JP3986086B2 - 近臨界および超臨界反溶媒を用いる粒子析出方法および被覆方法 - Google Patents
近臨界および超臨界反溶媒を用いる粒子析出方法および被覆方法 Download PDFInfo
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Description
関連出願との関係
下記特許出願の利益が主張される。
出願番号 ６０／０１２，５９３ 出願日 １９９６年３月１日
発明の名称 有機溶媒に可溶な物質の超微小粒子の再結晶および有機溶媒に不溶な微粒子の同じ有機溶媒に可溶な物質による被覆
出願番号 ６０／０１２，５９２ 出願日 １９９６年３月１日
発明の名称 近臨界および超臨界流体を用いる疎液性析出法による医薬品の製造
これは出願番号 ０８／７２３，４６３ 出願日 １９９６年１０月９日の一部継続出願である。
発明の分野
本発明は、析出される物質を含む分散流体が、小粒子形成を最大にする近臨界または超臨界温度および圧力下で、二酸化炭素のような超臨界流体（ＳＣＦ）の反溶媒と接触することにより、非常に小さな粒子を析出する方法と装置に関する。本発明は、界面物質移動速度が、分散液の小液滴と反溶媒の間で最大になり、その結果、平均直径が約０．１〜１０μｍの析出粒子を生成する噴霧技術を提供する。また本発明は、流動化したコア粒子が、ＳＣＦ反溶剤析出室で、析出粒子により被覆される超臨界流体被覆技術を包含する。
先行技術の記述
多くの産業は、粒子のミクロ化および超ミクロ化の必要性を長く有していた。ミクロン未満およびナノレベルの粒子を製造できる装置と方法に対する要求は、特に医薬分野で強かった。現行の粒径縮小のための従来技術は、多くの不都合がある。これらの従来技術は、機械的粉砕（挽き割り、すり砕き、引き砕き）または溶液からの溶質粒子の再結晶を包含する。粒径縮小のための機械的粉砕の限界は、固体に関連しての衝撃感、機械的粉砕中の発熱による熱分解、ある種固体（例：大概の重合体）の壊れやすさの欠如と雰囲気に置かれたことによる化学的分解である。
溶液から溶質を再結晶する従来技術は、化合物の溶解度の温度依存および／または混合物組成を利用している。温度を変えること、または固体が溶解している溶媒を選択的に除去するために反溶媒を添加することによって、望む物質が溶液から析出または再結晶して粒子が形成される。溶媒蒸発または溶質の溶媒抽出による結晶化は、通常毒性がある有機反溶媒、界面活性剤と油を使用する必要があり、湿潤粒子が生成するので、痕跡の吸着溶媒残さを除去するためにその後の乾燥が必要となる。凍結乾燥は、粒径分布が広い粒子を生成する傾向があり、その後の乾燥が必要となる。噴霧乾燥は、一般に加熱した空気流動床で溶媒を蒸発する必要がある。高温は敏感な薬品や重合体の品質を低下する。一定の結晶構造と結晶性を持った単分散粒径分布を、上記技術を用いて維持することもまた困難である。
ここ１０年間、超臨界流体（即ち、その臨界温度Ｔｃおよび臨界圧力Ｐｃより大きい温度と圧力を持つ流体）または液相に圧縮された流体を用いるミクロンおよびミクロン未満粒子の製造方法が拡大した。その臨界温度以上の物質の特徴は、及ぼされた圧力に係わらず凝縮されないことである。近臨界温度における流体密度と気体状から液体状への転相性（transport properties）の大きな変化は、臨界圧力（０．９〜１．５Ｐｃ）付近の比較的緩やか圧力変化で生じることが良く知られている。液体はほとんど圧縮できず、分散性が低いが、気体は分散性が高く、溶媒力が小さい。超臨界流体は、これらの性質の理想的結合を有している。超臨界流体の高圧縮性（流体密度の大きな変化が、比較的小さな圧力変化でもたらされることを意味し、溶媒力を非常に制御しやすくする）が、それらの液体的溶媒力と液体以上に良好な転相性（液体より高い分散性、より低い粘度とより低い表面張力）と結合して、溶質（薬剤または重合体、または両者等）を含む溶媒と超臨界流体との間の物質移動（混合）を制御する手段を提供する。
粒子形成のために超臨界流体を用いる方法に２法ある。
（１）超臨界溶液の急速膨張（ＲＥＳＳ）（Tom,J.W.Debenedetti,P.G.,1991,The Formation of Bioerodible Polymeric Microspheres and Microparticles by Rapid Expansion of Supercritical Solusions,BioTechnol.Prog. 7:403-411）
（２）気体反溶媒（ＧＡＳ）再結晶（Gallagher,P.M.,Coffey,M.P.,Krukonis,V.J.,and Klasutis,N.,1989,GAS Antisolvent Recrystallization:New Processto Recrystakkize Compounds in Soluble and Supercritical Fluids.Am.Chem.Symp.Ser.,No.406:U.S.Patent No.5,360,478 Krukonis et.al.;U.S.Patent No.5,389,263 Gallagher et.al.）またＰＣＴ公報ＷＯ９５／０１２２１と米国特許第５、０４３、２８０号が、追加的なＳＣＦ粒子形成技術を記述している。
ＲＥＳＳ法においては、溶質（粒子形成の基）をまず超臨界ＣＯ2に溶解し、溶液を形成する。それから溶液はノズルを通して、より低い圧力の気体媒体に噴霧される。超音速でノズルを通過した溶液の膨張は、溶液の急速な減圧を引き起こす。この急速な膨張およびＣＯ2密度と溶媒力の減少は、溶液の過飽和と、それに続く、事実上不純物がない粒子の再結晶につながる。しかしＲＥＳＳ法は、極性化合物から粒子を形成する場合には適していない。薬剤を含む、そのような化合物は、超臨界ＣＯ2にほとんど溶解しないことが理由である。また共溶媒（例：メタノール）が極性化合物の溶解度を上げるために、ＣＯ2に添加されても良い。しかしこれは、製品純度とＲＥＳＳ法の環境に優しいという利点に影響を与える。またＲＥＳＳ法には、ノズルに堆積する粒子と大きな圧力低下に伴うジュールートップソン効果によって引き起こされるＣＯ2の凍結によるノズルの閉塞があり、操作上およびスッケールアップ問題がある。
未調製ＣＯ2に対する医薬化合物の比較的低い溶解性は、関心ある溶質（典型は薬剤、重合体または両者）が、従来の溶媒に溶解し溶液を形成する第二の方法の場合に役にたつ。好適な３相様式は、溶質が濃厚なＣＯ2に事実上不溶で、溶媒が再結晶温度および圧力で、完全に濃厚なＣＯ2と混合できる場合である。溶質は２法のうちの１法で溶液から再結晶される。第一の方法は、一連の溶液が、容器中で濃厚なＣＯ2と混合され７倍に膨張される。ＣＯ2膨張溶媒は、純溶媒より溶媒強度が小さいので、混合物は、溶質を微粒子として析出または再結晶するための過飽和力になる。この方法は気体反溶媒（ＧＡＳ）再結晶といわれた（Gallagher et.al.,1989）。
第二の方法は、溶液をノズルを通して、圧縮したＣＯ2中に微小液滴として噴霧することを包含する。この方法においては、溶液状か、従来法では溶媒に溶解して溶液を形成している関心ある溶質（典型は薬剤、重合体または両者）が、典型的にはオリフィスやキャピラリーチューブのような従来の噴霧ノズルを通して、超臨界ＣＯ2中に噴霧され、溶媒の膨張を引き起こして、噴霧化した液滴中に拡散する。ＣＯ2−膨張溶媒は、純溶媒より溶解力が低いので、混合物は非常に過飽和力が強くなり、溶質は析出または再結晶する方に進む。この方法は一般に圧縮反溶媒による析出（ＰＣＡ）と言われており（Dixon,D.J.;Johnston,K.P.;Bodmeier,R.A.AICHE J.1993,39,127-139.）、反溶媒として液体または超臨界ＣＯ2を用いる。超臨界反溶媒を用いる時は、噴霧法は超臨界反溶媒（ＳＡＳ）法（Yeo,S.D.;Debenedetti,P.G.;Radosz,M.;Schmidt,H.W.Macromolecules 1993,26,6207-6210.）または空気噴霧抽出法（ＡＳＥＳ）（Mueller,B.W.;Fischer,W.;Verfahren zur Herstellung einer mindestens einen Wirkstoff und einen Traeger umfassenden Zubereinung,German Patent Appl.No.DE3744329 A1 1989）と言われている。
ＰＣＴ公報ＷＯ９５／０１２２１は、超臨界流体と溶液の容器に、並流で同時供給するための同軸ノズルの使用を教示している。このようなノズルは、比較的高速の流体による溶液の浸入によって、溶液の分散を達成する。高速流体は、溶液を液滴に粉砕する高い摩擦表面力を生む。先行技術に記載されたノズルによって生じた、いかなる潜在的高エネルギー波も、不規則であり、溶液に高速流体の浸入と摩擦の効果、または多数の溶媒の液滴の第二の浸入を生む。明解にするために、このような高エネルギー波をＩ型波と言う。
高周波音波は、圧電性、強磁性、電磁性、気体装置（いわゆるオルガン−パイプ効果に基づく普通の笛に似た笛）のような種々の型の変換器や他の機械的変換器によって発生できる。液体表面から液滴を発生させるかまたは液体噴霧ジェットを細分化するために、これらの装置の１以上によって発生した音波を使用することは、半世紀以上前から知られている（Ensminger,“ultrasonics:fundamentals,Technology,applications”,2d Ed.,Marcel Dekker,1988 for numerous exanples）。
音波発生に使用された最初の「気体装置」の一つは、音波を発生するためにキャビティーに衝突する空気噴射−いわゆるハートマン笛を使用した（J.Hartmann,”Construction,Performance and Design of the Acoustic Air-Jet Generator”,Journal of Scientific Instruments,16,140-149,1939）。ハートマン笛において、マッハ１に達する速度の空気噴射は、空洞のキャビティーに向けられる。キャビティーの底での衝撃は、圧力上昇を起こし、次にエネルギー付与ガスの向流を引き起こす。流体の向流の運動はキャビティーの圧力の希薄化を引き起こす。噴射力が運動量を上回ると、流れの方向が再びキャビティーの底の方に逆転し、圧力サイクルと音波の伝播を完結する。発生した音波の噴霧ジェットへの収束が、液体噴霧ジェットを微小にするために使われた。波の最小の実際的な焦点範囲は、直径が１波長の球であり、収束された音の焦点範囲は、収束された光波に比べ比較的大きいので、推奨される。
笛型装置が、空気と液体の双方に高強度音波を発生させるために使用された。空気を用いた応用における実際的な上限周波数はほぼ３０ｋＨＺである。ヘリウムか水素を用いると、そのような笛は空気中で５００ｋＨＺまでの超音速エネルギーを発生することができる。応用装置の有効性が周波数（または逆に波長）に関係することは当分野では一般に認められている。このような効率（変換器に分配される力に対する放射力の比率）は５％以下と１４％の間と報告されている。また装置の有効性は、その効率と必ずしも相関がないことも当分野で認められている。言い換えれば、低効率ノズルが、希望の液滴径を作るのに非常に有効である。
液中で音波を発生する笛は、また工業用に発展してきた。音速は気体より、液体中で相当早いので、音速に匹敵する噴射速度を液体中で実現できない。ヤノスキーとポールマンの笛（Zeitschrift fuer Angewandte Physik,1,222,1948）は、液体の高圧噴射が、変位点で盛り上がった薄い板の角に衝突するという噴射角原理で作用する。板は低周波数で生じる共鳴で、典型的には５０００ＨＺ規模で撓みながら振動する。このような「液笛」は、１濃厚媒体と別の濃厚媒体（油／水、水銀／水等）からなる乳濁液または分散液を作るのに使用されてきた。
多くの場合、特に薬品工業において、コア粒子または医薬を被覆することが望まれる。一般に、このような被覆は、電解、気体蒸着のような技術、流動床または空気懸濁技術を用いて実施されてきた。しかし、これらの方法はすべて欠点がある。すなわち、無菌条件の維持が困難、被覆用の非常に小さな粒子の製造と溶媒除去調整ができない。
発明の要約
本発明は、平均直径（ＳＥＭ写真から推定）が約０．１〜１０μｍ程度、最も好ましくは約０．６μｍまでの非常に小さい粒子を析出するために、改良された近臨界または超臨界流体法を提供する。本発明方法は、特に薬品分野では、粒子をミクロ化および超ミクロ化する方法として特に有用である。しかし、本発明方法は、また粒径の縮小とそれに続く粒子表面積の増大から得られる利益がある食品、化学品、ポリマー、殺虫剤、火薬、被覆剤と触媒に関係する分野にも使用される。
大雑把に言って、本発明方法は、粒子として回収されるかまたは複合物を作るためにコア粒子に析出される、非常に小さい粒子の析出を含んでいる。しかし全てにおいて、本発明方法は、反溶媒の近臨界または超臨界条件において、分散媒に分散している少なくとも一つ物質（例、医薬のような薬剤）を含む分散流体（例、気体または液体溶液または懸濁液）と反溶媒との接触を含み、そして反溶媒により分散媒を除去し、物質を非常に小さい粒子として析出させることを含む。条件は、反溶媒と分散媒の間の物質移動速度が増大するように、接触工程中に決まり、その結果、粒子のコア形成と析出が急速に進行する。
多くの場合、本発明の分散流体は、分散媒が溶媒で、析出する物質が溶媒に溶解された溶質であるという液体溶液の形態である。さらに、分散媒は、全分散液の少なくとも約５０重量％（より好ましくは少なくとも約９０重量％）である。分散液／反溶媒接触工程中に決まる条件は、典型的には反溶媒の約０．７〜１．４Ｔｃと約０．２〜７Ｐｃの範囲であり、より好ましいこれらの範囲は、反溶媒の約１〜１．２Ｔｃと約０．９〜２Ｐｃである。好ましくは、接触中の条件は、分散液と反溶媒があらゆる比率で実質的に完全に混合できるように維持される。
本発明に使用される反溶媒は、通常は二酸化炭素、プロパン、ブタン、イソブタン、亜酸化窒素、六フッ化イオウとトリフロロメタンからなる群から選ばれる。費用と操作性から二酸化炭素が唯一最も好適な反溶媒である。全ての場合、反溶媒は分散媒と実質的に混合できるが、析出される物質または医薬は反溶媒と実質的に混合できない。すなわち、物質または医薬は、選択された分散液／反溶媒接触条件で、反溶媒に約５重量％を超えて溶解できず、好ましくは実質的に完全に不溶である。
本発明の１好適態様は、改良噴霧方法が非常に小さい粒子の析出に提供されることである。例えば、反溶媒と接触する析出域に分散流体の非常に小さい液滴の噴霧を行うために用いる特殊ノズルが作られ、使用される。このような装置を用い、本発明方法は、分散流体を、出口を反溶媒を含む析出域に出し、反溶媒の温度を圧力に上記近臨界または超臨界条件に維持された第一の通路を通すことを含む。同時にエネルギー付与ガス流が、第１の分散流体出口に近い出口を持つ第２通路を通過する。このようなエネルギー付与ガス流の第２出口の通過は、エネルギー付与ガスの第２の通路出口近くの、エネルギー付与ガス流の分散流体を、非常に小さい液滴に細分化するために高周波数を発生させる。これは析出域における反溶媒を分散媒と分け、非常に小さい液滴を析出させることになる。
本発明の好適方法は、先行技術のノズル（Ｉ型波）の特徴を示す固着と摩擦力に加えてそして事実上別個に、高エネルギー音波の確かな発生（II型波）を包含する。II型音波は、エネルギー付与ガス流または分散液自体の中で発生するかも知れない。前者の場合、下記した特殊ノズルが使用され、後者の場合は、分散液原液が変換器（例：圧電性、強磁性または電磁性）につながっている超音波表面に噴霧され、そして生成する粒子がＳＣＦ流体の乱流と接触する。
好適態様は、特殊ノズルが、ファーミンデイルのソニミスト（Sominist of Farmingdal. NY）によりモデル６００−１として商品化されている型である。このノズルは、本発明の分散液の第１噴霧ノズルとして機能する中心管を提供する長尺体を包含する。またノズル構造は、中心管の長さ方向に沿い、ノズル出口がある、エネルギー付与ガスが通過する中心管を包囲する関係の第２通路を包含する。エネルギー付与ガスのための第２通路は、規制された狭隘部を構成する収束部と狭隘部から下流で拡散部を持つように設計されている。加えて、第２通路の拡散部は、音波を反射する急に拡大した環状共鳴キャビティーを備えている。中心管の出口は絞った狭隘部の下流に位置する。
この型のノズルの使用は、析出域における非常に小さい分散液滴の製造を最大にすることが示され、そのため、本発明の非常に小さな粒子の生成につながるエネルギー付与ガスの好ましい高周波音波を発生し、収束することに役立つ。エネルギー付与ガスの生成波の周波数はどこでも０．５〜３００ｋＨｚ、より好ましくは約１０〜１００ｋＨｚの範囲である。エネルギー付与ガス流の固有の動的エネルギーは、エネルギー付与ガス流の絞られた狭隘部、共鳴キャビティーとノズル出口の通過によって、音のエネルギーに転換される。一般にエネルギー付与ガスの流れの動的エネルギーの少なくとも約１％（より好ましくは約２〜１４％）が音のエネルギーに転換する。好適形態は、エネルギー付与ガスが選択された反溶媒と同じ時であり、二酸化炭素が反溶媒とエネルギー付与ガスの両方に使用される場合が非常に多い。しかし、より大雑把に言えば、エネルギー付与ガスは、空気、酸素、窒素、ヘリウム、二酸化炭素、プロパン、ブタン、イソブタン、トリフロロメタン、亜酸化窒素、六フッ化イオウとそれらの混合物からなる群から選択される。
コア粒子を希望の物質で被覆することが望まれる場合は、記載した種類の分散流体が、近臨界または超臨界条件の反溶媒が大量に入っている密閉析出域に噴霧する。同時に、コア粒子の乱流が、選択された反溶媒からなる流動化ガス流が析出域を通過することにより、析出域で発生する。反溶媒が急速に分散媒を減らし、そして流動化したコア粒子の上に、物質を小さい粒子状に析出するような条件が域内で維持される。上記の特殊ノズル装置は本発明の被覆法に使用できるが、一般的には必要がない。被覆の場合、最終物の有用性を減じることなく、大抵は被覆粒子が比較的大きくできるからであり、したがって従来のキャピラリーノズル等がこのような被覆法に有効に使用できる。
一つの態様において、コア粒子の流動は、分散液体の噴霧の方向と事実上向流の方向の流動化ガス流が、析出域を通過することによって達成される。しかし改良されたウルスター（Wurste）コート機が使われた場合、流動化ガス流は、分散液体の噴霧の方向と対面する方向に向けられる。少なくとも一部の流動化ガス流が反溶媒で構成され、特に向流の流動化ガス流が使用される場合が重要である。しかし、どの場合も流動化ガス流は、普通少なくとも約７０重量％の反溶媒濃度で、より好ましくは流動化ガス流が、実質的に反溶媒からなる。
