CZ301857B6

CZ301857B6 - Zarízení a zpusob tvorby mikronových a submikronových cástic a tryska pro tvorbu techto cástic

Info

Publication number: CZ301857B6
Application number: CZ20032596A
Authority: CZ
Inventors: Re@Giovanni Del; Putrignano@Matteo; Giacomo@Gabriele Di; Palma@Cesare Di
Original assignee: Dompé Pha.R.Ma S.P.A.
Priority date: 2001-02-26
Filing date: 2002-02-26
Publication date: 2010-07-14
Also published as: IL157346A0; HUP0303221A2; EP1363726B1; SI1363726T1; TR200401219T3; CZ20032596A3; CN100531886C; ES2223034T3; SK11892003A3; AU2002236021B2; NO20033780L; SK287659B6; US7635442B2; WO2002068107A3; HU228083B1; KR20030092000A; JP2004526560A; CA2438275A1; RU2003125645A; BR0207570A

Abstract

Zarízení pro tvorbu mikronových a submikronových cástic dané látky pomocí zpusobu GAS obsahuje nádobu /22/ pro tvorbu cástic a zarízení pro zavádení roztoku látky a nadkriticky kapaliny do uvedené nádoby /22/ pro tvorbu cástic, pricemž uvedené zarízení obsahuje trysku /27/ s centrálním ústím /39/, sloužícím pro prívod proudu roztoku, a s vetším poctem oddelených vnejších ústí /41/, sloužících pro prívod proudu cisté nadkritické kapaliny nebo proudu nadkritické kapaliny, smíchané s modifikátorem. Zpusob zahrnuje dodávání roztoku a nadkritické kapaliny, prípadne smíchané s modifikátorem do nádoby /22/ pro tvorbu cástic pri kontrolovaném tlaku a teplote, pricemž redidlo je z roztoku extrahováno nadkritickou kapalinou, takže dochází ke srážení mikronových a submikronových cástic.

Description

Zařízeni a způsob tvorby mi kro nových a submikronových částic a tryska pro tvorbu těchto Částic

Předložený vynález se týká zařízení a způsobu tvorby velmi jemných částic chemických sloučenin, využívajících srážení kapalných antisolventů. Přesněji řečeno se předložený vynález týká způsobu tvorby proteinových mikročástic, například proteinů s farmaceutickým využitím. Předlo10 ženy vynález se ovšem neomezuje pouze na tuto oblast svého využití.

Dosavadní stav techniky

V současné době se velké množství průmyslových odvětví zajímá o výrobu mikronových a submikronových částic pro účely nejrůznějších aplikací. Zařízení a způsoby výroby submikronových Částic jsou využíváni zejména ve farmaceutickém průmyslu.

Ve farmaceutickém průmyslu existují různé důvody pro použití lékařských substancí v podobě jemných prášků. Uvedenými důvody může být například snaha o zlepšení míry, do jaké se daná látka absorbuje do živého organismu, nebo jimi mohou být požadavky na určitou podobu výsledného farmaceutického produktu. Například může být požadováno, aby uvedený výsledný farmaceutický produkt byl vhodný pro použití v nose, pro oftalmologické použití, pro injekční použiti, pro modifikované léčebné postupy a tak podobně.

Z dosavadního stavu techniky známé způsoby zmenšování velikosti částic (rozmělňování, mletí, sprejové sušení, sušení zmrazením) se vyznačují mnoha nevýhodami, zejména z hlediska použití pro biologicky aktivní látky. Například v průběhu počáteční fáze sušení zmražením může dojít k tomu, že se zkoncentruje biologicky aktivní látky (protein), ochranné látky a jiné přísady.

To může vést ke změně pH a iontové intenzity, což ve svém důsledku může způsobit denaturaci proteinu. Hlavní nevýhoda sprejového sušení přitom spočívá v tom, že tato technologie je ve své podstatě velmi nákladná, přičemž dalšími jejími nevýhodami jsou teplotní degradace a nízká efektivita s nízkým ziskem a s vysokou zbytkovou vlhkostí.

V průběhu posledního desetiletí byly navrženy různé způsoby tvorby mikronových a submikronových částic, které využívají technologie, jenž jsou založené na nadkritických kapalinách (RESS, GAS, SEDS, PGSS).

Tyto způsoby byly velmi intenzivně studovány, protože umožňují vytvořit homogenní částice s průměrem menším než 1 mikron. Tyto způsoby navíc umožňují velmi dobře kontrolovat velikost částic a morfologii výsledného prášku, přičemž používané sloučeniny nejsou vystavovány působení mechanického a tepelného Šoku a přičemž získané výsledné prášky neobsahují zbytkové množství ředidla.

Obzvláště zajímavé a studované jsou dva způsoby tvorby mikročástic, využívající nadkritických kapalin. Prvním z těchto způsobů je tzv. „rychlá expanze nadkritických roztoků“, která bude v následujícím textu označována pomocí zkratky RESS, pocházející z anglického výrazu „Rapid Expansion of Supercritical Solutions“ (Tom, J. W., Debenedetti, P. G. „The formation of bioerodible polymeric microsphere and micro particles by rapid expansion of supercritical

Solutions.“ BioTechnol. Prog. 1991, 7, 403 - 411). Druhým z těchto způsobů je tzv. „rekiystalizace plynného antisolventů“, která bude v následujícím textu označována pomocí zkratky GAS, pocházející z anglického výrazu „Gas Antisolvent Recrystallization“ (Gallagher, P. M., Coffey, Μ. P., Krukonis, V. J., Klasutis, N., Am. Chem. Symp. Ser., 1989, Číslo 406).

- 1 CZ 301857 B6

U technologie RESS je požadovaná látka rozpuštěna v nadkritické kapalině a roztok je tryskou rozprášen do nádoby pro tvorbu částic, přičemž rychlá expanze nadkritického roztoku způsobí srážení rozpuštěné látky. U některých aplikací je možné do nadkritické kapaliny přidat podkritické ředidlo (modifíkátor).

Nevýhoda této technologie spočívá v tom, že pouze malé množství sloučenin je dostatečně rozpustné v nadkritických kapalinách, a to i v případech, ve kterých je použit modifíkátor. Rychlá expanze nadkritického roztoku v trysce navíc může způsobit zmrznutí nadkritické kapaliny a zablokování trysky.

U technologie GAS je požadovaná látka rozpuštěna v kapalném ředidle, které je možné smísit s nadkritickou kapalinou, zatímco samotnou požadovanou látku není možné rozpustit v nadkritické kapalině.

Roztok je tryskou rozprášen do nádoby pro tvorbu částic, která je pod tlakem naplněna nadkritickou kapalinou. Rychlé a efektivní smíchání roztoku a nadkritické kapaliny způsobí v nadkritické kapalině vyloučení ředidla z roztoku, což ve svém důsledku vede ke srážení rozpuštěné látky do podoby mikročástice. Pomocí modifikátoru je přitom možné zvýšit rozpustnost kapalného ředidla v nadkritické kapalině. Technologie GAS odstraňuje nevýhody technologie RESS a zároveň umožňuje lepší kontrolu parametrů této technologie.

Klíčovou fází technologie GAS je smíchání roztoku a nadkritické kapaliny, které musí být zajištěno rychlým a efektivním způsobem, jelikož je nutné docílit disperze roztoku v podobě malých kapiček do nadkritické kapaliny. K tomuto účelu byla navrhována různá zařízení, která sloužila ke vstřikování roztoku a nadkritické kapaliny do nádoby pro tvorbu částic za účelem dosažení dobrého smíchání daných sloučenin.

V dosavadním stavu techniky byla jako první použita jednoduchá kapilární tryska s průměrem mezi 0,1 a 0,2 mm (Dixon D. J. a Johnston K. P., „Formation of microporous polymer fíbers and oriented fibrils by precipitation with compressed fluid antisolvent“, J. App. Polymer Sci., 50, 1929-1942, 1993).

Toto zařízení se vyznačuje vysokým poklesem tlaku podél své délky, což ve svém důsledku vede k neefektivní konverzi tlaku na kinetickou energii na výstupu kapiláry.

