JP5016785B2 - 微細粒子の生成装置 - Google Patents
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Description
なお、この明細書では、上記の各方法を含み、ノズルと超臨界流体とを用いる溶質の析出方法を総称して『超臨界晶析法』と呼ぶ。
また、超臨界急速膨張法では、核生成及び粒子成長期間が短いため、微細粒子でかつ非晶質となる場合が多い。非晶質化することにより、溶解度や溶解速度を増大させることができるため、難溶性薬物の溶出性を改善させることができる。そのため、近年においては、この超臨界急速膨張法の医薬品製造への適用が活発に検討されている。
この超臨界貧溶媒法は、溶質を溶媒に溶解した後に超臨界流体と接触させるため、超臨界急速膨張法に比べて溶質濃度を高くすることが可能であり、高い収率が期待でき、更に熱的に不安定な物質に対しても適用可能であると言われている。
ここで、超臨界晶析法に用いることができる超臨界流体としては、二酸化炭素、アンモニア、水、アルコール等の超臨界流体が挙げられるが、中でも超臨界二酸化炭素が好ましい。これは、二酸化炭素は、その臨界温度が31.3℃、臨界圧力が7.38MPaと、アンモニア(臨界温度:132.3℃、臨界圧力:11.28MPa)、水(臨界温度:374.1℃、臨界圧力:22.06MPa)等に比してその臨界点が低く、容易に超臨界状態とすることができること。また、化学的に安定で、不燃性であることから、取扱いが容易であること。更に、安価であり、自然界に存在する物質であることから、地球環境への負荷が少ないこと。常温・常圧で気体であるため、反応終了後常圧に戻すことにより容易に除去できること、等の利点を有するためである。
そのため、以下、超臨界流体として超臨界二酸化炭素を用いた超臨界急速膨張法の場合につき、本発明を説明する。
なお、図1は本発明に係る微細粒子の生成装置の全体を概念的に示した図、図2〜図7は本発明に係る微細粒子の生成装置の要部であるノズルの種々の実施の形態を概念的に示した図である。
なお、上記流量計17は、コリマス式質量流量計で、配管中を流れる流体の密度、温度、流量及び積算流量を測定することができるものである。
なお、他の超臨界流体を使用する場合は、少なくともその超臨界流体の臨界圧力に充分に耐え、かつ臨界温度以上に上昇させることが可能なように上記耐圧容器21等を設計する必要がある。
また、図中40は微細粒子の回収手段を示し、該回収手段40は、前記ノズル31の前方周囲を覆う回収容器(噴霧室)41で構成され、必要に応じて例えばサイクロン、バグフィルター等の気固分離手段及び排気ブロワー(図示省略)が連設されている。また、42は上記回収容器(噴霧室)41の下部に設けられた熱風供給手段で、この熱風供給手段42には、気体供給装置(図示せず)から一定温度に加熱された気体が供給される。
即ち、上記ノズル本体1は、両端面が閉じた略円筒状の部材で、該ノズル本体1の一端面の中央部には円柱状の切り欠き孔3が形成され、側面(又は他の端面)には供給口4が形成されている。そして、供給口4には上記配管32が連結され、耐圧容器21内の溶質が溶解した超臨界流体がこの配管32を介してノズル本体1内に供給される。
なお、環状開口7の長さLは、厳密には幅方向中央の円周長さとなるが、幅Xは極小であるために円柱状切り欠き孔3の内周長さと考えてよい。
この実施例に係るノズル本体1は、両端面が閉じた略四角筒状の部材である。そして、このノズル本体1の一端面には、図2の円柱状の切り欠き孔3に代えて、直方体状の切り欠き孔3が形成されている。また、図2のニードル2に代えて、先端部が断面視三角形に切り欠かれた略直方体状(略板状)の可動子2が設けられている。
この様な構成とすることにより、微細粒子の生産量を更に増大させることができる。なお、円環状の切り欠き孔3aは図示したように断続でも、連続でもよい。但し、連続の円環状切り欠き孔3aとした場合には、中心部を別途部材を設けて支える必要がある。
なお、この実施例において、ニードル2の先端部を円錐状(又は切頭円錐状)とし、切り欠き孔3も切頭円錐状にしてもよい。
なお、ノズル31の断面積縮小部の開口幅Xは、事前に摘み5を操作すること等により最適な開口幅Xに調整しておく。
この際、本発明に係るノズル31の断面積縮小部の開口7は、細長い所謂スリット状であるため、ノズル内で発生した上記溶質の核は、ノズル31の内部に滞留することなく、より圧力損失の低い箇所に粒子が移動し、極めて短時間でノズル31内を通過して回収容器(噴霧室)41内に噴出されるため、溶質の核が大きな粒子に成長することはない。また、ノズル内で発生した溶質の核は、1点に集中することはなく断面積縮小部の開口7の長手方向に分散するため、衝突が回避され、粒子同士の凝集・癒着によって粒子径が大きくなることもなく、微細で粒度分布も狭い粒子を得ることができる。更に、ノズル31の断面積縮小部の開口7が上記ノズル内で発生した溶質の核によって閉塞することもなく、また、万一開口7の一部又は全部が発生した溶質の核によって閉塞しても、開口7を一時的に広げることにより閉塞を瞬時に解消することができ、微細粒子を効率的に生成することができる。