多様なコア粒子が、本発明で使用できるが、一般にこれらは、最大直径が約１５ｍｍ以下、より好ましくは、約１ｍｍ以下である。ガラスまたはシュガービーズのようなコア粒子が使用でき、薬品用途では、医薬錠剤または他の離散性固体薬が被覆されることが考えられる。最終被覆品はミクロンから数ミリメートルの範囲にできる。医薬の場合、用途によっては、最終被覆品は、約０．１〜２μｍ（より好ましくは約１〜５００μｍ）の厚さであり、被覆は最終被覆品の約１〜３０重量％（より好ましくは約５〜１５重量％）である。
本発明の別の一面は、本方法が、医薬の容器間の移し替えをせずに、粒状薬を調剤し患者に投与できることである。すなわち、分散液／反溶媒析出が最終容器内で実行され、引き続き、封鎖され、使用容器からの投薬の一回分を可能にする。一般的に、この方法は、バッチまたはセミバッチ方式で実施される薬品の疎液性析出を包含する。
好適形態では、次の一般的な工程が実施される。（ａ）医薬を有機溶媒に溶解し、溶液または懸濁液を作る；（ｂ）溶液または懸濁液を無菌ろ過する；（ｃ）溶液または懸濁液を、超臨界流体と接触する前に最終使用容器内（バッチ式）で計量するか、超臨界流体と噴霧状で連続して接触させ（セミバッチ式）て計量する；（ｄ）容器中の医薬溶液または懸濁液を、超臨界流体の予め決められた濃度で、膨張した液体がもはや医薬の溶媒ではなく、粒子析出が起こるまで超臨界流体と接触させる；（ｅ）容器を、有機溶媒が完全に系から分離するまで、超臨界流体で一掃する；（ｆ）最終固体粒状薬を無菌で容器に封入する。その後、医薬を希望するときに、液状媒体が使用容器中で置換され、その後注射等により投与できる混合物を形成することができる。
図面の詳細な説明
図１は、有機溶液から再結晶する、従来のＳＡＳの装置図である。
図２は、本発明の実施に有効な装置の代表図である。
図３は、本発明の実施に使用されるノズルの断面図である。
図４は、１００μｍキャピラリーノズルを持つ従来のＳＡＳ法を用いることにより、５ｍｇ／ｍｌＤＭＳＯからの再結晶によってミクロ化されたハイドロコルチゾンのＳＥＭ顕微鏡写真（１万倍）である。
図５は、１００μｍキャピラリーノズルを持つ従来のＳＡＳ法を用いることにより、３０ｍｇ／ｍｌＤＭＳＯからの再結晶によってミクロ化されたハイドロコルチゾンのＳＥＭ顕微鏡写真である。
図６は、１００μｍキャピラリーノズルを持つ従来のＳＡＳ法を用いることにより、３０ｍｇ／ｍｌＤＭＳＯからの再結晶によってミクロ化されたハイドロコルチゾンのＧＣ−ＦＩＤ分析である。
図７ａと７ｂは、本発明のノズル（活性化ガスと反溶剤として圧縮ＣＯ2を使用）を用いることにより、３０ｍｇ／ｍｌＤＭＳＯ溶液からの再結晶によって超ミクロ化されたハイドロコルチゾンの一対のＳＥＭ顕微鏡写真（それぞれ５千倍と９千９百倍）である。
図８は、本発明のノズル（ヘリウムが活性化ガスとして、圧縮ＣＯ2が反溶剤として使用される）を用いることにより、３０ｍｇ／ｍｌＤＭＳＯ溶液からの再結晶によって超ミクロ化されたハイドロコルチゾンのＳＥＭ顕微鏡写真（３千倍）である。
図９ａと９ｂは、１００μｍキャピラリーノズルを持つ従来のＳＡＳ法を用いることにより、１０ｍｇ／ｍｌ酢酸エチルからの再結晶によってミクロ化されたポリラクチドーグロコライド重合体（ＲＧ５０３Ｈ）の一対のＳＥＭ顕微鏡写真（それぞれ５百倍と１千倍）である。
図１０は、本発明のノズル（活性化ガスと反溶剤として圧縮ＣＯ2を使用）を用いることにより、１０ｍｇ／ｍｌ酢酸エチル溶液からの再結晶によってミクロ化されたＲＧ５０３ＨのＳＥＭ顕微鏡写真（１千倍）である。
図１１ａと１１ｂは、本発明のノズル（活性化ガスと反溶剤として圧縮ＣＯ2を使用）を用いることにより、３０ｍｇ／ｍｌＤＭＳＯ溶液からの再結晶によって超ミクロ化されたイブプロフェンＨの一対のＳＥＭ顕微鏡写真（それぞれ１千倍と１万倍）である。
図１２は、本発明のノズル（活性化ガスと反溶剤として圧縮ＣＯ2を使用）を用いることにより、５ｍｇ／ｍｌＤＭＳＯ溶液からの再結晶によってミクロ化されたキャンプトテシンのＳＥＭ顕微鏡写真（１千倍）である。
図１３ａと１３ｂは、本発明のノズル（活性化ガスと反溶剤として圧縮ＣＯ2を使用）を用いることにより、５ｍｇ／ｍｌＤＭＳＯ溶液からの再結晶によって超ミクロ化されたキャンプトテシンの一対のＳＥＭ顕微鏡写真（それぞれ２千倍と１万５千倍）である。
図１４は、図１の全装置を核粒子のコーティングに特別に適用した改良析出容器の見取り図である。
図１５は、実施例５に使用された未コートのノンパレイルシュガービーズのＳＥＭ顕微鏡写真である。
図１６は、最終のＲＧ５０３ＨをコートしたノンパレイルシュガービーズのＳＥＭ顕微鏡写真である。
図１７は、ＲＧ５０３ＨをコートしたガラスビーズのＳＥＭ顕微鏡写真である。
図１８は、実施例７によって作られたＲＧ５０３Ｈを被覆したノンパレイルシュガービーズのＳＥＭ顕微鏡写真である。
図１９は、実施例７によって作られたＲＧ５０３Ｈを被覆したノンパレイルシュガービーズのＳＥＭ顕微鏡写真である。
図２０は、実施例８によって作られたハイドロコルチゾンを被覆したガラスビーズのＳＥＭ顕微鏡写真である。
図２１は、本発明の疎液性析出の場合に有用な装置の図面である。
図２２ａは、未処理フェニトインの示差スキャンニング熱量サーモグラムである。
図２２ｂは、実施例１０による疎液性析出によって処理されたフェニトインの示差スキャンニング熱量サーモグラムである。
好適態様の詳細な説明
下記実施例は、本発明の種々の局面を示しつつ、技術、組成物とシステムパラメーターを、試験結果とともに示している。実施例１〜４は、主に本発明の粒子のミクロ化と超ミクロ化に関係し、実施例５〜８は、粒子被覆に関係し、残りの実施例は疎液性析出による完成品の製造を示す。しかし、これらの実施例は単に説明のために提示されているだけであり、そのどれもが本発明の全範囲を制限するものではないと理解されるべきである。
粒子のミクロ化と超ミクロ化
実施例１〜４の装置と実験的手順
図１は、従来のＳＡＳ法を用いて、有機溶媒から粒子を再結晶するために使用される装置１０の図面である。実験装置１０は、ＳＡＳ実験を、５００ｐｓｉｇまでの圧力と７０℃までの温度でバッチまたはセミバッチ式で実施することを可能にした。溶媒と反溶媒の混合が装置内の二つの異なる場所１２、１４で起こった。装置１０は操作パラメータを決めるのに多様である。
装置１０は，６５ｍｌ高圧ジェルグソンゲージ（バーリントン、ＭＡ）の回りに観察セル（ＶＩＥＷ ＣＥＬＬ）１６を作った。該室１６に、膨張と結晶化法を観察することができるサファイア窓を装備した。該室１６は加熱された、等温の、透明アクリル水浴１８に収納された。この水浴１８は、所定温度（２０〜７０℃）にセル１６を維持するために使用された。浴温が所定値で安定したとき、ＣＯ2が、セル１６の圧力が所定レベル（１５００ｐｓｉｇ）に到達するまで、一定速度（典型は液状ＣＯ2の５ｍｌ／分）で、セル１６の頂部側面部２０を通ってＩＳＣＯ（リンカーン、ＮＥ）２６０Ｄシリンジポンプ２２で供給される。セル１６の温度と圧力が安定したとき、有機溶液（医薬および／または重合体のＤＭＳＯまたは酢酸エチル溶液）が、セル１６の頂部中心からステンレススチールの外径１／１６インチ、内径１００μｍのキャピラリーノズル管を通り、ミルトンロイ（リビエラビーチ、ＦＬ）３９６−８９ミニポンプを用いて計量された。最小溶液流速２．５ｍｌ／ｍｉｎが、ジェット噴霧を定常的に得るために必要なことが見いだされた。流体は、セル１６と同様に水浴１８に収納されている熱交換器３０、３２を通り、操作温度に予熱された。
新鮮なＣＯ2と有機溶液流が、セル１６の上部のノズルチップ３３のちょうど下流位置で混合した。約１ｃｍの不透明ゾーンが、流体の親密混合と粒子形成を示す領域を形成しているように見えた。噴霧化した液滴からの溶媒の除去が、有機溶媒中に溶解している薬剤および／または重合体をコア化することになる。生成した粒子はセルを下った。二者択一で、流れが、ノズルチップ３３に到達する前に、２方バルブ３４を用いて予備混合される。
セル１６を下る粒子はセル壁に付着するか、６インチガラス棒３６の上に集積する。観察セルを出る０．５μｍ以上の粒子は、底部中心３８のＴ型部品に収納されている０．５μｍステンレススチールのフリットの上に残った。この部品の中に挿入された熱電対はセル温度を計測するために使用された。医薬および／または重合体は、ＣＯ2と有機溶液の混合物を分離し、ステップモータで調節し、加熱した微小計測弁装置４０を通して流した。半臨界（SUBCRITICAL）圧力（典型的には大気圧に近い）への膨張で、混合物は有機液相とＣＯ2ガス相に分離した。相分離はフラッシュドラム４２の中で起こり、有機溶液は微小計測弁４４を通って流れ、容器４６に集積された。それから溶液は、医薬および／または重合体の含有量が分析された。ＣＯ2は第２微小計測弁４８、回転計測器５１および電気質量流速計５０を通って排出された。典型的には、溶液は、医薬および／または重合体の微粒子の統計的な代表見本をつくるために約１５分間ポンプ供給された。この後、有機溶液の流れが止められ、セル中に残った有機相をフラッシュで飛ばすために、そして集積された粒子を乾燥するために、ＣＯ2がほぼ１．５時間流され続けた。１５００ｐｓｉｇで１．５時間のＣＯ2の流れが、セル中に存在する有機溶媒をフラッシュで飛ばすためと粒子を乾燥するために適当であることが見いだされた。乾燥期間に続き、圧力は−５０ｐｓｉ／分の速度で大気圧程度に減圧された。粒子サンプルがセル窓、多孔性フリット、ガラス管から集められ、粒径と形態を推定するために、スキャニング電子顕微鏡（ＳＥＭ）で分析された。
的確な圧力調節が、高度に圧縮できる近臨界領域では重要であった。この領域の圧力変動は、有機溶液の膨張程度、かくして過飽和程度、したがって結晶成長と結晶径分布に強い影響を持つ。圧力、温度と流速のモニタリングに加えて、セル１６中の圧力調節は、カミル▲Ｒ▼（ミドランド、ＭＩ）２５００データ取得と管理システムを用いて実施された。１００ステップ／回転ステッピングモータは、２００半ステップ／回転で運転して、加熱された微小計測弁５４を作動するために使用した。圧力調整は、カミルＰＩＤ調節機の出口を明らかにし、ステッピングモータ調節機として作用する、ＨＣ−１１マイクロプロセッサを用いて実施された。ソフトウエアプログラムは、マイクロプロセッサーに、弁が変換器精度（±１０ｐｓｉ）内で圧力調節する窓を求めた
図２は本発明による装置１１０の概要を示す。装置１１０は結晶室として機能する観察可能な室が、ノズルを収容する大型の（４５０ｍｌ）ステンレススチール容器に置き変わる以外、装置１０に同じである。ここでまた、結晶室は等温水浴に入れられ、圧力は従来のＳＡＳ法（図１）に関して前述したように調節される。装置１１０において、ＤＭＳＯのような有機溶媒は、医薬、重合体および／または賦形剤のような溶質が溶解されており、細かい霧として、近臨界または超臨界反溶媒を含む室に噴霧される。
より詳細には、本発明の装置１１０は、等温・等圧の再結晶室１２０、噴霧ノズル１２４、超臨界または近臨界（ｎｃ）ＣＯ2１２６，ノズル１２４にエネルギーを付与する圧縮ガスソース１２７、医薬と賦形剤１２８、有機溶媒収集容器１５６とＣＯ2外部ヘッダ１３０を含む。
医薬と賦形剤溶液は、図２に示すようにポンプ１４４によりライン１４２を通って容器１４０から抜き出され、ライン１４６を通って室１２０に放出される。ノズル１２４は、室１２０内のライン１４６の端に固定している。ヘリウム、窒素、酸素、空気、二酸化炭素、その他の超臨界流体またはそれらの混合物からなる、ノズルにエネルギーを付与するガスは、図２に示すようにそのソース１２７からライン１５０を通って室１２０に導入される。近臨界または超臨界流体（反溶媒）はそのソース１２６から導入される。もしエネルギーを付与するガスが超臨界または（近臨界）ならば、ソース１２７はまた超臨界流体を室１２０に導入するために使用でき、その時、ソース１２６は使用されないか、超臨界流体をソース１２４と同じ構成にしてまたは別の構成の超臨界流体を導入するために使用できる。この後者の選択は、反溶媒相と緩衝域の間の濃度差を増すか減らすために使用される。溶質分離有機溶媒と溶媒付加ＣＯ2は、室１２０から出口１２２を経て、ライン１５２と計量弁１５４を通ってフラッシュドラム１５６に排出される。そこで、ＣＯ2が液体の有機溶媒から分離される。ＣＯ2は廃棄ライン１５８を経由して容器から排出される。
図３は装置１１０に使用されるノズル（Sominist,Farmingdal，Ｎ．Ｙ．，モデル６００−１）の概略である。このノズルＮは、収束ー拡散型で、出口Ｏがある中心キャピラリー管Ｔを持つ。さらにノズルＮは、エネルギー付与ガスための入口Ｉを持つ包囲通路Ｐを含む。通路Ｐは絞られた狭隘部ＴＨを持つ収束部Ｃと下流の拡散部Ｄを持つ。管Ｔの出口Ｏは狭隘部ＴＨの下流に位置していることが注目される。ノズルＮは圧縮ガス（従来は、空気、ヘリウム、酸素または窒素のような軽いガスで、本発明では好ましくは反溶媒の使用による）によりエネルギーが付与される。音の領域（II型波）は、エネルギー付与ガスが加速し、音速またはそれ以上に達した時に、ノズルＮの狭隘部ＴＨで生じる。これらの高周波は、共鳴キャビティーＣＶの入口に衝突し、溶質−付加溶媒からなる液体噴射を非常に小さい液滴に細分化する効果を生み出すエネルギー付与ガスの高周波を発生するのに役立つ。
図３の装置において、発生した音波は、噴霧の細分化を促進するために分散液噴霧に焦点が合う。生成する析出のために、液滴からの分散媒が、液滴を取り囲む反溶媒相に移相されなければならない。細分化の促進に加えて、音波によって生じた物質移動界面の付随的増加は、生成した液滴と回りの流体媒体との間の物質移動速度を増大させる。これによって固体析出速度が増大する。
エネルギー付与ガスの２０〜１００ｐｓｉｇの背圧で、周囲の空気に噴霧する時、ソニミストノズルは、操作条件によって０．１〜５０μｍの直径を持つ液滴の細かく、均一に分散された霧を生む。１〜１０μｍの中間液滴径は、周囲の雰囲気に水を噴霧するときに得られる。もし界面の物質移動が、超微粒化を無理に邪魔しないならば、液滴径は、高圧気体雰囲気に噴霧した時または水より低い表面張力と速度の有機溶媒を用いた時に、さらに小さくなることが期待される。
このノズルを用いた時、エネルギー付与ガスの流速は、ノズルの狭隘部でエネルギー付与ガスによって得られる音波と同じはずである。このノズルの従来の使い方では、エネルギー付与ガスと周囲の雰囲気の間の圧力差の２気圧は、この音速の達成に十分で、この圧力差は近臨界または超臨界条件で操作する時には十分ではない。次式は、噴射速度が音速以下かどうかを推定するために使用される（Perry and Chilton,1973,Chenical Engineer's Handbook, 5th., McGraw Hill, Chap.5）
Ｐ2／Ｐ0＞［２／（ｋ十１）］k/k-1
ここでＰ0はエネルギー付与ガスの圧力、Ｐ2はノズル出口圧力、ｋは一定圧力と一定容積におけるガスの熱容量の比（すなわちＣp／Ｃv）である。例えば、ノズル出口圧力１５００ｐｓｉｇで、エネルギー付与ガス（ＣＯ2）の圧力が６０００ｐｓｉｇの場合、Ｐ2／Ｐ0＝１５００／６０００＝０．２５；１５００ｐｓｉｇにおけるるＣp／Ｃv＝４．８１，そして［２／（ｋ＋１）］k/k-1＝０．２６であり、Ｐ2／Ｐ0＜［２／（ｋ＋１）］k/k-1となり、速度は音速である。
上記実施例が、推定された音速以下の条件を説明するが、そのような音速は全用途には要求されない。例えば、室圧１２５０ｐｓｉｇ、エネルギー付与ガスの圧力１８５０ｐｓｉｇを用いると、粒径を実質的に減少させるに十分なエネルギーを提供できることが見いだされた。粒径の縮小の状況は、従来のＳＡＳ再結晶によって得られる結果と比較した時、１５００ｐｓｉｇに維持された室が、エネルギー付与ガス（ＣＯ2）との間の圧力差が僅か１００ｐｓｉｇの時に観察された。かくして、図３のノズルは実質的に粒径を縮小し、表面積を増大するために幅広い条件下で使用できる。大雑把に言えば、約１１００〜６０００ｐｓｉｇ；より好ましくは約１５００〜２５００ｐｓｉｇの圧力で、そして膨張によって、エネルギー付与ガスが再結晶室の所定温度に達する温度で、ノズルＮに分配される。ノズル出口で生じた反溶媒の周波数は、少なくとも０．５ｋＨｚで、好ましくは１０〜１００ｋＨｚである。
さらに、本発明を図３に示されたノズルを使用せずに実施しても良い。本発明は、ガス状（または近臨界または超臨界流体）流を用いる手段を提供するどんなノズルを使用して実施しても良い。エネルギー媒体として、それが噴霧された溶液をさらに小液滴に細分化するため、および／または、それは液滴と反溶媒相の間の物質移動速度を増大させ、噴霧された液滴の回りに乱れを生じさせるので。収束ー拡散ノズルも収束ノズルも、本発明で使用できる。
実施例１〜４
従来のＳＡＳ法と本発明の方法で作られた粒子の比較
これらの実施例において、ハイドロコルチゾン、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチドーグリコリド）共重合体（ＲＧ５０３Ｈ），イソプロフェンとカプトテシンの再結晶が検討された。ハイドロコルチゾンとＲＧ５０３Ｈの再結晶に従来のＳＡＳ法と本発明の方法が適用された。
ハイドロコルチゾンは普通の消炎剤で、イソプロフェンは普通の鎮痛剤である。それらは、シグマケミカル社、セントルイス、ミズリー州から入手し、精製することなく使用された。カプトテシンは非常に水に溶けにくい抗がん剤で、粒径の縮小または粒子の表面積の増大が、事実上溶解速度を増大させ、治療により有効になる。ＲＧ５０３Ｈはヘンリーモントバル、ニュージャージーから入手した。それはラクチドとグリコリドのモル比が１対１で、クロロホルム中の固有粘度が０．３である。ＲＧ５０３Ｈは、人間用にＦＤＡで承認されている、非毒性で、組織に反応せず、非毒性品に生分解し、特に外科的縫合に適している。ＰＬＧＡ共重合体は、強い微粒化および微小カプセル化研究の材料であった。
基準に合格したＤＭＳＯと酢酸エチル（９９．９％純度、フィッシャー サイアンチフィック、フェアローン、Ｎ．Ｊ．）、良く乾燥したＣＯ2（９９．８％純度、ジェネックス、カンサスシティー）はさらに精製せずに使用された。粒子は、各実験に先立って結晶化室に置かれた、アルミニウムＳＥＭに使用される二重炭素テープ上に集められた。セル壁に蓄積した粒子も分析のために集められた。粒子の形態がＳＥＭ（日立モデルＳ−５７０）によって決定された。粒径もまたＳＥＭによって推定された。ＳＥＭサンプルは、Ａｕ／Ｐｄ合金でスパッターコートされていた。
ハイドロコルチゾン粒子が酢酸エチルに再溶解され、ＧＣ−ＦＩＤで少量のＤＭＳＯ汚染が分析された。フラッシュドラムから回収された流出溶液のハイドロコルチゾン含有量も分析された。
繰り返しの従来のＳＡＳ再結晶実験の結果が表１に比較されている。針状の粒子の粒径は、それらの厚さまたは幅に関係する。表１のデータは，ＨＹＡＦＦ−７（ヒアルロン酸の酢酸エチル）が再現性があることを含め、ＳＡＳ噴霧技術が調整可能で再現性ある再結晶技術であることを示す。