Autoři Debenedetti P. G., Lim G. B., PruďHomme R. K. (patent US 006063910, 16. května 2000) používají technologii GAS pro výrobu proteinových mikročástic. V tomto případě je proteinový roztok rozprášen pomocí platinového disku (provrtaný laserovým svazkem) s průměrem 20 mikronů a délkou 240 mikronů do vnitřních prostor nádoby pro tvorbu částic, která obsahuje nadkritickou kapalinu, jenž je přivedena jiným vstupním otvorem. Laserovým svazkem provrtaný platinový disk má vnější průměr o velikosti 3 mm, jeho tloušťka je 0,24 mm a průměr ústí má velikost 20 mikrometrů. Tato technologie byla používána pro výrobu částic katalázy a inzulínu (0,01 % hmotn. / obj.) z roztoku ethanolu a vody (9:1 obj. / obj.) při použití oxidu uhličitého jako nadkritické kapaliny. Experimentální pokusy byly provedeny při tlaku 8,8 MPa a teplotě 35 °C, přičemž nadkritická kapalina protékala s rychlostí přibližně 36 g / min a roztok protékal s rychlostí přibližně 0,35 cm³ / min.

V porovnání s kapilární tryskou se laserovým svazkem provrtaný disk vyznačuje jednou hlavní výhodou: poměr mezi délkou a průměrem ústí umožňuje minimalizovat pokles tlaku a energie tlaku je tak prakticky zcela přeměněna na kinetickou energii. Díky této skutečnosti je potom možné dosáhnout velmi rychlých průtokových rychlostí roztoku a rovněž velmi malých kapiček.

U této technologie ovšem není optimální vstupní otvor nadkritické kapaliny: vstřikování roztoku probíhá v podstatě v prakticky statické atmosféře nadkritické kapaliny s nízkými turbulencemi.

-2CZ 301857 B6

Autoň Subramaniam B., Saim S., Rajewskj R. A., Stella V. („Methods for particle micronization and nanonization by recrystallization from organic Solutions spreyed into compressed antisolvent.“ patent US 5 874 029, 23. února 1999) popisují použití komerční koaxiální konvergentně-divergentní trysky pro vstřikování roztoku do nádoby pro tvorbu částic. Tryska obsahuje konvergentně-divergentní oblast pro expanzi plynu a vnitřní koaxiální kapilární trubici. Do roztoku, který je vstříknut koaxiální kapilární trubicí, je dodána energie expandujícím plynem. Plyn, který expanduje v konvergentně-divergentní trysce, tak může dosáhnout nadzvukových rychlostí.

Přechod z podzvukových rychlostí do nadzvukových rychlostí, který probíhá v trysce, vede io k tvorbě Machova disku, což podporuje disperzi roztoku a smíchání roztoku a nadkritické kapaliny. Subramaniam a kolektiv navrhují jako energetizační plyn použít inertní plyn (jako například helium) nebo nadkritickou kapalinu. Ve výše uvedených příkladech tito autoři používají nadkritickou kapalinu jako energetizační plyn.

I když je v situacích, ve kterých je potřeba dosáhnout nadzvukových rychlostí, nutné docílit velmi vysokých poklesů tlaku energetizačního plynu (přibližně 40 MPa), pracují vynálezci v mírnějších podmínkách a používají pokles tlaku o velikosti přibližně 40 bar (4 MPa), v důsledku čehož ovšem nedosáhnou nadzvukových rychlostí. Bez ohledu na tuto skutečnost si ovšem nárokují podstatné vylepšení technologie v porovnání s běžnou technologií GAS.

Uvedení autoři experimentálně rekrystalizovali hydrokortizon a kamptotecin, přičemž získali prášky s částicemi o velikostech v rozsahu nanometrů (velikosti řádově 0,5 až 1 pm).

Výhoda této technologie přitom spočívá ve skutečnosti, že nadkritická kapalina vylepšuje rozpra25 šování roztoku pro účely získání velmi jemných kapiček. Jiná výhoda této technologie spočívá v efektivním smíchání roztoku a nadkritické kapaliny, které proběhne ve velmi malé oblasti výstupního otvoru trysky.

Nevýhoda této technologie přitom spočívá ve skutečnosti, že smíchání roztoku a nadkritické kapaliny proběhne před vstupem do nádoby nádoba pro tvorbu částic. Tato skutečnost by mohla potencionálně vést ke tvorbě Částic ještě před tím, než kapalina vstoupí do nádoby pro tvorbu částic, jenž by následně mohly zablokovat trysku.

Autoři Hanna M., York P. (patentová přihláška WO 96/00610, 11. ledna 1996) navrhují nový způsob a nové zařízení pro získání velmi malých částic pomocí technologie, která využívá nadkritické kapaliny a která bývá označována zkratkou SEDS (tato zkratka pochází z anglického výrazu„Solution EnhancedDispersionby Supercritical Solution”).

Tato technologie je založena na nové koaxiální trysce. Roztok expanduje vnitřní kapilárou s průměrem 0,25 mm, přičemž nadkritická kapalina expanduje externím koaxiálním vedením s kónicky se zužujícím koncem. Průměr kónické oblasti na uvedeném konci je přibližně 0,2 mm. Smíchání nadkritické kapaliny a roztoku proběhne v kónické oblasti. Uvedené autoři také navrhují použití trysky se třemi cestami. Jednou přídavnou cestou může být dodáván modifikátor za účelem vylepšení procesu smíchávání. Autoři používají svou technologii SEDS pro srážení malých částic sloučenin, jenž jsou rozpustné ve vodě, konkrétně cukrů (laktózy, maltózy, trehalózy a sacharózy) a proteinů (R-TEM beta-laktamása).

Modifikátor (methanol nebo ethanol) je zaváděn do nádoby pro tvorbu částic buď společně s roztokem, nebo odděleným vstupním otvorem.

Uvedená tryska umožňuje dobré a efektivní smíchání nadkritické kapaliny a roztoku. K prvnímu kontaktu mezi nadkritickou kapalinou a roztokem dojde v oblasti kónicky tvarovaného konce. Dvě kapaliny vystupují z výstupu trysky s vysokými rychlostmi, přičemž nadkritická kapalina dodává energii kapalnému roztoku, který se v nádobě pro tvorbu částic sráží do podoby malých kapiček.

-3 CZ 301857 B6

Nevýhoda výše uvedené technologie se týká kontaktu mezi nadkritickou kapalinou a roztokem v době před vstupem do nádoby pro tvorbu částic. K vysrážení prášku totiž může dojít v trysce, přičemž tento jev může popřípadě způsobit zablokování samotné trysky.

Rychlost nadkritické kapaliny na výstupním otvoru trysky je přitom omezena průměrem ústí tohoto otvoru, které je poměrně široké.

Z dokumentu GB-A 2 323 326 je známo modifikované zařízení pro tvorbu Částic, které využívá io technologie SEDS. Toto zařízení obsahuje nádobu pro tvorbu částic a zařízení pro zavádění roztoku látky a nadkritické kapaliny do uvedené nádoby pro tvorbu částic. Uvedené zaváděcí zařízení přitom obsahuje trysku, která obsahuje jednotlivé průchody pro roztok a pro nadkritíckou kapalinu a která také obsahuje oddělené výstupní otvory na koncích po proudu jednotlivých průchodů, přičemž k prvnímu kontaktu mezi roztokem a nadkritickou kapalinou dojde v nádobě pro tvorbu částic v oblasti směrem po proudu za oddělenými výstupními otvory.

Podstata vynálezu

V následujícím popise budeme pojmem „nadkritická kapalina“ označována kapalina s odpovídajícím kritickým tlakem a kritickou teplotou nebo kapalina nad tímto kritickým tlakem a nad touto kritickou teplotou.

Pojmem „ředidlo“ přitom bude označována kapalina, která může vytvářet roztok s danou látkou,

Pojmem „látka“ bude označována látka v pevném skupenství s požadovanými farmaceutickými vlastnostmi, kterou je možné rozpustit v ředidle a která je v podstatě nerozpustitelná v nadkritické kapalině.

Pojem „modifikátor“ bude označována chemická látka, která podporuje rozpustnost ředidla v nadkritické kapalině.

Předložený vynález si pokládá za úkol odstranit nevýhody výše popsaných technologií, které jsou známy z dosavadního stavu techniky.

Předložený vynález si přitom pokládá za úkol zejména vytvořit způsob vytvoření jemného prášku z dané látky a dále vytvoření zařízení pro výrobu velmi dobře promísené směsi roztoku dané látky s nadkritickou kapalinou.

Jedním výhodným aspektem předloženého vynálezu je skutečnost, že předložený vynález navrhuje zařízení pro tvorbu míkronových a submikronových částic dané látky pomocí technologie rekrystalizace plynného antisolventu (v následujícím textu bude tato technologie označována pomocí zkratky GAS, pocházející z anglického výrazu „Gas Antisolvent Recrystallization“). Toto zařízení obsahuje nádobu pro tvorbu částic a zařízení pro zavádění roztoku dané látky a nadkritické kapaliny do uvedené nádoby pro tvorbu částic, přičemž uvedené zaváděcí zařízení obsahuje trysku, která obsahuje jednotlivé průchody pro roztok a pro nadkritickou kapalinu a která také obsahuje oddělené výstupní otvory na koncích po proudu jednotlivých průchodů, přičemž v provozu dojde k prvnímu kontaktu mezi roztokem a nadkritickou kapalinou v nádobě pro tvorbu částic v oblasti směrem po proudu za oddělenými výstupními otvory a přičemž průchody obsahují část, která se nachází směrem proti proudu, která má široký průměr a která napájí část s úzkým průměrem, jenž se nachází směrem po proudu.

