ES2280850T3 - Procedimiento para preparar particulas compuestas. - Google Patents
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- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
Abstract
Un procedimiento para la producción de partículas compuestas (200, 380), que comprende: poner en contacto una emulsión (134) con un fluido supercrítico (162, 310), comprendiendo la emulsión (134) una fase continua de un líquido polar no soluble en el fluido supercrítico y una fase discontinua de una pluralidad de gotitas (160, 360), comprendiendo las gotitas (160, 360) una solución de un disolvente no polar soluble en el fluido supercrítico y presentando un primer material disuelto en su interior y un segundo material (220) disuelto o suspendido en su interior, siendo el primer material generalmente insoluble en el líquido polar, y extrayendo el disolvente no polar de la emulsión (134) usando el fluido supercrítico (162, 310) con lo que precipitan partículas compuestas (200, 380) en el líquido polar para formar una suspensión, comprendiendo las partículas compuestas (200, 380) el primer material y el segundo material (220).
Description
Procedimiento para preparar partículas
compuestas.
Esta patente reivindica prioridad a la solicitud
de patente provisional número de serie 60/417.941, presentada el 11
de Octubre de 2002; y 60/445.944, presentada el 7 de Febrero de
2003.
La presente invención se refiere en general a un
procedimiento de producción de partículas compuestas, y de forma
específica a un procedimiento de producción de partículas compuestas
que comprenden un polímero y un material biológicamente activo
mediante procesamiento con fluido supercrítico.
Procedimientos convencionales de preparación de
partículas poliméricas de material compuesto o simple incluyen
secado por pulverización y molienda por chorro. Además se han
producido partículas a partir de emulsiones usando técnicas tales
como polimerización por emulsión, evaporación de emulsión, y
extracción con disolvente de emulsiones. Técnicas de secado por
pulverización típicas incluyen la evaporación de un disolvente que
contiene el polímero usando aire caliente. Las elevadas
temperaturas usadas para tal procesamiento pueden degradar a veces
térmicamente fármacos y polímeros lábiles. Además, las partículas
obtenidas mediante secado por pulverización tienen de forma típica
una amplia distribución de tamaños, normalmente en el intervalo
micrométrico.
La molienda por chorro es una técnica usada para
producir partículas pequeñas, sin embargo, tales partículas tienden
a tener anchas distribuciones de tamaño no deseables. Sólo una
pequeña fracción de las partículas producidas usando molienda por
chorro tiene un tamaño que está en un intervalo nanométrico deseado.
De forma adicional, la energía de cizallamiento requerida por la
molienda por chorro puede degradar algunos materiales
biológicamente activos y polímeros.
Como se indicó anteriormente, se encuentran
disponibles técnicas convencionales que producen partículas a
partir de emulsiones. Los procedimientos de producción
convencionales incluyen polimerización por emulsión, evaporación de
emulsión, extracción de emulsión y destilación a vacío de
emulsiones. En lo referente a polimerización por emulsión se
preparan partículas pequeñas a partir de monómeros polimerizables
libres de radicales mediante uso de un procedimiento de
polimerización en presencia de agua. La polimerización por emulsión
tiene un efecto secundario desafortunado en cuanto a que quedan en
la suspensión materiales indeseados tales como monómeros,
oligómeros e iniciadores residuales.
El procedimiento de evaporación de emulsión
puede producir una suspensión de partículas nanométricas pero el
procedimiento tiene distintas desventajas. Una de las desventajas es
que el procedimiento se realiza a una velocidad indeseablemente
lenta que supera las 4 horas en algunos casos. En el procedimiento
de extracción de emulsión se usan disolventes orgánicos que ha dado
lugar a complicaciones relativas a posibles afecciones ambientales
y de salud que surgen del disolvente residual en las partículas
producidas.
Se han usado extracción con disolvente o de
emulsión de emulsiones
agua-en-aceite-en-agua
(W/O/W) para obtener partículas pequeñas. Desafortunadamente el
procedimiento de extracción de emulsión requiere grandes cantidades
de disolvente para extracción, que conduce a grandes corrientes de
residuo, mayor coste y toxicidad del disolvente residual. De forma
similar, la dilución con agua de emulsiones
aceite-en-agua (O/W) preparadas
usando disolventes orgánicos parcialmente solubles en agua puede
dar partículas pequeñas. Pero este procedimiento puede dar lugar a
bajas concentraciones de polímero en la dispersión final y usa
cantidades indeseablemente grandes de agua.
La destilación a vacío ha producido partículas a
partir de emulsiones pero el elevado coste de operación asociado
hace de este procedimiento económicamente indeseable. Además los
tiempos de procesamiento requeridos son prolongados para conseguir
un contenido en disolvente residual bajo en partículas producidas
por este procedimiento.
El documento US 5.874.029 describe un
procedimiento para crear micropartículas mediante precipitación de
las partículas desde una solución que es pulverizada en un
anti-disolvente supercrítico mediante una boquilla
de pulverización. Además el documento US 6.183.783 describe un
procedimiento para la preparación de microcápsulas, que comprenden
una sustancia activa recubierta con una capa de polímero polar en la
que el disolvente orgánico se extrae de la suspensión que comprende
la sustancia activa y el polímero polar mediante un fluido
supercrítico. Además, el documento
US-A-5639441 describe la suspensión
de materiales en un disolvente y la mezcla de la suspensión con un
fluido supercrítico.
A la vista de las limitaciones de los
procedimientos de procesamiento de la técnica anterior, sería
deseable producir partículas que usen una técnica que pueda dar
lugar a partículas que tengan un tamaño de partícula reducido en un
estrecho intervalo de distribución de tamaños, un tiempo de
procesamiento reducido y un coste reducido, y que no dañen o
degrade los componentes. Sería deseable además producir partículas
sin usar cantidades de disolvente indeseablemente grandes.
La presente invención proporciona un
procedimiento para la producción de partículas compuestas usando una
técnica de extracción con fluido supercrítico en una emulsión. De
acuerdo con la presente invención, el primero y segundo materiales
(por ejemplo, un polímero y un material biológicamente activo) se
disuelven en un disolvente no polar (es decir, aceite) para formar
una solución. De forma alternativa si el material biológicamente
activo es insoluble en el disolvente orgánico no polar, el material
se puede suspender en el disolvente para formar una suspensión de
disolvente. El polímero se puede disolver luego en la suspensión de
disolvente. La solución/suspensión se dispersa o emulsiona en un
disolvente polar (por ejemplo, agua) para formar una emulsión.
Preferiblemente, el disolvente es un disolvente orgánico, y se
añade un tensioactivo para formar así una emulsión
aceite-en-agua estable. La emulsión
aceite-en-agua se pone en contacto
con un fluido supercrítico para extraer el disolvente. Debido a que
el fluido supercrítico elimina el disolvente de la emulsión, los
materiales disueltos se sobresaturan y precipitan fuera de la
solución como partículas compuestas que incluyen tanto el primer
como segundo materiales. De acuerdo con lo anterior, las partículas
compuestas se producen de modo que el material biológicamente activo
se encapsula o introduce en una matriz polimérica
biodegradable.
Adicionalmente de acuerdo con la invención, el
material biológicamente activo se disuelve en un disolvente polar
(por ejemplo, agua) para formar una solución polar o acuosa. El
polímero se disuelve en un disolvente no polar y preferiblemente
orgánico para formar una solución disolvente. La solución acuosa se
emulsiona en la solución disolvente con un tensioactivo para formar
una emulsión agua-en-aceite (W/O).
La emulsión (W/O) se emulsiona luego en una segunda fase acuosa
para formar una emulsión
agua-en-aceite-en-agua
(W/O/W). La emulsión
agua-en-aceite-en-agua
(W/O/W) se pone en contacto con un fluido supercrítico para extraer
el disolvente de la solución y con ello producir partículas
compuestas que incluyen tanto el polímero como el material
biológicamente activo. El material biológicamente activo se puede
solvatar aún en la solución acuosa a al vez que se dispersa en toda
la matriz polimérica de la partícula compuesta.
De forma alternativa, si el material
biológicamente activo es insoluble en agua, este se suspende en agua
para formar una suspensión acuosa. El polímero se disuelve en el
disolvente para formar una solución disolvente o aceite. La
solución de aceite y suspensión acuosa se dispersan para formar una
emulsión agua-en-aceite (W/O). Esto
es, la solución de aceite forma la fase continua, y la suspensión
acuosa se dispersa en la solución de aceite como una fase
discontinua. La emulsión
agua-en-aceite (W/O) se invierte con
una segunda fase acuosa para formar una emulsión (W/O/W) múltiple.