実施例１
ＤＭＳＯ溶液からのハイドロコルチゾンの再結晶の結果の比較
従来のＳＡＳプロセスを用いて生成されたハイドロコルチゾン粒子
図４は、１００μｍキャピラリーノズル（Ｐ＝１，５００ｐｓｉ、Ｔ＝３５℃、ＣＯ2流速＝５ｍｌ／分、溶液流速＝２．５ｍｌ／分）を用いて、５ｍｇ／ｍｌのＤＭＳＯ溶液から再結晶したハイドロコルチゾンの粒子のＳＥＭによる顕微鏡写真である。粒子は集塊し、球状に近く、大きさは０．５〜１μｍの範囲である。３０ｍｇ／ｍｌのＤＭＳＯ溶液からのハイドロコルチゾンの再結晶では、図５（Ｐ＝１，５００ｐｓｉ、Ｔ＝３５℃、ＣＯ2流速＝５ｍｌ／分、溶液流速＝２．５ｍｌ／分、キャピラリーＩ．Ｄ．＝１００μｍ）に示される長くて（１ｍｍ以下）１μｍ厚の、針状粒子が生成される。上側の顕微鏡写真（ｂ）の倍率は、下の顕微鏡写真と比較して５倍大きいことに留意すべきである。コア生成の程度が大きいのは、この高い濃度によるもので、このことにより、より小さい粒子の生成の形成が導かれる（Ｇａｌｌａｇｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８９）；しかし、高濃度の溶質での粘度の増加や、コア生成の早期開始や、二次的微粒化に先立つ結晶化は、微粒子化プロセスを妨げ、長い針状粒子を形成するという結果となる。確かに、溶質濃度の増加に伴う粒子の大きさの増大は、従来のＳＡＳ法を用いた、いずれの溶質の再結晶でも観察された。
粒子の大きさは、かなり再現性が高い。これらの同じ条件（３０ｍｇ／ｍｌ）下での３回の実験で、粒子の厚さは分布が狭く、１μｍのオーダー内であった。ハイドロコルチゾン粒子中のＤＭＳＯの量は、ＧＣ−ＦＩＤ（図６）の検出限界より下（＝１０ｐｐｍ）であった。従って、実質的に粒子は溶液を含まないと考えられる。
加圧されたＣＯ2をエネルギー付与ガスおよび反溶媒とする本発明を用いて生成されたハイドロコルチゾン粒子
ノズル出口の１，５００ｐｓｉｇという圧力と３５℃の温度には、計算によると、ノズル出口において音速を得るために、５５℃で約６，０００ｐｓｉｇのエネルギー付与圧が必要である。ＣＯ2は、背圧が４５００ｐｓｉｇとなる程度の割合で送られなければならない。１００ｐｓｉｇの背圧（すなわち、ＣＯ2供給圧１，６００ｐｓｉｇ、ノズル出口圧１，５００ｐｓｉｇで、ＣＯ2流速２５ｍｌ／分に相当）を用いた実験では、球形に近い０．５〜１μｍの大きさのハイドロコルチゾンの粒子と、約１μｍ幅で１０μｍ長さの針状の粒子が生成した。これらの結果により、ノズルにエネルギー付与するのに音速以下のＣＯ2を使っても、より小さい粒子を生成することができることがわかる。従って、加圧ガスの速度としてほぼ音速、音速、超音速が、ナノパーティクルの生成には好ましく、反溶媒相がほとんど流れていない従来のＳＡＳプロセスに比較すれば、より小さいガス圧での流速であっても粒子の大きさを極めて低減化する。
図７ａと７ｂは、図３に示されるノズルとエネルギー付与ガスとしてＣＯ2を用いて、３０ｍｇ／ｍｌのＤＭＳＯ溶液から再結晶したハイドロコルチゾン粒子の、２枚のＳＥＭによる顕微鏡写真である。再結晶室では、Ｐ＝１，２５０ｐｓｉｇ、Ｔ＝３５℃；そして溶液流速＝２．５ｍｌ／分である。溶液が流れている（およそ１分）間、ライン５０（図２）のＣＯ2の圧は、１，８５０ｐｓｉｇで、そのため６００ｐｓｉの背圧を与えた。１，８５０ｐｓｉｇから１，２５０ｐｓｉｇに膨張して、再結晶室内の温度が３５℃近くに低下するよう、ソース２４（図２）でのＣＯ2の温度は、５０℃まで上げられた。この背圧は、微粒子化段階においてＣＯ2の流速９０ｍｌ／分に転換された。粒子が離散し、ほぼ球状をしており、約５００ナノメーター（ｎｍ）近傍での狭い分布を示すことが観察される。ほぼ全ての粒子が、６００ｎｍより小さい。これらの結果は、１００μｍのキャピラリーノズルを用いた場合に、先に観察された１μｍ幅でほぼ１ｍｍ長さの繊維状のもの（図５）と対照的である。従って、本発明を用いることで、平均の粒子サイズが著しく低下することが認められる。
加圧されたＨｅをエネルギー付与ガスおよび反溶媒とする本発明を用いて生成されたハイドロコルチゾン粒子
１，６００ｐｓｉｇのＨｅをエネルギー付与ガスとして、１，５００ｐｓｉｇ、３５℃のＣＯ2を反溶媒として用いて、３０ｍｇ／ｍｌのハイドロコルチゾンのＤＭＳＯ溶液を再結晶した。図８は、ノズルにエネルギー付与するのに軽いガスを用いることが可能であることを示す。これらの条件は最適条件ではないにもかかわらず、そのプロセスで比較的小さい粒子が生成される。いくつかの粒子は、１μｍ以下でさえあることがわかる。エネルギー付与ガスとしてＣＯ2に対してＨｅを用いることのメリットは、図８からは明らかではない；しかし、溶質の濃度と溶液の粘度が増加すると、例えばＨｅといったガス状の緩衝剤を、早期のコア生成を避けるために導入することが必要であるかもしれないということが考えられる。ノズルにエネルギー付与するために軽いガスを用いる場合、軽いガスの流速に比した超臨界流体の流速は、超臨界流体／軽いガスの混合物に、反溶剤の力を十分に供給するに充分な大きさであるべきである。ＣＯ2をエネルギー付与ガスと反溶媒の両方として用いることは、これが可能である場合、（ａ）汚染される機会が減る、（ｂ）ＣＯ2の反溶媒としての力が低減されない、（ｃ）必要とされるＣＯ2の流速が低い、（ｄ）溶質の回収の効率がよい、という理由から、軽いガスをエネルギー付与ガスとして用いることより有利である。
実施例２
従来のＳＡＳプロセスを用いて生成されたＲＧ５０３Ｈ粒子の再結晶の結果の比較
ＲＧ５０３Ｈを、１００μｍのキャピラリーノズルを用いて、圧力１，５００ｐｓｉｇ、温度３５℃で、ＤＭＳＯと酢酸エチルの溶液から再結晶させた。市販の純粋なＲＧ５０３Ｈの粒子は、比較的大きく塊状の沈殿（＞５０μｍ）である。表２は、溶液から再結晶したＲＧ５０３Ｈの大きさと形態への、ＲＧ５０３Ｈの濃度の効果を示している。ＤＭＳＯ中のＲＧ５０３Ｈは、低濃度では小管状で再結晶し、中濃度では薄片状と小管状の混合物として再結晶し、高濃度では大きな無定形の沈殿として再結晶することがわかる。
物質移動の効率化を狙って、膨張に先立ちＣＯ2をＤＭＳＯ溶液と前もって混合することは、粒子の大きさと形態へほとんど効果をもたらさないが、しかし、薄片の表面に気泡を形成する原因となった。ポリマーの濃度が増加するにつれ、比較的大きな塊状の粒子を形成することは、ディクソン，ディー．ジェー．、ジョンストン，ケー．ピー．とボドゥマイヤー，アール．エー．１９９３の、加圧された反溶媒を用いての沈殿により形成された高分子物質のそれと一致する。Ａｍｅｒ．Ｉｎｓｔ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｊ．３９：１２７−１３９；ランドルフ等（１９９３）；および、ボドゥマイヤー，アール．、エイチ．ワング、ディー．ジェー．ディクソン、エス．マウソンと、ケー．ピー．ジョンストン、１９９５、加圧された二酸化炭素中へ噴霧することにより調整された高分子微小球。Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：１２１１−１２１７。前述の実施例でのように、これらの結果は、溶液の粘度の増加と、溶液とＣＯ2間の早期の物質移動とに原因する、ポリマー濃度の増加に伴い、微粒子化と粒子のミクロ化がますます困難となることを示す。この観察は、溶剤が変わること、すなわちＤＭＳＯ（１．９ｃｐかつ４１ｄｙｎ／ｃｍ）から酢酸エチル（０．４６ｃｐかつ２４ｄｙｎ／ｃｍ）に変わることに伴う溶液の粘度および／または表面張力の減少により、分離した微小球（図９ａと９ｂでは、酢酸エチル中に、１０ｍｇ／ｍｌのＲＧ５０３Ｈの溶液が噴霧された；Ｐ＝１，５００ｐｓｉｇ、Ｔ＝３５℃；ＣＯ2流速＝５ｍｌ／分．；溶液流速＝２．５ｍｌ／分．；キャピラリー Ｉ．Ｄ．＝１００μｍ）が形成されることが導かれるということを示す図９ａと９ｂにおいて更に確証される。従来のＳＡＳプロセスを用いたのでは、平均の大きさが０．６μｍより小さいサブミクロンパーティクル（ｓｕｂｍｉｃｒｏｎ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）を獲得できないことは、物質移動の限界に起因する。本発明は、先に説明したように、また、以下に実施例で示すように、これらのことを克服した。
加圧されたＣＯ2をエネルギー付与ガスと反溶媒とする本発明を用いて生成されたＲＧ５０３Ｈ粒子
図１０は、１０ｍｇ／ｍｌの酢酸エチル溶液から再結晶されたＲＧ５０３Ｈ粒子のＳＥＭによる顕微鏡写真である。これらの粒子は、従来のＳＡＳプロセスを用いて得られた図９ａと９ｂに示される粒子と、比較される。両実施例では、図１０に示される粒子は加圧されたＣＯ2をエネルギー付与ガスとして使用する本発明より得られたことを除き、再結晶室の圧力、温度、および、溶液流速（それぞれ、１，５００ｐｓｉｇ、３５℃と、２．５ｍｌ／分）は同一である。ＣＯ2供給圧は１，６００ｐｓｉｇである。図９ａと９ｂに示される粒子と同様に、図１０のＲＧ５０３Ｈ粒子は、ほぼ球形である；しかし、本発明を用いて得られる粒子は、図９ａと９ｂの粒子より、もっと分散しており、大きさのオーダーがもっと小さいことが明らかである。前述の実施例で得られた結果と同様に、粒子の粒径は１μｍ近傍の狭い分布を示す。従って、本発明は、従来のプロセスより、集塊することがより少なく、より小さい粒子を生成し、特に医薬品工業で、望ましいとされる特性を生み出す。
実施例３
加圧されたＣＯ2をエネルギー付与ガスと反溶媒とする本発明を用いたＤＭＳＯ溶液からのイブプロフェンの再結晶
図１１ａと１１ｂは、実施例２と同じ操作条件のもとに、３０ｍｇ／ｍｌのＤＭＳＯ溶液から再結晶されたイブプロフェンの粒子のＳＥＭによる２枚の顕微鏡写真である。これもまた、粒子は分散しており、粒子の大きさは小さく、ミクロン−サイズの粒子の断片を除き、ほとんどの粒子は、より小さく、０．６μｍもしくはそれ以下の範囲内にある。
実施例４
加圧されたＣＯ2をエネルギー付与ガスと反溶媒とする本発明を用いたＤＭＳＯ溶液からのコンプトセシンの再結晶
市販のコンプトセシンは、粒径が１〜１０μｍの範囲の無定形粒子と認められる。図１２は、実施例２と同じ操作条件（すなわち、Ｐ＝１，５００ｐｓｉｇ、Ｔ＝３５℃、ＣＯ2背圧がおよそ１００ｐｓｉｇ）のもとに、５ｍｇ／ｍｌのＤＭＳＯ溶液から再結晶されたコンプトセシンの粒子のＳＥＭによる顕微鏡写真である。粒子は、ほぼ球形で分散している。大きさは比較的大きい（５〜２０μｍ）が、これらの粒子は多孔性であることがわかる。これらの粒子の比較的高い部分の表面により、溶解度と生物学的利用能を高められる。
図１３ａと１３ｂは、実施例１、図７と８と同じ操作条件（すなわち、Ｐ＝１，５００ｐｓｉｇ、Ｔ＝３５℃、ＣＯ2背圧がおよそ６００ｐｓｉｇ）のもとに、５ｍｇ／ｍｌのＤＭＳＯ溶液から再結晶されたコンプトセシンの粒子のＳＥＭによる２枚の顕微鏡写真である。加圧ガスの膨張と速度が高いので（１，８５０ｐｓｉｇから１，２５０ｐｓｉｇへの変化を、先の実験における１，６００ｐｓｉｇから１，５００ｐｓｉｇへの変化と比較）、より小さい粒子が形成される。図１３ｂに見られるように、粒子は集塊しておらず、平均粒径が０．５μｍの範囲である。ここで再び、好ましい操作条件を用いた実施例１のように、ナノパーティクル（ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）を生成した。
変形実施例
択一的なプロセスでは、反応室には、超臨界ＣＯ2もしくは超臨界状態の他の反溶剤に対して、液体ＣＯ2もしくは他の液状の反溶媒を含むことに留意すべきてある。この場合、液相の上部（すなわち、気相）には、ほとんど、本発明におけるノズルにパワーを与える軽いガスもしく反溶媒が含まれ、再結晶が液相（軽いガスが噴霧ノズルにパワーを与えるのに用いられる場合）、もしくは、両方の相（反溶媒が噴霧ノズルにパワーを与えるのに用いられる場合）で起こる。反溶媒そのものが噴霧ノズルにパワーを与えるのに用いられる場合、操作条件は、臨界点近くの状態、もしくは、超臨界状態でのエネルギー付与ガスが、再結晶室でノズルを通って膨張する条件をほぼ獲得するであろうようなものとなる。この択一的プロセスは、超臨界相での移動であるために、結晶化室に再結晶粒子を含むことが困難である場合に、応用として魅力的である。超臨界流体に比して、液体のより低い浮力により、小さいミクロサイズ、ナノサイズの粒子の損失を最小化できる。
本発明の方法の他の応用とここで開示される装置
この発明は、表面積、溶解の程度、反応性、生物学的利用能の増大を目的として、粒子サイズを１μｍ以下に低減することが望まれてる分野で応用される。
開示される発明には、有機溶液からのミクロパーティクルもしくはナノパーティクルの再結晶が望まれている分野での応用もある。これらの応用は、食品製品、電化設備、爆薬、医薬製品もしくは中間体（ミクロ化、ナノ化、被覆、ミクロカプセル化、疎液化、そして共沈）、触媒（活性部分もしくは支持部分の表面部分を増加させるためのミクロ化、ナノ化）、爆薬（反応性の改良）、被覆（微細被覆）、ポリマー（ミクロ化、ナノ化）、殺虫剤（ミクロ化、ナノ化、ミクロカプセル化）、そして他の化学製品（ミクロ化、ナニ化、そしてミクロカプセル化）で用いることができる。
この発明の応用で有用な反溶媒にはＣＯ2、プロパン、ブタン、イソブタン、ＣＨＦ3、ＳＦ6、そしてＮ2Ｏが含まれるが、これらに限定されない。有機溶剤としては、芳香族炭化水素、アルコール、エステル、エーテル、ケトン、アミン、もしくは硝酸化あるいは塩素化炭化水素があげられる。アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、酢酸エチル、そしてＤＭＳＯが好ましい。
結論
本発明の方法と装置は、従来のＳＡＳプロセスが持つ不利な点をいくつかの方法において克服している。ノズルの出口にエネルギー付与ガスによりできた高速波の前面および／または乱流は、ノズルから極微細な液滴の噴霧中に出た溶液をばらばらにする。微細化した液滴と周囲の反溶媒との間の物質移動の程度は、本質的に微細化した液滴の表面部分と、反溶媒および溶質の濃度勾配に比例する。本発明のノズルを使用することで、噴霧の表面部分と界面の濃度勾配の両方の増加による物質移動の割合を増加させる方法を提供する。
小さい液滴を創る一つの効果は、液滴の特別な表面部分を増やすこと、ついで物質移動の割合を増加することである。比較的低い速度の噴霧を作りだす電気でエネルギー付与されたノズルと対照的に、加圧されたエネルギー付与ガスは、超臨界状態の反溶媒に入る時、微細化した液滴を高速で通し、それにより微細化された噴霧の近傍で溶質が減少するということを防ぐ乱流を作り出す。液滴相と反溶剤相との間の濃度勾配の増加は、界面での物質移動の推進力の増大をもたらす。
有機物溶液もしくは懸濁液から溶質を再結晶させるための使用における他のノズルに比して、本発明の加圧されたガスにより動力を付与されるノズルの他の利点は：
1. ノズルを通って溶液が流れるラインが、キャピラリーやミクロ−オリフィスに比較して大きいことで、溶液の処理量が大きくなり、ノズルが塞がれる可能性が低減される。
2. 同じ流体を、反溶媒と共に噴霧ノズルにエネルギーを付与するのに用いることができる。
3. 高速のエネルギー付与ガスの流れが、微細化した液滴に高速を与え、それゆえ、より大きい粒子の形成を導きうる液滴の癒着する傾向を低下させる。
4. 流れにエネルギー付与するガスもしくは超臨界流体の大きな速度は、ガスもしくは低濃度の超臨界流体のいずれでも、ノズルの先端に緩衝域を作る。もし、ガスが少ししかあるいは全く反溶媒のパワーを得ていないなら、ノズルの先端の緩衝域は、スプレーの次の噴霧がなされた後まで再結晶を遅らせるものとして働く。このことは、高い粘度若しくは濃度（ほとんど飽和若しくは過飽和）の溶液を使う場合に極めて魅力的である
もし、エネルギー付与ガスそのものが、超臨界流体の反溶媒であるならば、緩衝域は純粋な反溶媒の強い乱流が起こっているところであり、それにより、液滴の癒着が最小化される一方、液滴と反溶媒との間の物質移動の割合は最大化する。このことは、溶質の濃度が低いものから、薬剤もしくはポリマーを再結晶させる場合に極めて魅力的である。反溶媒のパワーを中程度として加圧されたガス（すなわち、軽いガスと反溶媒を混合したもの）を用いることは、界面での物質移動の割合を制御する手段を与え、従って、粒子の大きさを制御する手段を与える。
本明細書のすべての参考文献と仮出願Ｎｏ．６０／０１２，５９３（既出）と、そしてそこで引用される全参考文献の教示は、本明細書の一部を構成する。
粒子の被覆
実施例５−８では、薬剤（ハイドロコルチゾン）若しくはポリマー（ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコライド，ＲＧ５０３Ｈ）での、モデルコア物質（１．５ｍｍのノンパレールシュガービーズと２ｍｍのガラスビーズ）の被覆が調べられた。ハイドロコルチゾンは、シグマケミカル社、セントルイス、ミズリーから入手し、さらに精製することなしに用いた。ポリマーはヘンリー社、モントヴァール、ニュージャージーから入手し、１：１のモル比でグリコライドに対しラクチドを含み、クロロホルム中での固有粘度は０．３ｃｐｓである。ＲＧ５０３Ｈは人体への投与についてＦＤＡの認可を受けており、毒性、組織への作用はなく、生分解後に非毒性であり、外科での縫合用に適している。
規準のグレードを満たした酢酸エチルと、ＤＭＳＯ（純度９９．９％、フィシャーサイエンティフィック、フェアレーン、ニュージャージー）、乾燥させたＣＯ2（純度９９．８％、ジェネックス、カンサスシティー）を、さらに精製することなしに用いた。再結晶させたミクロパーティクルは、ガラスビーズもしくはノンパレールシュガービーズ上に集められた。セルの壁面に析出した粒子も、分析のために集められた。粒子の形態や被覆の均一性についてはＳＥＭ（日立、モデルＳ-570）によって評価した。粒子の大きさも、ＳＥＭで評価した。ＳＥＭのサンプルは、Ａｕ／Ｐｄ合金で被覆した。
図１４は、被覆の実験で用いられた図１の装置の観測セル（ｖｉｅｗｃｅｌｌ）の概要図である。特に、改造した観測セル１６ａがセル１６の代わりに用いられていること以外は、図１の装置を用いた。実験でのセル１６ａは、図１のロッド３６の場所に１６ｃｍ長、８ｍｌの内部ガラス管３６ａを持ち、ＣＯ2延長ライン２０ａはポート２０から管３６ａの底へ至っており、そしてキャピラリーノズル管２６ａは管３６ａの開口末端に隣接した位置に向かって下方へ延長された。