Jiným výhodným aspektem předloženého vynálezu je skutečnost, že je navrhována tryska pro zavádění roztoku dané látky a nadkritické kapaliny do nádoby pro tvorbu částic, sloužící pro tvorbu míkronových a submikronových částic z vedené látky pomocí technologie rekrystalizace

-4CZ 301857 B6 plynného antisolventu (GAS). Tryska obsahuje jednotlivé průchody pro roztok a pro nadkritickou kapalinu a také obsahuje oddělené výstupní otvory na koncích po proudu jednotlivých průchodů, přičemž v provozu dojde k prvnímu kontaktu mezi roztokem a nadkritickou kapalinou v oblasti směrem po proudu za oddělenými výstupními otvory a přičemž průchody obsahují část, která se nachází směrem proti proudu, která má široký průměr a která napájí Část s úzkým průměrem, jenž se nachází směrem po proudu.

Jiným výhodným aspektem předloženého vynálezu je skutečnost, že navrhuje způsob tvorby mikronových a submikronových částic dané látky pomocí technologie rekrystalizace plynného io antisolventu (GAS), který zahrnuje přivádění roztoku a nadkritické kapaliny, jenž je buď v čisté podobě, nebo je smíchána s modifikátorem, tryskou do nádoby pro tvorbu částic při kontrolovaném tlaku a teplotě, přičemž ředidlo je nadkritickou kapalinou extrahováno z roztoku a dochází ke srážení mikronových a submikronových částic. Nadkritická kapalina a roztok jsou přitom dodáváni jednotlivými průchody tryskou a vystupují z ní oddělenými výstupními otvory na kon15 cích po proudu oddělených průchodů, přičemž k prvnímu kontaktu mezi roztokem a nadkritickou kapalinou dojde v nádobě pro tvorbu částic v oblasti směrem po proudu za oddělenými výstupními otvory a přičemž průchody obsahují část, která se nachází směrem proti proudu, která má široký průměr a která napájí část s úzkým průměrem, jenž se nachází směrem po proudu.

Způsob podle předloženého vynálezu také zahrnuje současné zavádění roztoku nebo suspenze dané látky v ředidle, nadkritické kapaliny a s výhodou modifikátoru do nádoby pro tvorbu částic. Modifikátor je sloučenina, která se může rozpustit v ředidle a v nadkritické kapalině. Modifikátor je používán v případech, ve kterých dochází k tomu, že se ředidlo v podstatě nerozpouští v nadkritické kapalině, nebo v případech, vyznačujících se s nízkou rozpustností.

Je-li rozpustnost ředidla v nadkritické kapalině nízká, umožňuje použití modifikátoru dosáhnout lepšího smíchání roztoku a nadkritické kapaliny.

Pokud je použit modifikátor, je nutné zvolit poměr průtokové rychlosti modifikátoru a průtokové rychlosti roztoku takovým způsobem, aby se docílilo vysokého nárůstu rozpustnosti ředidla v nadkritické kapalině. Modifikátor může být zaváděn společně s nadkritickou kapalinou nebo s roztokem a nebo částečně v nadkritické kapalině a Částečně v roztoku. V této souvislosti je potřeba konstatovat, že způsob zavádění modifikátoru podstatnou měrou ovlivňuje proces extrakce ředidla a také strukturu částic, které vzniknou v průběhu výrobního procesu.

Pří srážení prášků z vodného roztoku pomocí oxidu uhličitého, sloužícího jako nadkritické ředidlo, a pomocí ethanolu, sloužícího jako modifikátor, je poměr mezi průtokovou rychlostí nadkritické kapaliny a průtokové rychlosti modifikátoru přibližně 7, přičemž poměr mezi průtokovou rychlostí modifikátoru a průtokovou rychlostí roztoku je přibližně 20.

U jednoho způsobu jsou tedy roztok dané látky a směs nadkritické kapaliny a modifikátoru odděleně přiváděni do nádoby pro tvorbu Částic. Modifikátor a nadkritická kapalina jsou smícháni před zavedením do nádoby pro tvorbu částic. Podobným způsobem může být modifikátor smíchán s roztokem před samotným zavedením do nádoby pro tvorbu částic. U jiné verze tohoto způsobu je modifikátor zaváděn do nádoby pro tvorbu částic Částečně s roztokem a částečně s nadkritickou kapalinou.

Pokud je možné smíchat ředidlo s nadkritickou kapalinou, jsou roztok dané látky v ředidle a nadkritická kapalina odděleně zaváděni do nádoby pro tvorbu částic, ve které dojde ke smíchání nadkritické kapaliny s roztokem a ve které rovněž dojde k extrakci ředidla nadkritickou kapalinou.

Danou látkou je s výhodou farmaceutická sloučenina, která je rozpustná v ředidle a v modifikátoru, přičemž je v podstatě nerozpustitelná v nadkritické kapalině.

V nádobě pro tvorbu částic je roztok dané látky smíchán se směsí nadkritické kapaliny a modifikátoru nebo s čistou nadkritickou kapalinou. Tímto způsobem je ředidlo je extrahováno z roztoku a látka se vysráží do podoby jemných částic.

Kritickou fází způsobu tvorby jemných částic je smíchání roztoku s nadkritickou kapalinou. Pouze při zajištění rychlého a efektivního smícháni odpovídajících látek dojde k vysrážení částic s malým průměrem a je zaručen vysoký zisk požadovaného prášku.

Pro účely zajištění dobrého smíchání je nutné rozprášit roztok do nadkritické kapaliny v podobě io malých kapiček, v důsledku čehož se vytvoří velká mezipovrchová plocha pro přenos hmoty a krátká cesta pro difúzi nadkritické kapaliny v kapičkách roztoku a rovněž se zabrání nárůstu velikosti částic rozpuštěné látky. Zlepšení rychlosti přenosu hmoty mezi roztokem a nadkritickou kapalinou navíc umožňuje provoz při nižších teplotách a mírnějších tlakových podmínkách.

V této souvislosti je nutné konstatovat, že předložený vynález umožňuje provoz za takovýchto podmínek.

Navíc vysoký poměr mezi průtokovou rychlostí nadkritické kapaliny a průtokovou rychlostí roztoku umožňuje vznik velkého nadbytku nadkritické kapaliny v porovnání s roztokem v okamžiku jejich kontaktu, což ve svém důsledku podporuje pohonné mechanismy přenosu hmoty nadkri20 tické kapaliny do roztoku a ředidla do nadkritické kapaliny.

Jak již bylo řečeno ve výše uvedeném popise, je nutné zajistit dobrou disperzi roztoku do nadkritické kapaliny za účelem získání velmi malých kapiček roztoku.

Velikost vzniklých kapiček roztoku je dána podmínkami kapalinové dynamiky v oblasti promíchávání a je rovněž dána fyzikálními vlastnostmi roztoku a nadkritického ředidla. Uvedenými fyzikálními vlastnostmi jsou přitom například viskozita, povrchové napětí či hustota. Tyto vlastnosti jsou podstatnou měrou ovlivněny teplotou a tlakem nadkritické kapaliny.

Rychlost roztoku a nadkritické kapaliny ve výstupních otvorech tiysky je úměrná průtokové rychlosti hmoty a průměru výstupních otvorů. Navíc je nutné, aby energie tlaku jak roztoku, tak i nadkritické kapaliny byly převedeny na energii kinetickou sco možná nejmenšími energetickými ztrátami.

Za účelem vyřešení tohoto úkolu byla vytvořena nová tryska.

Roztok a nadkritické kapalina, buď čistí nebo smícháni s modifikátorem, jsou zaváděni do nádoby pro tvorbu částic souběžným proudem z trysky, která obsahuje oddělené výstupní otvory pro nadkritickou kapalinu a roztok. K prvnímu kontaktu mezi roztokem a nadkritickou kapalinou doj40 de v nádobě pro tvorbu částic v oblasti po proudu za výstupními otvory trysky. Tímto způsobem je minimalizována potenciální možnost zablokování trysky právě vznikajícími částicemi. Řečeno jiným způsobem, proudy nadkritické kapaliny a roztoku mohou expandovat a vzájemně se promíchávat v nádobě pro tvorbu částic.