Por tanto, se encuentran dispersadas dentro de la emulsión (W/O/W)
múltiple gotas o micelas que contienen una fase de aceite
discontinua, y dispersadas dentro de la fase de aceite se
encuentran gotas o micelas internas de la suspensión acuosa. Cuando
el disolvente o aceite se extrae de acuerdo con la invención, las
partículas compuestas resultantes tienen una matriz polimérica con
el material biológicamente activo (que puede suspenderse aún si se
desea o se puede secar para eliminar todo el agua) dispersado en su
interior.
La presente invención tiene utilidad en
industrias no relacionadas con la industria farmacéutica. Además,
en otro aspecto de la invención, una partícula compuesta se produce
que incluye, por ejemplo, un polímero y un pigmento, un óxido
metálico u otro material activo no biológico.
La fig. 1 es un dibujo esquemático de una
cámara de extracción usada en un procedimiento de acuerdo con la
invención que opera en un modo de proceso por lotes;
la fig. 2 es una vista esquemática en sección
transversal de una partícula compuesta producida de acuerdo con la
invención;
la fig. 3 es un dibujo esquemático de un
equipo para uso con un procedimiento de acuerdo con la
invención;
la fig. 4 es una micrografía SEM de partículas
compuestas producidas en el Ejemplo 1 de la presente invención;
la fig. 5 es un gráfico del perfil de
liberación de las partículas compuestas mostradas en la fig. 4;
la fig. 6 es una micrografía SEM de partículas
compuestas producidas en el Ejemplo 2 de la presente invención;
la fig. 7 es un gráfico del perfil de
liberación de las partículas compuestas mostradas en la fig. 6;
la fig. 8 es una micrografía SEM de partículas
compuestas producidas en el Ejemplo 3 de la presente invención;
la fig. 9 es una micrografía SEM de partículas
compuestas producidas en el Ejemplo 4(a) de la presente
inven-
ción;
ción;
la fig. 10 es una curva de distribución del
diámetro medio numérico de partículas compuestas mostradas en la
fig. 9;
la fig. 11 es un gráfico que muestra la
interrelación del tamaño de gota de emulsión frente al tamaño de
partícula compuesta de las partículas mostradas en la fig. 9; y
la fig. 12 es un gráfico del perfil de
liberación de las partículas compuestas producidas en los Ejemplos
4(a) y 4(b) respecto a un control.
La presente invención proporciona un
procedimiento de producción de partículas compuestas nanométricas y
micrométricas que usa extracción con fluido supercrítico de una
emulsión. Para formar las partículas compuestas, el primer y
segundo materiales, por ejemplo, un polímero y un material
biológicamente activo, se disuelven en un disolvente adecuado para
formar una solución. Si el material biológicamente activo es
insoluble en el disolvente orgánico, este se dispersa en el
disolvente en la forma de una suspensión. La solución (o suspensión)
se dispersa o emulsiona luego en un medio fluido incompatiblemente
soluble, de forma típica usando uno o más tensioactivos, para
formar una emsulsión. El disolvente es no polar (por ejemplo,
orgánico o basado en aceite), forma la fase discontinua y es
soluble en fluido supercrítico. La fase continua es polar (por
ejemplo, agua) y no es soluble en el fluido supercrítico que se usa
para extracción.
La emulsión se pone en contacto con el fluido
supercrítico, que elimina o extrae el disolvente soluble en fluido
preferencialmente supercrítico de la emulsión. La sobresaturación o
transferencia de materia provocada por la eliminación del
disolvente forma partículas compuestas suspendidas en la fase
continua. Las partículas compuestas son, por ejemplo, partículas
nanométricas poliméricas biodegradables que han incorporado material
biológicamente activo suspendido en agua. El secado de la
suspensión de partículas compuestas produce un polvo de las
partículas compuestas.
La presente invención proporciona también un
procedimiento de producción de partículas compuestas nanométricas y
micrométricas usando un fluido supercrítico y una emulsión múltiple
o
agua-en-aceite-en-agua
(W/O/W). De acuerdo con este aspecto de la invención, el polímero
se disuelve en el disolvente. El material biológicamente activo se
disuelve en agua, o si el material biológicamente activo es
insoluble en agua entonces el material biológicamente activo se
suspende en agua. La disolución o suspensión del material
biológicamente activo forma la fase acuosa. La fase acuosa o
primera fase de agua se emulsiona en el disolvente con un
tensioactivo para formar una primera emulsión de
agua-en-aceite (W/O). Es decir, la
primera emulsión tiene una fase de aceite continua y una fase de
agua discontinua. La primera emulsión (W/O) se emulsiona luego en
una segunda fase de agua (preferiblemente una fase acuosa) para
formar una segunda emulsión de
agua-en-aceite-en-agua
(W/O/W). Es decir, la segunda fase de agua llega a ser la fase
continua; la fase discontinua contiene la primera emulsión (W/O).
La primera fase de agua forma así microgotitas dispersadas en una
fase de aceite, y la fase de aceite se dispersa por si misma en la
segunda fase de agua. No se pretende que el término
"microgotitas" implique que las microgotitas sean de escala
micrométrica o de tamaño micrométrico, sino más bien que las
microgotitas sean menores respecto al tamaño de las gotitas de
emulsión (W/O) que contiene las microgotitas.
La emulsión de
agua-en-aceite-en-agua
(W/O/W) se pone en contacto con un fluido supercrítico para extraer
el disolvente. El fluido supercrítico elimina el disolvente de la
emulsión para producir una partícula compuesta que incluye tanto el
polímero como el agente biológicamente activo. El material
biológicamente activo se puede disolver o suspender aún en la fase
acuosa mientras entra en la matriz polimérica. Además, durante la
formación, se puede usar un co-disolvente para
precipitar el material biológicamente activo de la fase acuosa,
mientras que el fluido supercrítico provoca que el polímero
precipite de la fase de aceite.
Durante la formación de las partículas
compuestas se puede usar un co-disolvente opcional
para extraer o eliminar la fase continua mientras que el fluido
supercrítico provoca que los materiales (por ejemplo, el material
biológicamente activo + polímero) precipiten de la fase de
disolvente o de aceite. La eliminación de la fase continua seca las
partículas compuestas suspendidas y puede dar lugar a una suspensión
concentrada, torta o polvo seco. Un co-disolvente
adecuado para uso en una emulsión
aceite-en-agua es, por ejemplo, un
alcohol, y en particular n-pentanol. El
co-disolvente se debería seleccionar con la
condición de que el co-disolvente no disuelva o
re-disuelva los materiales usados para formar las
partículas compuestas.
Las partículas nanométricas compuestas
poliméricas biodegradables son de uso en formulaciones de liberación
controlada para la administración de materiales biológicamente
activos debido al prolongado tiempo de circulación en el cuerpo y a
su capacidad como vehículo efectivo. Las formulaciones de liberación
controlada diseñadas que usan partículas nanométricas poliméricas
biodegradables son a veces deseables en aplicaciones tales como
aplicaciones médicas, agrícolas, veterinarias y farmacéuticas. Las
ventajas de estas formulaciones pueden incluir una cantidad
reducida de concentraciones de fármaco residual debido a pocas dosis
de fármaco, un mejor direccionamiento de los fármacos a la zona
afectada en el cuerpo, una eficacia conservada de fármacos
inestables, una menor necesidad de cuidados de seguimiento del
paciente así como también mayor comodidad y complacencia del
paciente.
paciente.
En la fig. 1 se muestra un equipo de extracción
100 de acuerdo con la invención. El equipo de extracción 100
incluye un extractor 102. El extractor 102 tiene paredes que definen
una cámara de extracción 104. Una entrada 110 y una salida 120
comunican con la cámara de extracción 104 a través de las paredes
del extractor 102, y están preferiblemente en extremos opuestos del
extractor 102. Está dispuesta una frita 130 en la cámara de
extracción 104 en un extremo del extractor 102. Están dispuestas una
primera capa 134 rica en emulsión, y una segunda capa 138 de fluido
supercrítico y rica en disolvente generalmente en serie en la cámara
de extracción 104, con la capa 134 rica en emulsión próxima a la
frita 130 y la segunda capa 138 de fluido supercrítico y rica en
disolvente próxima a la salida 120.
