PL205820B1

PL205820B1 - Urządzenie do wytwarzania cząstek substancji o wymiarach mikronowych i submikronowych, dysza urządzenia do wytwarzania cząstek substancji o wymiarach mikronowych i submikronowych oraz sposób wytwarzania cząstek substancji o wymiarach mikronowych i submikronowych

Info

Publication number: PL205820B1
Application number: PL363529A
Authority: PL
Inventors: Re Giovanni Del; Matteo Putrignano; Giacomo Gabriele Di; Palma Cesare Di
Original assignee: Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg
Priority date: 2001-02-26
Filing date: 2002-02-26
Publication date: 2010-05-31
Also published as: IL157346A0; HUP0303221A2; EP1363726B1; CZ301857B6; SI1363726T1; TR200401219T3; CZ20032596A3; CN100531886C; ES2223034T3; SK11892003A3; AU2002236021B2; NO20033780L; SK287659B6; US7635442B2; WO2002068107A3; HU228083B1; KR20030092000A; JP2004526560A; CA2438275A1; RU2003125645A

Description

Przedmiotem wynalazku jest urządzenie i sposób wytwarzania cząstek substancji o wymiarach mikronowych i submikronowych, zwłaszcza bardzo małych cząstek związków chemicznych przy zastosowaniu precypitacji z płynnym antyrozpuszczalnikiem. W szczególności, wynalazek dotyczy urządzenia i sposobu wytwarzania mikrocząstek białek, na przykład białek o zastosowaniach farmaceutycznych.

Zainteresowanie wytwarzaniem cząstek o wymiarach mikronowych i submikronowych przejawia duża liczba dziedzin przemysłu z przeznaczeniem dla różnorodnych zastosowań. Zapotrzebowanie na urządzenie i sposób wytwarzania submikronowych cząstek jest szczególnie znaczące w przemyśle farmaceutycznym.

Istnieje kilka przyczyn stosowania w farmaceutyce leków o postaci drobnych proszków, wśród nich na przykład potrzeba zwiększenia biodostępności lub wymagań dla szczególnych postaci leków (nosowych, doocznych, zastrzyków, leków o zmodyfikowanym uwalnianiu) i tym podobne.

Konwencjonalne techniki zmniejszania wielkości cząstek (ścieranie, przemiał, suszenie rozpryskowe, suszenie sublimacyjne) przejawiają wiele wad, szczególnie w przypadku substancji biologicznie czynnych. Na przykład w trakcie wstępnego etapu suszenia sublimacyjnego, lek (proteina) oraz bufor oraz inne składniki mają skłonność do koncentracji, prowadzącej do zmian wartości współczynnika pH oraz siły jonowej. Może to prowadzić do denaturacji białka. Co się tyczy suszenia rozpryskowego, podstawowymi ograniczeniami tej techniki są zasadniczo wysokie koszty, degradacja termiczna i niska wydajność z niskim uzyskiem i duż ymi poziomami resztkowej wilgoci.

W ostatniej dekadzie proponowano róż ne procesy, sł u żące do formowania mikronowych i submikronowych cząstek przy zastosowaniu technologii z płynem nadkrytycznym.

Procesy te zwróciły na siebie dużą uwagę, gdyż pozwalają one na otrzymanie jednorodnych cząstek o średnicy mniejszej niż 1 mikrometr. Ponadto procesy te pozwalają na bardzo dobrą kontrolę wielkości i morfologii proszków, związki chemiczne nie są poddawane stresowi mechanicznemu ani termicznemu, a otrzymywane proszki nie zawierają żadnego rozpuszczalnika.

Duże zainteresowanie wzbudziły dwa procesy otrzymywania mikrocząstek przy zastosowaniu płynów nadkrytycznych: proces Rapid Expansion of Supercritical Solutions (RESS) (gwałtowne rozprężanie roztworów nadkrytycznych) (Tom, J.W., Debenedetti, P.G. The formation of bioerodible polymeric microsphere and micro particles by rapid expansion of supercritical solutions Biotechnol. Prog. 1991, 7, 403-411) oraz proces Gas Anti-Solvent recrystallization (GAS) (rekrystalizacja z antyrozpuszczalnikiem gazowym) (Gallagher, P.M., Coffey, M.P., Krukonis, V.J., Klasutis, N., Am. Chem. Symp. Ser., 1989, No. 406).

W procesie RESS substancja rozpuszczana jest w płynie nadkrytycznym, po czym roztwór ten rozpryskiwany jest przez dyszę do naczynia formowania cząstek, zaś gwałtowne rozprężenie nadkrytycznego roztworu powoduje precypitację rozpuszczonej substancji. W niektórych zastosowaniach możliwe jest dodanie podkrytycznego rozpuszczalnika (modyfikatora) do płynu nadkrytycznego.

Wadą tej techniki jest to, że tylko kilka związków jest wystarczająco dobrze rozpuszczalnych w pł ynach nadkrytycznych, nawet przy zastosowaniu modyfikatora. Ponadto gwał towne rozprężanie nadkrytycznego roztworu poprzez dyszę może spowodować zamarzanie płynu nadkrytycznego i blokowanie dyszy.

W procesie GAS substancja rozpuszczana jest w ciekłym rozpuszczalniku, który może mieszać się z płynem nadkrytycznym, podczas gdy substancja rozpuszczona nie jest rozpuszczalna w płynie nadkrytycznym.

Roztwór ten jest rozpryskiwany przez dyszę do naczynia formowania cząstek, które jest sprężane płynem nadkrytycznym. Gwałtowny i bliski kontakt między roztworem i płynem nadkrytycznym powoduje ekstrakcję rozpuszczalnika z roztworu w płynie nadkrytycznym i prowadzi do precypitacji rozpuszczonej substancji w postaci mikrocząstek. Możliwe jest zwiększenie rozpuszczalności ciekłego rozpuszczalnika w płynie nadkrytycznym poprzez zastosowanie modyfikatora. Proces GAS przezwycięża wady procesu RESS i pozwala na lepszą kontrolę parametrów procesu.

Krytycznym etapem procesu GAS jest mieszanie roztworu i płynu nadkrytycznego: w celu otrzymania dokładnego i szybkiego mieszania wymagana jest dyspersja roztworu w postaci drobnych kropelek w płynie nadkrytycznym. Proponowano różne urządzenia do wtryskiwania roztworu i płynu nadkrytycznego do naczynia formowania cząstek w celu otrzymania dobrego mieszania.

PL 205 820 B1

Początkowo wykorzystywano prostą dyszę kapilarną o średnicy pomiędzy 0,1 a 0,2 mm (Dixon

D.J. and Johnston K.P., Formation of microporous polymer fibers and oriented fibrils by precipitation with a compressed fluid antisolvent, J. App. Polymer Sci., 50, 1929-1942, 1993).

Urządzenie to wykazuje duży spadek ciśnienia na swojej długości, prowadząc do słabej przemiany ciśnienia w energię kinetyczną na wylocie kapilary.

Z opisu patentowego US nr 6063910 jest znane wykorzystywanie procesu GAS do wytwarzania mikrocząstek białka. W tym przypadku roztwór białka rozpryskiwany jest poprzez laserowo nawiercony platynowy dysk o średnicy 240 mikrometrów wewnątrz naczynia formowania cząstek, zawierającego płyn nadkrytyczny, który wprowadzany jest innym wlotem. Laserowo nawiercony platynowy dysk ma zewnętrzną średnicę 3 mm, grubość 0,24 mm, zaś dysza ma 20 mikrometrów średnicy. Technika ta wykorzystywana jest do formowania cząstek katalazy i insuliny (0,01% stężenia wagowego) z roztworów etanolu/wody (9:1 objętościowo) przy zastosowaniu dwutlenku węgla w charakterze płynu nadkrytycznego. Eksperymenty prowadzono pod ciśnieniem 8,8 MPa i w temperaturze 35°C, szybkość przepływu płynu nadkrytycznego wynosiła około 36 g/min a szybkość przepływu roztworu wynosiła około 0,35 cm³/min.

W porównaniu z kapilarną dyszą, nawiercony laserowo dysk przejawia jedną podstawową zaletę: stosunek między długością a średnicą dyszy pozwala na zminimalizowanie spadku ciśnienia i energia ciśnienia jest prawie całkowicie przemieniana na energię kinetyczną. W ten sposób zyskać można bardzo duże szybkości roztworu i bardzo małe kropelki.