使用時、１６ｃｍ長、８ｍｌのガラス管３６ａは、最初に、ノンパレールシュガービーズもしくはガラスビーズで充填され、そしてついで図１４に示されるように観測セルの底に据えられた。浴の温度が希望する数値で安定したら、ＣＯ2を一定の割合（典型的には液状ＣＯ2で５ｍｌ／分）で、セルの圧が希望するレベル（１５００ｐｓｉ）に達するまでライン２０ａより排出する。セルの温度と圧が安定したら、有機溶液（薬剤及び／またはポリマーのＤＭＳＯもしくは酢酸エチル溶液）を、キャピラリーノズル管２６ａをとおって計測する。有機物の混合物とＣＯ2の両方は、水浴（図１参照）に隣接する熱交換器をとおることにより、温度を制御すべくあらかじめ加熱される。向流を創りビーズの流れを作るために、述べられてきたように、被覆物質の有機溶液が２インチ上部より噴霧される間、ＣＯ2はポートライン２０ａを通って管の底部に導かれた。一定したジェット状の噴霧を得るには、溶液は最小２．５ｍＬ／分の流速が必要である。
新しいＣＯ2と有機溶液の流れが、このように、ガラス管中で混合された。溶液の拡散により、有機溶剤に溶解した薬剤および／またはポリマーのコア生成が起こり、粒子が結晶化して管を移動した。
再結晶した粒子は、ガラス管の壁面に粘着もしくはビーズに析出した。観測セル室内に保持されなかった粒子は、底部中央のポート３８（図１）にあるＴ型の部品に据えられた鋼製のフリット上に保持された。この部分から挿入された熱電対は、セル温度を監視するために使用された。薬剤／ポリマーの減少したＣＯ2と有機溶液との混合物は、制御されたステップモーターを通って流れ、一組の微小計測弁４０を温めた。臨界値以下の圧（典型的には大気圧に近い）まで膨張し、混合物は有機物の液相とＣＯ2の気相とに分かれる。相分離はフラッシュドラム４２中で起こった；有機溶液は微小計測弁４４を通って流れ、容器４６で集められた。溶液は、次いで、薬剤とポリマーの含量について分析された。ＣＯ2は、次の微小計測弁４８、回転計測器５９、電気質量流速計５０（全て図１に示されている）を通って流れ出た。
有機溶液の流れが止まった後、セルに残る有機溶剤を流し出し、集められた粒子を乾燥させるために、さらに１〜１／２時間、ＣＯ2を流し続けた。１５００ｐｓｉｇでＣＯ2を１〜１／２時間流すことは、セルに存在する有機溶剤を流しだし粒子を乾燥するのに適当であることがわかった。乾燥時間が１時間より短いと再結晶した粒子を回収することはできないことが観察された；この場合、有機溶剤がＣＯ2相から凝縮して圧が減少する間、管壁面に粘着した粒子は有機溶剤に溶解した。明確に、ＣＯ2の流速が増加すると、必要とする乾燥時間が短くなる；混合物が常に超臨界状態で、被覆室内で溶剤がなんら凝縮しないのに充分な低レベルに、被覆室内の溶剤の濃度を一定に保つ一方、ＣＯ2の流速を、被覆プロセスを連続的に行えるのに充分なほど高く設定することができる。
乾燥に続いて、圧を−５０ｐｓｉ／分の割合で大気圧まで下げた。被覆されたビーズは、ガラス管から出され、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）により分析した。
実施例５−８の装置と実験方法
実施例５
ノンパレールシュガービーズとガラスビーズのＲＧ５０３Ｈによる被覆
ノンパレールシュガービーズとガラスビーズ、それぞれ直径１．５ｍｍと２ｍｍを、まず、１６ｃｍ長、１８ｍＬのガラス管に充填した。管は、ついで、観測セル（図４）の底部に据えられ、セルの圧がＣＯ2により操作圧まで高められた。ＲＧ５０３Ｈの１０ｍＬ／ｍｌ酢酸エチル溶液は、５分間、ガラス管にいれられた。向流を作り、ビーズを流れさせるために、ＣＯ2は管の底部に導かれ、一方、懸濁液は約２インチ上部に導かれた。キャピラリーノズルＩ．Ｄ．の温度、圧、溶液流速、そして、ＣＯ2の割合はそれぞれ、１００μｍ、３５℃、１，５００ｐｓｉｇ、２．５ｃｃ／分、深冷した液化ＣＯ2で５ｍＬ／分である。
図１５は、被覆されていないノンパレールビーズの顕微鏡写真である。図１６と１７は、それぞれ被覆した結果得られたノンパレールビーズとガラスビーズの顕微鏡写真である。ガラスビーズ上の被覆は、多少均一性が低く、これは、粒子が大きく、ガラス管内で動きやすさが減少することに起因しうる。再結晶された微小球（図１６）は、ビーズなし（表１）で同じ溶液で同一条件下得られるものと同様の大きさ（およそ１０μｍ）である。
この実験では、膨張をガラス管内に抑圧し、比較的容量の小さいガラス管に溶液を入れるために噴霧プロセスの効率を下げることで、溶液はミクロの液滴というよりむしろ疑似液相として膨張した。再結晶したポリマーのミクロパーティクルは、このように、ＳＣＦ中に噴流されずビーズを被覆することができた。この観察で明らかなことは、観測セルからガラス管を取り除くと、管の底側の半分のみにポリマー粒子が含まれているのが見えたことである。上半分は、膨張によっては溶液はここまで達せず、ポリマーフリーであることが分かった。
微細化の段階の効率を改善するためにＣＯ2の流速を高くした状態（液体で２５ｃｃ／分）での操作は、液相の拡散の形成を減少させたが、しかし、観測セル中、ガラス管の外側への高速ＳＣＦによる再結晶ポリマーのミクロパーティクルの噴流と、そのためビーズと接触する可能性が低減されることにより、ビーズ上への析出はわずかであった。コア物質が封入される部分からのミクロパーティクルの噴流は、ガラス管の使用をやめ、コア粒子を観測セル全体に入れることで、避けることができる。択一的に、ウルスター コーター（Ｗｕｒｓｔｅｒ ｃｏａｔｅｒ）と近似した改造セルを使用することで、反溶媒、溶液もしくは懸濁液に適当な条件が得られ、被覆室内での分布を変えるであろう。
実施例６
ノンパレールシュガービーズをＲＧ５０３Ｈで被覆するさいの濃度の効果
この研究で、ＲＧ５０３Ｈの２５ｍｇ／ｍｌ酢酸エチル溶液を、実施例６と同じ条件で再結晶した。図１８は、被覆されたノンパレールビーズのＳＥＭにより顕微鏡写真である。被覆は、ＲＧ５０３Ｈの１０ｍｇ／ｍｌ酢酸エチル溶液を用いた実施例５で示した被覆されたビーズほど均一ではない。濃度の増加は、再結晶粒子の大きさを増大させ、被覆の均一性を低減すると考えられる。再結晶したミクロパーティクルの大きさの増大は、ビーズがない場合でも観察された。
実施例７
ＲＧ５０３Ｈによるノンパレール シュガー ビーズの被覆への温度効果
図１９は、ノンパレール シュガー ビーズのＲＧ５０３Ｈ被覆物を実施例６のと同じ条件、但し観測セル温度は４０℃に保った、で再結晶させたもののＳＥＭ顕微鏡写真である。この条件では、ポリマーはシュガービーズ上に連続フィルムで析出しているのが見られる。従って、多少温度を上げること（３５℃から４０℃へ）で、十分に被覆物層の組織を変えられる。ビーズが集塊になることは、流動を行なう条件を改善することによって防げる。選択的に、ウルスター（Wurster）コーターに近似した改造セルを使用すると、被覆室内での反溶媒、溶液や懸濁液、および基体の分布への適当な条件が得られる。
実施例８
ガラスビーズのハイドロコルチゾンによる被覆
図２０は、ハイドロコルチゾンの酢酸エチル懸濁液をキャピラリーノズルを用いてＣＯ2中に噴霧する操作によって得られたガラスビーズの顕微鏡写真である。この懸濁液は、ハイドロコルチゾンの酢酸エチル１０ｍｇ／ｍｌ懸濁液を２μｍ気孔率紙でろ過して調製された。長さ１６ｃｍの８ｍｌガラス管に、先づ約２ｍｍ径のガラスビーズを１グラム仕込んだ後で、観測セルの末端にとりつけた。操作温度、圧力、溶液流量およびＣＯ2流量はそれぞれ、３５℃、１５００ｐｓｉｇ、液体ＣＯ2２．５ｍＬ／分であった。懸濁液は５分間押込まれた。図２０に示すように、ビーズは殆ど均一にハイドロコルチゾルの薄フィルムで被覆できた。我々および前記参照観測者の研究は、有機溶液中の飽和水準または温度の増加が、フィルムおよび多孔性構造を形成する集塊をもつ非晶質粒子の形成を導くことを示しているから、微粒子ではなくフィルムの形成が予期されていた。
代替態様
代替の有機溶剤基準被覆法に比べて環境にやさしい性質およびその薄いフィルム被覆形成能力の大なことのため、本被覆法は静電噴霧粉末被覆法の魅力ある代替を提供する。また本法は、ウルスター（Wurster）コーター法の代替になる。代替的に、コア物質は高圧ＣＯ2室内に設けられたコンベヤベルトを転がり落ち、一方溶液または懸濁液は連続的にコア物質に噴霧される。別の代替では、この方法を薬剤錠剤や殺虫剤顆粒より大きい物体の被覆に用いる。ＳＡＳ法では噴霧がノズルから出ると殆どすぐに再結晶化がおこり得るので、ノズルが物体表面を走査して微粒子は表面にすばやく堆積され、その上にノズルが溶液を散布するところのこの技術が使用できる。この方法は、大きな表面を効果的に塗装するのに特に有用である。他の代替は、溶液塗装を物体収納室に拡張するだけで物体表面を走査しなくてよい大きな物体を塗装することである。
代替的に、接着剤や可塑剤を有機溶液に加えて再結晶した粒子の基材表面への接着力を与える、あるいは被覆の物性を改善することができる。着色剤などの賦形剤も有機溶液に加えられて、被覆の風合や機能特性を強化する。
被覆法および装置の他の応用
本発明は、有機相から外皮物質を再結晶させる粒子被覆が望まれるあらゆる分野に応用が見出される。これら応用は、医薬品錠剤、顆粒、ペレット、カプセル；殺虫剤；肥料；触媒；種子；塩類；回路盤；ワイヤ、コンテナ、蓋などの被覆に用途があるが、これらに限定されるものではない。
本発明の応用に有用な反溶媒には、限定ではないが、ＣＯ2、プロパン、ブタン、イソブタン、ＣＨＦ3、ＳＦ6およびＮ2Ｏが含まれる。有機溶剤では、芳香族の炭化水素、アルコール、エステル、エーテル、ケトン、アミン、硝化または塩素化炭化水素のいづれかのクラスのものである。好ましい溶剤には、アセトン、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、エチルアセテートおよびＤＭＳＯが含まれる。これら溶剤の混合物も使用される。
この応用に有用な被覆材料には、糖類、ポリラクチド、グリコリドコポリマー（ＰＬＧＡ）、ＰＡＬ、ＰＧＡ、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびメタクリル酸エステルが含まれる。フィルム形成樹脂の最大グループは、セルロースエーテル類で特にヒドロキシプロピルメチルセルロースである。他のセルロースエーテル類として、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびエチルセルロースが含まれる。
可塑剤も、ポリマー被覆の特性が十分でない場合には被覆液または懸濁液に加えられる。これら可塑剤は被覆材料の性質を、そのガラス転移温度を下げることによって改善するのに使用される。これによって、もろさが減り、より軟らかく、より耐機械的応力の被覆がもたらされる。可塑剤はまた、フィルムの湿気透過性を減少させて製品の安定性を増大させる。常用される可塑剤には、限定ではないが、フタル酸エステル、ひまし油、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、グリセリン、ポリプロピレングリコールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
染料および顔料などの着色剤には、鉄酸化物および二酸化チタンが被覆の美的訴えや物性を向上させるために加えられる。
疎液性沈殿
実施例９−１２で、容器中での薬剤（ヒドロコルチゾン、フェニトイン、イブプロフェン）の沈殿を観察した。ヒドロコルチゾン、フェニトイン、イブプロフェンはシグマケミカル社（Sigma Chemical Co., St. Louis, MO）から入手し、更なる精製なしに使用した。保証級アセトン、ＤＭＳＯ（９９．９％純度、フィシャーサイエンティフィック）およびボンドライＣＯ2（９９．８％純度、エアプロダクト）を用いた。
図１の装置は、観測セル１６が長さ１５ｃｍのガラス管で一端を４μｍフリットで封じたものを取付けて改造された点を除いて、実施例９に使用された。この管は、これら実験のために特殊用途容器をまねた。例えば実施例１０、１１および１２では図１の装置を用いたが、観測セル１６は図２１の９５ｍＬ観測セル１６ｂに置換えられた。セル１６ｂには２つの炭酸ガス注入ラインＣ1およびＣ2が設けられ、夫々に対応するバルブＶ1およびＶ2が間に入れられている；図２１に示すように、このバルブは交代で共通のＣＯ2源につながれる。観測セル１６ｂもこれら実施例では１２×７５ｍｍのボロシリケート管Ｔｕがついていて、最終使用容器のまねである。図２１で説明されるように、ＣＯ2ラインＣ1は下がって液面下の管Ｔｇの内部に伸びている。
実施例９
ハイドロコーチゾンの２００ｍｇ／ｍｌＤＭＳＯ溶液からのバッチ式沈降を行った。１ｃｃ分の溶液を観測セル１６内に置かれた急冷ガラス管中に圧送した。圧力と温度は、１，５７５ｐｓｉｇおよび３１℃に保った。
１２標準リットルのＣＯ2を管の下端から導入し、フリットを通して溶剤を膨張させて薬剤を再結晶させた。この膨張期の次に、３００標準リットルのＣＯ2をガラス管の上端から導入して膨張した溶液をガラスフリットを通して管から”押出し”粒子を１時間乾燥させた。この方法は溶液を速やかに膨張させて薬剤を再結晶化させる方法を提供する一方、溶液がガラス管または分配容器上縁を越えて膨張するのを防止するので、魅力的である。
実施例１０
フェニトインの２４．ｌｍｇ／ｍＬアセトン溶液の１ｍＬを、ボロシリケート管中に移した。この管を図２１の観測セル１６ｂ中に置いた。ラインＣ1はフェニトイン溶液を通ってボロシリケート管Ｔｕの底まで伸びた。セルはラインＣ1によって４０℃のＣＯ2で８００ｐｓｉｇに速やかに加圧された。ラインＣ1を経てのＣＯ2導入速度は、溶液が勢よく放出されるのを防ぐよう十分遅くする必要があることが判った。従って初期加圧はラインＣ1を用いてより速やかに行なえる。
初期加圧の次にバルブＶ2を閉じてＣＯ2を２０ｇ／分で９分間ラインＣ1を通して導入した。溶液は膨張して薬剤の沈降が認められた。膨張した溶液がボロシリケート管の頂部に達した時にラインＣ1のＣＯ2流速を４．５ｇ／分に下げて、試験管頂部で膨張溶剤があふれて薬剤が損失するのを防いだ。８分後にはセル１６ｂ内の圧力は１，３００ｐｓｉｇに達した。ラインＣ1を通して泡通気された全ＣＯ2は２００ｇであった。次いでセルを圧抜きして製品を含んでいるボロシリケート管を回収した。
沈降したフェニトイン（図２２ｂ）は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により出発物質（図２２ａ）と比較して、出発物質に調和したエントロピー遷移の表示を見出した。
実施例１１
３０ｍｇ／ｍＬイブプロフェンＤＭＳＯ溶液の１ｍＬを、ボロシリケート管に移した。管を図２１の観測セル１６ｂ中に置いた。ラインＣ1はイブプロフェン溶液を通ってボロシリケート管の底まで伸びた。セルは速やかにラインＣ2により４０℃のＣＯ2で６２０ｐｓｉｇに加圧された。ラインＣ2上のバルブＶ2を閉めてからＣＯ2をラインＣ1から９ないし３６ｇ／分の流速で導入した。
溶液が膨張して薬剤の沈降が見られた。膨張した溶液がボロシリケート管の頂部に達した時、ラインＣ1中のＣＯ2流量は１２分の間に０．９ｇ／分に減少した。試験管中に残留する溶剤は認められなかった。管壁上への沈着が見られた。これでラインＣ1を経て導入されたＣＯ2気泡は計１２５ｇであった。ラインＣ1中での流れは５分間で１８ｇ／分に増やされた。セルは圧抜きされ、製品を含んだ管が回収された。
実施例１２
１２．６ｍｇ／ｍＬフェニトインのアセトン溶液の１ｍＬを、ボロシリケート管Ｔｕ中に移した。管を図２１の観測セル中に置いた。この観測セル１６ｂは固状超音波バス（フィシャーサイエンス）中に置いた。セルはラインＣ2を通った４０℃のＣＯ2で９００ｐｓｉｇに急速加圧された。超音波バスは４３ｋＨｚ超音波エネルギー発生するようエネルギー付与された。１時間後に溶液は初めの体積の３倍に膨張し、薬剤が沈降するのが認められた。圧抜き後沈殿した薬剤をアセトンに再溶解した。記述のような処理の継続あるいは薬剤溶液容器の直接音波処理により、結局は固形薬剤の音波処理が達成される。
下記特許出願の利益が主張される。
出願番号 ６０／０１２，５９３ 出願日 １９９６年３月１日
発明の名称 有機溶媒に可溶な物質の超微小粒子の再結晶および有機溶媒に不溶な微粒子の同じ有機溶媒に可溶な物質による被覆
出願番号 ６０／０１２，５９２ 出願日 １９９６年３月１日
発明の名称 近臨界および超臨界流体を用いる疎液性析出法による医薬品の製造
これは出願番号 ０８／７２３，４６３ 出願日 １９９６年１０月９日の一部継続出願である。
発明の分野
本発明は、析出される物質を含む分散流体が、小粒子形成を最大にする近臨界または超臨界温度および圧力下で、二酸化炭素のような超臨界流体（ＳＣＦ）の反溶媒と接触することにより、非常に小さな粒子を析出する方法と装置に関する。本発明は、界面物質移動速度が、分散液の小液滴と反溶媒の間で最大になり、その結果、平均直径が約０．１〜１０μｍの析出粒子を生成する噴霧技術を提供する。また本発明は、流動化したコア粒子が、ＳＣＦ反溶剤析出室で、析出粒子により被覆される超臨界流体被覆技術を包含する。
先行技術の記述
多くの産業は、粒子のミクロ化および超ミクロ化の必要性を長く有していた。ミクロン未満およびナノレベルの粒子を製造できる装置と方法に対する要求は、特に医薬分野で強かった。現行の粒径縮小のための従来技術は、多くの不都合がある。これらの従来技術は、機械的粉砕（挽き割り、すり砕き、引き砕き）または溶液からの溶質粒子の再結晶を包含する。粒径縮小のための機械的粉砕の限界は、固体に関連しての衝撃感、機械的粉砕中の発熱による熱分解、ある種固体（例：大概の重合体）の壊れやすさの欠如と雰囲気に置かれたことによる化学的分解である。
溶液から溶質を再結晶する従来技術は、化合物の溶解度の温度依存および／または混合物組成を利用している。温度を変えること、または固体が溶解している溶媒を選択的に除去するために反溶媒を添加することによって、望む物質が溶液から析出または再結晶して粒子が形成される。溶媒蒸発または溶質の溶媒抽出による結晶化は、通常毒性がある有機反溶媒、界面活性剤と油を使用する必要があり、湿潤粒子が生成するので、痕跡の吸着溶媒残さを除去するためにその後の乾燥が必要となる。凍結乾燥は、粒径分布が広い粒子を生成する傾向があり、その後の乾燥が必要となる。噴霧乾燥は、一般に加熱した空気流動床で溶媒を蒸発する必要がある。高温は敏感な薬品や重合体の品質を低下する。一定の結晶構造と結晶性を持った単分散粒径分布を、上記技術を用いて維持することもまた困難である。
ここ１０年間、超臨界流体（即ち、その臨界温度Ｔｃおよび臨界圧力Ｐｃより大きい温度と圧力を持つ流体）または液相に圧縮された流体を用いるミクロンおよびミクロン未満粒子の製造方法が拡大した。その臨界温度以上の物質の特徴は、及ぼされた圧力に係わらず凝縮されないことである。近臨界温度における流体密度と気体状から液体状への転相性（transport properties）の大きな変化は、臨界圧力（０．９〜１．５Ｐｃ）付近の比較的緩やか圧力変化で生じることが良く知られている。液体はほとんど圧縮できず、分散性が低いが、気体は分散性が高く、溶媒力が小さい。超臨界流体は、これらの性質の理想的結合を有している。超臨界流体の高圧縮性（流体密度の大きな変化が、比較的小さな圧力変化でもたらされることを意味し、溶媒力を非常に制御しやすくする）が、それらの液体的溶媒力と液体以上に良好な転相性（液体より高い分散性、より低い粘度とより低い表面張力）と結合して、溶質（薬剤または重合体、または両者等）を含む溶媒と超臨界流体との間の物質移動（混合）を制御する手段を提供する。