Una fuente de fluido supercrítico 150 comunica
con la entrada 110 y suministra un fluido supercrítico a la entrada
110. En un procedimiento preferido de acuerdo con la invención el
fluido supercrítico contiene dióxido de carbono (CO_{2}). El
fluido supercrítico se introduce en la cámara de extracción 104 a
través de la entrada 110 y además a través de la frita 130. Es
decir, el fluido supercrítico entra por la entrada 110 y atraviesa
la frita 130 hasta la cámara de extracción 104. Debido a que la
primera capa 134 está próxima a la frita 130, el fluido
supercrítico entra en la cámara de extracción 104 en la primera capa
134. El fluido supercrítico fluye luego en una dirección indicada
por la DIRECCIÓN marcada por la flecha a través de la primera capa
134.
La frita 130 es preferiblemente metal, y más
preferiblemente acero inoxidable. Además, la frita 130 tiene
preferiblemente una elevada porosidad con pequeños orificios y está
dispuesta dentro de la cámara de extracción 104 próxima a la
entrada 110. Un flujo de fluido supercrítico que pasa a través de la
frita 130 se rompe en muchos flujos, gotitas o burbujas de menor
tamaño de fluido supercrítico, aumentando así una superficie o área
de contacto interfacial del fluido supercrítico.
En la primera capa 134 rica en emulsión se
suspenden gotitas de emulsión 160 y gotitas de CO_{2} 162 en una
matriz acuosa 166. En este procedimiento, la matriz acuosa 166 es un
disolvente polar y es preferiblemente agua. Las gotitas de emulsión
160 y gotitas de CO_{2} 162 entran en contacto entre ellas en la
primera capa 134. Debido a que el disolvente es preferentemente
soluble en las gotitas de CO_{2} 162, el disolvente migra desde
las gotitas de emulsión 160 a las gotitas de CO_{2} 162 y se queda
atrapado en ellas.
Las gotitas de CO_{2} 162 continúan hacia
dentro y a través de la segunda capa 138 portando el disolvente
disuelto en su interior. Se puede disponer una capa opcional de lana
de vidrio 170 en la cámara de extracción 104 para reducir el
volumen muerto de la cámara de extracción 104, preferiblemente la
lana de vidrio 170 es co-extensiva con la segunda
capa 138. Si la lana de vidrio 170 está presente las gotitas de
CO_{2} 162 que portan el disolvente atraviesan esta. Las gotitas
de CO_{2} 162 (que portan el disolvente disuelto en su interior)
salen de la cámara de extracción 104 a través de la salida 120. Una
unidad de recuperación 190 puede recuperar el fluido supercrítico
y/o cualquier disolvente incorporado o disuelto en el fluido
supercrítico, o el fluido supercrítico y/o disolvente se pueden
emitir a la atmósfera, según se desee.
Tal como se usa en esta invención, se usan de
forma intercambiable fluido supercrítico polar, acuoso, insoluble y
agua. Disolvente no polar, orgánico y fluido supercrítico soluble se
usan de forma intercambiable. Preferiblemente se selecciona un
disolvente orgánico que es inmiscible o emulsionable con agua.
Disolventes orgánicos preferidos que son inmiscibles en agua
incluyen, por ejemplo, tolueno, ciclohexano y hexano.
El material biológicamente activo es, por
ejemplo, un agente terapéutico que tiene al menos una de las
siguientes propiedades: soluble en un disolvente o fase de aceite,
soluble en agua o la fase acuosa, adecuado para formación de
suspensiones en agua o una fase acuosa y/o es adecuado para la
formación de suspensiones en el disolvente orgánico de la fase de
aceite. El agente terapéutico puede ser un esteroide, fármaco,
agente medicinal, material nutricional, proteína, péptido,
alcaloide, alquiloide, extracto de animal y/o de planta, antígeno,
ácido nucleico u otra secuencia genética, material vírico,
antibiótico, azúcar, nutricéutico y/o una vitamina. Adicionalmente
se reconoce que ciertas combinaciones de materiales biológicamente
activos son particularmente efectivas cuando se usan juntas. Por
ejemplo, son especialmente efectivos cuando se usan juntos
antibióticos múltiples (un "cóctel antibiótico") o una
proteína con un agente estabilizante tal como un azúcar. También,
son particularmente eficaces algunos materiales biológicamente
activos cuando se usan con una sustancia activante, por ejemplo,
insulina con glucosa. Y, algunas combinaciones de material
biológicamente activo actúan sinérgicamente cuando se usan juntos.
De acuerdo con lo anterior, el uso de uno o más materiales
biológicamente activos se encuentra dentro del alcance del término
"material biológicamente activo".
El polímero es preferiblemente un polímero
biodegradable que es soluble en una fase no polar, es decir, un
disolvente orgánico. Dependiendo de la aplicación son útiles otros
tipos de polímeros. Un mecanismo de liberación deseado influye en
la determinación de la idoneidad del polímero. Los mecanismos de
liberación por vía oral, nasal, por colon, transdérmica, rectal,
vaginal, subcutánea, por inhalación o pulmonar y otros, son todos
aplicaciones adecuadas que tienen diferentes requerimientos para el
polímero. De acuerdo con lo anterior, se determinan polímeros
apropiados según lo que demande la aplicación. El polímero puede
estar también en la forma precursores monoméricos o poliméricos y
puede tener lugar la polimerización antes o durante el contacto con
el fluido supercrítico. Además se pueden usar lípidos como el
material de la matriz.
Para la liberación por vía oral de fármacos que
se van a liberar en el colon se selecciona un polímero que puede
resistir el ácido estomacal y metabolismo de los enzimas
pancreáticos de modo que libera el material biológicamente activo
pasado el estómago y posteriormente en el tracto gastrointestinal.
Además, se puede añadir también un inhibidor de enzima para reducir
la degradación por el paso a través del estómago. Esta liberación
dirigida al colon se contempla como un subconjunto de un mecanismo
de liberación retardada en el tiempo o un procedimiento de
liberación específico de la zona. Mediante el control de la
velocidad de biodegradación y/o de la migración de material
biológicamente activo fuera de la partícula compuesta, se controla
estrechamente el tiempo, velocidad y mecanismo de liberación del
material biológicamente activo.
Para aplicaciones por vía transdérmica el
polímero es controlado de modo que protege y libera el material
biológicamente activo dentro del cuerpo de una persona antes de
liberar el material biológicamente activo. Por ejemplo, si se
requiere un material iónico para una aplicación por vía transdérmica
pero el material biológicamente activo no es iónico se selecciona
un polímero iónico. De forma alternativa, si el material
biológicamente activo es soluble en agua y es necesario un material
lipófilo para la aplicación por vía transdérmica se puede
seleccionar de nuevo un polímero apropiado. Polímeros biodegradables
preferibles incluyen poliésteres alifáticos termoplásticos tales
como polilactida (PLA), poliglicolida (PGA) y el copolímero de
lactida y glicolida designado
polilactida-co-poliglicolida (PLGA)
debido a su bio-compatibilidad, biodegradabilidad y
resistencia mecánica deseables.
El emulsionamiento de las fases polar y no polar
se consigue mediante un dispositivo de emulsionamiento. El
dispositivo de emulsionamiento puede ser un microfluidizador, un
emisor de ultrasonidos, un dispersador, un mezclador estático, un
molino coloidal, un molino por energía de un fluido, un mezclador de
turbina, una técnica de emulsionamiento espontáneo o equivalentes
comercialmente disponibles de los mismos.
Se puede añadir un tensioactivo para controlar
la estabilidad de la emulsión. La cantidad de tensioactivo se
minimiza debido a la rápida velocidad de la extracción del
disolvente de la emulsión. La extracción relativamente rápida
reduce el tiempo que la emulsión necesita permanecer estable.
Preferiblemente el tensioactivo se añade con el fin de obtener
partículas uniformes o finas, encapsulamiento o dispersión efectiva
del material biológicamente activo en la matriz polimérica, u otra
propiedad relacionada con el uso o administración de la partícula
compuesta. Durante la formación de partícula las moléculas de
tensioactivo presentes en el sistema pueden formar en el entorno
núcleos tras la formación para impedir el crecimiento de partícula
debido a aglomeración.
El fluido supercrítico es preferiblemente
dióxido de carbono supercrítico ("CO_{2}"). Sin embargo,
fluidos supercríticos preferibles alternativos adecuados incluyen
nitrógeno, trifluorometano, óxido nitroso, dimetiléter, alcanos
C1-C6 de cadena lineal o ramificada, alcanos,
alcoholes, y combinaciones de los mismos. Alcanos y alcoholes
preferibles incluyen etano, etanol, propano, propanol, butano,
butanol, isopropano, isopropanol y similares. El fluido
supercrítico se selecciona por lo general en referencia a la
solubilidad del disolvente y/o co-disolventes
presentes en la emulsión. Tal como se usa en esta invención
supercrítico puede incluir gas casi crítico, comprimido y licuado
así como también fluidos supercríticos.