W procesie tym nie jest optymalizowany wlot płynu nadkrytycznego: wtryskiwanie roztworu zachodzi w praktycznie statycznej atmosferze płynu nadkrytycznego, z małą turbulencją.

Z opisu patentowego US nr 5874029 jest znane zastosowanie komercyjnej współosiowej zbieżno-rozbieżnej dyszy do wtryskiwania roztworu do naczynia formowania cząstek. Dysza ta posiada zbieżno-rozbieżny kanał, przeznaczony do rozprężenia gazu oraz wewnętrzny, współosiowy kapilarny cylinder. Roztwór wtryskiwany poprzez ten współosiowy kapilarny cylinder jest przyspieszany przez rozprężający się gaz. Gaz, który ulega rozprężeniu w zbieżno-rozbieżnej dyszy może osiągnąć prędkości naddźwiękowe.

Przejście od prędkości poddźwiękowej do naddźwiękowej w dyszy prowadzi do utworzenia dysku Macha, który intensyfikuje rozpraszanie roztworu i mieszanie między roztworem a płynem nadkrytycznym. Proponuje się tu zastosowanie w charakterze gazu przyspieszającego gazu obojętnego, takiego jak hel lub płyn nadkrytyczny. W cytowanych przykładach w charakterze gazu przyspieszającego wykorzystano płyn nadkrytyczny.

Nawet jeżeli do osiągnięcia prędkości naddźwiękowych wymagane są bardzo duże spadki ciśnienia gazu przyspieszającego (około 40 MPa), to warunki są łagodniejsze, wykorzystując spadki ciśnienia (40 bar) 4 MPa, przez co nie muszą być osiągane prędkości naddźwiękowe. Pomimo tego w procesie tym osiągnięto istotną poprawę w porównaniu z konwencjonalnym procesem GAS.

Eksperymentalnie dokonano rekrystalizacji hydrokortyzonu i komptotecyny, otrzymując proszki w zakresie wielkości nanocząsteczek (0,5 - 1 μm).

Zaletą tej techniki jest to, że płyn nadkrytyczny poprawia rozpryskiwanie roztworu w celu otrzymania bardzo drobnych kropelek. Inna zaleta wynika z dokładnego mieszania między roztworem a płynem nadkrytycznym, które następuje w bardzo małym obrzeżu na wylocie dyszy.

Wadą tej techniki jest to, że mieszanie między roztworem a płynem nadkrytycznym następuje przed wejściem do naczynia formowania cząstek. Sytuacja ta może prowadzić do powstawania cząstek, zanim płyny wejdą do naczynia formowania cząstek, a następnie do zablokowania dyszy.

Hanna M., York P. (zgłoszenie patentowe WO 96/00610, 11 stycznia 1996) proponują nowy sposób i urządzenie do otrzymywania bardzo małych cząstek przy użyciu techniki z płynem nadkrytycznym, nazwanej techniką SEDS (Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Solution).

Proces ten oparty jest na wykorzystaniu nowej współosiowej dyszy: roztwór rozpręża się poprzez wewnętrzną kapilarę o średnicy 0,25 mm, płyn nadkrytyczny rozpręża się przez zewnętrzny współosiowy kanał o stożkowo zwężającym się końcu. Średnica obszaru stożkowego na końcu wynosi około 0,2 mm. Mieszanie pomiędzy płynem nadkrytycznym a roztworem następuje w obszarze stożkowym. Proponują oni także zastosowanie dyszy trzykanałowej: w dodatkowym kanale doprowadzany może być modyfikator, służący poprawie mieszania. Stosują oni technologię SEDS do precypitacji małych cząstek związków rozpuszczalnych w wodzie, a mianowicie cukrów (laktozy, maltozy, trehalozy i sacharozy) oraz białek (R-TEM beta-laktamaza).

PL 205 820 B1

Modyfikator (metanol lub etanol) wprowadzany jest do naczynia formowania cząstek albo razem z roztworem albo też poprzez odrę bny wlot.

Dysza ta pozwala na dobre i dokładne wymieszanie płynu nadkrytycznego i roztworu: pierwszy kontakt między płynem nadkrytycznym a roztworem następuje w stożkowym krańcu, przy czym obydwa płyny wypływają z wylotu dyszy z dużą prędkością i płyn nadkrytyczny przyspiesza ciekły roztwór, który ulega rozbiciu na drobne kropelki w naczyniu formowania cząstek.

Wada tej techniki związana jest z kontaktem między płynem nadkrytycznym a roztworem przed wejściem do naczynia formowania cząstek. Precypitacja proszku mogłaby nastąpić w dyszy i w końcu zablokować dyszę.

Prędkość płynu nadkrytycznego na wylocie dyszy ograniczona jest przez średnicę dyszy, która jest całkiem duża.

Ze zgłoszenia GB-A-2 322 326 znane jest zmodyfikowane urządzenie do wytwarzania cząstek z zastosowaniem techniki SEDS. Urządzenie to zawiera naczynie formowania cząstek oraz środki do wprowadzania roztworu substancji oraz płynu nadkrytycznego do naczynia formowania cząstek, które to środki zawierają dyszę posiadającą odpowiednie kanały dla roztworu i płynu nadkrytycznego, a także odrębne wyloty przy dolnych końcach odpowiednich kanałów, tak iż w trakcie użytkowania pierwszy kontakt między roztworem a płynem nadkrytycznym następuje w naczyniu formowania cząstek poniżej tych odrębnych otworów wylotowych.

Celem wynalazku jest przezwyciężenie wad opisanych powyżej urządzeń i sposobów znanych ze stanu techniki.

W szczególności celem wynalazku jest opracowanie sposobu otrzymywania drobnych proszków substancji oraz urządzenia do wytwarzania jednorodnej mieszanki roztworu substancji z płynem nadkrytycznym.

Urządzenie do wytwarzania cząstek substancji o wymiarach mikronowych i submikronowych przy zastosowaniu procesu rekrystalizacji z antyrozpuszczalnikiem gazowym (GAS), zawierające naczynie formowania cząstek oraz środki do wprowadzania roztworu substancji i płynu nadkrytycznego do naczynia formowania cząstek, zawierające dyszę posiadającą oddzielne kanały przeznaczone dla roztworu i dla płynu nadkrytycznego oraz odrębne otwory wylotowe przy dolnych końcach oddzielnych kanałów, tak iż w trakcie użytkowania pierwszy kontakt między roztworem i płynem nadkrytycznym następuje w naczyniu formowania cząstek poniżej odrębnych otworów wylotowych, według wynalazku charakteryzuje się tym, że kanały zawierają górną część o dużej średnicy, przechodzącą w dolną część o małej średnicy.

Dysza posiada pojedynczy centralny otwór wylotowy oraz liczne zewnętrzne otwory wylotowe, przy czym centralny otwór wylotowy jest przeznaczony do prowadzenia strumienia roztworu, zaś zewnętrzne otwory wylotowe są przeznaczone do prowadzenia strumienia czystego płynu nadkrytycznego.

Zewnętrzne otwory wylotowe rozmieszczone są w takiej samej odległości od centralnego otworu wylotowego.

Kanały rozciągają się poprzez korpus dyszy.

Korpus dyszy zaopatrzony jest w uszczelkę do szczelnego rozdzielenia odpowiednich górnych końców przechodzących przezeń kanałów.

Uszczelka mieści się w rowku w korpusie dyszy.

Otwory wylotowe znajdują się poniżej wierzchołka stożkowej kształtki dyszy.

Wyloty znajdują się przy dolnych końcach otworów wylotowych, przy czym średnica tych otworów wylotowych wynosi między 0,02 a 0,1 mm, a korzystnie między 0,02 i 0,04 mm, zaś stosunek długości do średnicy otworów wylotowych wynosi między 5 a 10.

Wyloty znajdują się przy dolnych końcach otworów wylotowych, przy czym osie tych otworów wylotowych zbiegają się, zaś kąt między tymi osiami wynosi między 1 a 30°.

Dysza zawiera elementy do wprowadzania modyfikatora do naczynia formowania cząstek.

Dysza ma wylot prowadzący strumień roztworu zmieszanego z modyfikatorem.

Dysza ma wylot prowadzący strumień płynu nadkrytycznego zmieszanego z modyfikatorem.