粒子形成のために超臨界流体を用いる方法に２法ある。
（１）超臨界溶液の急速膨張（ＲＥＳＳ）（Tom,J.W.Debenedetti,P.G.,1991,The Formation of Bioerodible Polymeric Microspheres and Microparticles by Rapid Expansion of Supercritical Solusions,BioTechnol.Prog. 7:403-411）
（２）気体反溶媒（ＧＡＳ）再結晶（Gallagher,P.M.,Coffey,M.P.,Krukonis,V.J.,and Klasutis,N.,1989,GAS Antisolvent Recrystallization:New Processto Recrystakkize Compounds in Soluble and Supercritical Fluids.Am.Chem.Symp.Ser.,No.406:U.S.Patent No.5,360,478 Krukonis et.al.;U.S.Patent No.5,389,263 Gallagher et.al.）またＰＣＴ公報ＷＯ９５／０１２２１と米国特許第５、０４３、２８０号が、追加的なＳＣＦ粒子形成技術を記述している。
ＲＥＳＳ法においては、溶質（粒子形成の基）をまず超臨界ＣＯ2に溶解し、溶液を形成する。それから溶液はノズルを通して、より低い圧力の気体媒体に噴霧される。超音速でノズルを通過した溶液の膨張は、溶液の急速な減圧を引き起こす。この急速な膨張およびＣＯ2密度と溶媒力の減少は、溶液の過飽和と、それに続く、事実上不純物がない粒子の再結晶につながる。しかしＲＥＳＳ法は、極性化合物から粒子を形成する場合には適していない。薬剤を含む、そのような化合物は、超臨界ＣＯ2にほとんど溶解しないことが理由である。また共溶媒（例：メタノール）が極性化合物の溶解度を上げるために、ＣＯ2に添加されても良い。しかしこれは、製品純度とＲＥＳＳ法の環境に優しいという利点に影響を与える。またＲＥＳＳ法には、ノズルに堆積する粒子と大きな圧力低下に伴うジュールートップソン効果によって引き起こされるＣＯ2の凍結によるノズルの閉塞があり、操作上およびスッケールアップ問題がある。
未調製ＣＯ2に対する医薬化合物の比較的低い溶解性は、関心ある溶質（典型は薬剤、重合体または両者）が、従来の溶媒に溶解し溶液を形成する第二の方法の場合に役にたつ。好適な３相様式は、溶質が濃厚なＣＯ2に事実上不溶で、溶媒が再結晶温度および圧力で、完全に濃厚なＣＯ2と混合できる場合である。溶質は２法のうちの１法で溶液から再結晶される。第一の方法は、一連の溶液が、容器中で濃厚なＣＯ2と混合され７倍に膨張される。ＣＯ2膨張溶媒は、純溶媒より溶媒強度が小さいので、混合物は、溶質を微粒子として析出または再結晶するための過飽和力になる。この方法は気体反溶媒（ＧＡＳ）再結晶といわれた（Gallagher et.al.,1989）。
第二の方法は、溶液をノズルを通して、圧縮したＣＯ2中に微小液滴として噴霧することを包含する。この方法においては、溶液状か、従来法では溶媒に溶解して溶液を形成している関心ある溶質（典型は薬剤、重合体または両者）が、典型的にはオリフィスやキャピラリーチューブのような従来の噴霧ノズルを通して、超臨界ＣＯ2中に噴霧され、溶媒の膨張を引き起こして、噴霧化した液滴中に拡散する。ＣＯ2−膨張溶媒は、純溶媒より溶解力が低いので、混合物は非常に過飽和力が強くなり、溶質は析出または再結晶する方に進む。この方法は一般に圧縮反溶媒による析出（ＰＣＡ）と言われており（Dixon,D.J.;Johnston,K.P.;Bodmeier,R.A.AICHE J.1993,39,127-139.）、反溶媒として液体または超臨界ＣＯ2を用いる。超臨界反溶媒を用いる時は、噴霧法は超臨界反溶媒（ＳＡＳ）法（Yeo,S.D.;Debenedetti,P.G.;Radosz,M.;Schmidt,H.W.Macromolecules 1993,26,6207-6210.）または空気噴霧抽出法（ＡＳＥＳ）（Mueller,B.W.;Fischer,W.;Verfahren zur Herstellung einer mindestens einen Wirkstoff und einen Traeger umfassenden Zubereinung,German Patent Appl.No.DE3744329 A1 1989）と言われている。
ＰＣＴ公報ＷＯ９５／０１２２１は、超臨界流体と溶液の容器に、並流で同時供給するための同軸ノズルの使用を教示している。このようなノズルは、比較的高速の流体による溶液の浸入によって、溶液の分散を達成する。高速流体は、溶液を液滴に粉砕する高い摩擦表面力を生む。先行技術に記載されたノズルによって生じた、いかなる潜在的高エネルギー波も、不規則であり、溶液に高速流体の浸入と摩擦の効果、または多数の溶媒の液滴の第二の浸入を生む。明解にするために、このような高エネルギー波をＩ型波と言う。
高周波音波は、圧電性、強磁性、電磁性、気体装置（いわゆるオルガン−パイプ効果に基づく普通の笛に似た笛）のような種々の型の変換器や他の機械的変換器によって発生できる。液体表面から液滴を発生させるかまたは液体噴霧ジェットを細分化するために、これらの装置の１以上によって発生した音波を使用することは、半世紀以上前から知られている（Ensminger,“ultrasonics:fundamentals,Technology,applications”,2d Ed.,Marcel Dekker,1988 for numerous exanples）。
音波発生に使用された最初の「気体装置」の一つは、音波を発生するためにキャビティーに衝突する空気噴射−いわゆるハートマン笛を使用した（J.Hartmann,”Construction,Performance and Design of the Acoustic Air-Jet Generator”,Journal of Scientific Instruments,16,140-149,1939）。ハートマン笛において、マッハ１に達する速度の空気噴射は、空洞のキャビティーに向けられる。キャビティーの底での衝撃は、圧力上昇を起こし、次にエネルギー付与ガスの向流を引き起こす。流体の向流の運動はキャビティーの圧力の希薄化を引き起こす。噴射力が運動量を上回ると、流れの方向が再びキャビティーの底の方に逆転し、圧力サイクルと音波の伝播を完結する。発生した音波の噴霧ジェットへの収束が、液体噴霧ジェットを微小にするために使われた。波の最小の実際的な焦点範囲は、直径が１波長の球であり、収束された音の焦点範囲は、収束された光波に比べ比較的大きいので、推奨される。
笛型装置が、空気と液体の双方に高強度音波を発生させるために使用された。空気を用いた応用における実際的な上限周波数はほぼ３０ｋＨＺである。ヘリウムか水素を用いると、そのような笛は空気中で５００ｋＨＺまでの超音速エネルギーを発生することができる。応用装置の有効性が周波数（または逆に波長）に関係することは当分野では一般に認められている。このような効率（変換器に分配される力に対する放射力の比率）は５％以下と１４％の間と報告されている。また装置の有効性は、その効率と必ずしも相関がないことも当分野で認められている。言い換えれば、低効率ノズルが、希望の液滴径を作るのに非常に有効である。
液中で音波を発生する笛は、また工業用に発展してきた。音速は気体より、液体中で相当早いので、音速に匹敵する噴射速度を液体中で実現できない。ヤノスキーとポールマンの笛（Zeitschrift fuer Angewandte Physik,1,222,1948）は、液体の高圧噴射が、変位点で盛り上がった薄い板の角に衝突するという噴射角原理で作用する。板は低周波数で生じる共鳴で、典型的には５０００ＨＺ規模で撓みながら振動する。このような「液笛」は、１濃厚媒体と別の濃厚媒体（油／水、水銀／水等）からなる乳濁液または分散液を作るのに使用されてきた。
多くの場合、特に薬品工業において、コア粒子または医薬を被覆することが望まれる。一般に、このような被覆は、電解、気体蒸着のような技術、流動床または空気懸濁技術を用いて実施されてきた。しかし、これらの方法はすべて欠点がある。すなわち、無菌条件の維持が困難、被覆用の非常に小さな粒子の製造と溶媒除去調整ができない。
発明の要約
本発明は、平均直径（ＳＥＭ写真から推定）が約０．１〜１０μｍ程度、最も好ましくは約０．６μｍまでの非常に小さい粒子を析出するために、改良された近臨界または超臨界流体法を提供する。本発明方法は、特に薬品分野では、粒子をミクロ化および超ミクロ化する方法として特に有用である。しかし、本発明方法は、また粒径の縮小とそれに続く粒子表面積の増大から得られる利益がある食品、化学品、ポリマー、殺虫剤、火薬、被覆剤と触媒に関係する分野にも使用される。
大雑把に言って、本発明方法は、粒子として回収されるかまたは複合物を作るためにコア粒子に析出される、非常に小さい粒子の析出を含んでいる。しかし全てにおいて、本発明方法は、反溶媒の近臨界または超臨界条件において、分散媒に分散している少なくとも一つ物質（例、医薬のような薬剤）を含む分散流体（例、気体または液体溶液または懸濁液）と反溶媒との接触を含み、そして反溶媒により分散媒を除去し、物質を非常に小さい粒子として析出させることを含む。条件は、反溶媒と分散媒の間の物質移動速度が増大するように、接触工程中に決まり、その結果、粒子のコア形成と析出が急速に進行する。
多くの場合、本発明の分散流体は、分散媒が溶媒で、析出する物質が溶媒に溶解された溶質であるという液体溶液の形態である。さらに、分散媒は、全分散液の少なくとも約５０重量％（より好ましくは少なくとも約９０重量％）である。分散液／反溶媒接触工程中に決まる条件は、典型的には反溶媒の約０．７〜１．４Ｔｃと約０．２〜７Ｐｃの範囲であり、より好ましいこれらの範囲は、反溶媒の約１〜１．２Ｔｃと約０．９〜２Ｐｃである。好ましくは、接触中の条件は、分散液と反溶媒があらゆる比率で実質的に完全に混合できるように維持される。
本発明に使用される反溶媒は、通常は二酸化炭素、プロパン、ブタン、イソブタン、亜酸化窒素、六フッ化イオウとトリフロロメタンからなる群から選ばれる。費用と操作性から二酸化炭素が唯一最も好適な反溶媒である。全ての場合、反溶媒は分散媒と実質的に混合できるが、析出される物質または医薬は反溶媒と実質的に混合できない。すなわち、物質または医薬は、選択された分散液／反溶媒接触条件で、反溶媒に約５重量％を超えて溶解できず、好ましくは実質的に完全に不溶である。
本発明の１好適態様は、改良噴霧方法が非常に小さい粒子の析出に提供されることである。例えば、反溶媒と接触する析出域に分散流体の非常に小さい液滴の噴霧を行うために用いる特殊ノズルが作られ、使用される。このような装置を用い、本発明方法は、分散流体を、出口を反溶媒を含む析出域に出し、反溶媒の温度を圧力に上記近臨界または超臨界条件に維持された第一の通路を通すことを含む。同時にエネルギー付与ガス流が、第１の分散流体出口に近い出口を持つ第２通路を通過する。このようなエネルギー付与ガス流の第２出口の通過は、エネルギー付与ガスの第２の通路出口近くの、エネルギー付与ガス流の分散流体を、非常に小さい液滴に細分化するために高周波数を発生させる。これは析出域における反溶媒を分散媒と分け、非常に小さい液滴を析出させることになる。
本発明の好適方法は、先行技術のノズル（Ｉ型波）の特徴を示す固着と摩擦力に加えてそして事実上別個に、高エネルギー音波の確かな発生（II型波）を包含する。II型音波は、エネルギー付与ガス流または分散液自体の中で発生するかも知れない。前者の場合、下記した特殊ノズルが使用され、後者の場合は、分散液原液が変換器（例：圧電性、強磁性または電磁性）につながっている超音波表面に噴霧され、そして生成する粒子がＳＣＦ流体の乱流と接触する。
好適態様は、特殊ノズルが、ファーミンデイルのソニミスト（Sominist of Farmingdal. NY）によりモデル６００−１として商品化されている型である。このノズルは、本発明の分散液の第１噴霧ノズルとして機能する中心管を提供する長尺体を包含する。またノズル構造は、中心管の長さ方向に沿い、ノズル出口がある、エネルギー付与ガスが通過する中心管を包囲する関係の第２通路を包含する。エネルギー付与ガスのための第２通路は、規制された狭隘部を構成する収束部と狭隘部から下流で拡散部を持つように設計されている。加えて、第２通路の拡散部は、音波を反射する急に拡大した環状共鳴キャビティーを備えている。中心管の出口は絞った狭隘部の下流に位置する。
この型のノズルの使用は、析出域における非常に小さい分散液滴の製造を最大にすることが示され、そのため、本発明の非常に小さな粒子の生成につながるエネルギー付与ガスの好ましい高周波音波を発生し、収束することに役立つ。エネルギー付与ガスの生成波の周波数はどこでも０．５〜３００ｋＨｚ、より好ましくは約１０〜１００ｋＨｚの範囲である。エネルギー付与ガス流の固有の動的エネルギーは、エネルギー付与ガス流の絞られた狭隘部、共鳴キャビティーとノズル出口の通過によって、音のエネルギーに転換される。一般にエネルギー付与ガスの流れの動的エネルギーの少なくとも約１％（より好ましくは約２〜１４％）が音のエネルギーに転換する。好適形態は、エネルギー付与ガスが選択された反溶媒と同じ時であり、二酸化炭素が反溶媒とエネルギー付与ガスの両方に使用される場合が非常に多い。しかし、より大雑把に言えば、エネルギー付与ガスは、空気、酸素、窒素、ヘリウム、二酸化炭素、プロパン、ブタン、イソブタン、トリフロロメタン、亜酸化窒素、六フッ化イオウとそれらの混合物からなる群から選択される。
コア粒子を希望の物質で被覆することが望まれる場合は、記載した種類の分散流体が、近臨界または超臨界条件の反溶媒が大量に入っている密閉析出域に噴霧する。同時に、コア粒子の乱流が、選択された反溶媒からなる流動化ガス流が析出域を通過することにより、析出域で発生する。反溶媒が急速に分散媒を減らし、そして流動化したコア粒子の上に、物質を小さい粒子状に析出するような条件が域内で維持される。上記の特殊ノズル装置は本発明の被覆法に使用できるが、一般的には必要がない。被覆の場合、最終物の有用性を減じることなく、大抵は被覆粒子が比較的大きくできるからであり、したがって従来のキャピラリーノズル等がこのような被覆法に有効に使用できる。
一つの態様において、コア粒子の流動は、分散液体の噴霧の方向と事実上向流の方向の流動化ガス流が、析出域を通過することによって達成される。しかし改良されたウルスター（Wurste）コート機が使われた場合、流動化ガス流は、分散液体の噴霧の方向と対面する方向に向けられる。少なくとも一部の流動化ガス流が反溶媒で構成され、特に向流の流動化ガス流が使用される場合が重要である。しかし、どの場合も流動化ガス流は、普通少なくとも約７０重量％の反溶媒濃度で、より好ましくは流動化ガス流が、実質的に反溶媒からなる。
多様なコア粒子が、本発明で使用できるが、一般にこれらは、最大直径が約１５ｍｍ以下、より好ましくは、約１ｍｍ以下である。ガラスまたはシュガービーズのようなコア粒子が使用でき、薬品用途では、医薬錠剤または他の離散性固体薬が被覆されることが考えられる。最終被覆品はミクロンから数ミリメートルの範囲にできる。医薬の場合、用途によっては、最終被覆品は、約０．１〜２μｍ（より好ましくは約１〜５００μｍ）の厚さであり、被覆は最終被覆品の約１〜３０重量％（より好ましくは約５〜１５重量％）である。
本発明の別の一面は、本方法が、医薬の容器間の移し替えをせずに、粒状薬を調剤し患者に投与できることである。すなわち、分散液／反溶媒析出が最終容器内で実行され、引き続き、封鎖され、使用容器からの投薬の一回分を可能にする。一般的に、この方法は、バッチまたはセミバッチ方式で実施される薬品の疎液性析出を包含する。
好適形態では、次の一般的な工程が実施される。（ａ）医薬を有機溶媒に溶解し、溶液または懸濁液を作る；（ｂ）溶液または懸濁液を無菌ろ過する；（ｃ）溶液または懸濁液を、超臨界流体と接触する前に最終使用容器内（バッチ式）で計量するか、超臨界流体と噴霧状で連続して接触させ（セミバッチ式）て計量する；（ｄ）容器中の医薬溶液または懸濁液を、超臨界流体の予め決められた濃度で、膨張した液体がもはや医薬の溶媒ではなく、粒子析出が起こるまで超臨界流体と接触させる；（ｅ）容器を、有機溶媒が完全に系から分離するまで、超臨界流体で一掃する；（ｆ）最終固体粒状薬を無菌で容器に封入する。その後、医薬を希望するときに、液状媒体が使用容器中で置換され、その後注射等により投与できる混合物を形成することができる。
図面の詳細な説明
図１は、有機溶液から再結晶する、従来のＳＡＳの装置図である。
図２は、本発明の実施に有効な装置の代表図である。
図３は、本発明の実施に使用されるノズルの断面図である。
図４は、１００μｍキャピラリーノズルを持つ従来のＳＡＳ法を用いることにより、５ｍｇ／ｍｌＤＭＳＯからの再結晶によってミクロ化されたハイドロコルチゾンのＳＥＭ顕微鏡写真（１万倍）である。
図５は、１００μｍキャピラリーノズルを持つ従来のＳＡＳ法を用いることにより、３０ｍｇ／ｍｌＤＭＳＯからの再結晶によってミクロ化されたハイドロコルチゾンのＳＥＭ顕微鏡写真である。
図６は、１００μｍキャピラリーノズルを持つ従来のＳＡＳ法を用いることにより、３０ｍｇ／ｍｌＤＭＳＯからの再結晶によってミクロ化されたハイドロコルチゾンのＧＣ−ＦＩＤ分析である。
図７ａと７ｂは、本発明のノズル（活性化ガスと反溶剤として圧縮ＣＯ2を使用）を用いることにより、３０ｍｇ／ｍｌＤＭＳＯ溶液からの再結晶によって超ミクロ化されたハイドロコルチゾンの一対のＳＥＭ顕微鏡写真（それぞれ５千倍と９千９百倍）である。
図８は、本発明のノズル（ヘリウムが活性化ガスとして、圧縮ＣＯ2が反溶剤として使用される）を用いることにより、３０ｍｇ／ｍｌＤＭＳＯ溶液からの再結晶によって超ミクロ化されたハイドロコルチゾンのＳＥＭ顕微鏡写真（３千倍）である。
図９ａと９ｂは、１００μｍキャピラリーノズルを持つ従来のＳＡＳ法を用いることにより、１０ｍｇ／ｍｌ酢酸エチルからの再結晶によってミクロ化されたポリラクチドーグロコライド重合体（ＲＧ５０３Ｈ）の一対のＳＥＭ顕微鏡写真（それぞれ５百倍と１千倍）である。
図１０は、本発明のノズル（活性化ガスと反溶剤として圧縮ＣＯ2を使用）を用いることにより、１０ｍｇ／ｍｌ酢酸エチル溶液からの再結晶によってミクロ化されたＲＧ５０３ＨのＳＥＭ顕微鏡写真（１千倍）である。
図１１ａと１１ｂは、本発明のノズル（活性化ガスと反溶剤として圧縮ＣＯ2を使用）を用いることにより、３０ｍｇ／ｍｌＤＭＳＯ溶液からの再結晶によって超ミクロ化されたイブプロフェンＨの一対のＳＥＭ顕微鏡写真（それぞれ１千倍と１万倍）である。