Tryska obsahuje průchody pro jednotlivé proudy, jenž obsahují část, která se nachází směrem proti proudu, která má široký průměr a která napájí část s úzkým průměrem, jenž se nachází směrem po proudu. Část s úzkým průměrem může být kratší za účelem redukce poklesu tlaku podél této části, díky Čemuž je možné dosáhnout lepší přeměny energie tlaku na energii kinetickou. Toto konstrukční opatření řeší problémy, jenž se vyskytují u trysek, které jsou známé z dosavadního stavu techniky a které se vyznačují v podstatě koaxiálním trubkovitým konstrukčním uspořádáním, přičemž u tohoto konstrukčního uspořádání má tryska úzký průměr po celé své délce, což ve svém důsledku vede k podstatnému poklesu tlaku.

-6CZ 301857 B6

Výstupní otvory se s výhodou nacházejí ve vzájemném sousedství, například v oblasti středové osy, se vzájemným prostorovým odstupem o velikosti přibližně 3 mm. Výstupní otvory se s výhodou nacházejí v jedné rovině.

Tryska s výhodou obsahuje jeden centrální výstupní otvor a větší počet vnějších výstupních otvorů. Centrální výstupní otvor může sloužit k usměrňování průtoku roztoku a vnější výstupní mohou sloužit k usměrňování průtoku nadkritické kapaliny. Díky vytvoření většího počtu vnějších výstupních otvorů je podporován proces smíchávání nadkritické kapaliny a roztoku. Vnější výstupní otvory jsou s výhodou umístěny takovým způsobem, že se nacházejí ve stejné vzdáleio nosti od centrálního výstupního otvoru. U tohoto konstrukčního uspořádání se tedy nacházejí na jedné kružnici s daným poloměrem, přičemž s výhodou jsou na této kružnici rozmístěni se stejnými vzájemnými úhlovými odstupy. Toto konstrukční opatření rovněž přispívá k podpoře procesu smíchávání.

Výstupní otvory se mohou nacházet na koncích oddělených trubic nebojím podobných zařízení. V této souvislosti je ovšem nutné poznamenat, že upřednostňováno je to konstrukční opatření, u kterého se výstupní otvory nachází na těch koncích jednotlivých průchodů tryskovým tělesem, jenž se nacházejí v oblasti směrem po proudu. Průchody mohou být vytvořeny například pomocí provrtání laserovým paprskem. Tryskové těleso může být tvořeno diskem. Upřednostňované konstrukční uspořádání tedy obsahuje trysku v podobě disku s výstupní otvorem ve svém středu a dále obsahuje dva nebo větší počet výstupních otvorů, které se nachází ve stejné vzdálenosti od středu disku, přičemž jsou po obvodu disku rozmístěni se stejnými úhlovými odstupy. Všechny výstupní otvory jsou spojeny s vnitřními prostory nádoby pro tvorbu částic. Roztok je s výhodou zaváděn do nádoby pro tvorbu částic pomocí centrálního výstupního otvoru, zatímco nadkritická kapalina (buď v Čisté podobě, nebo s obsahem modifíkátoru) je zaváděna pomocí vnějších výstupních otvorů.

Průchody v tryskovém těle mají konce, které se nacházejí v oblasti proti proudu a které jsou používány k přívodu nadkritické kapaliny a roztoku. Tryskové těleso s výhodou obsahuje těsnění pro těsné oddělení jednotlivých konců, které se nacházejí v oblasti proti proudu a které náleží k průchodům, jenž vedou tryskou. Díky tomuto konstrukčnímu opatření jsou tedy trysková tělesa uzpůsobena k provrtání nebo kjinému způsobu vytvoření průchodu s ideálními rozměry pro účely optimalizace proudění kapalin, přičemž tyto průchody mohou být vzájemně utěsněny na svých koncích, které se nachází v oblasti proti proudu. Pokud je použito konstrukční uspořádání, které obsahuje centrální výstupní otvor a větší počet výstupních otvor, které jsou rozmístěny po obvodu s danými vzájemnými prostorovými odstupy, může mít těsnění prstencovitou podobu (může jím být například O-kroužek), přičemž se může nacházet radiálně vně centrálního výstupního otvoru a radiálně uvnitř většího počtu vnějších výstupních otvorů. Prstencovité těsnění se dále s výhodou nachází radiálně vně většího počtu vnějších výstupních otvorů. Jedno použité těsnění nebo každé z většího počtu eventuálně použitých těsnění je s výhodou zasazeno do drážky v tryskovém těle. Například může být zasazeno do vhodné prstencovité drážky.

Výstupní otvory se s výhodou nacházejí po proudu vůči vrcholu kónicky se zužujících částí trysky. Průchody přitom mohou být vytvořeny takovým způsobem, aby obsahovaly uvedené kónicky se zužující konstrukční části. Podobný průchod tedy může na svém konci, nacházejícím se v oblasti proti proudu, obsahovat část s relativně širokým průměrem, například o velikosti 1 mm, za kterou následuje kónicky se zužující část, jenž se zužuje do části s úzkým průměrem, například o velikosti 20 mikronů. Část s úzkým průměrem bude v následujícím popise označována pojmem „ústí“. Široká část a kónická část mohou být vyvrtáni například mechanickým způso50 bem, zatímco úzká část nebo ústí mohou být vyvrtáni pomocí laserového svazku. Délka široké části je v podstatě větší než délka ústí. Díky tomuto konstrukčnímu uspořádání je možné, aby tryskové těleso bylo relativně tlusté ve směru proudění (může mít tloušťku o velikosti například 5 mm), díky čemuž se s ním bude snadno manipulovat, aniž by přitom ústí mělo příliš velkou délku. Délka široké části může být například alespoň 5 krát, s výhodou pak 10 krát větší než dél55 ka ústí.

-7CZ 301857 B6

U alternativních konstrukčních uspořádání, se může ústí s úzkým průměrem rozprostírat po celé tloušťce tryskového tělesa, nicméně podobně konstrukční uspořádání není upřednostňováno, jelikož tryskové těleso by muselo být tenčí (ve směru proudění), a proto by se s ním hůře manipu5 lovalo.

K expanzi roztoku a nadkritické kapaliny proto dojde v oblasti, nacházející se po proudu od ústí. Upřednostňované ústí se vyznačuje tím, že poměr jeho délky a průměru se nachází v rozsahu od 5 do 10. Jeho výhoda v porovnání s jednoduchou kapilárou spočívá v tom, že minimalizuje ztráty io tlakové energie a že efektivním způsobem přeměňuje tlakovou energii na energii kinetickou.

Tryska s výhodou obsahuje ústí s průměry, které se nachází v rozsahu od 0,02 do 0,1 mm, s výhodou pak v rozsahu od 0,02 do 0,04 mm, přičemž jejich délky se nachází v rozsahu od 0,1 do 0,2 mm. Podobné rozměry umožňují dosáhnout velmi vysokých rychlostí v oblasti ústí výstupních otvorů, a to jak v případě roztoku, tak i v případě nadkritické kapaliny.

V souladu s upřednostňovanými příklady provedení předloženého vynálezu je větší počet výstupních otvorů pro nadkritickou kapalinu rozmístěn ve velmi malé vzdálenosti okolo výstupního otvoru pro roztok. Velikost odstupu výstupních otvorů pro nadkritickou kapalinu od výstupního otvoru pro roztok je přibližně 3 mm. Toto konstrukční uspořádání umožňuje, aby roztok přijal energii od nadkritické kapaliny, což ve svém důsledku podporuje disperzi roztoku do podoby velmi jemných kapiček. To potom vede k vytvoření velké mezi povrchové plochy mezi oběma fázemi a tím i k rychlé extrakci ředidla od nadkritické kapaliny. Výše uvedené jevy jsou mimořádně efektivní v situaci, kdy rychlost nadkritické kapaliny na výstupním otvoru dosáhne rychlos25 ti zvuku nebo když dosáhne rychlosti ještě větší. Pokud rychlost nadkritické kapaliny dosáhne rychlosti zvuku nebo pokud nadkritická kapalina dosáhne iychlosti ještě větší, pak dojde k vytvoření Machova disku, kteiý způsobí disperzi roztoku do podoby velmi jemných kapiček. Tento jev je dobře znám z dosavadního stavu techniky a je velkou měrou využíván v technologiích RESS (Matson D. W., Fulton J. L., Petersen R. C., Smith R. D., „Rapid expansion of supercritical fluid solution: solute formation of powders, thin films, and fibers“ Ind. Eng. Chem. Res., 1987, 26, 2298-2306).