En lo referente a la fig. 1 y a un primer
procedimiento de acuerdo con la presente invención, se disuelve un
polímero en un disolvente orgánico adecuado para formar una
solución. Se disuelve también un material biológicamente activo
(bioactivo) en la solución. La solución anterior se dispersa luego
en un líquido no miscible (que es preferiblemente agua) para formar
una emulsión. Esta es una emulsión
aceite-en-agua (O/W). Ambos, el
polímero y el material biológicamente activo se disuelven en el
disolvente o fase de aceite. De forma alternativa, el material
biológicamente activo es insoluble en el disolvente orgánico, y se
suspende en el disolvente orgánico para formar una suspensión. El
polímero es soluble en el disolvente orgánico, y se disuelve en el
disolvente orgánico para formar una solución. La
suspensión/solución orgánica anterior se dispersa en agua para
formar una emulsión
aceite-en-agua
(O/W).
(O/W).
En otra realización alternativa, se disuelve en
agua un material biológicamente activo soluble en agua para formar
una solución acuosa. Se disuelve un polímero en un disolvente
orgánico para formar una solución disolvente. La solución acuosa se
dispersa en la solución orgánica para crear una emulsión
agua-en-aceite (W/O). Se añade un
tensioactivo para estabilizar la solución. Además, se debe usar un
disolvente parcialmente soluble. La emulsión W/O se dispersa en un
segundo líquido acuoso para formar una emulsión W/O/W. La emulsión
W/O/W es por tanto una fase acuosa que tiene dispersado en su
interior micelas muy finas de una emulsión O/W. El fluido
supercrítico se burbujea a través de la emulsión W/O/W. Cuando el
fluido supercrítico entra en contacto con una micela, el disolvente
migra a la fase de fluido supercrítico. Cuando el disolvente migra,
la micela colapsa atrapando e incorporando el material
biológicamente activo soluble en agua dentro de los límites de la
partícula insoluble en agua. Se recupera luego la partícula
compuesta.
Las emulsiones
aceite-en-agua (O/W) son
particularmente adecuadas para situaciones en las que tanto el
polímero como el material biológicamente activo son solubles en un
disolvente orgánico, o si el polímero es soluble en el disolvente
orgánico y si el material biológicamente activo forma una suspensión
adecuada en el disolvente. Por el contrario, emulsiones
agua-en-aceite-en-agua
(W/O/W) o múltiples son particularmente adecuadas para situaciones
en las que el polímero es soluble en un disolvente orgánico y el
material biológicamente activo es soluble o se puede suspender en
agua. Debido a que la solubilidad es rara vez absoluta, hay una
plétora de aplicaciones en las que son particularmente eficaces
permutaciones en la emulsión. Por ejemplo, el disolvente es
parcialmente miscible con agua o preferentemente soluble en el
fluido supercrítico respecto al agua. De forma adicional, el
polímero, los materiales biológicamente activos y cualquiera de los
materiales adicionales que se incorporan en la partícula compuesta
pueden tener grados variados de solubilidad en el disolvente o en
el agua. De acuerdo con lo anterior, el uso de emulsiones
agua-en-aceite-en-agua
(W/O/W) o emulsiones (W/O/W/O...) se selecciona de forma que se
consiguen criterios predeterminados, tales como, por ejemplo,
facilidad de procesamiento y tamaño de partícula.
La emulsión es un medio acuoso o fase continua
en la que las micelas de disolvente orgánico se suspenden para
formar la fase discontinua. Las micelas de disolvente orgánico
incluyen el polímero disuelto y el material biológicamente activo.
En función de la elección de tensioactivo, las micelas pueden tener
el tensioactivo dispersado en toda la micela, o las micelas forman
una esfera y disposición de envoltura con el tensioactivo. En la
esfera y envoltura, la micela de disolvente forma la esfera, y el
tensioactivo recubre la superficie de la esfera para formar barrera
entre la emulsión dentro y el medio acuoso fuera. El tensioactivo se
puede seleccionar también de modo que cuando se usa en el
procedimiento, el tensioactivo actúa como una barrera química para
impedir que la partícula se aglomere una vez haya sucedido la
particularización.
Si se desea se dispersa la emulsión (O/W) en una
fase acuosa con agitación usando uno o más tensioactivos
adicionales para formar una segunda emulsión (W/O/W)
agua-en-aceite-en-agua.
Este procedimiento se repite tantas veces como se desee o sea
práctico. Por tanto, es posible una emulsión W/O/W/O/W... Cada una
de las iteraciones puede reducir adicionalmente el tamaño de
partícula, y puede incorporar materiales adicionales que se
disolvían en el medio de emulsionamiento. Se pueden reconocer
ventajas adicionales de esta técnica en el futuro, pero actualmente
parece haber un retorno de disminución de las ventajas de numerosas
iteraciones de la emulsión.
Se usan preferiblemente tensioactivos
convencionales que pueden formar emulsiones
agua-en-aceite,
aceite-en-agua y
agua-en-aceite-en-agua
con este procedimiento. Tensioactivos particularmente adecuados
incluyen albúmina de suero bovino, poli(alcohol vinílico),
fosfatidilcolina, glicocolatos y oleatos. Oleatos preferidos
incluyen monooleato de sorbitán (SPAN) y monooleato de
polioxietilensorbitán (TWEEN). TWEEN y SPAN se encuentran
comercialmente disponibles en ICI Americas, Inc. Preferiblemente el
tensioactivo usado en esta realización tiene un equilibrio
hidrófobo/lipófobo (HLB) adecuado para formar emulsiones w/o u o/w o
w/o/w estables. Se prefiere el uso de un tensioactivo aprobado por
la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) no tóxico. El
tensioactivo se selecciona usando criterios adicionales de modo que
cuando se usa en el procedimiento, el tensioactivo actúa como una
barrera química para impedir que las partículas compuestas se
aglomeren.
Ajustando la concentración de tensioactivo, la
velocidad de agitación dentro del dispersador y el grado de
homogenización se controla el tamaño de las micelas de la emulsión.
Mayores concentraciones de tensioactivos mayores velocidades de
agitación y mayores grados de homogenización tienden a producir
micelas más pequeñas. Además de la concentración de tensioactivo, y
velocidad y tiempo de agitación y homogenización, las propiedades
de las micelas se ven afectadas por otros factores que se controlan.
Los otros factores incluyen tamaño de gotitas de emulsión,
concentración del polímero en el disolvente orgánico, concentración
de aceite en la emulsión, contenido en agua en la emulsión y
cantidad del material biológicamente activo en la emulsión. Los
factores anteriores son parámetros que se seleccionan para
controlar el tamaño de partícula final y propiedades. Una vez
formadas, las micelas se mantienen preferiblemente en el tamaño
deseado durante periodos prolongados de tiempo y producen tamaños
de partículas que varían preferiblemente de 0,1 nanómetros a 10
micrómetros. La distribución de tamaño de partícula se controla
estrechamente. Si se desea, se controlan los parámetros de proceso
de modo que los tamaños de partícula compuesta pueden variar hasta
varios micrómetros en diámetro, sin embargo se prefieren partículas
compuestas que tengan diámetros en el intervalo nanométrico.
De forma alternativa se burbujea CO_{2}
supercrítico a través de una emulsión W/O/W. El CO_{2}
supercrítico extrae el disolvente de las micelas de W/O que están
dispersadas en la fase acuosa. Debido a la pérdida del disolvente
de la micela de W/O, el polímero y el material biológicamente activo
precipitan de la emulsión W/O/W. El precipitado polimérico forma
una matriz en la que está incorporado el material biológicamente
activo. Es decir, las partículas compuestas contienen el material
biológicamente activo contenido dentro o dispersado en toda la
matriz polimérica. El material biológicamente activo está en general
suspendido en la fase de agua original dentro de la matriz
polimérica. Tal partícula compuesta que tiene un polímero
biodegradable es útil, por ejemplo, como una formulación de
liberación controlada para liberación de fármaco y para
direccionamiento de fármaco.
El tamaño de partícula compuesta está
estrechamente relacionado con el tamaño de la gotita de la emulsión
de partida cuando se usan emulsiones O/W. Esto es debido a que la
difusión gradual del disolvente fuera de la gotita de emulsión hace
que el polímero en las gotitas auto-agregue y
precipite.