Dysza urządzenia do wytwarzania cząstek substancji o wymiarach mikronowych i submikronowych przy zastosowaniu procesu rekrystalizacji z antyrozpuszczalnikiem gazowym (GAS), przeznaczona do wprowadzania roztworu substancji oraz płynu nadkrytycznego do naczynia formowania cząstek, która to dysza zawiera oddzielne kanały dla roztworu i dla płynu nadkrytycznego oraz odrębne otwory wylotowe przy dolnych końcach oddzielnych kanałów, tak iż w trakcie użytkowania pierwszy

PL 205 820 B1 kontakt między roztworem a płynem nadkrytycznym następuje poniżej tych odrębnych otworów wylotowych, według wynalazku charakteryzuje się tym, że kanały zawierają górną część o dużej średnicy, przechodzącą w dolną część o małej średnicy.

Dysza zawiera centralny otwór wylotowy do prowadzenia strumienia roztworu oraz liczne zewnętrzne otwory wylotowe do prowadzenia strumienia czystego płynu nadkrytycznego lub strumienia płynu nadkrytycznego w mieszance z modyfikatorem.

Sposób wytwarzania cząstek substancji o wymiarach mikronowych i submikronowych przy zastosowaniu procesu rekrystalizacji z antyrozpuszczalnikiem gazowym (GAS), zawierający etap doprowadzania płynu nadkrytycznego, czystego lub w mieszance z modyfikatorem, oraz doprowadzenia roztworu przez dyszę do naczynia formowania cząstek pod kontrolowanym ciśnieniem i temperaturą, tak iż rozpuszczalnik ulega ekstrakcji z roztworu pod wpływem płynu nadkrytycznego i następuje precypitacja (wytrącanie) cząstek o wymiarach mikronowych i submikronowych, przy czym płyn nadkrytyczny i roztwór są doprowadzane poprzez odpowiednie kanały dyszy, tak aby wychodziły z niej przez odrębne otwory wylotowe przy dolnych końcach odpowiednich kanałów, przy czym pierwszy kontakt między płynem nadkrytycznym a roztworem następuje w naczyniu formowania cząstek poniżej odrębnych otworów wylotowych, charakteryzuje się tym, że w dyszy stosuje się kanały zawierające górną część o dużej średnicy, przechodzącą w dolną część o małej średnicy.

Roztwór wprowadza się do naczynia formowania cząstek w mieszance z modyfikatorem.

Stosuje się roztwór stanowiący wodny roztwór zawierający związek farmaceutyczny chemiczny, jako płyn nadkrytyczny stosuje się dwutlenek węgla, zaś jako modyfikator stosuje się etanol.

Stosuje się ciśnienie w naczyniu formowania cząstek, mające wartość pomiędzy wartością ciśnienia krytycznego dwutlenku węgla a 30 MPa, korzystniej między 8 a 12 MPa, i temperaturę w naczyniu formowania cząstek pomiędzy 30 a 80°C, a korzystniej pomiędzy 40 a 50°C.

Stosuje się stosunek między prędkością przepływu masy dwutlenku węgla i modyfikatora, wynoszący między 2 a 40 a korzystnie między 6 a 8, i stosunek między prędkością przepływu masy modyfikatora i wodnego roztworu, wynoszący między 5 a 40, a korzystnie pomiędzy 10 a 25.

Stosuje się prędkość dwutlenku węgla na odpowiednim wylocie dyszy rzędu prędkości dźwięku w dwutlenku wę gla w temperaturze i przy ci ś nieniu wystę pują cych w naczyniu formowania czą stek.

Stosuje się roztwór zawierający farmaceutyczny związek chemiczny oraz rozpuszczalnik rozpuszczalny w płynie nadkrytycznym, wybrany spośród etanolu, metanolu, dimetylosulfotlenku (DMSO), izopropanolu, acetonu, tetrahydrofuranu (THF), kwasu octowego, glikolu etylenowego, glikolu polietylenowego i N,N-dimetyloaniliny.

Stosuje się płyn nadkrytyczny wybrany spośród etanu, etylenu, propanu, sześciofluorku siarki, tlenku azotu, chlorotrifluorometanu, monofluorometanu, ksenonu oraz ich mieszanek.

Stosuje się modyfikator wybrany spośród etanolu, metanolu, dimetylosulfotlenku (DMSO) izopropanolu, acetonu), tetrahydrofuranu (THF), kwasu octowego, glikolu etylenowego, glikolu polietylenowego i N,N,-dimetyloaniliny.

Termin płyn nadkrytyczny oznacza płyn znajdujący się w swojej wartości krytycznego ciśnienia i krytycznej temperatury lub powyżej tych wartości.

Termin rozpuszczalnik oznacza ciecz, która ma zdolność tworzenia roztworu z daną substancją.

Termin substancja oznacza ciało stałe, będące przedmiotem zainteresowania farmacji, które jest rozpuszczalne w rozpuszczalniku i które jest zasadniczo nierozpuszczalne w płynie nadkrytycznym.

Termin modyfikator oznacza związek chemiczny, który zwiększa rozpuszczalność rozpuszczalnika w płynie nadkrytycznym.

Sposób według wynalazku zawiera etap wspólnego wprowadzania do naczynia formowania cząstek roztworu lub zawiesiny substancji w rozpuszczalniku, płynu nadkrytycznego i korzystnie modyfikatora. Modyfikator jest związkiem chemicznym, stosowanym, gdy rozpuszczalnik jest zasadniczo nierozpuszczalny w płynie nadkrytycznym lub odznacza się słabą rozpuszczalnością.

Gdy rozpuszczalność rozpuszczalnika w płynie nadkrytycznym jest słaba, zastosowanie modyfikatora umożliwia lepsze mieszanie między roztworem a płynem nadkrytycznym. Gdy zastosowany zostanie modyfikator, stosunek prędkości przepływu modyfikatora i prędkości przepływu roztworu musi być tak dobrany, aby uzyskać duży wzrost rozpuszczalności rozpuszczalnika w płynie nadkrytycznym. Modyfikator może zostać wprowadzony razem z płynem nadkrytycznym, z roztworem lub też częściowo z płynem nadkrytycznym a częściowo z roztworem. Sposób wprowadzania modyfikatora silnie wpływa na ekstrakcję rozpuszczalnika oraz strukturę formowanych cząstek. Dla precypitacji proszków z roztworu wodnego przy użyciu dwutlenku węgla w charakterze rozpuszczalnika nadkry6

PL 205 820 B1 tycznego oraz etanolu w charakterze modyfikatora, stosunek prędkości przepływu płynu nadkrytycznego do prędkości przepływu modyfikatora wynosi około 7, zaś stosunek prędkości przepływu modyfikatora do prędkości przepływu roztworu wynosi około 20.

Tak więc, w sposobie według wynalazku roztwór substancji oraz mieszanka płynu nadkrytycznego i modyfikatora są odrębnie wprowadzane do naczynia formowania cząstek. Modyfikator i płyn nadkrytyczny mieszane są przed wejściem do naczynia formowania cząstek. Ewentualnie, modyfikator może być mieszany z roztworem przed wprowadzeniem. W innej odmianie sposobu według wynalazku modyfikator jest wprowadzany do naczynia formowania cząstek częściowo razem z roztworem a częściowo z pł ynem nadkrytycznym.

Jeżeli rozpuszczalnik jest mieszalny z płynem nadkrytycznym, to roztwór substancji w rozpuszczalniku oraz płyn nadkrytyczny wprowadzane są odrębnie do naczynia formowania cząstek, w którym następuje mieszanie płynu nadkrytycznego z roztworem oraz ekstrakcja rozpuszczalnika przez płyn nadkrytyczny.

Substancja jest korzystnie związkiem farmaceutycznym, rozpuszczalnym w rozpuszczalniku i modyfikatorze i zasadniczo nierozpuszczalna w pł ynie nadkrytycznym.

W naczyniu formowania cząstek roztwór substancji jest mieszany z mieszanką płynu nadkrytycznego i modyfikatora lub z czystym płynem nadkrytycznym. W ten sposób rozpuszczalnik ulega ekstrakcji z roztworu a substancja wytrąca się w postaci drobnych cząstek.