I v případě, že je rychlost nadkritické kapaliny menší než rychlost zvuku, avšak velikost této rychlosti se řádově rovna rychlosti zvuku, pak dojde k významnému nárůstu disperze roztoku (Subramaniam B., Saim S., Rajewskj R. A., Stella V. „Methods for particle micronization a nanonízation by recrystalization from organic Solutions sprayed into compressed antisolvenť*. Patent US 5 874 029, 23. února 1999).

Z dosavadního stavu techniky je známo, že v průběhu adiabatické expanze reálných kapalin kon40 vergentně—divergentní tryskou souvisí tlak, který panuje v oblasti, nacházející se po proudu (obvykle je tento tlak nazýván jako kritický tlak), a pro který nadkritická kapalina dosáhne rychlosti zvuku, s tlakem v oblasti, jenž se nachází proti proudu, následujícím způsobem:

Pc / P = (2 / (k+1) )^k/lkn>

kde

P označuje tlak v oblasti, jenž se nachází proti proudu,

P_c označuje tlak v oblasti, jenž se nachází po proudu, k označuje poměr mezi c_p a c_v, a kde

-8CZ 301857 B6 c_p označuje specifické teplo při konstantním tlaku nadkritické kapaliny, c_v označuje specifické teplo při konstantním objemu nadkritické kapaliny.

Pokud je nadkritickou kapalinou například oxid uhličitý, pro který platí, že k = 4,81, a pokud je tlak v oblasti, nacházející se po proudu, rovný 10 MPa, pak musí být tlak v oblasti nacházející se proti proudu, rovný 38,4 MPa, aby bylo dosaženo rychlost zvuku. To znamená, že požadovaný pokles tlaku musí být rovný 28,4 MPa.

Nicméně v případě, že tlak v oblasti, nacházející se proti proudu, je rovný 10 MPa při teplotě io 40 °C, pak při poklesu tlaku o velikosti přibližně 4 MPa je možné dosáhnout rychlosti nadkritické kapaliny o velikosti řádově rovné rychlosti zvuku.

Rychlost zvuku v kapalině je silně závislá na tlaku a teplotě. Minimální hodnota rychlosti zvuku pro oxid uhličitý v nadkritické oblasti je 208 m / s při tlaku 8 MPa a teplotě 40 °C. Pokud je jako nadkritická kapalina použit oxid uhličitý, je vhodné zajistit provoz při přibližně těchto podmínkách, aby bylo možné využít výhod výše uvedeného jevu.

Upřednostňovaná tryska, která je používána u zařízení podle předloženého vynálezu, obsahuje laserem vyvrtaná ústí. Rychlost nadkritické kapaliny na ústí výstupního otvoru může být odhadnuta z energetické bilance mezi sekcí průchodu nadkritické kapaliny, nacházející se v oblasti proti proudu od ústí (sekce 1), a sekcí ústí výstupního otvoru (sekce 2). Energetická bilance může být při zanedbání energetických ztrát vypočítána pomocí následující rovnice:

Hi + 0,5 piv/ = H₂ + 0,5 p₂v₂ ²25 kde

Hi označuje specifickou entalpii nadkritické kapaliny v oblasti, nacházející se proti proudu od ústí,

H₂ označuje specifickou entalpii nadkritické kapaliny v oblasti, nacházející se po proudu od ústí, pi označuje hustotu nadkritické kapaliny v oblasti, nacházející se proti proudu od ústí, p₂ označuje hustotu nadkritické kapaliny v oblasti, nacházející se po proudu od ústí,

Vi označuje rychlost nadkritické kapaliny v oblasti, nacházející se proti proudu od ústí, v₂ označuje iychlost nadkritické kapaliny v oblasti, nacházející se po proudu od ústí.

Bylo zjištěno, že při výrobě jemných prášků z vodných roztoků s využitím technologie GAS, u které byl jako nadkritické ředidlo použit oxid uhličitý a u které byl použit ethanol jako modifikátor, se optimální provozní tlakové podmínky nachází v rozsahu 8 až 12 MPa a optimální provozní tepelné podmínky nachází v rozsahu 35 až 50 °C. U experimentálních zařízení, která byla použita pro provedení experimentálních testů, měla průtoková rychlost nadkritické kapaliny velikost 30 g / min, přičemž průtoková rychlost roztoku měla velikost 0,2 g / min a průtoková rych45 lost modifikátoru měla velikost 4 g / min a přičemž poměr průtokové rychlosti nadkritické kapaliny a průtokové rychlosti modifikátoru byl nastaven na hodnotu 7 a poměr průtokové rychlosti modifikátoru a průtokové rychlosti roztoku byl nastaven na 20. Velikost rychlosti nadkritické kapaliny na výstupním otvoru trysky přitom byla přibližně 300 m / s.

U alternativních výrobních způsobů, které mohou být použity místo výše uvedeného způsobu, může být nadkritickou kapalinou například ethan, ethylen, propan, fluorid sírový, oxid dusný, chlorotrifluoromethan, monofluormethan, xenon a jejich směsi. Ředidlem roztoku farmaceutické sloučeniny může být ředidlo, které je možné smísit s nadkritickou kapalinou a kterým je například ethanol, methanol, DMSO, isopropanol, aceton, THF, kyselina octová, ethylenglykol, poly-9CZ 301857 Bó ethylenglykoí, N,N-dimethylanilin. Pokud je použit vodný roztok farmaceutické sloučeniny, mohou být použita stejná ředidla i v roli modifikátorů.

Přehled obrázků na výkresech

V následujícím popise budou uvedeny některé upřednostňované příklady provedení předloženého vynálezu, přičemž budou popsány formou jejich příkladů. Tento popis přitom bude využívat i doprovodných obrázků.

Obr. 1 zobrazuje schematický vývojový diagram zařízení, které je používáno pro provádění způsobu podle předloženého vynálezu.

Obr. 2 zobrazuje schematický řez tryskou, která je používána pro provádění způsobu podle předloženého vynálezu, přičemž tento řez je veden podle linie A-A z obr. 3 a přičemž některé konstrukční součásti trysky jsou zobrazeny ve zvětšeném měřítku v sousedních kružnicích.

Obr. 3 zobrazuje řez tryskou, který je veden podél linie B-B z obr. 2.

Obr. 4 a 5 detailnějším způsobem zobrazují odpovídající pohledy na z obr. 2 a 3.

Obr. 6 v řezu zobrazuje konstrukční uspořádání trysky.

Obr. 7 a 8 zobrazují SEM fotomikrografy SIGMA ALPy, která byla vytvořena v provozních podmínkách, jenž jsou uvedeny v Příkladu 1.

Obr. 9, 10 a 11 zobrazují SEM fotomikrografy SIGMA lyzozymu, který byl vytvořen v provozních podmínkách, jenž jsou uvedeny v Příkladu 2.

Obr. 12 a 13 zobrazují fotomikrografy trehalózy, která byla vytvořena v provozních podmínkách, jenž jsou uvedeny v Příkladu 3,

Obr. 14 zobrazuje graf, který znázorňuje rozložení velikostí částic trehalózy, která byla vytvořena v provozních podmínkách, jenž jsou uvedeny v Příkladu 3.

Příklady provedení vynálezu

V souladu s obr. 1 obsahuje zařízení nádobu 22 pro tvorbu částic. Nádoba 22 pro tvorbu Částic představuje standardní reakční nádobu s vhodným objemem. Teplota v nádobě je udržována na konstantní velikosti pomocí vyhřívactho pouzdra 21. Tlak v nádobě je řízen pomocí mikrometrového ventilu 25.

Teplota a tlak v nádobě pro tvorbu částic jsou měření pomocí termoelektrického článku 29 a pomocí převodníku 30 tlaku.

Vytvořené částice jsou zadržovány filtrem 23. Tento filtr 23 je tvořen košíkem z nerezové oceli, jehož dno je tvořeno spečeným diskem z nerezové oceli (0,5 mikronu). Druhý filtr 24 (0,5 mikronu) je nasazen na výstupní otvor uvedené nádoby,

Nadkritická kapalina je odebírána ze zásobníku 3, je převedena do zkondenzovaného stavu v chladicím zařízení 4 a pomocí čerpadla 8 je vedením 34 dopravena do nádoby pro tvorbu částic. Před samotným vstupem do nádoby pro tvorbu částic je nadkritická kapalina ohřátá na požadovanou teplotu pomocí předehřívače 14 a ohřívače 17. Předehřívač 14 přitom také slouží jako tlumič vibrací. Nadkritická kapalina je rovněž filtrována pomocí filtru 15 (0,5 mikronu).

- 10CZ 301857 B6

Teplota a tlak nadkritické kapaliny před jejím vstupem do srážecí nádoby jsou měření pomocí termoelektrického článku 28 a převodníku 43 tlaku.