En lo referente a la fig. 2 se muestra un
diagrama en sección transversal esquemático de una partícula
compuesta producida mediante un procedimiento de acuerdo con la
invención. Cuando la micela de emulsión o gotita entra en contacto
con una gotita de fluido supercrítico en una cámara de extracción,
el disolvente no polar se transfiere desde la micela de emulsión al
fluido supercrítico. Cuando el disolvente migra fuera de la micela
de emulsión, el polímero y el material biológicamente activo
permanecen en la micela de emulsión. La micela de emulsión colapsa
en una partícula compuesta fina sólida 200. La partícula compuesta
200 tiene una matriz polimérica 210. Se incorporan cantidades
discretas de material biológicamente activo 220 dentro de la matriz
polimérica 210.
En un segundo procedimiento de acuerdo con la
presente invención se prepara una emulsión O/W o W/O/W de forma
similar a la forma anteriormente descrita, pero se usa un disolvente
orgánico parcialmente soluble en agua más que un disolvente no
miscible. Es decir, los materiales que se van a particulatizar, por
ejemplo, un polímero se disuelve en un disolvente parcialmente
soluble en agua o se suspende en agua o el disolvente orgánico
parcialmente soluble en agua. Disolventes orgánicos adecuados que
son parcialmente miscibles en agua pueden incluir, por ejemplo,
acetato de etilo, acetato de propilo y
2-butanona.
El disolvente parcialmente soluble en agua que
porta el polímero se emulsiona con el material biológicamente
activo en el agua con un tensioactivo para formar una emulsión O/W o
W/O/W (bien suspendido o bien disuelto en el disolvente) en el agua
con un tensioactivo para formar una emulsión O/W. Debido a la
solubilidad parcial del disolvente en el agua, se forma un
equilibrio termodinámico entre el disolvente parcialmente solvatado
y la fase acuosa de la emulsión O/W. Cuando se disuelve o suspende
el material biológicamente activo en agua se dispersa la solución o
suspensión acuosa en el disolvente parcialmente soluble en agua para
formar una emulsión W/O. La emulsión W/O se puede emulsionar luego
o bien dispersarse en una segunda fase de agua para formar una
emulsión W/O/W. Como en el caso de emulsiones O/W, se forma un
equilibrio termodinámico entre el disolvente parcialmente solvatado
y la fase acuosa en caso de la emulsión W/O/W.
Subsiguientemente, la emulsión se pone en
contacto con el fluido supercrítico de acuerdo con la invención. El
fluido supercrítico extrae el disolvente de la emulsión. Debido a
que hay una porción adicional de disolvente parcialmente solvatado
en la fase acuosa, además de extraer el disolvente directamente de
las micelas de emulsión, el fluido supercrítico también extrae el
disolvente que se disuelve en la fase acuosa externa de la emulsión
O/W o W/O/W.
La extracción del disolvente altera y desplaza
el equilibrio termodinámico entre el disolvente parcialmente
solvatado y la fase acuosa. Como consecuencia de la alteración tiene
lugar una transferencia de materia rápida del disolvente desde la
gotita de emulsión y hacia la fase acuosa. La transferencia de
materia da lugar a la sobresaturación y precipitación del material
biológicamente activo y del polímero como partículas compuestas.
La velocidad de extracción de
disolvente/transferencia de materia es útil para determinar el
tamaño de partícula compuesta. Con CO_{2} supercrítico la
velocidad de extracción del disolvente orgánico es muy rápida. La
extracción rápida puede llevar a la formación de partículas muy
pequeñas.
Las composiciones o materiales que se van a
particulatizar, por ejemplo, el polímero y el material
biológicamente activo, son preferiblemente insolubles o sólo
ligeramente solubles en agua. Debido a que muchos compuestos
farmacéuticos y polímeros son insolubles o ligeramente solubles en
agua, algunos procedimientos de acuerdo con la invención son
particularmente adecuados para uso con tales productos
farmacéuticos, polímeros y combinaciones de los mismos. Las
composiciones farmacéuticas se pueden administrar a pacientes como
suspensiones coloidales en agua. De forma alternativa, el
particulado se puede filtrar de la fase acuosa y recuperar para uso
en una forma distinta a una suspensión coloidal, por ejemplo, como
un polvo seco o una torta concentrada o pasta.
En otro procedimiento de acuerdo con la
invención se usan un disolvente orgánico inmiscible y un
co-disolvente. Se usa un
co-disolvente diferente del
co-disolvente citado anteriormente para extraer agua
con un polímero que es relativamente difícil de disolverse sólo en
el disolvente orgánico. El co-disolvente mejora la
solubilidad del polímero en el disolvente. Un ejemplo de un
co-disolvente adecuado respecto al carbonato de
propileno polimérico es acetona, o si se disuelve el polímero de
lactida/glicolida (PLG) en acetato de etilo.
En otro procedimiento de acuerdo con la
invención se proporciona un equipo 300. Una carcasa 302 define una
cámara 304 en la que se mantiene una fase supercrítica 310. Una
fuente de emulsión 320 proporciona una emulsión W/O/W u O/W a una
boquilla 330. La boquilla 330 define un conjunto de finas aperturas.
La emulsión se dirige a la boquilla 330 y a través de las aperturas
y dentro de la fase supercrítica 310 de modo que se inyecta en el
CO_{2} supercrítico 310. Se forman minúsculas gotitas de
pulverización de emulsión 360 en la fase supercrítica 310. Las
gotitas de pulverización de emulsión 360 tienen diámetros que son
aproximadamente los mismos que un diámetro de las aperturas
definidas por la boquilla 330. Debido a que las gotitas de
pulverización de la emulsión 360 son una emulsión, las gotitas de
pulverización de emulsión 360 comprenden una fase orgánica y una
fase acuosa. Una transferencia de materia entre la fase orgánica en
las gotitas de pulverización de emulsión 360 y la fase supercrítica
310 provoca la sobresaturación en las gotitas de pulverización de
emulsión 360. La sobresaturación precipita el polímero y el
material biológicamente activo co-disuelto o
suspendido en la forma de partículas compuestas finas 380. Las
partículas compuestas 380 caen al fondo de la carcasa 310 y son
recogidas en un colector 390 ahí
localizado.
localizado.
En este procedimiento, la velocidad de
transferencia entre la fase orgánica y la fase supercrítica es
rápida. El movimiento de las minúsculas gotitas de pulverización de
emulsión 360 dentro de la fase supercrítica 310 mejora la velocidad
de transferencia. Se añade un tensioactivo bien a la fase
supercrítica 310 o bien a la emulsión. El tensioactivo inhibe el
crecimiento de partícula mediante la estabilización de los núcleos
formados en las gotitas de pulverización de emulsión 360 durante o
inmediatamente después de la transferencia de materia. Las
partículas 380 obtenidas usando el procedimiento se encuentran de
forma típica en el intervalo nanométrico y son en general de forma
esférica y de aguja.
Las partículas 380 se obtienen en la forma de
una suspensión acuosa. Las partículas puras se obtienen mediante
filtrado de la suspensión acuosa usando ultrafiltración o
centrifugación a alta velocidad. El procedimiento se usa para
preparar partículas compuestas de una variedad de diferentes
materiales, y es adecuado para uso con disolventes orgánicos tanto
insolubles en agua como parcialmente solubles en agua.
En una realización preferida de acuerdo con la
invención, la emulsión y el fluido supercrítico se suministran a la
cámara de extracción de forma continua. Se forman partículas de
forma similar a los procesos de formación de partícula descritos
anteriormente. La suspensión acuosa de las partículas y el fluido
supercrítico que porta el disolvente se retiran de la cámara de
extracción de modo que la masa, volumen y presión en la cámara de
extracción se mantienen en general invariables. Es decir, la
velocidad de eliminación de materiales desde la cámara de
extracción es aproximadamente la misma que la velocidad a la que los
materiales entran en al cámara. De acuerdo con lo anterior, el
procedimiento de formación de partícula se mantiene de forma
continua, más que como un procedimiento por lotes.
En una aplicación alternativa, se introduce un
segundo material, es decir, algún otro distinto al material
biológicamente activo descrito anteriormente, en una matriz
polimérica para formar la partícula compuesta. Por ejemplo, la
industria de recubrimientos tiene aplicación para un pigmento o un
colorante más que el material biológicamente activo. En una
aplicación de este tipo la partícula compuesta incluye el pigmento
introducido en una matriz polimérica. Cuando la aplicación para la
partícula compuesta no es para uso dentro de un organismo vivo, se
usan otros procedimientos para liberar el material introducido desde
la matriz polimérica. Por ejemplo, el pigmento se libera mediante
fusión por calor del polímero más que por biodegradación o
migración.