Krytycznym punktem procesu formowania drobnych cząstek jest mieszanie roztworu z płynem nadkrytycznym: szybkie i dokładne mieszanie powoduje precypitację cząstek o małej średnicy i umożliwia wysoki uzysk proszku.

W celu otrzymania dobrego mieszania, roztwór musi zostać rozproszony w płynie nadkrytycznym do postaci drobnych kropelek, tworząc w ten sposób duże pole powierzchni stycznej dla transferu masy oraz krótką drogę dyfuzji płynu nadkrytycznego w kropelkach roztworu i zapobiegając tworzeniu się cząstek substancji rozpuszczonej. Ponadto, zwiększenie prędkości transferu masy między roztworem a płynem nadkrytycznym pozwala na pracę w łagodniejszych warunkach pod względem ciśnienia i temperatury. Niniejszy wynalazek pozwala na taką pracę. Ponadto, duży stosunek mię dzy prędkością przepływu płynu nadkrytycznego a prędkością przepływu roztworu pozwala na utworzenie dużego nadmiaru płynu nadkrytycznego ponad ilością roztworu w momencie ich styczności, zwiększając przez to siłę napędową dla przepływu masy płynu nadkrytycznego do roztworu oraz rozpuszczalnika do płynu nadkrytycznego.

Jak wskazano powyżej, konieczne jest uzyskanie dobrej dyspersji roztworu w płynie nadkrytycznym w celu otrzymania bardzo małych kropelek roztworu.

Wielkość wytworzonych kropelek roztworu określona jest przez warunki dynamiki płynów w obszarze mieszania oraz przez fizyczne właściwości roztworu i rozpuszczalnika nadkrytycznego, takie jak lepkość, napięcie powierzchniowe, gęstość.

Właściwości te silnie zależą od temperatury i ciśnienia dla danego płynu nadkrytycznego.

Prędkość roztworu i płynu nadkrytycznego na wylotach dysz związana jest z prędkością przepływu masy i średnicą otworów wylotowych. Dodatkowo, konieczne jest, aby ciśnienie energii obydwu roztworów i płynu nadkrytycznego ulegały przemianie na energię kinetyczną z minimalnymi stratami energii.

W celu osiągnięcia tego celu skonstruowano nową dyszę.

Roztwór i płyn nadkrytyczny, w stanie czystym lub w mieszance z modyfikatorem, wprowadzane są do naczynia formowania cząstek współbieżnie przez dyszę, która posiada odrębne wyloty dla płynu nadkrytycznego i roztworu. Pierwszy kontakt pomiędzy roztworem a płynem nadkrytycznym następuje w naczyniu formowania cząstek poniżej wylotów dysz. Minimalizuje to ryzyko zablokowania dyszy przez powstające cząstki. Odpowiednie ilości płynu nadkrytycznego i roztworu mogą ulec rozprężeniu i wymieszaniu w naczyniu formowania cząstek.

Dysza posiada kanały przeznaczone dla odpowiednich strumieni, zawierające górną część o dużej średnicy, która zasila dolną część o małej średnicy. Część o małej średnicy może być krótka w celu zredukowania spadku ciśnienia na tej części, tak iż uzyskuje się lepszą przemianę ciśnienia na energię kinetyczną. Przezwycięża to problemy występujące w dyszach ze stanu techniki, które są zasadniczo współosiowymi cylindrycznymi zespołami, w których mała średnica zachowana jest na całej długości dyszy przy znacznym spadku ciśnienia.

Wyloty znajdują się korzystnie we wzajemnym sąsiedztwie, na przykład w odstępach około 3 mm między swymi liniami środkowymi. Wyloty są korzystnie współpłaszczyznowe.

PL 205 820 B1

Korzystnie, dysza posiada jeden wylot centralny oraz liczne wyloty zewnętrzne. Wylot centralny może służyć do prowadzenia strumienia roztworu zaś wyloty zewnętrzne mogą służyć do prowadzenia strumienia płynu nadkrytycznego. W wyniku obecności licznych wylotów zewnętrznych, mieszanie płynu nadkrytycznego i roztworu jest ułatwione. Korzystnie, wyloty zewnętrzne rozmieszczone są w takiej samej odległ o ś ci od wylotu centralnego. Mogą wię c znajdować się na obwodzie tego samego promienia, korzystnie w równomiernych odstępach. Ponownie, ułatwia to wzajemne mieszanie się.

Wyloty mogą znajdować się na końcu odrębnych rur lub tym podobnych. Korzystne jest jednakże, aby wyloty znajdowały się na dolnych krańcach odpowiednich kanałów poprzez korpus dyszy. Kanały te mogą być na przykład otworami wywierconymi laserowo. Korpus dyszy może mieć postać tarczy. Tak więc korzystny zespół zawiera dyszę w postaci tarczy z wylotem znajdującym się w jej środku oraz dwoma lub większą liczbą wylotów położonych w tej samej odległości od środka i równomiernie rozmieszczonych na obwodzie. Wszystkie wyloty łączą się z wnętrzem naczynia formowania cząstek. Roztwór wprowadzany jest korzystnie do naczynia formowania cząstek poprzez wylot centralny, zaś płyn nadkrytyczny, czysty lub razem z modyfikatorem, wprowadzany jest poprzez wyloty zewnętrzne.

Kanały w korpusie dyszy posiadają górne końce, do których w trakcie użytkowania podawany jest płyn nadkrytyczny oraz roztwór. Korzystnie, korpus dyszy posiada uszczelkę, służącą do szczelnego rozdzielenia odpowiednich górnych końców kanałów. Tak więc zastosowanie korpusu dyszy pozwala na przewiercenie lub inny sposób utworzenia kanałów o idealnych wymiarach w celu zoptymalizowania przepływów płynu, zaś kanały te mogą być rozdzielone od siebie na swych górnych końcach. W przypadku wylotu centralnego i licznych wylotów znajdujących się promieniowo na zewnątrz od niego, uszczelka może mieć postać pierścieniową (na przykład typu O-ring) i może być położona promieniowo na zewnątrz od wylotu centralnego oraz promieniowo do wewnątrz względem licznych wylotów zewnętrznych. Dodatkowa uszczelka pierścieniowa znajduje się korzystnie promieniowo na zewnątrz licznych wylotów zewnętrznych. Korzystnie, uszczelka, jedna lub wszystkie, spoczywa w rowku w korpusie dyszy, na przyk ł ad rowku pierś cieniowym.

Wyloty znajdują się korzystnie poniżej wierzchołka stożkowo zwężających się części dyszy. Kanały mogą posiadać tego rodzaju zwężające się stożkowo części. W związku z tym kanał może posiadać na swym górnym końcu część o stosunkowo dużej średnicy, na przykład 1 mm, po której następuje część zwężająca się stożkowo, na przykład do średnicy 20 mikrometrów. Część o małej średnicy określana jest w niniejszym jako otwór wylotowy. Szeroka część oraz stożkowa część mogą być przykładowo przewiercane mechanicznie, zaś wąska część lub otwór wylotowy mogą być przewiercane laserowo. Długość szerokiej części jest zasadniczo większa niż długość otworu wylotowego, tak aby korpus dyszy mógł być stosunkowo gruby w kierunku przepływu, na przykład 5 mm, a w związku z tym łatwy do obsługi bez nadmiernej d ługości otworu wylotowego. D ługość szerokiej części może wynosić przykładowo przynajmniej pięciokrotność, korzystniej dziesięciokrotność długości otworu wylotowego.

W alternatywnych rozwią zaniach otwór wylotowy, z małą ś rednicą moż e rozcią gać się poprzez całą grubość korpusu dyszy, ale nie jest to korzystne, gdyż korpus dyszy musiałby być cienki (w kierunku przepływu), a stąd trudny do obsługi.

Rozprężenie roztworu i płynu nadkrytycznego następuje więc poniżej otworów wylotowych. Korzystny otwór wylotowy odznacza się stosunkiem długości do średnicy w zakresie od 5 do 10. Ma to przewagę nad kapilarą pod względem minimalizacji strat energii ciśnienia i wydajnej przemiany energii ciśnienia na energię kinetyczną.

Dysza posiada korzystnie otwory wylotowe o średnicach w zakresie od 0,02 do 1,0 mm, korzystniej od 0,02 do 0,04 mm oraz długości w zakresie od 0,1 do 0,2 mm. Wymiary takie pozwalają na otrzymanie bardzo dużych prędkości na otworze wylotowym zarówno dla roztworu jak i płynu nadkrytycznego.