Modifikátor je odebírán ze zásobníku 2, čerpadlem 9 je přiveden do vedení 34 a je smíchán s nadkritickou kapalinou před jejím vstupem do nádoby pro tvorbu částic. Modifikátor je rovněž filtrován pomocí filtru 12 (0,5 mikronu).

Vedení 34 obsahuje uvolňovací ventil 16. ío

Roztok je odebírán ze zásobníku i a čerpadlem 10 je pomocí vedení 6 přiveden do nádoby pro tvorbu částic. Roztok je rovněž filtrován pomocí filtru 13 (0,5 mikronu).

U jiné verze způsobu může být modifikátor zaváděn do nádoby pro tvorbu částic částečně s roz15 tokem a částečně s nadkritickou kapalinou.

Roztok a nadkritická kapalina, buď v čisté podobě, nebo smíchána s modifikátorem, jsou přiváděni do nádoby 22 pro tvorbu částic pomocí trysky 27.

V oblasti po proudu od nádoby 22 pro tvorbu částic je směs nadkritické kapaliny, modifikátoru a ředidla filtrována pomocí filtru 24 (0,5 mikronu) za účelem zadržení částic, jenž nebyly zadrženy předchozím filtrem 23. Tlak směsí nadkritické kapaliny, modifikátoru a ředidla je snížen pomocí mikrometrového ventilu 25, přičemž nadkritické ředidlo je odděleno od modifikátoru a ředidla v oddělovači 26, přičemž jeho průtoková rychlost je měřena pomocí průtokoměru 31 a je přivedena k odpovídajícímu ústí.

Obr. 2 a 3 zobrazují trysku, která je používána k provádění způsobu podle předloženého vynálezu. Uvedená tryska přitom představuje charakteristický prvek způsobu podle předloženého vynálezu.

Tryska umožňuje zavádění roztoku a nadkritické kapaliny, buď v čisté podobě, nebo smíchané s modifikátorem, do nádoby pro tvorbu částic, přičemž uvedené zavádění zmíněných látek je realizováno pomocí souběžných proudů,

Tryska obsahuje oddělené výstupní otvory pro nadkritickou kapalinu a pro roztok. Tryska může být vyrobena z nerezové oceli nebo z jiného vhodného materiálu.

Tryska 27 obsahuje tryskové těleso v podobě disku 36 s ústím 39, jenž se nachází v jeho středu, a dvě nebo větší počet ústí 41, která jsou vyvrtána ve stejné vzdálenosti od středu a která jsou po obvodu rozložena se stejnými prostorovými odstupy. Uvedená ústí jsou spojena s vnitřními prostory nádoby pro tvorbu částic. Roztok je zaváděn do nádoby pro tvorbu částic pomocí centrálního ústí, přičemž nadkritická kapalina, buď v čisté podobě nebo smíchána s modifikátorem, je do nádoby pro tvorbu částic zaváděna pomocí uvedených vnějších ústí.

Průchod 37 pro roztok zahrnuje otvor s průměrem D3. Konec otvor má kónické zakončení 40. Na vrcholu kónického zakončení 40 se nacházejí laserovým svazkem vyvrtaná ústí 39. Délka LI centrálního ústí je 5—ti až 10-ti násobek jeho průměru Dl. Průměr Dl může být zvolen takovým způsobem, aby se dosáhlo jakékoliv požadované rychlosti roztoku v oblasti ústí výstupního otvoru.

Průchody 38 pro nadkritickou kapalinu jsou otvoiy s průměrem D4. Konec každého otvoru má kónické zakončení 42. Na vrcholu kónického zakončení 42 se nacházejí laserovým svazkem vyvrtaná ústí 4L Délka L2 ústí představuje 5-tí až 10-ti násobek jeho průměru D2. Průměr D2 může být zvolen takovým způsobem, aby se dosáhlo jakékoliv požadované rychlosti nadkritické kapaliny v oblasti ústí výstupního otvoru.

-11CZ 301857 B6

Poměr mezi délkou (Li nebo L2) a průměrem (Dl nebo D2) ústí 39 a 41 je zvolen takovým způsobem, aby se docílilo co možná nej menších energetických ztrát a aby se dosáhlo vysokých rychlostí pomocí přeměny tlakové energie na energii kinetickou.

Na obr. 4 a 5 jsou detailním způsobem znázorněny výkresy trysky, která je používána u předloženého vynálezu. Ústí mohou být vyvrtána s průměry až 0,02 mm. Trysky, které byly použity pro provedení experimentálních pokusů, měly ústí s průměrem, nacházejícím se v rozsahu od 0,02 do 0,04 mm.

U jiného příkladu provedení předloženého vynálezu je jedno vnější ústí nebo větší počet vnějších ústí vyvrtán takovým způsobem, že jejich osy konvergují k ose centrálního ústí. Úhel, který svírají osy vnějších ústí s osou centrálního ústí, se nachází v rozsahu mezi 1 a 30°.

Homí povrch disku 36 trysky 22 je vytvořen takovým způsobem, že obsahuje vnitřní prstencovitou drážku 50, která se rozprostírá okolo vstupního konce centrálního průchodu 37, a dále obsahuje vnější prstencovitou drážku 52, která se rozprostírá okolo vstupních konců průchodů 38.

Obr. 6 zobrazuje konstrukční uspořádání trysky 27. Do prstencovité drážky 50 disku 36 je umístěno první těsnění 54 v podobě O-kroužku a do vnější prstencovité drážky 52 je umístěno druhé těsnění 56 v podobě O-kroužku. Disk 36 je uložen do pouzdra 58, do kterého je rovněž vsazena trysková konstrukční součást 60. Spodní konec tryskové konstrukční součásti 60 je v kontaktním záběru s druhým těsněním 56 v podobě O-kroužku. Ve spodní části svého podélného rozměru obsahuje trysková konstrukční součást 60 centrální spodní vývrt 62, který je na svém horním konci spojen s bočním vývrtem 64. V homí části svého podélného rozměru obsahuje trysková konstrukční součást 60 centrální homí vývrt 66. Podél horního a spodního centrálního vývrtu 66 a 62 se rozprostírá trysková hřídel 68, přičemž její spodní konec je ve spojení s prvním těsněním 54 v podobě O-kroužku. Trysková hřídel 68 je vytvořena takovým způsobem, že obsahuje centrální hřídelový vývrt 70. Za normálních okolností by se okolo tryskové hřídele 68 nacházelo další těsnění (nezobrazeno), které by sloužilo k utěsnění homí části tryskové konstrukční součásti 60.

V průběhu provozu je kapalný roztok přiváděn do centrálního hřídelového vývrtu 70 a z něj je potom diskem 36 přiváděn do vstupního konce centrálního průchodu 37. Přechod mezi centrálním hřídelovým vývrtem 70 a diskem 36 je utěsněn pomocí prvního těsnění 54 v podobě Okroužku. Nadkritická kapalina je podle potřeby i s modifikátorem přiváděna do bočního vývrtu 64. který je spojen s centrálním spodním vývrtem 62 a z něj je potom diskem 36 přiváděna do průchodů 38. Přechod mezi centrálním spodním vývrtem 62 a průchody 38 je na vnitřní straně utěsněn prvním těsněním 54 v podobě O-kroužku, přičemž na vnější straně je utěsněn pomocí druhého těsnění 56 v podobě O-kroužku.

Roztok vytéká vysokou rychlostí z centrálního ústí 39. Jeho proud se přitom tříští do podoby jemných kapiček a současně přichází do kontaktu s nadkritickou kapalinou. Tříštění proudu kapalného roztoku je velkou měrou podporováno nadkritickou kapalinou, která proudí z ústí 41 za předpokladu, že rychlost nadkritické kapaliny je velmi vysoká - rychlost nadkritické kapaliny je řádově rovna rychlosti zvuku při pracovní teplotě a tlaku. Uvedený jev, při kterém je nadkritickou kapalinou podporováno tříštění proudu kapalného roztoku, je ovšem svou povahou kritický a jeho vlastnosti určují tvar, velikost a zisk výsledného produktu.

Nadkritická kapalina je přiváděna do srážecí nádoby pomocí čerpadla 8, které umožňuje zajištění požadované průtokové rychlosti nadkritické kapaliny. Požadovaná teplota proudu nadkritické kapaliny ve vedení 35 je nastavována pomocí ohřívače 17, přičemž velikost takto nastavované teploty je větší než velikost teploty uvnitř nádoby pro tvorbu částic. Toto opatření je učiněno za účelem kompenzace poklesu teploty, který je dán expanzí ústími trysky. Poté je do nadkritické kapaliny pomocí čerpadla 9 přidán modifikátor s předem určenou průtokovou rychlostí. Roztok

- 12CZ 301857 B6 je přiváděn pomocí čerpadla 10 do nádoby pro tvorbu částic, přičemž současně musí být zajištěny stabilní podmínky.