De acuerdo con lo anterior, la presente
invención es adecuada para uso en la producción de partículas
nanométricas o partículas micrométricas de un polímero que tenga un
material no biológicamente activo introducido dentro de él, de modo
que forma una partícula compuesta. Estas partículas compuestas
pueden ser de uso en distintas industrias. Industrias ejemplo
incluyen industrias farmacéuticas, de pintura y recubrimientos,
electrónica, agrícolas, médicas y veterinarias. Los materiales
incluyen preferiblemente una toxina, insecticida, ayuda de
diagnóstico, producto químico agrícola, tinte, pigmento, pintura,
cosmético, explosivo, enzima, catalizador o una combinación de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Inicialmente se preparó una solución de PLGA/IN
mediante disolución de 10% de PLGA (p/p_{EA}) (6,0 g) e IN (0,6
g) en acetato de etilo saturado en agua (EA) para formar la SOLUCIÓN
1(a). Se disolvió 0,7 g de tensioactivo poli(alcohol
vinílico) (PVA) en agua saturada con acetato de etilo para formar la
SOLUCIÓN 1(b). La SOLUCIÓN 1(a) se mezcló en 140
gramos de SOLUCIÓN 1(b) para formar la MEZCLA 1(a). De
acuerdo con lo anterior, las concentraciones resultantes fueron EA
al 30% en p/p total, agua al 70% en p/p total, EU a 10% en p/p en
EA, y PVA al 0,5% p/p en agua. La MEZCLA 1(a) se emulsionó
usando un dispersador durante 3 minutos a 5000 rpm para formar la
EMULSIÓN 1(a).
\vskip1.000000\baselineskip
En una cámara de extracción que tiene un volumen
de 10 ml, se empaquetaron lana y esferas de vidrio en el volumen
muerto de la cámara de extracción para evitar la entrada de líquido
durante la extracción. La lana y esferas de vidrio también minimizó
la re-precipitación del tolueno residual durante la
despresurización. Se cargó una alícuota de 6,0 ml de la EMULSIÓN
1(a) en la cámara de extracción. Se burbujeó luego CO_{2}
supercrítico en la cámara de extracción a través de una frita de
acero inoxidable de 0,5 \mum que se dispuso en el fondo de la
cámara de extracción. Las condiciones en la cámara de extracción se
mantuvieron en una presión de 80 bar y una temperatura de 45 grados
Celsius (ºC). El CO_{2} se burbujeó a través de la cámara de
extracción a un caudal de 1 mililitro por minuto (ml/min). La
extracción de EA se completó en 60 minutos. Se despresurizó la
cámara de extracción y se abrió. Se obtuvo una suspensión coloidal
acuosa de partículas compuestas de PLGA/IN y se retiró de la cámara
de extracción.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo un análisis de la morfología de
partículas de PLGA/IN en la suspensión coloidal acuosa obtenida
usando microscopía electrónica de barrido (SEM). Se llevó a cabo el
análisis de distribución de tamaños usando dispersión de luz
dinámica (DLS). De la micrografía SEM, un ejemplo de la misma se
muestra en la fig. 4, se determinó que las partículas de PLGA/IN
estaban en la forma de partículas esféricas aisladas que tienen un
tamaño medio generalmente uniforme. De los resultados de DLS, las
partículas de PLGA/IN tenían un volumen medio de 881 nanómetros
(nm) con una desviación estándar de 507 nm. El gráfico de la fig. 5
ilustra el perfil de liberación de IN de las partículas compuestas
en una solución de tampón fosfato (pH 7,4) a 37ºC. La figura
muestra que aproximadamente el 80% del fármaco se libera en 400
minutos.
Se preparó la EMULSIÓN 2(a) en Ejemplo 2
de forma similar a la EMULSIÓN 1(a) en Ejemplo 1 excepto en
lo indicado a continuación. Se preparó la EMULSIÓN 2(a)
usándose 4,0 g de PLGA y 1,0 g de KP en 40,0 g de acetato de etilo,
que se dispersó en 160,0 g de agua con PVA al 0,5% en p/p.
Las partículas en Ejemplo 2 se produjeron en la
misma forma que las partículas que fueron producidas en el Ejemplo
1.
Se realizó el análisis de la morfología de
partículas de PLGA/KP en la suspensión coloidal acuosa obtenida de
la misma forma que en el Ejemplo 1. La fig. 6 es una micrografía SEM
de partículas de PLGA/KP producidas en el Ejemplo 2. Como en el
Ejemplo 1, las partículas son de forma esférica presentando una
distribución de tamaños claramente estrecha. De los resultados de
DLS las partículas producidas tenían un volumen medio de 900
nanómetros (nm) con una desviación estándar de 553 nm. El gráfico de
la fig. 7 ilustra el perfil de liberación de KP de las partículas
compuestas en una solución de tampón fosfato (pH 7,4) a 37ºC. La
figura muestra que aproximadamente el 80% del fármaco se libera en
400 minutos.
Inicialmente se disolvió 1,0 g de insulina (INS)
en 10 mililitros de una solución muy diluida de ácido clorhídrico
(pH 4) para producir la SOLUCIÓN 3(a). Se preparó la SOLUCIÓN
3(b) mediante disolución en diclorometano (DCM): PLGA al 5%
en p/p en DCM, y poli(alcohol vinílico) al 5% en p/p en DCM.
Se mezcló 10 ml de la SOLUCIÓN 3(a) en 100 ml de la SOLUCIÓN
3(b) para formar la MEZCLA 3(a). Se dispersó la MEZCLA
3(a) usando un homogenizador comercialmente disponible (por
ejemplo, Microfluidics Inc., modelo 110L) a 14.000 psi (3 pasos)
para formar una EMULSIÓN 3(a) W/O.
Se disolvió PVA al 5% (p/p) en 160,0 gramos de
EA saturada de agua para formar la SOLUCIÓN 3(c). Se mezcló
40,0 gramos de la EMULSIÓN 3(a) en 160 de SOLUCIÓN
3(c) para formar la MEZCLA 3(b). La MEZCLA 3(b)
se emulsionó usando un dispersador durante 3 minutos a 6000 rpm
para formar una EMULSIÓN 3(B) múltiple W/O/W.
Se produjeron partículas en el Ejemplo 3 de
forma similar a la usada en el Ejemplo 1.
Se realizó el análisis de la morfología de las
partículas de PLGA/INS en la suspensión coloidal acuosa obtenida
usando microscopía electrónica de barrido (SEM). A partir de la
micrografía SEM, de la que se muestra un ejemplo en la fig. 8, se
determinó que las partículas de PLGA/INS eran envolturas esféricas
huecas aisladas que tienen un tamaño medio en un intervalo de
aproximadamente 5 a aproximadamente 10 micrómetros.
Se añadieron 50 g de
poli(lactida)-glicolida (PLGA) y 0,85 g de
indometacina (IN) en 40,1 g de acetato de etilo saturado con agua.
Una vez añadido se disolvió el PLGA e IN para formar la SOLUCIÓN
4(a). La SOLUCIÓN 4(b) se formó disolviendo PVA (al
1% en peso) en agua saturada con acetato de etilo. La SOLUCIÓN
4(a) se mezcló en 160 g de SOLUCIÓN 4(b) para formar
la MEZCLA 4(a).
\global\parskip0.980000\baselineskip
La MEZCLA 4(a) se dividió en porciones,
que se homogenizaron usando un microfluidizador para formar
EMULSIONES 4(a)-4(c). Otra porción de
la mezcla se homogenizó usando un dispersador para formar la
EMULSIÖN 4(d). Se determinaron los tamaños de las gotitas
usando DLS y se enumeran en la Tabla 1.
En primer lugar se cargaron o bombearon 200
mililitros (ml) de la emulsión del Ejemplo 1 mediante la bomba de
emulsión en el extractor. De forma simultánea la bomba de fluido
supercrítico bombeó CO_{2} supercrítico a la cámara de extracción
a través de la frita en el fondo del extractor. Se mantuvo la cámara
de extracción a una presión y temperatura constantes (80 bar y 40ºC
respectivamente) en todo el experimento. El caudal de CO_{2}
supercrítico y la emulsión a través de la cámara de extracción se
mantuvieron también a una velocidad constante: 20 g/min de CO_{2}
y 1 ml/min de emulsión. El CO_{2} supercrítico fluyó hacia la
parte superior y entró en contacto con las gotitas de pulverización
de emulsión que fluían hacia la parte inferior. El CO_{2}
supercrítico disolvió el acetato de etilo de las gotitas de
pulverización de emulsión y llevó el acetato de etilo fuera de la
cámara. La disolución y pérdida del acetato de etilo de las gotitas
de pulverización de emulsión provocó que el PLGA precipitara en
partículas finas suspendidas en la fase de agua de las gotitas de
pulverización de emulsión. Las partículas suspendidas y la mezcla
agua/tensioactivo fluyeron hacia abajo dentro de la fase de
suspensión líquida. Se obtuvo una suspensión coloidal acuosa de
partículas de PLGA encapsuladas con IN.
