mm. Lengden på alle åpningene er 0,2 mm.

Temperatur og trykk i partikkeldannelsesbeholderen blir opprettholdt ved henholdsvis 40°C og 10,0 MPa.

Utfelte partikler blir oppsamlet på filteret 23 på bunnen av partikkeldannelsesbeholderen, mens superkritisk fluid, modifiseringsmiddel, vann og det oppløste som eventuelt ikke er utfelt, blir samlet inn i sylinder 26 ved atmosfærisk trykk cirka.

Etter at en viss mengde av det oppløste blir tilført i

partikkeldannelsesbeholderen, blir pumper 9 og 10 stoppet og bare superkritisk fluid tilført i partikkeldannelsesbeholderen for å tørke det utfelte pulveret: det trenger typisk ca.to ganger volumet av partikkeldannelsesbeholderen for å oppnå tørre pulvere.

Med dette punktet, er det mulig å trykkavlaste

partikkeldannelsesbeholderen, å åpne og utvinne pulveret.

Utbyttet av utvunnet pulver var 80 %.

Figurene 12 og 13 er SEM mikrografier av de oppnådde pulvere.

Partikkeldannelsesdistribusjonen som er vist i figur 14 har blitt bestemt ved anvendelse av en Aerosizer mo. 3225 (TSI-Amherst) og gir en gjennomsnittlig størrelse på 1,89 um.

Oppfinnelsen kan bli forstått i noe videre ordelag. I følge et vidt trekk ved oppfinnelsen skaffes det til veie apparatur for mikron og submikron partikkel dannelse av en substans ved anvendelse av GAS prosessen, omfattende en partikkeldannelsesbeholder og innretninger for innføring av en oppløsning med en substans og et superkritisk fluid inn i nevnte partikkeldannelsesbeholder, kjennetegnet ved at nevnte innretning omfatter en dyse som har separate utløpet for henholdsvis oppløsningen og det superkritiske fluidet.

I følge et annet bredt trekk ved oppfinnelsen skaffes det til veie en dyse for innføring av en oppløsning med et substans og et superkritisk fluid i en partikkeldannelse beholder for mikron og submikron partikkeldannelse av nevnte substans ved anvendelse av GAS prosessen, kjennetegnet ved at dysen omfatter et sentralt utløp for å bære en strøm av oppløsning og et antall med ytre utløp for å bære en strøm av rent superkritisk fluid eller en strøm av superkritisk fluid blandet med et modifiseringsmiddel.

I følge et ytterligere bredt trekk ved oppfinnelsen skaffes det til veie en fremgangsmåte for mikron og submikron partikkeldannelse av en substans ved anvendelse av GAS prosessen, omfattende tilførsel av et superkritisk fluid, rent eller blandet med et modifiseringsmiddel, og av en oppløsning, gjennom separate innløp av en dyse, inn i en partikkeldannelsesbeholder ved kontrollert trykk og temperatur, slik at oppløsningsmidlet blir ekstrahert fra oppløsningen ved superkritisk fluid og utfelling av mikron og submikron partikler forekommer.

Claims (24)

1. Apparat for mikron og submikron partikkeldannelse av en substans ved anvendelse av gass anti-løsningsmiddel rekrystalliserings- (GAS) prosessen, omfattende en partikkeldannelsesbeholder (22) og innretninger for innføring av en oppløsning av substansen og et superkritisk fluid inn i nevnte partikkeldannelsesbeholder (22), hvilke innretninger innbefatter en dyse (27) med respektive passasjer (37, 38) for løsningen og det superkritiske fluidet og separate utløp (39, 41) ved nedstrømsender til de respektive passasjene, slik at det under bruk først skjer kontakt mellom løsningen og det superkritiske fluidet i partikkeldannelsesbeholderen nedstrøms av de separate utløpene,karakterisert vedat passasjene (37, 38) innbefatter et oppstrømsparti med bredere diameter som mater et nedstrømsparti med smalere diameter.

2. Apparat i følge krav 1, karakterisert vedat nevnte dyse (27) har et sentralt utløp (39) og et mangfold ytre utløp (41), idet det sentrale utløpet (39) tjener til å transportere en strøm med oppløsningen, og de ytre utløpene (41) tjener til å transportere en strøm av rent superkritisk fluid.

3. Apparat i følge krav 2, karakterisert vedat de ytre utløpene (41) er anordnet i samme avstand fra nevnte sentrale utløp (39).

4. Apparat i følge kravene 1, 2 eller 3, karakterisert vedat nevnte utløp er anordnet ved nedstrøms ender av de respektive gjennomganger (37, 38) gjennom et dyselegeme (36).

5. Apparat i følge krav 4, karakterisert vedat dyselegemet (36) er tilveiebragt med en tetning (54) for tettende separering av respektive oppstrømsender av gjennomgangene gjennom disse.

6. Apparat i følge krav 5, karakterisert vedat tetningen (54) blir opptatt i en fordypning (50) i dyselegemet.

7. Apparat i følge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat nevnte utløp (39, 41) er tilveiebragt nedstrøms for spissen av de konisk avsmalnende delene (40, 42) av dysen (27).

8. Apparat i følge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat utløpene er ved nedstrømsendene til åpninger (39, 41), idet diameteren til nevnte åpninger er mellom 0,02 og 0,1 mm, og fortrinnsvis mellom 0,02 og 0,04 mm, og at et lengde til diameter forhold mellom nevnte åpninger til å være mellom 5 og 10.