Poté, co je do nádoby pro tvorbu částic přivedeno určité množství roztoku, jsou čerpadlo 9 a J_0 5 zastavena a do nádoby pro tvorbu částic je přiváděna pouze nadkritická kapalina. Přívod nadkritické kapaliny je udržován do té doby, dokud vysrážený prášek neobsahuje žádné ředidlo a modifíkátor.

Poté je snížen tlak v nádobě pro tvorbu částic aje vyjmut získaný prášek.

V následujícím popise budou popsány jednotlivé experimentální pokusy. Tyto příklady byly provedeny pomocí způsobu podle předloženého vynálezu. Zařízení, která byla použita k provedení těchto experimentálních pokusů, byla podobná zařízení, které je zobrazeno na obr. 1.

Příklad 1

Výroba Částic alkalické fotostázy (ALP)

U tohoto příkladu je použit způsob podle předloženého vynálezu pro vytvoření proteinového prášku pomocí alkalické fotostázy (ALP).

Je použit roztok ALP (SIGMA Chemicals) v deionizované vodě s koncentrací 0,20 hmot. / hmot. Jako nadkritická kapalina a jako modifikátorjsou použiti oxid uhličitý a ethanol.

Roztok je pomocí čerpadla 10 přiváděn do nádoby 22 pro tvorbu částic, přičemž velikost průtokové rychlosti je 0,2 g / min. Nadkritický oxid uhličitý je přiváděn pomocí čerpadla 8 s průtokovou rychlostí 30 g / min a ethanol je přiváděn pomocí čerpadla 9 do vedení 34 s průtokovou rychlostí o velikosti 4 g /min, přičemž je smíchán s nadkritickým oxidem uhličitým ještě před vstupem do nádoby pro tvorbu částic.

Nadkritická kapalina je přiváděna do nádoby pro tvorbu částic pomocí čtyř externích ústí trysky, z nichž každé má průměr o velikosti 0,04 mm. Roztok je přiváděn do nádoby pro tvorbu částic pomocí centrálního ústí trysky, přičemž jeho průměr má velikost 0,04 mm. Délka všech ústí je přitom rovná 0,2 mm.

Teplota a tlak v nádobě pro tvorbu částic jsou udržovací na hodnotách T = 40 °C a P = 10,0 MPa. Vysrážené Částice jsou na dně nádoby pro tvorbu částic zachycovány filtrem 23, zatímco nadkritická kapalina, modifikátor a voda jsou shromažďováni v zásobníku 26 s atmosférickým tlakem.

Roztok a oxid uhličitý s modifikátorem jsou přiváděni po dobu 240 min. Poté, co byl zastaven přívod roztoku, je do nádoby pro tvorbu částic přiváděn čistý oxid uhličitý za účelem extrakce jakéhokoliv zbytku ředidla a modifikátoru zvysráženého prášku. Za účelem získání suchého prášku je nádoba pro tvorbu částic typicky vymyta přibližně dvěma objemovými množstvími oxidu uhličitého.

Poté, co je snížen tlak, je nádoba pro tvorbu částic otevřena a je z ní vyjmut vytvořený prášek.

Zisk nasbíraného prášku činil přibližně 70 %.

SEM mi kro grafy (viz obr. 7 a 8) ukazují, že částice získaného prášku mají rovnoměrný průměr, který je menší než 1 pm, a že mají úzkou distribuci svých rozměrů.

Zjištěná reziduální enzymatická aktivita ALP byla 90 % v porovnání s nezpracovaným komerč55 ním činidlem.

- 13CZ 301857 B6

Příklad 2

Výroba částic lyzozymu

U tohoto příkladu je použit způsob podle předloženého vynálezu pro vytvoření proteinového prášku pomocí lyzozymu.

Je použit roztok lyzozymu (SIGMA Chemicals) v deionizované vodě s koncentrací 0,20 hmot. / hmot.. Jako nadkritická kapalina a jako modifíkátor jsou použiti oxid uhličitý a ethanol.

Nadkritická kapalina je přiváděna do nádoby pro tvorbu částic pomocí čtyř externích ústí trysky, z nichž každé má průměr o velikosti 0,04 mm. Délka všech ústí je přitom rovná 0,2 mm.

Teplota a tlak v nádobě pro tvorbu částic jsou udržováni na hodnotách 40 °C a 10,0 MPa.

Vysrážené částice jsou zachycovány filtrem 23, který se nachází na dně nádoby pro tvorbu částic, zatímco nadkritická kapalina, modifíkátor, voda a rozpuštěná látka, kteří se eventuálně nevysráželi, jsou shromažďováni v zásobníku 26 s atmosférickým tlakem.

Poté, co je do nádoby pro tvorbu částic přivedeno určité množství rozpuštěné látky, jsou čerpadla 9 a l_0 zastavena a do nádoby pro tvorbu částic je přiváděna pouze nadkritická kapalina za účelem vysušení vysráženého prášku. Pro potřeby získání suchého prášku je nádoba pro tvorbu částic typicky vymyta přibližně dvěma objemovými množstvími oxidu uhličitého.

V tuto chvíli je možné snížit tlak v nádobě pro tvorbu částic, otevřít ji a vyjmout z ní vytvořený prášek.

Zisk nasbíraného prášku činil 90 %.

SEM mikrografy (viz obr. 9, 10 a 11) ukazují, že částice získaného prášku mají rovnoměrný průměr, který je menší než 1 pm, a že mají úzkou distribuci svých rozměrů.

Zjištěná reziduální enzymatická aktivita ALP byla 94 % v porovnání s nezpracovaným komerčním činidlem.

Příklad 3

Výroba částic trehalózy.

U tohoto příkladu je použit způsob podle předloženého vynálezu pro vytvoření trehalózového prášku z vodného roztoku.

Je použit roztok dihydrátu trehalózy (SIGMA Chemicals) v deionizované vodě s koncentrací 2 hmot. / hmot.. Jako nadkritická kapalina a jako modifíkátor jsou použiti oxid uhličitý a ethanol.

Roztok je pomocí čerpadla 10 přiváděn do nádoby 22 pro tvorbu Částic, přičemž velikost průtokové rychlosti je 0,2 g / min. Nadkritický oxid uhličitý je přiváděn pomocí čerpadla 8 s průto- 14CZ 301857 B6 kovou rychlostí 30 g / min a ethanol je přiváděn pomocí Čerpadla 9 do vedení 34 s průtokovou rychlostí o velikosti 4 g /min, přičemž je smíchán s nadkritickým oxidem uhličitým ještě před vstupem do nádoby pro tvorbu částic.

io Teplota a tlak v nádobě pro tvorbu částic jsou udržováni na hodnotách 40 °C a 10,0 MPa.

Vysrážené Částice jsou zachycovány filtrem 23, který se nachází na dně nádoby pro tvorbu částic, zatímco nadkritická kapalina, modifikátor, voda a rozpuštěná látka, které se eventuálně nevysrážely, jsou shromažďovány v zásobníku 26 s přibližně atmosférickým tlakem.

Poté, co je do nádoby pro tvorbu částic přivedeno určité množství rozpuštěné látky, jsou čerpadla 9 a JO zastavena a do nádoby pro tvorbu částic je přiváděna pouze nadkritická kapalina za účelem vysušení vysráženého prášku. Pro potřeby získání suchého prášku je nádoba pro tvorbu částic typicky vymyta přibližně dvěma objemovými množstvími oxidu uhličitého.

Zisk nasbíraného prášku činil 80 %.

Obr. 12 a 13 jsou SEM mikrograťy získaného prášku.

Distribuce rozměrů částic, která je zobrazena na obr. 14, byla určena pomocí přístroje Aerosizer mo. 3225 (TSI-Amherst) a udává střední hodnotu 1,89 pm.

Předložený vynález může být chápán i v mnohem Širším významu. Podle jednoho svého širšího aspektu předložený vynález navrhuje zařízení pro tvorbu mikronových a submikronových částic dané látky pomocí technologie GAS, které obsahuje nádobu pro tvorbu částic a zařízení pro zavádění roztoku dané látky a nadkritické kapaliny do uvedené nádoby pro tvorbu částic. Uvedené zařízení se přitom vyznačuje tím, že obsahuje trysku, které obsahuje oddělené výstupní otvory pro roztok a nadkritickou kapalinu.