W korzystnych przykładach wykonania liczne wyloty płynu nadkrytycznego umieszczone są wokół wylotu roztworu w bardzo małej odległości (około 3 mm). Konfiguracja taka pozwala na przyspieszenie roztworu przez płyn nadkrytyczny, zwiększając tym samym rozproszenie roztworu na bardzo małe kropelki, dając duże pole powierzchni stycznej pomiędzy tymi obydwiema fazami oraz szybką ekstrakcję rozpuszczalnika do płynu nadkrytycznego. Zjawiska te są szczególnie wydajne, gdy prędkość płynu nadkrytycznego na wylocie osiąga prędkość dźwięku lub więcej. Gdy prędkość płynu nadkrytycznego jest równa lub większa od prędkości dźwięku, powstaje dysk Macha, który powoduje rozproszenie roztworu na bardzo drobne kropelki. Zjawisko to jest dobrze znane i jest szeroko

PL 205 820 B1 wykorzystywane w procesie RESS (Matson D.W., Fulton J.L., Petersen R.C., Smith R.D., Rapid expansion of supercritical fluid solutions: solute formation of powders, thin films, and fibers

Ind.Eng.Chem.Res., 1987, 26, 2298-2306).

Nawet jeśli prędkość płynu nadkrytycznego jest mniejsza, ale rzędu prędkości dźwięku, uzyskuje się zasadnicze zwiększenie rozproszenia roztworu (Subramanian B., Saim S., Rajewski R.A., Stella V. Methods for particie micronization and nanonization by recrystallization from organic solutions sprayed into a compressed antisolvent (Sposoby mikronizacji i nanonizacji cząstek poprzez rekrystalizację z roztworów organicznych rozpryskiwanych do sprężonego antyrozpuszczalnika, opis patentowy US nr 5874029, 23 luty 1999).

Wiadomo, iż w czasie adiabatycznego rozprężania rzeczywistego płynu poprzez dyszę, ciśnienie niższe (zwane zwykle ciśnieniem krytycznym), dla którego płyn nadkrytyczny osiąga prędkość dźwięku, związane jest z ciśnieniem wyższym następującą relacją:

k

Pł = ( 2 Ί k-1

P k+1J gdzie P oznacza ciśnienie wyższe, Pc oznacza ciśnienie niższe a k oznacza stosunek między stałymi cp a cv (odpowiednio ciepło właściwe przy stałym ciśnieniu oraz ciepło właściwe przy stałej objętości płynu nadkrytycznego). Jeśli na przykład płynem nadkrytycznym jest dwutlenek węgla, dla którego k = 4,81, jeżeli ciśnienie niższe wynosi 10 MPa, to aby osiągnąć prędkość dźwięku, ciśnienie wyższe musi wynosić 38,4 MPa, to znaczy, że wymagany jest spadek ciśnienia o wartości 28,4 MPa.

Jednakże przy spadku ciśnienia około 4 MPa możliwe jest uzyskanie prędkości płynu nadkrytycznego o wartości rzędu prędkości dźwięku dla ciśnienia niższego o wartości 10 MPa w temperaturze 40°C.

Prędkość dźwięku płynu zależy silnie od ciśnienia i temperatury: minimalna wartość prędkości dźwięku dla dwutlenku węgla w obszarze nadkrytycznym wynosi 208 m/s przy ciśnieniu 8 MPa i temperaturze 4 0°C. W celu wykorzystania wymienionego wyżej zjawiska wygodnie jest pracować w pobliżu tych warunków roboczych, gdy w charakterze płynu nadkrytycznego wykorzystywany jest dwutlenek węgla.

Korzystna dysza wykorzystywana w urządzeniu według wynalazku posiada otwory przewiercone laserowo. Prędkość płynu nadkrytycznego na otworze wylotowym może być oszacowana z bilansu energii pomiędzy obszarem przepływu płynu nadkrytycznego powyżej otworu wylotowego (obszar 1) a obszarem otworu wylotowego (obszar 2). Bilans energii zaniedbujący straty energii może zostać obliczony przy zastosowaniu następującego równania:

Hi + J2Ρινί² = H2 + P2V² gdzie H1 i H2 oznaczają entalpie właściwe płynu nadkrytycznego odpowiednio powyżej i poniżej otworu wylotowego, ρ1 i ρ2 oznaczają gęstości płynu nadkrytycznego odpowiednio powyżej i poniżej otworu wylotowego, zaś ν1 i ν2 oznaczają prędkości płynu nadkrytycznego odpowiednio powyżej i poniżej otworu wylotowego.

W przypadku wytwarzania drobnych proszków z roztworów wodnych przy zastosowaniu procesu GAS i zastosowaniu dwutlenku węgla w charakterze rozpuszczalnika nadkrytycznego i etanolu w charakterze modyfikatora, wykazane zostało, iż optymalne warunki robocze to 8 - 12 MPa ciśnienia i zakres 35 - 50°C temperatury. W urządzeniu eksperymentalnym, wykorzystywanym do prowadzenia testów, prędkość przepływu masy płynu nadkrytycznego wynosiła 30 g/min, prędkość przepływu roztworu wynosiła 0,2 g/min, a prędkość przepływu modyfikatora 4 g/min, przy ustalonym stosunku prędkości przepływu masy płynu nadkrytycznego do prędkości przepływu masy modyfikatora o wartości 7 i stosunku prędkości przepływu masy modyfikatora do prędkości przepływu masy roztworu o wartości 20 i prędkości płynu nadkrytycznego na otworze wylotowym około 300 m/s.

Ewentualnie, płynem nadkrytycznym może być etan, etylen, propan, sześciofluorek siarki, podtlenek azotu, chlorotrifluorometan, monofluorometan, ksenon oraz ich mieszanki, rozpuszczalnikiem roztworu związku farmaceutycznego może być związek mieszalny z płynem nadkrytycznym, taki jak etanol, metanol, DMSO, izopropanol, aceton, THF, kwas octowy, glikol etylenowy, glikol polietylenowy, N,N-dimetyloanilina. Te same rozpuszczalniki mogą być zastosowane w charakterze modyfikatorów, gdy wykorzystywany jest wodny roztwór związku farmaceutycznego.

PL 205 820 B1

Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykładach wykonania na załączonym rysunku, na którym fig. 1 przedstawia schemat pracy urządzenia według wynalazku, fig. 2 - schematyczny przekrój dyszy, wykorzystywanej do prowadzenia sposobu według wynalazku, wzdłuż linii A-A z fig. 3, przy czym niektóre części dyszy powiększono i przedstawiono w okręgach, fig. 3 - przekrój dyszy wzdłuż linii B-B z fig. 2, fig. 4 i 5 - bardziej szczegółowe widoki, podobne do fig. 2 i 3, fig. 6 - przekrój zespołu dyszy, fig. 7 i 8 - fotomikrografie ze skaningowego mikroskopu elektronowego ALP SIGMA wytworzone w warunkach z przykładu 1, fig. 9, 10 i 11 - fotomikrografie ze skaningowego mikroskopu elektronowego lizozymu SIGMA wytworzone w warunkach z przykładu 2, fig. 12 i 13 - fotomikrografie cząstek trehalozy wytworzone w warunkach z przykładu 3, a fig. 14 - wykres pokazujący rozkład wielkości cząstek trehalozy wytworzony w warunkach z przykładu 3.

Na fig. 1 przedstawiono urządzenie zawierające naczynie formowania cząstek 22. Jest to standardowe naczynie reakcyjne o odpowiedniej pojemności. Temperatura w naczyniu utrzymywana jest na stałym poziomie przy zastosowaniu płaszcza grzejnego 21. Ciśnienie w naczyniu kontrolowane jest przy zastosowaniu zaworu mikrometrycznego 25.

Temperatura i ciśnienie w naczyniu formowania cząstek 22 mierzone są przy zastosowaniu termopary 29 i przetwornika ciśnienia 30.

Wytworzone cząstki zatrzymywane są przez filtr 23. Jest to kosz ze stali nierdzewnej, którego dno tworzone jest przez dysk ze spieku stali nierdzewnej (0,5 mikrometra). Na wylocie naczynia znajduje się drugi filtr 24.