9. Apparat i følge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat utløpene er ved nedstrømsendene til åpninger (39, 41) boret på en slik måte at deres akser konvergerer, idet vinkelen som er dannet mellom aksene er mellom 1 og 30°.

10. Apparat i følge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat den videre omfatter innretninger for innføring av et modifiseringsmiddel i nevnte partikkeldannelsesbeholder (22) gjennom nevnte dyse (27).

11. Apparat i følge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat et respektivt utløp transporterer en strøm av oppløsning blandet med et modifiseringsmiddel.

12. Apparat i følge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat et respektivt utløp transporterer en strøm av superkritisk fluid blandet med et modifiseringsmiddel.

13. Dyse for innføring av en oppløsning av en substans og et superkritisk fluid i en partikkeldannelsesbeholder for mikron og submikron partikkeldannelse av nevnte substans ved anvendelse av gass anti-løsningsmiddel rekrystalliserings- (GAS) prosessen, hvilken dyse innbefatter respektive passasjer (37, 38) for løsningen og det superkritiske fluidet og separate utløp (39, 41) ved nedstrømsender til respektive passasjer, slik at under bruk, vil kontakten mellom oppløsningen og det superkritiske fluidet først skje nedstrøms av de separate utløpene,karakterisert vedat passasjene (37, 38) innbefatter et oppstrømsparti med vid diameter som mater inn i et nedstrømsparti med en smal diameter, og utløpene (39, 41) innbefatter et sentralt utløp og et mangfold ytre utløp.

14. Dyse i følge krav 13, karakterisert vedat den omfatter et sentralt utløp (39) for å transportere en strøm av oppløsning og et mangfold ytre utløp (41) for å transportere en strøm av rent superkritisk fluid eller en strøm av superkritisk fluid blandet med et modifiseringsmiddel.

15. Fremgangsmåte for mikron og submikron partikkeldannelse av en substans ved anvendelse av gass anti-løsningsmiddel rekrystalliserings- (GAS) prosessen, innbefattende tilførsel av superkritisk fluid, rent eller blandet med et modifiseringsmiddel, og av en oppløsning, gjennom en dyse (27), inn i en partikkeldannelsesbeholder ved kontrollert trykk og temperatur, slik at oppløsningsmiddelet blir ekstrahert fra oppløsningen av det superkritiske fluidet og utfelling av mikron og submikron partikler forekommer,karakterisert vedat det superkritiske fluidet og oppløsningen blir tilført gjennom respektive passasjer (37, 38) til dysen og strømmer ut fra denne via separate utløp (39,41) ved nedstrømsendene til respektive passasjer, idet kontakt mellom det superkritiske fluidet og oppløsningen først forekommer i partikkeldannelsesbeholderen nedstrøms av de separate utløpene og hvor passasjene (37, 38) innbefatter et oppstrømsparti med videre diameter, som mater et nedstrømsparti med en smalere diameter.

16. Fremgangsmåte i følge krav 15, karakterisert vedat oppløsningen blir innført i partikkeldannelsesbeholderen blandet med et modifiseringsmiddel.

17. Fremgangsmåte i følge krav 15 eller 16, karakterisert vedat oppløsningen er en vandig oppløsning som inneholder en forbindelse som er av farmasøytisk interesse, idet det superkritiske fluidet er karbondioksid og modifiseringsmidlet er etanol.

18. Fremgangsmåte i følge krav 17, karakterisert vedat trykket i partikkeldannelsesbeholderen er mellom det kritiske trykket til karbondioksid og 30 MPa, og mer foretrukket mellom 8 og 12 MPa, og temperaturen i partikkeldannelsesbeholderen er mellom 30 og 80°C, og me r foretrukket mellom 40 og 50°C.

19. Fremgangsmåte i følge krav 18, karakterisert vedat forholdet mellom massestrømhastigheten til karbondioksid og modifiseringsmiddel er mellom 2 og 40 og fortrinnsvis mellom 6 og 8, og at forholdet mellom massestrømhastigheten til modifiseringsmiddel og av vandig oppløsning er mellom 5 og 40 og fortrinnsvis mellom 10 og 25.

20. Fremgangsmåte i følge krav 19, karakterisert vedat karbondioksidhastigheten ved respektive dyseutløp er i størrelsesorden til lydhastigheten i karbondioksid ved temperaturen og trykket i partikkeldannelsesbeholderen.

21. Fremgangsmåte i følge krav 15 eller 16, karakterisert vedat nevnte oppløsning inneholder en forbindelse av farmasøytisk interesse og et oppløsningsmiddel som er oppløselig i det superkritiske fluidet, valgt fra etanol, metanol, DMSO, isopropanol, aceton, THF, eddiksyre, etylenglykol, polyetylenglykol, N,N-dimetylanilin.

22. Fremgangsmåte i følge krav 15 eller 16, karakterisert vedat nevnte superkritiske fluid valgt fra etan, etylen, propan, svovel heksafluorid, dinitrogenoksid, klortrifluormetan, monoflourmetan, xenon og deres blandinger.

23. Fremgangsmåte i følge krav 15 eller 16, karakterisert vedat nevnte modifiseringsmiddel er valgt fra etanol, metanol, DMSO, isopropanol, aceton, THF, eddiksyre, etylenglykol, polyetylenglykol, N,N-dimetylanilin.

24. Fremgangsmåte i følge et hvilket som helst av kravene 15 til 23,karakterisert vedat den blir gjennomført ved anvendelse av apparatur i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 12.