Se realizó el análisis de la suspensión coloidal
acuosa de partículas compuestas de PLGA/IN usando un microscopio
electrónico de barrido (SEM) y DLS. Se determinó el contenido en
disolvente residual en la suspensión acuosa usando cromatografía de
gases (CG) y se encontró que es aproximadamente 50 partes por millón
(ppm).
Después de que se secaran las partículas
compuestas de PLGA/IN, las micrografías SEM mostraron que las
partículas compuestas de PLGA/IN eran partículas de forma esférica
monodispersadas que tienen un volumen medio de 188 nm. La fig. 9 es
una micrografía SEM de las partículas compuestas obtenidas en el
Ejemplo 4(a). Los tamaños medios numéricos de las partículas
compuestas de PLGA/IN obtenidas de cada una de las EMULSIONES
4(a)-4(d) se muestran en la Tabla 2.
La fig. 10 es una curva de distribución de tamaño numérico de las
partículas compuestas de PLGA/IN producidas en el Ejemplo 4. Como
se ilustra en la fig. 11 y Tabla 2 hay un aumento en el tamaño de
partícula con un aumento en el tamaño de la gotita de emulsión. La
fig. 12 es un gráfico que muestra el perfil de liberación en el
tiempo de las partículas compuestas producidas en los Ejemplos
4(a)-4(b) respecto a un control de
indometacina puro.
Los procedimientos y realizaciones descritas en
esta invención son ejemplos de estructuras, sistemas y
procedimientos que tienen elementos que corresponden a elementos de
la invención citados en las reivindicaciones.
Claims (52)
1. Un procedimiento para la producción de
partículas compuestas (200, 380), que comprende: poner en contacto
una emulsión (134) con un fluido supercrítico (162, 310),
comprendiendo la emulsión (134) una fase continua de un líquido
polar no soluble en el fluido supercrítico y una fase discontinua de
una pluralidad de gotitas (160, 360), comprendiendo las gotitas
(160, 360) una solución de un disolvente no polar soluble en el
fluido supercrítico y presentando un primer material disuelto en su
interior y un segundo material (220) disuelto o suspendido en su
interior, siendo el primer material generalmente insoluble en el
líquido polar, y extrayendo el disolvente no polar de la emulsión
(134) usando el fluido supercrítico (162, 310) con lo que precipitan
partículas compuestas (200, 380) en el líquido polar para formar
una suspensión, comprendiendo las partículas compuestas (200, 380)
el primer material y el segundo material (220).
2. El procedimiento como se define en la
reivindicación 1, en el que el primer material es un polímero y el
segundo material es un material biológicamente activo (220) que es
soluble en el disolvente, y las partículas compuestas (200, 380)
están constituidas esencialmente por el material biológicamente
activo (200, 380) dispersado en una matriz (210) formada por el
polímero.
3. El procedimiento como se define en la
reivindicación 2, en el que el material biológicamente activo (220)
es un material farmacéuticamente activo y el polímero es un polímero
biodegradable, y el material biológicamente activo (220) se
introduce o encapsula en la matriz polimérica (210), con lo que las
partículas compuestas (200, 380) se adaptan para responder a la
toma de las partículas compuestas (200, 380) por una persona
mediante la biodegración del polímero y se adaptan para liberar el
material farmacéuticamente activo (220) de la matriz polimérica
(210) en la persona de una forma retardada en el tiempo o en un
lugar específico en la persona.
4. Un procedimiento como se define en la
reivindicación 2, en el que el material biológicamente activo (220)
y el polímero son por lo general insolubles en agua, y la fase
continua es una fase acuosa, con lo que el primer y el segundo
materiales (220) precipitan como partículas compuestas por lo
general insolubles en agua (200, 380) en una fase acuosa para
formar una suspensión acuosa de partículas compuestas (200,
380).
5. El procedimiento como se define en la
reivindicación 1, en el que al menos uno de los primer y segundo
materiales (220) se selecciona del grupo constituido por agente
terapéutico, esteroide, fármaco, agente medicinal, material
nutricional, proteína, péptido, alcaloide, alquiloide, extracto de
animal y/o planta, nutricéutico, antígeno, ácido nucleico y otra
secuencia genética, material vírico, antibiótico, azúcar, vitamina,
lípido, polímero, precursor polimérico, toxina, insecticida,
adyuvante de diagnóstico, producto químico para agricultura, tinte,
pigmento, pintura, óxido de metal, cosmético, explosivo, enzima y
catalizador.
6. El procedimiento como se define en la
reivindicación 1, en el que el segundo material (220) comprende una
pluralidad de diferentes materiales biológicamente activos (220),
comprendiendo además el procedimiento la etapa de seleccionar cada
uno de los materiales biológicamente activos (220) en referencia uno
con otro para crear un efecto terapéutico mejorado o sinérgico tras
toma de las partículas compuestas (220, 380) por una persona.
7. El procedimiento como se define en la
reivindicación 1, que comprende además la etapa de formar la
emulsión usando un microfluidizador, un emisor de ultrasonidos, un
dispersador, un mezclador estático, un molino coloidal, un molino
por energía de un fluido, un mezclador de turbina, o una técnica de
emulsionamiento espontáneo.
8. El procedimiento como se define en la
reivindicación 1, que comprende además la etapa de seleccionar una
concentración de las gotitas en la fase continua para obtener un
tamaño de partícula compuesta deseado, en el que un aumento en la
concentración de las gotas da lugar a un aumento en el tamaño de
partícula compuesta, y una reducción de la concentración de las
gotas da lugar a una reducción en el tamaño de la partícula
compuesta.
9. El procedimiento como se define en la
reivindicación 1, que comprende además la etapa de formar gotitas
de pulverización de emulsión (360) que comprende la fase continua,
en las que las partículas compuestas (380) están precipitadas y
suspendidas en la fase continua en las gotitas de emulsión (360)
tras la etapa de poner en contacto la emulsión con el fluido
supercrítico (310).
10. El procedimiento como se define en la
reivindicación 9, que comprende además la etapa de seleccionar un
tamaño de gotitas de pulverización de emulsión (360) para obtener un
tamaño de partícula compuesta deseado, en la que un aumento en el
tamaño de las gotitas de pulverización de emulsión (360) da lugar a
un aumento en el tamaño de partículas compuestas, y una reducción
del tamaño de las gotitas de pulverización de emulsión (360) da
lugar a una reducción en el tamaño de las partículas compuestas.
11. El procedimiento como se define en la
reivindicación 9, en el que la emulsión se inyecta a través de una
boquilla (330) tal que la emulsión se pulveriza en un volumen de
fluido supercrítico (310) para formar las gotitas de pulverización
de emulsión (360), y la boquilla (330) es una boquilla capilar, una
boquilla coaxial o una boquilla ultrasónica.
\newpage
12. El procedimiento definido en la
reivindicación 9, en el que la etapa de puesta en contacto comprende
hacer funcionar un mezclador para aumentar el área de contacto
entre las gotitas de pulverización de emulsión (360) y el fluido
supercrítico (310), siendo el mezclador una superficie vibrante o un
mezclador de hélice o un agitador estático, y con ello aumentar la
velocidad de transferencia de materia del disolvente desde las
gotitas de emulsión al fluido supercrítico.
13. El procedimiento como se define en la
reivindicación 1, que comprende además la etapa de seleccionar un
tamaño de las gotitas en la fase continua para obtener un tamaño
deseado de las partículas compuestas (200, 380), en el que un
aumento en el tamaño de las gotitas da lugar a un aumento en el
tamaño de las partículas compuestas, y una reducción del tamaño de
las gotitas da lugar a una reducción en el tamaño de las partículas
compuestas.
14. El procedimiento como se define en la
reivindicación 1, que comprende además la etapa de filtrar la
suspensión de fase continua a través de un filtro de alta presión
para formar una suspensión concentrada o torta que contiene las
partículas compuestas (200, 380), en el que la suspensión
concentrada o torta es adecuada para secado.
15. El procedimiento como se define en la
reivindicación 1, que comprende además la etapa de seleccionar una
concentración del primer material en la solución para obtener un
tamaño de partículas compuestas deseado, en el que un aumento en la
concentración de primer material da lugar a un aumento en el tamaño
de partículas compuestas, y una reducción de la concentración de
primer material da lugar a una reducción en el tamaño de partículas
compuestas.