なお、ノズル31から噴出された超臨界二酸化炭素が大気圧までその圧力が降下したときに、二酸化炭素の凝固点(−78.5℃)以下にまで温度が降下しないよう、上記耐圧容器21内での二酸化炭素の超臨界状態時における温度と圧力を調整することは、上記の凝結による微細粒子の凝集を起こさせない観点から好ましい。
微細粒子を生成する原料として、関東化学株式会社製のテオフィリンを用いた。このテオフィリンは、キサンチン系気管支拡張剤(喘息治療薬)として用いられる白色粉末の医薬品である。
装置として、図1に示した微細粒子の生成装置を使用し、ノズル31は、図2に示したニードル2と円柱状切り欠き孔3との組合せで、断面積縮小部としての環状の開口7が形成されるノズル(スウェージロック社製のニードルバルブ、ニードル径:4.0mm、断面積縮小部の開口幅(x):6μm、断面積縮小部の開口長さ(L):12.5mm、断面積縮小部の開口面積:0.075mm2)を使用した。
なお、ノズル31の出口付近に設けた熱風供給手段42から200℃の熱風を供給し、噴出させた超臨界二酸化炭素を瞬時に気化させて二酸化炭素とし、また生成した微細粒子を乾燥させた。
比較のため、上記試験例のノズル31を、従来より使用されている円筒状のステンレス製ノズル(ノズル(断面積縮小部)径:0.3mm、ノズル(断面積縮小部)開口面積:0.071mm2)に代え、他は上記試験例と同一の装置及び条件で、上記円筒状のステンレス製ノズルよりテオフィリンが溶解した超臨界二酸化炭素を噴出させ、生成された微細粒子を回収した。
上記試験例及び比較例で得られた各々の微細粒子の粒度分布を、レーザ回折式粒度分布測定装置(株式会社島津製作所製、SALD−2000A)を用いて測定した。
その測定結果を、表1に示す。
2,2a ニードル(可動子)
3,3a 切り欠き孔
4 供給口
5 摘み
6a 雄ネジ
6b 雌ネジ
7,7a 開口
8 ロート状側壁部
9 拡開部
10 超臨界二酸化炭素の供給手段
11 二酸化炭素ボンベ
12 一次バルブ
13 圧力計
14 冷却装置
15 高圧ポンプ
16 二次バルブ
17 流量計
18 加熱器
19 三次バルブ
20 溶解手段
21 耐圧容器
22 ヒーター
23 攪拌羽根
24 モーター
25 圧力計
16 温度計
30 噴霧手段
31 ノズル
32 配管
33 バルブ
40 回収手段
41 回収容器(噴霧室)
42 熱風供給手段
Claims (10)
- 流体を噴出させるノズルと、超臨界流体とを用いた超臨界晶析法による微細粒子の生成装置において、前記ノズルの断面積縮小部の開口を、幅が30μm以下であり、長さが前記幅の200倍以上である一定幅の長尺な開口としたことを特徴とする、微細粒子の生成装置。
- 上記超臨界晶析法が、溶質が溶解した超臨界流体をノズルより噴出させ、溶質を析出させる超臨界急速膨張法、又は溶質を溶解した溶液を超臨界流体中にノズルより噴出、或いは超臨界流体を溶質を溶解した溶液中にノズルより噴出させ、溶質を析出させる超臨界貧溶媒法のいずれかであることを特徴とする、請求項1に記載の微細粒子の生成装置。
- 上記ノズルの断面積縮小部の開口が、環状であることを特徴とする、請求項1又は2に
記載の微細粒子の生成装置。 - 上記ノズルの断面積縮小部の開口が、直線状であることを特徴とする、請求項1又は2
に記載の微細粒子の生成装置。 - 上記ノズルの断面積縮小部の開口が、複数個(複数本)形成されていることを特徴とす
る、請求項1〜4のいずれかに記載の微細粒子の生成装置。 - 上記環状の開口が、円柱状或いは円環状の切り欠き孔を有する固定子と、該固定子の前記切り欠き孔に侵入する同芯でかつ円柱状或いは円筒状の可動子とにより形成されていることを特徴とする、請求項3又は5に記載の微細粒子の生成装置。
- 上記直線状の開口が、直方体状の切り欠き孔を有する固定子と、該固定子の前記切り欠き孔に侵入する直方体状の可動子とにより形成されていることを特徴とする、請求項4、又は5に記載の微細粒子の生成装置。
- 上記開口の幅が、上記可動子の上記固定子への侵入位置によって調整されることを特徴とする、請求項6又は7に記載の微細粒子の生成装置。
- 上記固定子の切り欠き孔の先端に、拡開部が設けられていることを特徴とする、請求項
6〜8のいずれかに記載の微細粒子の生成装置。 - 上記超臨界流体が、超臨界二酸化炭素であることを特徴とする、請求項1〜9のいずれかに記載の微細粒子の生成装置。
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