Płyn nadkrytyczny wyciągany jest z cylindra 3, następnie jest kondensowany przez ochładzacz 4 i pompowany przez pompę 8 do naczynia formowania cząstek 22 linią 34. Przed wejściem do naczynia formowania cząstek 22, płyn nadkrytyczny jest podgrzewany do pożądanej temperatury przy zastosowaniu podgrzewacza wstępnego 14 i podgrzewacza 17. Podgrzewacz wstępny 14 pracuje także jako amortyzator pulsacji. Płyn nadkrytyczny jest także filtrowany przez filtr 15 (0,5 mikrometra).

Temperatura i ciśnienie płynu nadkrytycznego przed wejściem do naczynia precypitacji mierzone są przy zastosowaniu, odpowiednio, termopary 28 i przetwornika ciśnienia 43.

Modyfikator pobierany jest ze zbiornika 2, pompowany za pomocą pompy 9 do linii 34 i mieszany z płynem nadkrytycznym przed jego wejściem do naczynia formowania cząstek 22. Modyfikator jest także filtrowany przez filtr 12 (0,5 mikrometra).

Linia 34 wyposażona jest w zawór nadmiarowy 16.

Roztwór pobierany jest ze zbiornika 1, i jest pompowany przez pompę 10 do naczynia formowania cząstek 22 poprzez linię 6. Roztwór jest też filtrowany przy zastosowaniu filtra 13 (0,5 mikrometra).

W innej wersji procesu, modyfikator może być wprowadzany do naczynia formowania cząstek 22 częściowo razem z roztworem i częściowo z płynem nadkrytycznym.

Płyn nadkrytyczny, w postaci czystej lub w mieszance z modyfikatorem, a także roztwór, doprowadzane są do naczynia formowania cząstek 22 przy zastosowaniu dyszy 27.

Poniżej naczynia formowania cząstek 22, mieszanka płynu nadkrytycznego, modyfikatora i rozpuszczalnika jest filtrowana przez filtr 24 (0,5 mikrometra) w celu zatrzymania cząstek, które nie były zatrzymane wcześniej przez filtr 23. Mieszanka płynu nadkrytycznego, modyfikatora i rozpuszczalnika jest rozprężana przy zastosowaniu zaworu mikrometrycznego. Rozpuszczalnik nadkrytyczny jest oddzielany od modyfikatora i rozpuszczalnika w cylindrze separatora 26, jego prędkość przepływu jest mierzona przy zastosowaniu przepływomierza masy 31, po czym jest on usuwany.

Na fig. 2 i 3 przedstawiono dyszę, która jest wykorzystywana do prowadzenia sposobu według wynalazku.

Dysza 27 pozwala na wprowadzenie roztworu i płynu nadkrytycznego, w stanie czystym lub w mieszance z modyfikatorem, do naczynia formowania czą stek 22 w strumieniu współ bież nym.

Dysza 27 posiada odrębne wyloty dla płynu nadkrytycznego i dla roztworu. Dysza może być wykonana ze stali nierdzewnej lub innego przydatnego materiału.

Dysza 27 posiada korpus 36 w postaci tarczy z otworem wylotowym 39 znajdującym się w jej centrum oraz dwoma lub większą liczbą otworów wylotowych 41 wywierconych w takiej samej odległości od środka tarczy i równomiernie rozmieszczonych na obwodzie. Otwory wylotowe łączą się z wnętrzem naczynia formowania cząstek 22. Roztwór wprowadzany jest do naczynia formowania cząstek 22 przez centralny otwór wylotowy 39, a płyn nadkrytyczny, w stanie czystym lub w mieszance z modyfikatorem, wprowadzany jest poprzez zewnętrzne otwory wylotowe.

Kanał 37 dla roztworu zawiera otwór o średnicy D3. Koniec tego otworu ma stożkową kształtkę 40. Na wierzchołku stożkowej kształtki 40 znajduje się laserowo przewiercony otwór wylotowy 39.

PL 205 820 B1

Długość L1 centralnego otworu wylotowego 39 jest od 5 do 10 razy większa niż jego średnica D1. Średnica D1 może być tak dobrana, aby otrzymać dowolną pożądaną prędkość roztworu w otworze wylotowym.

Kanały 38 dla płynu nadkrytycznego stanowią otwory o średnicy D4. Koniec każdego otworu posiada stożkową kształtkę 42. Na wierzchołku stożkowej kształtki 42 znajduje się laserowo przewiercony otwór wylotowy 41. Długość L2 tego otworu wylotowego 41 jest od 5 do 10 razy większa niż jego średnica D2. Średnica D2 może być tak dobrana, aby otrzymać dowolną pożądaną prędkość płynu nadkrytycznego w otworze wylotowym.

Stosunek między odległością (L1 lub L2) a średnicą (D1 lub D2) otworów wylotowych 39 i 41 jest tak dobrany, aby uzyskać minimalną stratę energii i większe prędkości poprzez przemianą energii ciśnienia na energię kinetyczną.

Na fig. 4 i 5 przedstawiono szczegółowe rozwiązania dyszy zastosowanej w wynalazku. Przewiercone mogą być otwory wylotowe o średnicach do 0,02 mm. Dysze, które zostały zastosowane do przeprowadzenia testów, mają otwory wylotowe o średnicy w zakresie od 0,02 do 0,04 mm.

W innym przykł adzie wykonania wynalazku, jeden lub wię cej zewnę trznych otworów wylotowych są tak przewiercone, że ich osie zbiegają się na osi centralnego otworu wylotowego. Kąt tworzony przez osie zewnętrznych otworów wylotowych z osią centralnego otworu wylotowego wynosi od 1 do 30°.

Górna powierzchnia korpusu 36 dyszy 27 posiada wewnętrzny pierścieniowy rowek 50, który rozciąga się wokół końca wlotowego centralnego kanału 37, a także zewnętrzny pierścieniowy rowek 52, który rozciąga się wokół końców wlotowych kanałów 38.

Na fig. 6 przedstawiono zespół dyszy 27. Pierścieniowy rowek 50 korpusu 36 mieści pierwszą uszczelkę O-ring 54 a zewnętrzny pierścieniowy rowek 52 mieści drugą uszczelkę O-ring 56. Korpus 36 umieszczony jest w kielichu 58, który mieści także blok dyszy 60, którego dolny koniec jest połączony z drugą uszczelką O-ring 56. Na dolnej części swej długości blok dyszy 60 posiada centralny dolny otwór 62, który łączy się na swym górnym końcu z bocznym otworem 64. Na górnej części swej długości, blok dyszy 60 posiada centralny górny otwór 66. Trzon dyszy 68 rozciąga się wzdłuż centralnego górnego otworu i dolnego otworu 66, 62 i posiada dolny koniec połączony z pierwszą uszczelką O-ring 54. Trzon dyszy 68 posiada centralny otwór 70. Wokół trzonu dyszy 68 występuje zwykle dodatkowa uszczelka (nie pokazana), służąca do uszczelnienia górnej części bloku dyszy 60.

W trakcie pracy, ciekł y roztwór doprowadzany jest do centralnego otworu 70 trzonu dyszy 68 a stąd do końca wlotowego centralnego kanału 37 przechodzącego przez korpus 36. Złącze między centralnym otworem 70 trzonu dyszy 68 a korpusem 36 jest uszczelnione przez pierwszą uszczelkę O-ring 54. Płyn nadkrytyczny, ewentualnie razem z modyfikatorem, doprowadzany jest do bocznego otworu 62, a stamtąd do kanałów 38 poprzez korpus 36. Złącze pomiędzy centralnym dolnym otworem 62 a kanałami 38 uszczelnione jest od wewnątrz przez pierwszą uszczelkę O-ring 54, zaś od zewnątrz przez drugą uszczelkę O-ring 56.

Roztwór wypływa z centralnego otworu wylotowego 39 z dużą prędkością i rozbijany jest na drobne kropelki, wchodząc w styczność z płynem nadkrytycznym. Rozbijanie ciekłego strumienia roztworu jest znacznie zintensyfikowane przez płyn nadkrytyczny wypływający z otworów wylotowych 41 przy założeniu, iż prędkość płynu nadkrytycznego jest bardzo duża, rzędu prędkości dźwięku dla temperatury roboczej i ciśnienia. Wpływ płynu nadkrytycznego na zintensyfikowanie rozbijania ciekłego strumienia roztworu ma znaczenie krytyczne i określa kształt, wielkość i uzysk produktu.