図１２は、本発明のノズル（活性化ガスと反溶剤として圧縮ＣＯ2を使用）を用いることにより、５ｍｇ／ｍｌＤＭＳＯ溶液からの再結晶によってミクロ化されたキャンプトテシンのＳＥＭ顕微鏡写真（１千倍）である。
図１３ａと１３ｂは、本発明のノズル（活性化ガスと反溶剤として圧縮ＣＯ2を使用）を用いることにより、５ｍｇ／ｍｌＤＭＳＯ溶液からの再結晶によって超ミクロ化されたキャンプトテシンの一対のＳＥＭ顕微鏡写真（それぞれ２千倍と１万５千倍）である。
図１４は、図１の全装置を核粒子のコーティングに特別に適用した改良析出容器の見取り図である。
図１５は、実施例５に使用された未コートのノンパレイルシュガービーズのＳＥＭ顕微鏡写真である。
図１６は、最終のＲＧ５０３ＨをコートしたノンパレイルシュガービーズのＳＥＭ顕微鏡写真である。
図１７は、ＲＧ５０３ＨをコートしたガラスビーズのＳＥＭ顕微鏡写真である。
図１８は、実施例７によって作られたＲＧ５０３Ｈを被覆したノンパレイルシュガービーズのＳＥＭ顕微鏡写真である。
図１９は、実施例７によって作られたＲＧ５０３Ｈを被覆したノンパレイルシュガービーズのＳＥＭ顕微鏡写真である。
図２０は、実施例８によって作られたハイドロコルチゾンを被覆したガラスビーズのＳＥＭ顕微鏡写真である。
図２１は、本発明の疎液性析出の場合に有用な装置の図面である。
図２２ａは、未処理フェニトインの示差スキャンニング熱量サーモグラムである。
図２２ｂは、実施例１０による疎液性析出によって処理されたフェニトインの示差スキャンニング熱量サーモグラムである。
好適態様の詳細な説明
下記実施例は、本発明の種々の局面を示しつつ、技術、組成物とシステムパラメーターを、試験結果とともに示している。実施例１〜４は、主に本発明の粒子のミクロ化と超ミクロ化に関係し、実施例５〜８は、粒子被覆に関係し、残りの実施例は疎液性析出による完成品の製造を示す。しかし、これらの実施例は単に説明のために提示されているだけであり、そのどれもが本発明の全範囲を制限するものではないと理解されるべきである。
粒子のミクロ化と超ミクロ化
実施例１〜４の装置と実験的手順
図１は、従来のＳＡＳ法を用いて、有機溶媒から粒子を再結晶するために使用される装置１０の図面である。実験装置１０は、ＳＡＳ実験を、５００ｐｓｉｇまでの圧力と７０℃までの温度でバッチまたはセミバッチ式で実施することを可能にした。溶媒と反溶媒の混合が装置内の二つの異なる場所１２、１４で起こった。装置１０は操作パラメータを決めるのに多様である。
装置１０は，６５ｍｌ高圧ジェルグソンゲージ（バーリントン、ＭＡ）の回りに観察セル（ＶＩＥＷ ＣＥＬＬ）１６を作った。該室１６に、膨張と結晶化法を観察することができるサファイア窓を装備した。該室１６は加熱された、等温の、透明アクリル水浴１８に収納された。この水浴１８は、所定温度（２０〜７０℃）にセル１６を維持するために使用された。浴温が所定値で安定したとき、ＣＯ2が、セル１６の圧力が所定レベル（１５００ｐｓｉｇ）に到達するまで、一定速度（典型は液状ＣＯ2の５ｍｌ／分）で、セル１６の頂部側面部２０を通ってＩＳＣＯ（リンカーン、ＮＥ）２６０Ｄシリンジポンプ２２で供給される。セル１６の温度と圧力が安定したとき、有機溶液（医薬および／または重合体のＤＭＳＯまたは酢酸エチル溶液）が、セル１６の頂部中心からステンレススチールの外径１／１６インチ、内径１００μｍのキャピラリーノズル管を通り、ミルトンロイ（リビエラビーチ、ＦＬ）３９６−８９ミニポンプを用いて計量された。最小溶液流速２．５ｍｌ／ｍｉｎが、ジェット噴霧を定常的に得るために必要なことが見いだされた。流体は、セル１６と同様に水浴１８に収納されている熱交換器３０、３２を通り、操作温度に予熱された。
新鮮なＣＯ2と有機溶液流が、セル１６の上部のノズルチップ３３のちょうど下流位置で混合した。約１ｃｍの不透明ゾーンが、流体の親密混合と粒子形成を示す領域を形成しているように見えた。噴霧化した液滴からの溶媒の除去が、有機溶媒中に溶解している薬剤および／または重合体をコア化することになる。生成した粒子はセルを下った。二者択一で、流れが、ノズルチップ３３に到達する前に、２方バルブ３４を用いて予備混合される。
セル１６を下る粒子はセル壁に付着するか、６インチガラス棒３６の上に集積する。観察セルを出る０．５μｍ以上の粒子は、底部中心３８のＴ型部品に収納されている０．５μｍステンレススチールのフリットの上に残った。この部品の中に挿入された熱電対はセル温度を計測するために使用された。医薬および／または重合体は、ＣＯ2と有機溶液の混合物を分離し、ステップモータで調節し、加熱した微小計測弁装置４０を通して流した。半臨界（SUBCRITICAL）圧力（典型的には大気圧に近い）への膨張で、混合物は有機液相とＣＯ2ガス相に分離した。相分離はフラッシュドラム４２の中で起こり、有機溶液は微小計測弁４４を通って流れ、容器４６に集積された。それから溶液は、医薬および／または重合体の含有量が分析された。ＣＯ2は第２微小計測弁４８、回転計測器５１および電気質量流速計５０を通って排出された。典型的には、溶液は、医薬および／または重合体の微粒子の統計的な代表見本をつくるために約１５分間ポンプ供給された。この後、有機溶液の流れが止められ、セル中に残った有機相をフラッシュで飛ばすために、そして集積された粒子を乾燥するために、ＣＯ2がほぼ１．５時間流され続けた。１５００ｐｓｉｇで１．５時間のＣＯ2の流れが、セル中に存在する有機溶媒をフラッシュで飛ばすためと粒子を乾燥するために適当であることが見いだされた。乾燥期間に続き、圧力は−５０ｐｓｉ／分の速度で大気圧程度に減圧された。粒子サンプルがセル窓、多孔性フリット、ガラス管から集められ、粒径と形態を推定するために、スキャニング電子顕微鏡（ＳＥＭ）で分析された。
的確な圧力調節が、高度に圧縮できる近臨界領域では重要であった。この領域の圧力変動は、有機溶液の膨張程度、かくして過飽和程度、したがって結晶成長と結晶径分布に強い影響を持つ。圧力、温度と流速のモニタリングに加えて、セル１６中の圧力調節は、カミル▲Ｒ▼（ミドランド、ＭＩ）２５００データ取得と管理システムを用いて実施された。１００ステップ／回転ステッピングモータは、２００半ステップ／回転で運転して、加熱された微小計測弁５４を作動するために使用した。圧力調整は、カミルＰＩＤ調節機の出口を明らかにし、ステッピングモータ調節機として作用する、ＨＣ−１１マイクロプロセッサを用いて実施された。ソフトウエアプログラムは、マイクロプロセッサーに、弁が変換器精度（±１０ｐｓｉ）内で圧力調節する窓を求めた
図２は本発明による装置１１０の概要を示す。装置１１０は結晶室として機能する観察可能な室が、ノズルを収容する大型の（４５０ｍｌ）ステンレススチール容器に置き変わる以外、装置１０に同じである。ここでまた、結晶室は等温水浴に入れられ、圧力は従来のＳＡＳ法（図１）に関して前述したように調節される。装置１１０において、ＤＭＳＯのような有機溶媒は、医薬、重合体および／または賦形剤のような溶質が溶解されており、細かい霧として、近臨界または超臨界反溶媒を含む室に噴霧される。
より詳細には、本発明の装置１１０は、等温・等圧の再結晶室１２０、噴霧ノズル１２４、超臨界または近臨界（ｎｃ）ＣＯ2１２６，ノズル１２４にエネルギーを付与する圧縮ガスソース１２７、医薬と賦形剤１２８、有機溶媒収集容器１５６とＣＯ2外部ヘッダ１３０を含む。
医薬と賦形剤溶液は、図２に示すようにポンプ１４４によりライン１４２を通って容器１４０から抜き出され、ライン１４６を通って室１２０に放出される。ノズル１２４は、室１２０内のライン１４６の端に固定している。ヘリウム、窒素、酸素、空気、二酸化炭素、その他の超臨界流体またはそれらの混合物からなる、ノズルにエネルギーを付与するガスは、図２に示すようにそのソース１２７からライン１５０を通って室１２０に導入される。近臨界または超臨界流体（反溶媒）はそのソース１２６から導入される。もしエネルギーを付与するガスが超臨界または（近臨界）ならば、ソース１２７はまた超臨界流体を室１２０に導入するために使用でき、その時、ソース１２６は使用されないか、超臨界流体をソース１２４と同じ構成にしてまたは別の構成の超臨界流体を導入するために使用できる。この後者の選択は、反溶媒相と緩衝域の間の濃度差を増すか減らすために使用される。溶質分離有機溶媒と溶媒付加ＣＯ2は、室１２０から出口１２２を経て、ライン１５２と計量弁１５４を通ってフラッシュドラム１５６に排出される。そこで、ＣＯ2が液体の有機溶媒から分離される。ＣＯ2は廃棄ライン１５８を経由して容器から排出される。
図３は装置１１０に使用されるノズル（Sominist,Farmingdal，Ｎ．Ｙ．，モデル６００−１）の概略である。このノズルＮは、収束ー拡散型で、出口Ｏがある中心キャピラリー管Ｔを持つ。さらにノズルＮは、エネルギー付与ガスための入口Ｉを持つ包囲通路Ｐを含む。通路Ｐは絞られた狭隘部ＴＨを持つ収束部Ｃと下流の拡散部Ｄを持つ。管Ｔの出口Ｏは狭隘部ＴＨの下流に位置していることが注目される。ノズルＮは圧縮ガス（従来は、空気、ヘリウム、酸素または窒素のような軽いガスで、本発明では好ましくは反溶媒の使用による）によりエネルギーが付与される。音の領域（II型波）は、エネルギー付与ガスが加速し、音速またはそれ以上に達した時に、ノズルＮの狭隘部ＴＨで生じる。これらの高周波は、共鳴キャビティーＣＶの入口に衝突し、溶質−付加溶媒からなる液体噴射を非常に小さい液滴に細分化する効果を生み出すエネルギー付与ガスの高周波を発生するのに役立つ。
図３の装置において、発生した音波は、噴霧の細分化を促進するために分散液噴霧に焦点が合う。生成する析出のために、液滴からの分散媒が、液滴を取り囲む反溶媒相に移相されなければならない。細分化の促進に加えて、音波によって生じた物質移動界面の付随的増加は、生成した液滴と回りの流体媒体との間の物質移動速度を増大させる。これによって固体析出速度が増大する。
エネルギー付与ガスの２０〜１００ｐｓｉｇの背圧で、周囲の空気に噴霧する時、ソニミストノズルは、操作条件によって０．１〜５０μｍの直径を持つ液滴の細かく、均一に分散された霧を生む。１〜１０μｍの中間液滴径は、周囲の雰囲気に水を噴霧するときに得られる。もし界面の物質移動が、超微粒化を無理に邪魔しないならば、液滴径は、高圧気体雰囲気に噴霧した時または水より低い表面張力と速度の有機溶媒を用いた時に、さらに小さくなることが期待される。
このノズルを用いた時、エネルギー付与ガスの流速は、ノズルの狭隘部でエネルギー付与ガスによって得られる音波と同じはずである。このノズルの従来の使い方では、エネルギー付与ガスと周囲の雰囲気の間の圧力差の２気圧は、この音速の達成に十分で、この圧力差は近臨界または超臨界条件で操作する時には十分ではない。次式は、噴射速度が音速以下かどうかを推定するために使用される（Perry and Chilton,1973,Chenical Engineer's Handbook, 5th., McGraw Hill, Chap.5）
Ｐ2／Ｐ0＞［２／（ｋ十１）］k/k-1
ここでＰ0はエネルギー付与ガスの圧力、Ｐ2はノズル出口圧力、ｋは一定圧力と一定容積におけるガスの熱容量の比（すなわちＣp／Ｃv）である。例えば、ノズル出口圧力１５００ｐｓｉｇで、エネルギー付与ガス（ＣＯ2）の圧力が６０００ｐｓｉｇの場合、Ｐ2／Ｐ0＝１５００／６０００＝０．２５；１５００ｐｓｉｇにおけるるＣp／Ｃv＝４．８１，そして［２／（ｋ＋１）］k/k-1＝０．２６であり、Ｐ2／Ｐ0＜［２／（ｋ＋１）］k/k-1となり、速度は音速である。
上記実施例が、推定された音速以下の条件を説明するが、そのような音速は全用途には要求されない。例えば、室圧１２５０ｐｓｉｇ、エネルギー付与ガスの圧力１８５０ｐｓｉｇを用いると、粒径を実質的に減少させるに十分なエネルギーを提供できることが見いだされた。粒径の縮小の状況は、従来のＳＡＳ再結晶によって得られる結果と比較した時、１５００ｐｓｉｇに維持された室が、エネルギー付与ガス（ＣＯ2）との間の圧力差が僅か１００ｐｓｉｇの時に観察された。かくして、図３のノズルは実質的に粒径を縮小し、表面積を増大するために幅広い条件下で使用できる。大雑把に言えば、約１１００〜６０００ｐｓｉｇ；より好ましくは約１５００〜２５００ｐｓｉｇの圧力で、そして膨張によって、エネルギー付与ガスが再結晶室の所定温度に達する温度で、ノズルＮに分配される。ノズル出口で生じた反溶媒の周波数は、少なくとも０．５ｋＨｚで、好ましくは１０〜１００ｋＨｚである。
さらに、本発明を図３に示されたノズルを使用せずに実施しても良い。本発明は、ガス状（または近臨界または超臨界流体）流を用いる手段を提供するどんなノズルを使用して実施しても良い。エネルギー媒体として、それが噴霧された溶液をさらに小液滴に細分化するため、および／または、それは液滴と反溶媒相の間の物質移動速度を増大させ、噴霧された液滴の回りに乱れを生じさせるので。収束ー拡散ノズルも収束ノズルも、本発明で使用できる。
実施例１〜４
従来のＳＡＳ法と本発明の方法で作られた粒子の比較
これらの実施例において、ハイドロコルチゾン、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチドーグリコリド）共重合体（ＲＧ５０３Ｈ），イソプロフェンとカプトテシンの再結晶が検討された。ハイドロコルチゾンとＲＧ５０３Ｈの再結晶に従来のＳＡＳ法と本発明の方法が適用された。
ハイドロコルチゾンは普通の消炎剤で、イソプロフェンは普通の鎮痛剤である。それらは、シグマケミカル社、セントルイス、ミズリー州から入手し、精製することなく使用された。カプトテシンは非常に水に溶けにくい抗がん剤で、粒径の縮小または粒子の表面積の増大が、事実上溶解速度を増大させ、治療により有効になる。ＲＧ５０３Ｈはヘンリーモントバル、ニュージャージーから入手した。それはラクチドとグリコリドのモル比が１対１で、クロロホルム中の固有粘度が０．３である。ＲＧ５０３Ｈは、人間用にＦＤＡで承認されている、非毒性で、組織に反応せず、非毒性品に生分解し、特に外科的縫合に適している。ＰＬＧＡ共重合体は、強い微粒化および微小カプセル化研究の材料であった。
基準に合格したＤＭＳＯと酢酸エチル（９９．９％純度、フィッシャー サイアンチフィック、フェアローン、Ｎ．Ｊ．）、良く乾燥したＣＯ2（９９．８％純度、ジェネックス、カンサスシティー）はさらに精製せずに使用された。粒子は、各実験に先立って結晶化室に置かれた、アルミニウムＳＥＭに使用される二重炭素テープ上に集められた。セル壁に蓄積した粒子も分析のために集められた。粒子の形態がＳＥＭ（日立モデルＳ−５７０）によって決定された。粒径もまたＳＥＭによって推定された。ＳＥＭサンプルは、Ａｕ／Ｐｄ合金でスパッターコートされていた。
ハイドロコルチゾン粒子が酢酸エチルに再溶解され、ＧＣ−ＦＩＤで少量のＤＭＳＯ汚染が分析された。フラッシュドラムから回収された流出溶液のハイドロコルチゾン含有量も分析された。
繰り返しの従来のＳＡＳ再結晶実験の結果が表１に比較されている。針状の粒子の粒径は、それらの厚さまたは幅に関係する。表１のデータは，ＨＹＡＦＦ−７（ヒアルロン酸の酢酸エチル）が再現性があることを含め、ＳＡＳ噴霧技術が調整可能で再現性ある再結晶技術であることを示す。
ＤＭＳＯ溶液からのハイドロコルチゾンの再結晶の結果の比較
従来のＳＡＳプロセスを用いて生成されたハイドロコルチゾン粒子
図４は、１００μｍキャピラリーノズル（Ｐ＝１，５００ｐｓｉ、Ｔ＝３５℃、ＣＯ2流速＝５ｍｌ／分、溶液流速＝２．５ｍｌ／分）を用いて、５ｍｇ／ｍｌのＤＭＳＯ溶液から再結晶したハイドロコルチゾンの粒子のＳＥＭによる顕微鏡写真である。粒子は集塊し、球状に近く、大きさは０．５〜１μｍの範囲である。３０ｍｇ／ｍｌのＤＭＳＯ溶液からのハイドロコルチゾンの再結晶では、図５（Ｐ＝１，５００ｐｓｉ、Ｔ＝３５℃、ＣＯ2流速＝５ｍｌ／分、溶液流速＝２．５ｍｌ／分、キャピラリーＩ．Ｄ．＝１００μｍ）に示される長くて（１ｍｍ以下）１μｍ厚の、針状粒子が生成される。上側の顕微鏡写真（ｂ）の倍率は、下の顕微鏡写真と比較して５倍大きいことに留意すべきである。コア生成の程度が大きいのは、この高い濃度によるもので、このことにより、より小さい粒子の生成の形成が導かれる（Ｇａｌｌａｇｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８９）；しかし、高濃度の溶質での粘度の増加や、コア生成の早期開始や、二次的微粒化に先立つ結晶化は、微粒子化プロセスを妨げ、長い針状粒子を形成するという結果となる。確かに、溶質濃度の増加に伴う粒子の大きさの増大は、従来のＳＡＳ法を用いた、いずれの溶質の再結晶でも観察された。
粒子の大きさは、かなり再現性が高い。これらの同じ条件（３０ｍｇ／ｍｌ）下での３回の実験で、粒子の厚さは分布が狭く、１μｍのオーダー内であった。ハイドロコルチゾン粒子中のＤＭＳＯの量は、ＧＣ−ＦＩＤ（図６）の検出限界より下（＝１０ｐｐｍ）であった。従って、実質的に粒子は溶液を含まないと考えられる。
加圧されたＣＯ2をエネルギー付与ガスおよび反溶媒とする本発明を用いて生成されたハイドロコルチゾン粒子
ノズル出口の１，５００ｐｓｉｇという圧力と３５℃の温度には、計算によると、ノズル出口において音速を得るために、５５℃で約６，０００ｐｓｉｇのエネルギー付与圧が必要である。ＣＯ2は、背圧が４５００ｐｓｉｇとなる程度の割合で送られなければならない。１００ｐｓｉｇの背圧（すなわち、ＣＯ2供給圧１，６００ｐｓｉｇ、ノズル出口圧１，５００ｐｓｉｇで、ＣＯ2流速２５ｍｌ／分に相当）を用いた実験では、球形に近い０．５〜１μｍの大きさのハイドロコルチゾンの粒子と、約１μｍ幅で１０μｍ長さの針状の粒子が生成した。これらの結果により、ノズルにエネルギー付与するのに音速以下のＣＯ2を使っても、より小さい粒子を生成することができることがわかる。従って、加圧ガスの速度としてほぼ音速、音速、超音速が、ナノパーティクルの生成には好ましく、反溶媒相がほとんど流れていない従来のＳＡＳプロセスに比較すれば、より小さいガス圧での流速であっても粒子の大きさを極めて低減化する。
図７ａと７ｂは、図３に示されるノズルとエネルギー付与ガスとしてＣＯ2を用いて、３０ｍｇ／ｍｌのＤＭＳＯ溶液から再結晶したハイドロコルチゾン粒子の、２枚のＳＥＭによる顕微鏡写真である。再結晶室では、Ｐ＝１，２５０ｐｓｉｇ、Ｔ＝３５℃；そして溶液流速＝２．５ｍｌ／分である。溶液が流れている（およそ１分）間、ライン５０（図２）のＣＯ2の圧は、１，８５０ｐｓｉｇで、そのため６００ｐｓｉの背圧を与えた。１，８５０ｐｓｉｇから１，２５０ｐｓｉｇに膨張して、再結晶室内の温度が３５℃近くに低下するよう、ソース２４（図２）でのＣＯ2の温度は、５０℃まで上げられた。この背圧は、微粒子化段階においてＣＯ2の流速９０ｍｌ／分に転換された。粒子が離散し、ほぼ球状をしており、約５００ナノメーター（ｎｍ）近傍での狭い分布を示すことが観察される。ほぼ全ての粒子が、６００ｎｍより小さい。これらの結果は、１００μｍのキャピラリーノズルを用いた場合に、先に観察された１μｍ幅でほぼ１ｍｍ長さの繊維状のもの（図５）と対照的である。従って、本発明を用いることで、平均の粒子サイズが著しく低下することが認められる。