Podle jiného svého širšího aspektu předložený vynález navrhuje trysku pro zavádění roztoku dané látky a nadkritické kapaliny do nádoby pro tvorbu částic za účelem vytvoření mikronových a submikronových částic uvedené látky pomocí technologie GAS. Uvedená tryska se přitom vyznačuje tím, že obsahuje centrální výstupní otvor pro přívod proudu roztoku a větší počet vnějších výstupních otvorů pro přívod proudu čisté nadkritické kapaliny nebo pro přívod nadkritické kapalíny, která je smíchána s modifikátorem.

Podle jiného svého širšího aspektu předložený vynález navrhuje způsob tvorby mikronových a submikronových částic dané látky pomocí technologie GAS, který obsahuje takové přivádění roztoku a nadkritické kapaliny, buď v čisté podobě, nebo smíchané s modifikátorem, pomocí oddělených vstupních otvorů trysky do nádoby pro tvorbu částic při kontrolovaném tlaku a teplot, u kterého je ředidlo extrahováno z roztoku nadkritickou kapalinou a dochází ke srážení mikro50 nových a submikronových částic.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zařízení pro tvorbu mikronových a submikronových částic látky pomocí rekrystalizace plyn5 ného antisolventu (GAS), které obsahuje nádobu /22/ pro tvorbu částic a zařízení pro zavádění roztoku látky a nadkritické kapaliny do uvedené nádoby /22/ pro tvorbu Částic, vyznačující se tím, že uvedené zařízení obsahuje trysku 12.ΊΙ sjednotlivými průchody /37, 38/ pro roztok a nadkritickou kapalinu a s oddělenými výstupními otvory /39, 41/ na koncích po proudu jednotlivých průchodů, přičemž v provozu dojde k prvnímu kontaktu mezi roztokem a nadkriticio kou kapalinou v nádobě pro tvorbu částic v oblasti po proudu za oddělenými výstupními otvory a přičemž průchody /37, 38/ obsahují část, která se nachází proti proudu, která má široký průměr a která napájí část s úzkým průměrem, jenž se nachází po proudu.

2. Zařízení podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená tryska /27/ obsahuje 15 jeden centrální výstupní otvor /39/ a větší počet vnějších výstupních otvorů /41/, přičemž centrální výstupní otvor /39/ slouží k vedení proudu roztoku a přičemž vnější výstupní otvory /41/ slouží k vedení proudu čisté nadkritické kapaliny.

3. Zařízení podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedené vnější výstupní otvory

20 /41/jsou rozmístěny ve stejné vzdálenosti od uvedeného centrálního výstupního otvoru /39/.

4. Zařízení podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že uvedené jednotlivé průchody /37, 38/ prochází tryskovým tělesem /36/.

25 5. Zařízení podle nároku 4, vyznačující se tím, že tryskové těleso /36/ obsahuje těsnění /54/ pro těsné oddělení jednotlivých konců jím vedoucích průchodů, které se nachází v oblasti proti proudu.

6. Zařízení podle nároku 5, vyznačující se tím, že těsnění /54/ je uloženo v drážce

30 /50/ v tryskovém tělese.

7. Zařízení podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že uvedené výstupní otvory /39, 41/ se nachází v oblasti po proudu od vrcholu kónicky se zužujících částí /40,42/ trysky /27/.

8. Zařízení podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že výstupní otvory se nachází na koncích ústí /39, 41/, jež se nachází v oblasti po proudu, přičemž průměr uvedených ústí je mezi 0,02 a 0,1 mm, s výhodou mezi 0,02 a 0,04 mm, a přičemž poměr délky ku průměru uvedených ústí je mezi 5 a 10.

9. Zařízení podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že výstupní otvory jsou na koncích ústí /39, 41/, nacházejících se v oblasti po proudu, vyvrtány tak, že jejich osy jsou konvergentní, přičemž úhel svíraný mezi osami je mezi 1 a 30°.

45 10. Zařízení podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dále obsahuje zařízení pro zavádění modifikátoru do uvedené nádoby /22/ pro tvorbu částic pomocí uvedené trysky /27/.

11. Zařízení podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že odpo50 vídající výstupní otvor vede proud roztoku, smíchaného s modifikátorem.

12. Zařízení podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že odpovídající výstupní otvor vede proud nadkritické kapaliny, smíchané s modifikátorem.

- 16CZ 301857 B6

13. Tryska pro zavádění roztoku látky a nadkritické kapaliny do nádoby pro tvorbu částic pro vytvoření mikronových a submikronových částic uvedené látky pomocí rekrystalizace plynného antisolventu (GAS), vyznačující se tím, že tryska obsahuje jednotlivé průchody /37, 38/, pro roztok a nadkritickou kapalinu a oddělené výstupní otvory /39, 41/ na koncích po

5 proudu jednotlivých průchodů, přičemž v provozu dojde k prvnímu kontaktu mezi roztokem a nadkritickou kapalinou v oblasti po proudu za oddělenými výstupními otvory a přičemž průchody /37, 38/ obsahují část, která se nachází proti proudu, která má široký průměr a která napájí část s úzkým průměrem, jenž se nachází po proudu.

io 14. Tryska podle nároku 13, vyznačující se tím, že obsahuje centrální výstupní otvor /39/ pro vedení proudu roztoku a větší počet vnějších výstupních otvorů /41/ pro vedení proudu čisté nadkritické kapaliny nebo proudu nadkritické kapaliny, jenž je smíchána s modifikátorem.

15. Způsob tvorby mikronových a submikronových Částic látky pomocí rekrystalizace plynného

15 antisolventu (GAS), který zahrnuje dodávání roztoku a nadkritické kapaliny, bud* v čisté podobě, nebo smíchané s modifikátorem, tiyskou /27/ do nádoby pro tvorbu Částic při kontrolovaném tlaku a teplotě, přičemž ředidlo je extrahováno z roztoku nadkritickou kapalinou a dochází ke srážení mikronových a submikronových částic, vyznačující se tím, že nadkritická kapalina a roztok jsou dodávány jednotlivými průchody /37, 38/ trysky a opouští ji oddělenými výstupními

20 otvory /39, 41/ na koncích po proudu jednotlivých průchodů, přičemž k prvnímu kontaktu mezi nadkritickou kapalinou a roztokem dojde v nádobě pro tvorbu částic v oblasti po proudu za oddělenými výstupními otvory a přičemž průchody /37, 38/ obsahují Část, která se nachází proti proudu, která má široký průměr a která napájí část s úzkým průměrem, jenž se nachází po proudu.

25 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedený roztok je zaváděn smísený s modifikátorem do nádoby pro tvorbu částic.

17. Způsob podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, že roztok je vodný roztok, který obsahuje sloučeninu s farmaceutickým významem, přičemž nadkritickou kapalinou je oxid

30 uhličitý a modifikátorem je ethanol.

18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že tlak v nádobě pro tvorbu částic se nachází mezi kritickým tlakem oxidu uhličitého a 30 MPa, s výhodou mezi 8 a 12 MPa, a teplota v nádobě pro tvorbu částic se nachází mezi 30 a 80 °C, s výhodou mezi 40 a 50 °C.

19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že poměr mezi průtokovou rychlostí oxidu uhličitého a modifikátoru je mezi 2 a 40 a s výhodou mezi 6 a 8 a poměr mezi průtokovou rychlostí modifikátoru a vodného roztoku je mezi 5 a 40 a s výhodou mezi 10 a 25.

40 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že rychlost oxidu uhličitého v odpovídajícím výstupním otvoru trysky je řádově rovná rychlosti zvuku v oxidu uhličitém při teplotě a tlaku v nádobě pro tvorbu částic.

21. Způsob podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, že uvedený roztok obsa45 huje sloučeninu s farmaceutickým významem a ředidlo, které je rozpustné v nadkritické kapalině a které je zvoleno ze skupiny obsahující ethanol, methanol, dimethylsulfoxid DMSO, izopropanol, aceton, tetrahydrofuran THF, kyselinu octovou, ethylenglykol, polyethylenglykol, N,Ndimethylanilin.

50 22. Způsob podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, že uvedená nadkritická kapalina je zvolena ze skupiny, obsahující ethan, ethylen, propan, fluorid sírový, oxid dusný, chlorotriťluoromethan, monofluoromethan, xenon ajejich směsi.

- 17CZ 301857 B6

23. Způsob podle nároku 15 nebo 16, vyznačující sc tím, že uvedený modifikátor je zvolen ze skupiny, obsahující ethanol, methanol, dimethylsulfoxid DMSO, isopropanol, aceton, tetrahydrofuran THF, kyselinu octovou, ethylenglykol, polyethylenglykol, N,N-dimethylanilin.

5 24. Způsob podle některého z nároků 15až23, vyznačující se tím, že je prováděn pomocí zařízení podle některého z nároků 1 až 12.