Płyn nadkrytyczny doprowadzany jest do naczynia precypitacyjnego przy zastosowaniu pompy 8, która pozwala na ustalenie przepływu płynu nadkrytycznego. Temperatura płynu nadkrytycznego przepływającego przez linię 35 ustalana jest przez podgrzewacz 17 na wartości wyższej niż temperatura wewnątrz naczynia formowania cząstek 22, biorąc pod uwagę obniżenie się temperatury wynikające z rozprężania poprzez otwory wylotowe dyszy 27. Następnie do płynu nadkrytycznego dodawany jest modyfikator z założoną prędkością przepływu, przy zastosowaniu pompy 9. Roztwór pompowany jest przez pompę 10 do naczynia formowania cząstek 22, gdzie osiągane są warunki stanu ustalonego.

Po doprowadzeniu do naczynia formowania cząstek 22 pewnej ilości roztworu, pompy 9 i 10 są zatrzymywane i do naczynia formowania cząstek 22 doprowadzany jest tylko płyn nadkrytyczny, aż wytrącony proszek nie będzie zawierał rozpuszczalnika i modyfikatora.

W naczyniu formowania cząstek 22 jest zmniejszane ciśnienie a proszek jest odzyskiwany.

Poniżej przedstawiono przykłady realizacji sposobu według wynalazku. Wykorzystana aparatura jest podobna do urządzenia, przedstawionego na fig. 1.

PL 205 820 B1

P r z y k ł a d 1

Przygotowanie cząstek alkalicznej fosfatazy (ALP).

W przykładzie tym sposób według wynalazku wykorzystany został do spreparowania proszków białkowych z zastosowaniem alkalicznej fosfatazy (ALP).

Zastosowano roztwór ALP (SIGMA Chemicals) w wodzie dejonizowanej w stężeniu 0,2% wagowo. W charakterze płynu nadkrytycznego i modyfikatora zastosowano dwutlenek węgla i etanol.

Roztwór doprowadzono do naczynia formowania cząstek 22 za pomocą pompy 10 z prędkością przepływu 0,2 g/min. Nadkrytyczny dwutlenek węgla doprowadzono za pomocą pompy 8 z prędkością przepływu 30 g/min, zaś etanol doprowadzono za pomocą pompy 9 do linii 34 z prędkością przepływu 4 g/min i zmieszano z nadkrytycznym dwutlenkiem węgla przed wejściem do naczynia formowania cząstek.

Płyn nadkrytyczny wtryskiwano do naczynia formowania cząstek przez cztery zewnętrzne otwory wylotowe dyszy, każdy o średnicy 0,04 mm. Roztwór wtryskiwano do naczynia formowania cząstek przez centralny otwór wylotowy dyszy o średnicy 0,04 mm. Długość wszystkich otworów wylotowych wynosiła 0,2 mm.

Temperatura i ciśnienie w naczyniu formowania cząstek utrzymywano odpowiednio na poziomie T = 40°C i P = 10,0 MPa. Wytrą cone cz ą stki gromadzono na filtrze 23 na dnie naczynia formowania cząstek, zaś płyn nadkrytyczny, modyfikator i wodę gromadzono w cylindrze separatora 26 pod ciśnieniem atmosferycznym.

Roztwór i dwutlenek węgla wraz z modyfikatorem podawano przez 240 minut. Po zaprzestaniu doprowadzania roztworu do naczynia formowania cząstek, doprowadzano czysty dwutlenek węgla w celu ekstrakcji wszelkich resztek rozpuszczalnika i modyfikatora z wytrąconych proszków. Zazwyczaj naczynie formowania cząstek przemywane było dwiema objętościami dwutlenku węgla w celu otrzymania suchych proszków.

Po zmniejszeniu ciśnienia, naczynie formowania cząstek otworzono i odzyskano proszki.

Uzysk zgromadzonego proszku wynosił około 70%.

Fotomikrografie SEM (fig. 7, 8) pokazują, iż otrzymane proszki odznaczają się równoważną średnicą mniejszą niż 1 μm i wąskim rozkładem wielkości.

Wykryta resztkowa aktywność enzymatyczna (ALP) wynosiła 90% w porównaniu z nieprzetworzonym komercyjnym reagentem.

P r z y k ł a d 2

Przygotowanie cząstek lizozymu

W tym przykładzie sposób według wynalazku wykorzystywano do przygotowania proszków białkowych z zastosowaniem lizozymu.

Wykorzystano roztwór lizozymu (SIGMA Chemicals) w wodzie dejonizowanej o stężeniu 0,2% wagowo. W charakterze płynu nadkrytycznego i modyfikatora zastosowano dwutlenek węgla i etanol.

Roztwór doprowadzano do naczynia formowania cząstek 22 za pomocą pompy 10 z prędkością przepływu 0,2 g/min. Nadkrytyczny dwutlenek węgla doprowadzano za pomocą pompy 8 z prędkością przepływu 30 g/min, zaś etanol za pomocą pompy 9 do linii 34 z prędkością przepływu 4 g/min i mieszano go z nadkrytycznym dwutlenkiem węgla przed wejściem do naczynia formowania cząstek.

Temperaturę i ciśnienie w naczyniu formowania cząstek utrzymywano odpowiednio na poziomie

T = 40°C i P = 10,0 MPa.

Wytrącone cząstki gromadzono na filtrze 23 na dnie naczynia formowania cząstek, zaś płyn nadkrytyczny, modyfikator, wodę i substancję rozpuszczoną, która nie uległa ostatecznie precypitacji, gromadzono w cylindrze separatora 26 pod ciśnieniem atmosferycznym.

Po doprowadzeniu pewnej ilości substancji rozpuszczonej do naczynia formowania cząstek, pompy 9 i 10 zatrzymywano a do naczynia formowania cząstek doprowadzano czysty dwutlenek węgla w celu wysuszenia wytrąconych proszków. Zazwyczaj do otrzymania suchych proszków potrzebna była tylko dwukrotna objętość naczynia formowania cząstek.

W tym momencie procesu możliwe było zmniejszenie ciśnienia w naczyniu formowania cząstek w celu otwarcia i odzyskania proszków.

Uzysk zgromadzonego proszku wynosił około 90%.

PL 205 820 B1

Fotomikrografie SEM (fig. 9, 10, 11) pokazują, iż otrzymane proszki odznaczają się równoważną średnicą mniejszą niż 1 μm i wąskim rozkładem wielkości.

Wykryta resztkowa aktywność enzymatyczna (ALP) wynosiła 94% w porównaniu do nieprzetworzonego komercyjnego reagenta.

P r z y k ł a d 3

Przygotowanie cząstek trehalozy.

W tym przykładzie sposób według wynalazku wykorzystano do przygotowania proszków trehalozy z roztworów wodnych.

Wykorzystano roztwór dwuwodzianu trehalozy (SIGMA Chemicals) w wodzie dejonizowanej o stężeniu 2% wagowo. W charakterze płynu nadkrytycznego i modyfikatora zastosowano dwutlenek węgla i etanol.

Płyn nadkrytyczny wtryskiwany jest do naczynia formowania cząstek przez cztery zewnętrzne otwory wylotowe dyszy, każdy o średnicy 0,04 mm. Roztwór wtryskiwano do naczynia formowania cząstek przez centralny otwór wylotowy dyszy o średnicy 0,04 mm. Długość wszystkich otworów wylotowych wynosiła 0,2 mm.

Temperaturę i ciśnienie w naczyniu formowania cząstek utrzymywano odpowiednio na poziomie T = 40°C i P = 10,0 MPa.

Po doprowadzeniu pewnej ilości substancji rozpuszczonej do naczynia formowania cząstek, pompy 9 i 10 zatrzymywano a do naczynia formowania cząstek doprowadzano tylko płyn nadkrytyczny w celu wysuszenia wytrąconych proszków. Zazwyczaj do otrzymania suchych proszków potrzebna była tylko dwukrotna objętość naczynia formowania cząstek.

Uzysk zgromadzonego proszku wynosił około 80%.

Na fig. 12 i 13 przedstawiono fotomikrografie SEM cząstek trehalozy, otrzymanych w warunkach przykładu 3.