加圧されたＨｅをエネルギー付与ガスおよび反溶媒とする本発明を用いて生成されたハイドロコルチゾン粒子
１，６００ｐｓｉｇのＨｅをエネルギー付与ガスとして、１，５００ｐｓｉｇ、３５℃のＣＯ2を反溶媒として用いて、３０ｍｇ／ｍｌのハイドロコルチゾンのＤＭＳＯ溶液を再結晶した。図８は、ノズルにエネルギー付与するのに軽いガスを用いることが可能であることを示す。これらの条件は最適条件ではないにもかかわらず、そのプロセスで比較的小さい粒子が生成される。いくつかの粒子は、１μｍ以下でさえあることがわかる。エネルギー付与ガスとしてＣＯ2に対してＨｅを用いることのメリットは、図８からは明らかではない；しかし、溶質の濃度と溶液の粘度が増加すると、例えばＨｅといったガス状の緩衝剤を、早期のコア生成を避けるために導入することが必要であるかもしれないということが考えられる。ノズルにエネルギー付与するために軽いガスを用いる場合、軽いガスの流速に比した超臨界流体の流速は、超臨界流体／軽いガスの混合物に、反溶剤の力を十分に供給するに充分な大きさであるべきである。ＣＯ2をエネルギー付与ガスと反溶媒の両方として用いることは、これが可能である場合、（ａ）汚染される機会が減る、（ｂ）ＣＯ2の反溶媒としての力が低減されない、（ｃ）必要とされるＣＯ2の流速が低い、（ｄ）溶質の回収の効率がよい、という理由から、軽いガスをエネルギー付与ガスとして用いることより有利である。
実施例２
従来のＳＡＳプロセスを用いて生成されたＲＧ５０３Ｈ粒子の再結晶の結果の比較
ＲＧ５０３Ｈを、１００μｍのキャピラリーノズルを用いて、圧力１，５００ｐｓｉｇ、温度３５℃で、ＤＭＳＯと酢酸エチルの溶液から再結晶させた。市販の純粋なＲＧ５０３Ｈの粒子は、比較的大きく塊状の沈殿（＞５０μｍ）である。表２は、溶液から再結晶したＲＧ５０３Ｈの大きさと形態への、ＲＧ５０３Ｈの濃度の効果を示している。ＤＭＳＯ中のＲＧ５０３Ｈは、低濃度では小管状で再結晶し、中濃度では薄片状と小管状の混合物として再結晶し、高濃度では大きな無定形の沈殿として再結晶することがわかる。
物質移動の効率化を狙って、膨張に先立ちＣＯ2をＤＭＳＯ溶液と前もって混合することは、粒子の大きさと形態へほとんど効果をもたらさないが、しかし、薄片の表面に気泡を形成する原因となった。ポリマーの濃度が増加するにつれ、比較的大きな塊状の粒子を形成することは、ディクソン，ディー．ジェー．、ジョンストン，ケー．ピー．とボドゥマイヤー，アール．エー．１９９３の、加圧された反溶媒を用いての沈殿により形成された高分子物質のそれと一致する。Ａｍｅｒ．Ｉｎｓｔ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｊ．３９：１２７−１３９；ランドルフ等（１９９３）；および、ボドゥマイヤー，アール．、エイチ．ワング、ディー．ジェー．ディクソン、エス．マウソンと、ケー．ピー．ジョンストン、１９９５、加圧された二酸化炭素中へ噴霧することにより調整された高分子微小球。Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：１２１１−１２１７。前述の実施例でのように、これらの結果は、溶液の粘度の増加と、溶液とＣＯ2間の早期の物質移動とに原因する、ポリマー濃度の増加に伴い、微粒子化と粒子のミクロ化がますます困難となることを示す。この観察は、溶剤が変わること、すなわちＤＭＳＯ（１．９ｃｐかつ４１ｄｙｎ／ｃｍ）から酢酸エチル（０．４６ｃｐかつ２４ｄｙｎ／ｃｍ）に変わることに伴う溶液の粘度および／または表面張力の減少により、分離した微小球（図９ａと９ｂでは、酢酸エチル中に、１０ｍｇ／ｍｌのＲＧ５０３Ｈの溶液が噴霧された；Ｐ＝１，５００ｐｓｉｇ、Ｔ＝３５℃；ＣＯ2流速＝５ｍｌ／分．；溶液流速＝２．５ｍｌ／分．；キャピラリー Ｉ．Ｄ．＝１００μｍ）が形成されることが導かれるということを示す図９ａと９ｂにおいて更に確証される。従来のＳＡＳプロセスを用いたのでは、平均の大きさが０．６μｍより小さいサブミクロンパーティクル（ｓｕｂｍｉｃｒｏｎ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）を獲得できないことは、物質移動の限界に起因する。本発明は、先に説明したように、また、以下に実施例で示すように、これらのことを克服した。
図１０は、１０ｍｇ／ｍｌの酢酸エチル溶液から再結晶されたＲＧ５０３Ｈ粒子のＳＥＭによる顕微鏡写真である。これらの粒子は、従来のＳＡＳプロセスを用いて得られた図９ａと９ｂに示される粒子と、比較される。両実施例では、図１０に示される粒子は加圧されたＣＯ2をエネルギー付与ガスとして使用する本発明より得られたことを除き、再結晶室の圧力、温度、および、溶液流速（それぞれ、１，５００ｐｓｉｇ、３５℃と、２．５ｍｌ／分）は同一である。ＣＯ2供給圧は１，６００ｐｓｉｇである。図９ａと９ｂに示される粒子と同様に、図１０のＲＧ５０３Ｈ粒子は、ほぼ球形である；しかし、本発明を用いて得られる粒子は、図９ａと９ｂの粒子より、もっと分散しており、大きさのオーダーがもっと小さいことが明らかである。前述の実施例で得られた結果と同様に、粒子の粒径は１μｍ近傍の狭い分布を示す。従って、本発明は、従来のプロセスより、集塊することがより少なく、より小さい粒子を生成し、特に医薬品工業で、望ましいとされる特性を生み出す。
実施例３
加圧されたＣＯ2をエネルギー付与ガスと反溶媒とする本発明を用いたＤＭＳＯ溶液からのイブプロフェンの再結晶
図１１ａと１１ｂは、実施例２と同じ操作条件のもとに、３０ｍｇ／ｍｌのＤＭＳＯ溶液から再結晶されたイブプロフェンの粒子のＳＥＭによる２枚の顕微鏡写真である。これもまた、粒子は分散しており、粒子の大きさは小さく、ミクロン−サイズの粒子の断片を除き、ほとんどの粒子は、より小さく、０．６μｍもしくはそれ以下の範囲内にある。
実施例４
加圧されたＣＯ2をエネルギー付与ガスと反溶媒とする本発明を用いたＤＭＳＯ溶液からのコンプトセシンの再結晶
市販のコンプトセシンは、粒径が１〜１０μｍの範囲の無定形粒子と認められる。図１２は、実施例２と同じ操作条件（すなわち、Ｐ＝１，５００ｐｓｉｇ、Ｔ＝３５℃、ＣＯ2背圧がおよそ１００ｐｓｉｇ）のもとに、５ｍｇ／ｍｌのＤＭＳＯ溶液から再結晶されたコンプトセシンの粒子のＳＥＭによる顕微鏡写真である。粒子は、ほぼ球形で分散している。大きさは比較的大きい（５〜２０μｍ）が、これらの粒子は多孔性であることがわかる。これらの粒子の比較的高い部分の表面により、溶解度と生物学的利用能を高められる。
図１３ａと１３ｂは、実施例１、図７と８と同じ操作条件（すなわち、Ｐ＝１，５００ｐｓｉｇ、Ｔ＝３５℃、ＣＯ2背圧がおよそ６００ｐｓｉｇ）のもとに、５ｍｇ／ｍｌのＤＭＳＯ溶液から再結晶されたコンプトセシンの粒子のＳＥＭによる２枚の顕微鏡写真である。加圧ガスの膨張と速度が高いので（１，８５０ｐｓｉｇから１，２５０ｐｓｉｇへの変化を、先の実験における１，６００ｐｓｉｇから１，５００ｐｓｉｇへの変化と比較）、より小さい粒子が形成される。図１３ｂに見られるように、粒子は集塊しておらず、平均粒径が０．５μｍの範囲である。ここで再び、好ましい操作条件を用いた実施例１のように、ナノパーティクル（ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）を生成した。
変形実施例
択一的なプロセスでは、反応室には、超臨界ＣＯ2もしくは超臨界状態の他の反溶剤に対して、液体ＣＯ2もしくは他の液状の反溶媒を含むことに留意すべきてある。この場合、液相の上部（すなわち、気相）には、ほとんど、本発明におけるノズルにパワーを与える軽いガスもしく反溶媒が含まれ、再結晶が液相（軽いガスが噴霧ノズルにパワーを与えるのに用いられる場合）、もしくは、両方の相（反溶媒が噴霧ノズルにパワーを与えるのに用いられる場合）で起こる。反溶媒そのものが噴霧ノズルにパワーを与えるのに用いられる場合、操作条件は、臨界点近くの状態、もしくは、超臨界状態でのエネルギー付与ガスが、再結晶室でノズルを通って膨張する条件をほぼ獲得するであろうようなものとなる。この択一的プロセスは、超臨界相での移動であるために、結晶化室に再結晶粒子を含むことが困難である場合に、応用として魅力的である。超臨界流体に比して、液体のより低い浮力により、小さいミクロサイズ、ナノサイズの粒子の損失を最小化できる。
本発明の方法の他の応用とここで開示される装置
この発明は、表面積、溶解の程度、反応性、生物学的利用能の増大を目的として、粒子サイズを１μｍ以下に低減することが望まれてる分野で応用される。
開示される発明には、有機溶液からのミクロパーティクルもしくはナノパーティクルの再結晶が望まれている分野での応用もある。これらの応用は、食品製品、電化設備、爆薬、医薬製品もしくは中間体（ミクロ化、ナノ化、被覆、ミクロカプセル化、疎液化、そして共沈）、触媒（活性部分もしくは支持部分の表面部分を増加させるためのミクロ化、ナノ化）、爆薬（反応性の改良）、被覆（微細被覆）、ポリマー（ミクロ化、ナノ化）、殺虫剤（ミクロ化、ナノ化、ミクロカプセル化）、そして他の化学製品（ミクロ化、ナニ化、そしてミクロカプセル化）で用いることができる。
この発明の応用で有用な反溶媒にはＣＯ2、プロパン、ブタン、イソブタン、ＣＨＦ3、ＳＦ6、そしてＮ2Ｏが含まれるが、これらに限定されない。有機溶剤としては、芳香族炭化水素、アルコール、エステル、エーテル、ケトン、アミン、もしくは硝酸化あるいは塩素化炭化水素があげられる。アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、酢酸エチル、そしてＤＭＳＯが好ましい。
結論
本発明の方法と装置は、従来のＳＡＳプロセスが持つ不利な点をいくつかの方法において克服している。ノズルの出口にエネルギー付与ガスによりできた高速波の前面および／または乱流は、ノズルから極微細な液滴の噴霧中に出た溶液をばらばらにする。微細化した液滴と周囲の反溶媒との間の物質移動の程度は、本質的に微細化した液滴の表面部分と、反溶媒および溶質の濃度勾配に比例する。本発明のノズルを使用することで、噴霧の表面部分と界面の濃度勾配の両方の増加による物質移動の割合を増加させる方法を提供する。
小さい液滴を創る一つの効果は、液滴の特別な表面部分を増やすこと、ついで物質移動の割合を増加することである。比較的低い速度の噴霧を作りだす電気でエネルギー付与されたノズルと対照的に、加圧されたエネルギー付与ガスは、超臨界状態の反溶媒に入る時、微細化した液滴を高速で通し、それにより微細化された噴霧の近傍で溶質が減少するということを防ぐ乱流を作り出す。液滴相と反溶剤相との間の濃度勾配の増加は、界面での物質移動の推進力の増大をもたらす。
有機物溶液もしくは懸濁液から溶質を再結晶させるための使用における他のノズルに比して、本発明の加圧されたガスにより動力を付与されるノズルの他の利点は：
1. ノズルを通って溶液が流れるラインが、キャピラリーやミクロ−オリフィスに比較して大きいことで、溶液の処理量が大きくなり、ノズルが塞がれる可能性が低減される。
2. 同じ流体を、反溶媒と共に噴霧ノズルにエネルギーを付与するのに用いることができる。
3. 高速のエネルギー付与ガスの流れが、微細化した液滴に高速を与え、それゆえ、より大きい粒子の形成を導きうる液滴の癒着する傾向を低下させる。
4. 流れにエネルギー付与するガスもしくは超臨界流体の大きな速度は、ガスもしくは低濃度の超臨界流体のいずれでも、ノズルの先端に緩衝域を作る。もし、ガスが少ししかあるいは全く反溶媒のパワーを得ていないなら、ノズルの先端の緩衝域は、スプレーの次の噴霧がなされた後まで再結晶を遅らせるものとして働く。このことは、高い粘度若しくは濃度（ほとんど飽和若しくは過飽和）の溶液を使う場合に極めて魅力的である
もし、エネルギー付与ガスそのものが、超臨界流体の反溶媒であるならば、緩衝域は純粋な反溶媒の強い乱流が起こっているところであり、それにより、液滴の癒着が最小化される一方、液滴と反溶媒との間の物質移動の割合は最大化する。このことは、溶質の濃度が低いものから、薬剤もしくはポリマーを再結晶させる場合に極めて魅力的である。反溶媒のパワーを中程度として加圧されたガス（すなわち、軽いガスと反溶媒を混合したもの）を用いることは、界面での物質移動の割合を制御する手段を与え、従って、粒子の大きさを制御する手段を与える。
本明細書のすべての参考文献と仮出願Ｎｏ．６０／０１２，５９３（既出）と、そしてそこで引用される全参考文献の教示は、本明細書の一部を構成する。
粒子の被覆
実施例５−８では、薬剤（ハイドロコルチゾン）若しくはポリマー（ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコライド，ＲＧ５０３Ｈ）での、モデルコア物質（１．５ｍｍのノンパレールシュガービーズと２ｍｍのガラスビーズ）の被覆が調べられた。ハイドロコルチゾンは、シグマケミカル社、セントルイス、ミズリーから入手し、さらに精製することなしに用いた。ポリマーはヘンリー社、モントヴァール、ニュージャージーから入手し、１：１のモル比でグリコライドに対しラクチドを含み、クロロホルム中での固有粘度は０．３ｃｐｓである。ＲＧ５０３Ｈは人体への投与についてＦＤＡの認可を受けており、毒性、組織への作用はなく、生分解後に非毒性であり、外科での縫合用に適している。
規準のグレードを満たした酢酸エチルと、ＤＭＳＯ（純度９９．９％、フィシャーサイエンティフィック、フェアレーン、ニュージャージー）、乾燥させたＣＯ2（純度９９．８％、ジェネックス、カンサスシティー）を、さらに精製することなしに用いた。再結晶させたミクロパーティクルは、ガラスビーズもしくはノンパレールシュガービーズ上に集められた。セルの壁面に析出した粒子も、分析のために集められた。粒子の形態や被覆の均一性についてはＳＥＭ（日立、モデルＳ-570）によって評価した。粒子の大きさも、ＳＥＭで評価した。ＳＥＭのサンプルは、Ａｕ／Ｐｄ合金で被覆した。
図１４は、被覆の実験で用いられた図１の装置の観測セル（ｖｉｅｗｃｅｌｌ）の概要図である。特に、改造した観測セル１６ａがセル１６の代わりに用いられていること以外は、図１の装置を用いた。実験でのセル１６ａは、図１のロッド３６の場所に１６ｃｍ長、８ｍｌの内部ガラス管３６ａを持ち、ＣＯ2延長ライン２０ａはポート２０から管３６ａの底へ至っており、そしてキャピラリーノズル管２６ａは管３６ａの開口末端に隣接した位置に向かって下方へ延長された。
使用時、１６ｃｍ長、８ｍｌのガラス管３６ａは、最初に、ノンパレールシュガービーズもしくはガラスビーズで充填され、そしてついで図１４に示されるように観測セルの底に据えられた。浴の温度が希望する数値で安定したら、ＣＯ2を一定の割合（典型的には液状ＣＯ2で５ｍｌ／分）で、セルの圧が希望するレベル（１５００ｐｓｉ）に達するまでライン２０ａより排出する。セルの温度と圧が安定したら、有機溶液（薬剤及び／またはポリマーのＤＭＳＯもしくは酢酸エチル溶液）を、キャピラリーノズル管２６ａをとおって計測する。有機物の混合物とＣＯ2の両方は、水浴（図１参照）に隣接する熱交換器をとおることにより、温度を制御すべくあらかじめ加熱される。向流を創りビーズの流れを作るために、述べられてきたように、被覆物質の有機溶液が２インチ上部より噴霧される間、ＣＯ2はポートライン２０ａを通って管の底部に導かれた。一定したジェット状の噴霧を得るには、溶液は最小２．５ｍＬ／分の流速が必要である。
新しいＣＯ2と有機溶液の流れが、このように、ガラス管中で混合された。溶液の拡散により、有機溶剤に溶解した薬剤および／またはポリマーのコア生成が起こり、粒子が結晶化して管を移動した。
再結晶した粒子は、ガラス管の壁面に粘着もしくはビーズに析出した。観測セル室内に保持されなかった粒子は、底部中央のポート３８（図１）にあるＴ型の部品に据えられた鋼製のフリット上に保持された。この部分から挿入された熱電対は、セル温度を監視するために使用された。薬剤／ポリマーの減少したＣＯ2と有機溶液との混合物は、制御されたステップモーターを通って流れ、一組の微小計測弁４０を温めた。臨界値以下の圧（典型的には大気圧に近い）まで膨張し、混合物は有機物の液相とＣＯ2の気相とに分かれる。相分離はフラッシュドラム４２中で起こった；有機溶液は微小計測弁４４を通って流れ、容器４６で集められた。溶液は、次いで、薬剤とポリマーの含量について分析された。ＣＯ2は、次の微小計測弁４８、回転計測器５９、電気質量流速計５０（全て図１に示されている）を通って流れ出た。
有機溶液の流れが止まった後、セルに残る有機溶剤を流し出し、集められた粒子を乾燥させるために、さらに１〜１／２時間、ＣＯ2を流し続けた。１５００ｐｓｉｇでＣＯ2を１〜１／２時間流すことは、セルに存在する有機溶剤を流しだし粒子を乾燥するのに適当であることがわかった。乾燥時間が１時間より短いと再結晶した粒子を回収することはできないことが観察された；この場合、有機溶剤がＣＯ2相から凝縮して圧が減少する間、管壁面に粘着した粒子は有機溶剤に溶解した。明確に、ＣＯ2の流速が増加すると、必要とする乾燥時間が短くなる；混合物が常に超臨界状態で、被覆室内で溶剤がなんら凝縮しないのに充分な低レベルに、被覆室内の溶剤の濃度を一定に保つ一方、ＣＯ2の流速を、被覆プロセスを連続的に行えるのに充分なほど高く設定することができる。
乾燥に続いて、圧を−５０ｐｓｉ／分の割合で大気圧まで下げた。被覆されたビーズは、ガラス管から出され、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）により分析した。
実施例５−８の装置と実験方法
実施例５
ノンパレールシュガービーズとガラスビーズのＲＧ５０３Ｈによる被覆
ノンパレールシュガービーズとガラスビーズ、それぞれ直径１．５ｍｍと２ｍｍを、まず、１６ｃｍ長、１８ｍＬのガラス管に充填した。管は、ついで、観測セル（図４）の底部に据えられ、セルの圧がＣＯ2により操作圧まで高められた。ＲＧ５０３Ｈの１０ｍＬ／ｍｌ酢酸エチル溶液は、５分間、ガラス管にいれられた。向流を作り、ビーズを流れさせるために、ＣＯ2は管の底部に導かれ、一方、懸濁液は約２インチ上部に導かれた。キャピラリーノズルＩ．Ｄ．の温度、圧、溶液流速、そして、ＣＯ2の割合はそれぞれ、１００μｍ、３５℃、１，５００ｐｓｉｇ、２．５ｃｃ／分、深冷した液化ＣＯ2で５ｍＬ／分である。
図１５は、被覆されていないノンパレールビーズの顕微鏡写真である。図１６と１７は、それぞれ被覆した結果得られたノンパレールビーズとガラスビーズの顕微鏡写真である。ガラスビーズ上の被覆は、多少均一性が低く、これは、粒子が大きく、ガラス管内で動きやすさが減少することに起因しうる。再結晶された微小球（図１６）は、ビーズなし（表１）で同じ溶液で同一条件下得られるものと同様の大きさ（およそ１０μｍ）である。