Rozkład wielkości cząstek trehalozy, przedstawiony na fig. 14 wyznaczony został przy zastosowaniu urządzenia Aerosizer no. 3225 (TSI-Amherst) i odznaczał się wartością średnią 1,89 nm.

Claims

1. Urządzenie do wytwarzania cząstek substancji o wymiarach mikronowych i submikronowych przy zastosowaniu procesu rekrystalizacji z antyrozpuszczalnikiem gazowym (GAS), zawierające naczynie formowania cząstek oraz środki do wprowadzania roztworu substancji i płynu nadkrytycznego do naczynia formowania cząstek, zawierające dyszę posiadającą oddzielne kanały przeznaczone dla roztworu i dla płynu nadkrytycznego oraz odrębne otwory wylotowe przy dolnych końcach oddzielnych kanałów, tak iż w trakcie użytkowania pierwszy kontakt między roztworem i płynem nadkrytycznym następuje w naczyniu formowania cząstek poniżej odrębnych otworów wylotowych, znamienne tym, że kanały (37, 38) zawierają górną część o dużej średnicy, przechodzącą w dolną część o małej średnicy.

2. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że dysza (27) posiada pojedynczy centralny otwór wylotowy (39) oraz liczne zewnętrzne otwory wylotowe (41), przy czym centralny otwór wylotowy (39) jest przeznaczony do prowadzenia strumienia roztworu, zaś zewnętrzne otwory wylotowe (41) są przeznaczone do prowadzenia strumienia czystego płynu nadkrytycznego.

3. Urządzenie według zastrz. 2, znamienne tym, że zewnętrzne otwory wylotowe (41) rozmieszczone są w takiej samej odległości od centralnego otworu wylotowego (39).

4. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że kanały (37, 38) rozciągają się poprzez korpus (36) dyszy.

PL 205 820 B1

5. Urzą dzenie wedł ug zastrz. 4, znamienne tym, ż e korpus (36) dyszy zaopatrzony jest w uszczelkę (54) do szczelnego rozdzielenia odpowiednich górnych końców przechodzących przezeń kanałów.

6. Urządzenie według zastrz. 5, znamienne tym, że uszczelka (54) mieści się w rowku (50) w korpusie (36) dyszy.

7. Urządzenie według zastrz. 2 albo 3, znamienne tym, że otwory wylotowe (39, 41) znajdują się poniżej wierzchołka stożkowej kształtki (40, 42) dyszy (27).

8. Urządzenie według zastrz. 7, znamienne tym, że wyloty znajdują się przy dolnych końcach otworów wylotowych (39, 41), przy czym średnica tych otworów wylotowych (39, 41) wynosi między 0,02 a 0,1 mm, a korzystnie między 0,02 i 0,04 mm, zaś stosunek długości do średnicy otworów wylotowych (39, 41) wynosi między 5 a 10.

9. Urządzenie według zastrz. 7, znamienne tym, że wyloty znajdują się przy dolnych końcach otworów wylotowych (39, 41), przy czym osie tych otworów wylotowych (39, 41) zbiegają się, zaś kąt między tymi osiami wynosi między 1 a 30°.

10. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że dysza (27) zawiera elementy do wprowadzania modyfikatora do naczynia formowania cząstek (22).

11. Urządzenie według zastrz. 10, znamienne tym, że dysza (27) ma wylot prowadzący strumień roztworu zmieszanego z modyfikatorem.

12. Urządzenie według zastrz. 10, znamienne tym, że dysza (27) ma wylot prowadzący strumień płynu nadkrytycznego zmieszanego z modyfikatorem.

13. Dysza urządzenia do wytwarzania cząstek substancji o wymiarach mikronowych i submikronowych przy zastosowaniu procesu rekrystalizacji z antyrozpuszczalnikiem gazowym (GAS), przeznaczona do wprowadzania roztworu substancji oraz płynu nadkrytycznego do naczynia formowania cząstek, która to dysza zawiera oddzielne kanały dla roztworu i dla płynu nadkrytycznego oraz odrębne otwory wylotowe przy dolnych końcach oddzielnych kanałów, tak iż w trakcie użytkowania pierwszy kontakt między roztworem a płynem nadkrytycznym następuje poniżej tych odrębnych otworów wylotowych, znamienna tym, że kanały (37, 38) zawierają górną część o dużej średnicy, przechodzącą w dolną część o mał ej ś rednicy.

14. Dysza według zastrz. 13, znamienna tym, że zawiera centralny otwór wylotowy (39) do prowadzenia strumienia roztworu oraz liczne zewnętrzne otwory wylotowe (41) do prowadzenia strumienia czystego płynu nadkrytycznego lub strumienia płynu nadkrytycznego w mieszance z modyfikatorem.

15. Sposób wytwarzania cząstek substancji o wymiarach mikronowych i submikronowych przy zastosowaniu procesu rekrystalizacji z antyrozpuszczalnikiem gazowym (GAS), zawierający etap doprowadzania płynu nadkrytycznego, czystego lub w mieszance z modyfikatorem, oraz doprowadzenia roztworu przez dyszę do naczynia formowania cząstek pod kontrolowanym ciśnieniem i temperaturą, tak iż rozpuszczalnik ulega ekstrakcji z roztworu pod wpływem płynu nadkrytycznego i następuje precypitacja (wytrącanie) cząstek o wymiarach mikronowych i submikronowych, przy czym płyn nadkrytyczny i roztwór są doprowadzane poprzez odpowiednie kanały dyszy, tak aby wychodziły z niej przez odrębne otwory wylotowe przy dolnych końcach odpowiednich kanałów, przy czym pierwszy kontakt między płynem nadkrytycznym a roztworem następuje w naczyniu formowania cząstek poniżej odrębnych otworów wylotowych, znamienny tym, że w dyszy stosuje się kanały (37, 38) zawierające górną część o dużej średnicy, przechodzącą w dolną część o małej średnicy.

16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że roztwór wprowadza się do naczynia formowania cząstek w mieszance z modyfikatorem.

17. Sposób według zastrz. 15 albo 16, znamienny tym, że stosuje się roztwór stanowiący wodny roztwór zawierający związek farmaceutyczny chemiczny, jako płyn nadkrytyczny stosuje się dwutlenek węgla, zaś jako modyfikator stosuje się etanol.

18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że stosuje się ciśnienie w naczyniu formowania cząstek, mające wartość pomiędzy wartością ciśnienia krytycznego dwutlenku węgla a 30 MPa, korzystniej między 8 a 12 MPa, i temperaturę w naczyniu formowania cząstek pomiędzy 30 a 80°C, a korzystniej pomię dzy 40 a 50°C.

19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że stosuje się stosunek między prędkością przepływu masy dwutlenku węgla i modyfikatora, wynoszący między 2 a 40 a korzystnie między 6 a 8, i stosunek mię dzy prę dkoś cią przepł ywu masy modyfikatora i wodnego roztworu, wynoszą cy mię dzy 5 a 40, a korzystnie pomię dzy 10 a 25.

PL 205 820 B1

20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że stosuje się prędkość dwutlenku węgla na odpowiednim wylocie dyszy rzędu prędkości dźwięku w dwutlenku węgla w temperaturze i przy ciśnieniu występujących w naczyniu formowania cząstek.

21. Sposób według zastrz. 15 albo 16, znamienny tym, że stosuje się roztwór zawierający farmaceutyczny związek chemiczny oraz rozpuszczalnik rozpuszczalny w płynie nadkrytycznym, wybrany spośród etanolu, metanolu, dimetylosulfotlenku, izopropanolu, acetonu, tetrahydrofuranu kwasu octowego, glikolu etylenowego, glikolu polietylenowego i N,N-dimetyloaniliny.

22. Sposób według zastrz. 15 lub 16, znamienny tym, że stosuje się płyn nadkrytyczny wybrany spośród etanu, etylenu, propanu, sześciofluorku siarki, tlenku azotu, chlorotrifluorometanu, monofluorometanu, ksenonu oraz ich mieszanek.

23. Sposób według zastrz. 15 albo 16, znamienny tym, że stosuje się modyfikator wybrany spośród etanolu, metanolu, dimetylosulfotlenku, izopropanolu, acetonu, tetrahydrofuranu kwasu octowego, glikolu etylenowego, glikolu polietylenowego i N,N,-dimetyloaniliny.