この実験では、膨張をガラス管内に抑圧し、比較的容量の小さいガラス管に溶液を入れるために噴霧プロセスの効率を下げることで、溶液はミクロの液滴というよりむしろ疑似液相として膨張した。再結晶したポリマーのミクロパーティクルは、このように、ＳＣＦ中に噴流されずビーズを被覆することができた。この観察で明らかなことは、観測セルからガラス管を取り除くと、管の底側の半分のみにポリマー粒子が含まれているのが見えたことである。上半分は、膨張によっては溶液はここまで達せず、ポリマーフリーであることが分かった。
微細化の段階の効率を改善するためにＣＯ2の流速を高くした状態（液体で２５ｃｃ／分）での操作は、液相の拡散の形成を減少させたが、しかし、観測セル中、ガラス管の外側への高速ＳＣＦによる再結晶ポリマーのミクロパーティクルの噴流と、そのためビーズと接触する可能性が低減されることにより、ビーズ上への析出はわずかであった。コア物質が封入される部分からのミクロパーティクルの噴流は、ガラス管の使用をやめ、コア粒子を観測セル全体に入れることで、避けることができる。択一的に、ウルスター コーター（Ｗｕｒｓｔｅｒ ｃｏａｔｅｒ）と近似した改造セルを使用することで、反溶媒、溶液もしくは懸濁液に適当な条件が得られ、被覆室内での分布を変えるであろう。
実施例６
ノンパレールシュガービーズをＲＧ５０３Ｈで被覆するさいの濃度の効果
この研究で、ＲＧ５０３Ｈの２５ｍｇ／ｍｌ酢酸エチル溶液を、実施例６と同じ条件で再結晶した。図１８は、被覆されたノンパレールビーズのＳＥＭにより顕微鏡写真である。被覆は、ＲＧ５０３Ｈの１０ｍｇ／ｍｌ酢酸エチル溶液を用いた実施例５で示した被覆されたビーズほど均一ではない。濃度の増加は、再結晶粒子の大きさを増大させ、被覆の均一性を低減すると考えられる。再結晶したミクロパーティクルの大きさの増大は、ビーズがない場合でも観察された。
実施例７
ＲＧ５０３Ｈによるノンパレール シュガー ビーズの被覆への温度効果
図１９は、ノンパレール シュガー ビーズのＲＧ５０３Ｈ被覆物を実施例６のと同じ条件、但し観測セル温度は４０℃に保った、で再結晶させたもののＳＥＭ顕微鏡写真である。この条件では、ポリマーはシュガービーズ上に連続フィルムで析出しているのが見られる。従って、多少温度を上げること（３５℃から４０℃へ）で、十分に被覆物層の組織を変えられる。ビーズが集塊になることは、流動を行なう条件を改善することによって防げる。選択的に、ウルスター（Wurster）コーターに近似した改造セルを使用すると、被覆室内での反溶媒、溶液や懸濁液、および基体の分布への適当な条件が得られる。
実施例８
ガラスビーズのハイドロコルチゾンによる被覆
図２０は、ハイドロコルチゾンの酢酸エチル懸濁液をキャピラリーノズルを用いてＣＯ2中に噴霧する操作によって得られたガラスビーズの顕微鏡写真である。この懸濁液は、ハイドロコルチゾンの酢酸エチル１０ｍｇ／ｍｌ懸濁液を２μｍ気孔率紙でろ過して調製された。長さ１６ｃｍの８ｍｌガラス管に、先づ約２ｍｍ径のガラスビーズを１グラム仕込んだ後で、観測セルの末端にとりつけた。操作温度、圧力、溶液流量およびＣＯ2流量はそれぞれ、３５℃、１５００ｐｓｉｇ、液体ＣＯ2２．５ｍＬ／分であった。懸濁液は５分間押込まれた。図２０に示すように、ビーズは殆ど均一にハイドロコルチゾルの薄フィルムで被覆できた。我々および前記参照観測者の研究は、有機溶液中の飽和水準または温度の増加が、フィルムおよび多孔性構造を形成する集塊をもつ非晶質粒子の形成を導くことを示しているから、微粒子ではなくフィルムの形成が予期されていた。
代替態様
代替の有機溶剤基準被覆法に比べて環境にやさしい性質およびその薄いフィルム被覆形成能力の大なことのため、本被覆法は静電噴霧粉末被覆法の魅力ある代替を提供する。また本法は、ウルスター（Wurster）コーター法の代替になる。代替的に、コア物質は高圧ＣＯ2室内に設けられたコンベヤベルトを転がり落ち、一方溶液または懸濁液は連続的にコア物質に噴霧される。別の代替では、この方法を薬剤錠剤や殺虫剤顆粒より大きい物体の被覆に用いる。ＳＡＳ法では噴霧がノズルから出ると殆どすぐに再結晶化がおこり得るので、ノズルが物体表面を走査して微粒子は表面にすばやく堆積され、その上にノズルが溶液を散布するところのこの技術が使用できる。この方法は、大きな表面を効果的に塗装するのに特に有用である。他の代替は、溶液塗装を物体収納室に拡張するだけで物体表面を走査しなくてよい大きな物体を塗装することである。
代替的に、接着剤や可塑剤を有機溶液に加えて再結晶した粒子の基材表面への接着力を与える、あるいは被覆の物性を改善することができる。着色剤などの賦形剤も有機溶液に加えられて、被覆の風合や機能特性を強化する。
被覆法および装置の他の応用
本発明は、有機相から外皮物質を再結晶させる粒子被覆が望まれるあらゆる分野に応用が見出される。これら応用は、医薬品錠剤、顆粒、ペレット、カプセル；殺虫剤；肥料；触媒；種子；塩類；回路盤；ワイヤ、コンテナ、蓋などの被覆に用途があるが、これらに限定されるものではない。
本発明の応用に有用な反溶媒には、限定ではないが、ＣＯ2、プロパン、ブタン、イソブタン、ＣＨＦ3、ＳＦ6およびＮ2Ｏが含まれる。有機溶剤では、芳香族の炭化水素、アルコール、エステル、エーテル、ケトン、アミン、硝化または塩素化炭化水素のいづれかのクラスのものである。好ましい溶剤には、アセトン、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、エチルアセテートおよびＤＭＳＯが含まれる。これら溶剤の混合物も使用される。
この応用に有用な被覆材料には、糖類、ポリラクチド、グリコリドコポリマー（ＰＬＧＡ）、ＰＡＬ、ＰＧＡ、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびメタクリル酸エステルが含まれる。フィルム形成樹脂の最大グループは、セルロースエーテル類で特にヒドロキシプロピルメチルセルロースである。他のセルロースエーテル類として、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびエチルセルロースが含まれる。
可塑剤も、ポリマー被覆の特性が十分でない場合には被覆液または懸濁液に加えられる。これら可塑剤は被覆材料の性質を、そのガラス転移温度を下げることによって改善するのに使用される。これによって、もろさが減り、より軟らかく、より耐機械的応力の被覆がもたらされる。可塑剤はまた、フィルムの湿気透過性を減少させて製品の安定性を増大させる。常用される可塑剤には、限定ではないが、フタル酸エステル、ひまし油、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、グリセリン、ポリプロピレングリコールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
染料および顔料などの着色剤には、鉄酸化物および二酸化チタンが被覆の美的訴えや物性を向上させるために加えられる。
疎液性沈殿
実施例９−１２で、容器中での薬剤（ヒドロコルチゾン、フェニトイン、イブプロフェン）の沈殿を観察した。ヒドロコルチゾン、フェニトイン、イブプロフェンはシグマケミカル社（Sigma Chemical Co., St. Louis, MO）から入手し、更なる精製なしに使用した。保証級アセトン、ＤＭＳＯ（９９．９％純度、フィシャーサイエンティフィック）およびボンドライＣＯ2（９９．８％純度、エアプロダクト）を用いた。
図１の装置は、観測セル１６が長さ１５ｃｍのガラス管で一端を４μｍフリットで封じたものを取付けて改造された点を除いて、実施例９に使用された。この管は、これら実験のために特殊用途容器をまねた。例えば実施例１０、１１および１２では図１の装置を用いたが、観測セル１６は図２１の９５ｍＬ観測セル１６ｂに置換えられた。セル１６ｂには２つの炭酸ガス注入ラインＣ1およびＣ2が設けられ、夫々に対応するバルブＶ1およびＶ2が間に入れられている；図２１に示すように、このバルブは交代で共通のＣＯ2源につながれる。観測セル１６ｂもこれら実施例では１２×７５ｍｍのボロシリケート管Ｔｕがついていて、最終使用容器のまねである。図２１で説明されるように、ＣＯ2ラインＣ1は下がって液面下の管Ｔｇの内部に伸びている。
実施例９
ハイドロコーチゾンの２００ｍｇ／ｍｌＤＭＳＯ溶液からのバッチ式沈降を行った。１ｃｃ分の溶液を観測セル１６内に置かれた急冷ガラス管中に圧送した。圧力と温度は、１，５７５ｐｓｉｇおよび３１℃に保った。
１２標準リットルのＣＯ2を管の下端から導入し、フリットを通して溶剤を膨張させて薬剤を再結晶させた。この膨張期の次に、３００標準リットルのＣＯ2をガラス管の上端から導入して膨張した溶液をガラスフリットを通して管から”押出し”粒子を１時間乾燥させた。この方法は溶液を速やかに膨張させて薬剤を再結晶化させる方法を提供する一方、溶液がガラス管または分配容器上縁を越えて膨張するのを防止するので、魅力的である。
実施例１０
フェニトインの２４．ｌｍｇ／ｍＬアセトン溶液の１ｍＬを、ボロシリケート管中に移した。この管を図２１の観測セル１６ｂ中に置いた。ラインＣ1はフェニトイン溶液を通ってボロシリケート管Ｔｕの底まで伸びた。セルはラインＣ1によって４０℃のＣＯ2で８００ｐｓｉｇに速やかに加圧された。ラインＣ1を経てのＣＯ2導入速度は、溶液が勢よく放出されるのを防ぐよう十分遅くする必要があることが判った。従って初期加圧はラインＣ1を用いてより速やかに行なえる。
初期加圧の次にバルブＶ2を閉じてＣＯ2を２０ｇ／分で９分間ラインＣ1を通して導入した。溶液は膨張して薬剤の沈降が認められた。膨張した溶液がボロシリケート管の頂部に達した時にラインＣ1のＣＯ2流速を４．５ｇ／分に下げて、試験管頂部で膨張溶剤があふれて薬剤が損失するのを防いだ。８分後にはセル１６ｂ内の圧力は１，３００ｐｓｉｇに達した。ラインＣ1を通して泡通気された全ＣＯ2は２００ｇであった。次いでセルを圧抜きして製品を含んでいるボロシリケート管を回収した。
沈降したフェニトイン（図２２ｂ）は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により出発物質（図２２ａ）と比較して、出発物質に調和したエントロピー遷移の表示を見出した。
実施例１１
３０ｍｇ／ｍＬイブプロフェンＤＭＳＯ溶液の１ｍＬを、ボロシリケート管に移した。管を図２１の観測セル１６ｂ中に置いた。ラインＣ1はイブプロフェン溶液を通ってボロシリケート管の底まで伸びた。セルは速やかにラインＣ2により４０℃のＣＯ2で６２０ｐｓｉｇに加圧された。ラインＣ2上のバルブＶ2を閉めてからＣＯ2をラインＣ1から９ないし３６ｇ／分の流速で導入した。
溶液が膨張して薬剤の沈降が見られた。膨張した溶液がボロシリケート管の頂部に達した時、ラインＣ1中のＣＯ2流量は１２分の間に０．９ｇ／分に減少した。試験管中に残留する溶剤は認められなかった。管壁上への沈着が見られた。これでラインＣ1を経て導入されたＣＯ2気泡は計１２５ｇであった。ラインＣ1中での流れは５分間で１８ｇ／分に増やされた。セルは圧抜きされ、製品を含んだ管が回収された。
実施例１２
１２．６ｍｇ／ｍＬフェニトインのアセトン溶液の１ｍＬを、ボロシリケート管Ｔｕ中に移した。管を図２１の観測セル中に置いた。この観測セル１６ｂは固状超音波バス（フィシャーサイエンス）中に置いた。セルはラインＣ2を通った４０℃のＣＯ2で９００ｐｓｉｇに急速加圧された。超音波バスは４３ｋＨｚ超音波エネルギー発生するようエネルギー付与された。１時間後に溶液は初めの体積の３倍に膨張し、薬剤が沈降するのが認められた。圧抜き後沈殿した薬剤をアセトンに再溶解した。記述のような処理の継続あるいは薬剤溶液容器の直接音波処理により、結局は固形薬剤の音波処理が達成される。
Claims (46)
- 小粒子の沈降方法において、
少なくとも１つの沈降させるべき物質が分散剤中に分散している分散剤の連続相を含む分散流体を用意すること；および
該分散流体を反溶媒の超臨界もしくは近傍の条件で析出域中にて反溶媒と接触させて該物質を沈降させて小粒子を形成させること、
該反溶媒は、該分散剤に混和性があり、該物質は実質上反溶媒に不溶であること、
該接触工程は下記工程を含むこと；
該分散流体をその出口が該反溶媒を容れた該析出域内に位置する第１通路に通すこと；
エネルギー付与ガス流をその出口が第１通路出口近傍に位置する第２通路に通すこと；
該第２通路出口を通る該エネルギー付与ガス流の通過が、該第１通路出口近傍で、該分散流体を極小液滴に分散させるための該エネルギー付与ガスの高周波音波を発生させること；および、
該反溶媒により、該析出域中の該分散剤を減少させて該物質の小粒子の沈降をおこさせること、
である工程を含む方法。 - 該分散流体が溶液であること、該分散剤が溶媒であること、および該物質が該溶媒に溶解した溶質である、クレーム１の方法。
- 該反溶媒の超臨界もしくは近傍の条件が、該反溶媒の０．７−１．４Ｔｃおよび０．２−７Ｐｃである、クレーム１の方法。
- 該条件が該反溶媒の１−１．２Ｔｃおよび０．９−２Ｐｃである、クレーム３の方法。
- 該分散剤および反溶媒がすべての割合で完全に混合しうるものである、クレーム１の方法。
- 該分散流体が該分散剤を少なくとも５０重量％含んだものである、クレーム１の方法。
- 該分散流体が該分散剤を少なくとも９０重量％含んだものである、クレーム６の方法。
- 該エネルギー付与ガスが該反溶媒と同じである、クレーム１の方法。
- 該反溶媒が、炭酸ガス、プロパン、ブタン、イソブタン、亜酸化窒素、六フッ化硫黄および三フッ化メタンから成る群から選ばれる、クレーム１の方法。
- 該第２通路が、収束部分および対応する規制された狭隘部を有し、該狭隘部から下流で該第２通路出口につながる拡散部を有する、クレーム１の方法。
- 該第１通路が、該第２通路内に同軸的に配置されていて該第１通路出口が
該規制された狭隘部の下流にある、クレーム１０の方法。 - 該第２通路が、該拡散部近傍に配置され、該拡散部と連絡する環状共鳴キャビティーを含む、クレーム１０の方法。
- ０．５ｋＨｚ以上の周波数で該エネルギー付与ガスの高周波音波を発生させる工程を含む、クレーム１の方法。
- 該周波数が１０−１００ｋＨｚである、クレーム１３の方法。
- 該物質の小粒子は平均径が０．１−１０μｍである、クレーム１の方法。
- 該平均径が０．６μｍまでである、クレーム１５の方法。
- 該エネルギー付与ガス流が運動エネルギーを持ち、該エネルギー付与ガス流の運動エネルギーの一部が該エネルギー付与ガス流の該第２通路出口の通過によって、アコースティックエネルギーに変換される、クレーム１の方法。
- 少なくとも１％の該運動エネルギーがアコースティックエネルギーに変換される、クレーム１７の方法。
- 該エネルギー付与ガスが、空気、酸素、窒素、ヘリウム、二酸化炭素、プロパン、ブタン、イソブタン、トリフルオロメタン、亜酸化窒素、六フッ化硫黄およびその混合物から成る群から選ばれる、クレーム１の方法。
- 該物質が医薬である、クレーム１の方法。
- コア粒子を所望の物質で被覆する方法において、
反溶媒の超臨界もしくは近傍の条件で反溶媒を含む析出域内に分散流体を噴霧すること、ここで該分散流体は分散剤と、その中に分散された該所望物質との連続相を含み、該反溶媒は該分散流体と混合でき、該物質は反溶媒に実質的に不溶である；
該コア粒子を該析出域に入れて該反溶媒を含む流動ガス流を該析出域中に通すことによって、該析出域中に流動化した該コア粒子の乱流を作り出すこと；および
該反溶媒により、該分散剤を失わせて該物質を該流動化したコア粒子上に析出させること、である工程を含む方法。 - 該分散流体が溶液であり、該分散剤が溶媒であり、該物質が該溶媒に溶けた溶質である、クレーム２１の方法。
- 該反溶媒の超臨界もしくは近傍の条件が、該反溶媒の０．７−１．４Ｔｃおよび０．２−７Ｐｃである、クレーム２１の方法。
- 該条件が該反溶媒の１−１．２Ｔｃおよび０．９−２Ｐｃである、クレーム２３の方法。
- 該分散剤および反溶媒がすべての割合でも完全に混合し得るものである、クレーム２１の方法。
- 該分散流体が該分散剤を少なくとも５０重量％含んだものである、クレーム２１の方法。
- 該分散流体が該分散剤を少なくとも９０重量％含んだものである、クレーム２６の方法。
- 該流動ガスが該反溶媒と同じである、クレーム２１の方法。
- 該反溶媒が、炭酸ガス、プロパン、ブタン、イソブタン、亜酸化窒素、六フッ化硫黄および三フッ化メタンから成る群から選ばれる、クレーム２１の方法。
- 該噴霧工程が、該分散流体をその出口が該反溶媒を容れた該析出域内に位置する第１通路に通すこと、エネルギー付与ガス流をその出口が第１通路出口の近傍に位置する第２通路に通すこと、該エネルギー付与ガス流の該第２通路出口通過が該第１通路出口近傍に該エネルギー付与ガスの高周波を発生させて該分散流体を極小微粒に分割すること、を含むクレーム２１の方法。
- 該第２通路が、収束部分および対応する規制された狭隘部を有し、該狭隘部から下流で該第２通路出口につながる拡散部を有する、クレーム３０の方法。
- 該第１通路が、該第２通路内に同軸的に配置されていて該第１通路出口が該規制された狭隘部の下流にある、クレーム３１の方法。
- 該第２通路が、該拡散部に隣接して配置され、該拡散部と連絡する環状共鳴キャビティーを含む、クレーム３１の方法。
- ０．５ｋＨｚ以上の周波数で該エネルギー付与ガスの高周波を発生させる工程を含む、クレーム３０の方法。
- 該周波数が１０−１００ｋＨｚである、クレーム３４の方法。
- 該物質の小粒子は平均粒径が０．１−１０μｍである、クレーム２１の方法。
- 該平均粒径が０．６μｍまでである、クレーム３６の方法。
- 該エネルギー付与ガス流が運動エネルギーを持ち、該エネルギー付与ガス流の運動エネルギーの一部が該エネルギー付与ガス流の該第２通路出口の通過によってアコースティックエネルギーに変換される、クレーム３０の方法。
- 少なくとも１％の該運動エネルギーがアコースティックエネルギーに変換される、クレーム３８の方法。
- 該エネルギー付与ガスが、空気、酸素、窒素、ヘリウム、二酸化炭素、プロパン、ブタン、イソブタン、トリフルオロメタン、亜酸化窒素、六フッ化硫黄およびその混合物から成る群から選ばれる、クレーム３０の方法。
- 該流動ガス流は、該反溶媒濃度が少なくとも５０重量％である、クレーム２１の方法。
- 該流動ガス流が該反溶媒から成る、クレーム４１の方法。
- 該物質が医薬である、クレーム２１の方法。
- 該コア粒子が最大寸法１５ｍｍまでである、クレーム２１の方法。
- 該最大寸法が１ｍｍまでである、クレーム４４の方法。
- 該コア粒子が糖およびガラスのビーズから成る群から選ばれるものである、クレーム２１の方法。
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