16. Un procedimiento como se define en la
reivindicación 1, en la que el segundo material (220) se encapsula
en el primer material en las partículas compuestas (200, 380), o el
segundo material (220) está disperso en todo el primer material en
las partículas compuestas (200, 380), siendo el segundo material un
material biológicamente activo (220) y siendo el primer material un
polímero biodegradable.
17. Un procedimiento como se define en la
reivindicación 1, en la que el etapa de poner en contacto comprende
burbujear el fluido supercrítico (162) a través de la emulsión
(134).
18. Un procedimiento como se define en la
reivindicación 1, en el que las partículas compuestas (200, 380)
tienen un diámetro medio en un intervalo de 0,1 nanómetros a 10,0
micrómetros.
19. Un procedimiento como se define en la
reivindicación 1, en el que el disolvente es una mezcla de
co-disolventes orgánicos que son miscibles entre
ellos, y al menos uno de los adyuvantes
co-disolventes en la disolución de al menos uno del
primer y segundo materiales (220).
20. Un procedimiento como se define en la
reivindicación 1, en el que el disolvente es parcialmente soluble
en agua o una mezcla de disolventes orgánicos parcialmente solubles
en agua.
21. Un procedimiento como se define en la
reivindicación 1, en el que el fluido supercrítico es una mezcla
que comprende un disolvente generalmente soluble en agua,
comprendiendo además el procedimiento la etapa de extraer el
líquido polar de la suspensión usando el disolvente generalmente
soluble en agua, con lo que se reduce una cantidad del líquido
polar en la suspensión.
22. Un procedimiento como se define en la
reivindicación 1, que comprende además la etapa de añadir un
tensioactivo a la emulsión, con lo que se estabiliza la emulsión
antes de la etapa de poner en contacto la emulsión con el fluido
supercrítico (162, 310) o se impide el crecimiento de partículas
compuestas (200, 380) después de la etapa de poner en contacto la
emulsión con el fluido supercrítico (162, 310).
23. Un procedimiento como se define en la
reivindicación 1, en el que el fluido supercrítico (162, 310)
comprende dióxido de carbono supercrítico, comprimido o
licuado.
24. Un procedimiento como se define en la
reivindicación 1, en el que la emulsión es una emulsión
agua-en-aceite, y el procedimiento
comprende además la etapa de emulsionar la emulsión
agua-en-aceite en agua para formar
una emulsión
agua-en-aceite-en-agua.
25. El procedimiento como se define en la
reivindicación 24, en el las gotitas (162, 360) comprenden un
disolvente orgánico no polar que tiene el primer material disuelto
en las mismas, y las gotitas comprenden además microgotitas, y el
segundo material (220) se disuelve o suspende en las microgotitas,
con lo que las partículas compuestas (220, 380) tienen cada una una
matriz (2120) formada por el primer material, y el segundo material
(220) se dispersa en la matriz (210).
26. El procedimiento como se define en la
reivindicación 1, en el que las partículas compuestas (200, 380)
son producidas en una operación continua.
27. El procedimiento como se define en la
reivindicación 26, que comprende además la etapa de formar la
emulsión, en el que la emulsión se forma de modo continuo y se
dirige a la cámara de extracción (104, 304) en general
inmediatamente tras la formación de la emulsión.
28. El procedimiento como se define en la
reivindicación 1, en el que la fase continua de la emulsión es de
un primer líquido polar y las gotitas de la fase discontinua
comprenden un disolvente no polar que tiene dispersado en el mismo
microgotitas de un segundo líquido polar, el segundo material (220)
se disuelve o suspende en el segundo líquido polar; y las
partículas compuestas (200, 380) comprenden una matriz (210) del
primer material estando el segundo material (220) dispersado en la
misma.
29. El procedimiento como se define en la
reivindicación 28, en el que el primer material es un polímero y el
segundo material es un material biológicamente activo (220), y las
partículas compuestas (200, 380) están constituidas esencialmente
por las microgotitas que comprenden el material biológicamente
activo (220) dispersado en una matriz (210) formada por el
polímero.
30. El procedimiento como se define en la
reivindicación 29, en el que el material biológicamente activo
(220) es un material farmacéuticamente activo y el polímero es un
polímero biodegradable, y el material biológicamente activo es
introducido o encapsulado en la matriz polimérica (210), con lo que
las partículas compuestas (200, 380) se adaptan para responder a la
toma de las partículas compuestas (200, 380) por una persona
mediante la biodegradación del polímero y se adaptan para liberar
el material farmacéuticamente activo desde la matriz polimérica
(210) en la persona de una forma retardada en el tiempo o en una
localización específica en la persona.
31. Un procedimiento como se define en la
reivindicación 29, en el que el material biológicamente activo
(220) y el polímero son ambos por lo general insolubles en agua, y
la fase continua es una fase acuosa, con lo que el primer y segundo
materiales (220) precipitan como partículas compuestas generalmente
insolubles en agua (200, 380) en una fase acuosa para formar una
suspensión acuosa de partículas compuestas insolubles en agua (200,
380).
32. El procedimiento como se define en la
reivindicación 28, en el que al menos uno del primero y segundo
materiales (220) se selecciona del grupo constituido por agente
terapéutico, esteroide, fármaco, agente medicinal, material
nutricional, proteína, péptido, alcaloide, alquiloide, extracto de
animal y/o planta, nutricéutico, antígeno, ácido nucleico y otra
secuencia genética, material vírico, antibiótico, azúcar, vitamina,
lípido, polímero, precursor polimérico, toxina, insecticida,
adyuvante de diagnóstico, producto químico para agricultura, tinte,
pigmento, pintura, óxido de metal, cosmético, explosivo, enzima y
catalizador.
33. El procedimiento como se define en la
reivindicación 32, en el que el segundo material (220) comprende
una pluralidad de diferentes materiales biológicamente activos
(220), el procedimiento comprende además la etapa de seleccionar
cada uno de los materiales biológicamente activos (220) en
referencia a cada uno de los otros para crear un efecto terapéutico
mejorado o sinérgico tras toma de las partículas compuestas (200,
380) por una perso-
na.
na.
34. El procedimiento como se define en la
reivindicación 28, que comprende además la etapa de formar la
emulsión usando un microfluidizador, un emisor de ultrasonidos, un
dispersador, un mezclador estático, un molino coloidal, un molino
por energía de un fluido, un mezclador de turbina, o una técnica de
emulsionamiento espontáneo.
35. El procedimiento como se define en la
reivindicación 28, que comprende además la etapa de seleccionar una
concentración de las gotitas en la fase continua para obtener un
tamaño de partícula compuesta deseado, en el que un aumento en la
concentración de las gotitas da lugar a un aumento en el tamaño de
partícula compuesta, y una reducción de la concentración de las
gotitas da lugar a una reducción en el tamaño de partícula
compuesta.
36. El procedimiento como se define en la
reivindicación 28, que comprende además la etapa de formar gotitas
de pulverización de emulsión que comprenden la fase continua, en el
que las partículas compuestas se precipitan y suspenden en la fase
continua en las gotitas de pulverización de emulsión después de la
etapa de poner en contacto la emulsión con el fluido
supercrítico.
37. El procedimiento como se define en la
reivindicación 36, que comprende además seleccionar un tamaño de
las gotitas de pulverización de emulsión para obtener un tamaño de
partícula compuesta deseado, en el que un aumento en el tamaño de
las gotitas de pulverización de emulsión da lugar a un aumento en el
tamaño de partículas compuestas, y una reducción del tamaño de las
gotitas de pulverización de emulsión da lugar a una reducción en el
tamaño de partículas compuestas.
38. El procedimiento como se define en la
reivindicación 36, en el que la emulsión se inyecta a través de una
boquilla tal que la emulsión se pulveriza en un volumen del fluido
supercrítico (310) para formar las gotitas de pulverización de
emulsión (360), y la boquilla (330) es una boquilla capilar, una
boquilla coaxial o una boquilla ultrasónica.
39. El procedimiento definido en la
reivindicación 36, en la que la etapa de poner en contacto comprende
hacer funcionar un mezclador para aumentar el área de contacto
entre las gotitas de pulverización de emulsión (360) y el fluido
supercrítico (310), siendo el mezclador una superficie vibrante o un
mezclador de paletas o un mezclador estático, y con lo que aumenta
una velocidad de transferencia de materia del disolvente desde las
gotitas de pulverización de emulsión (360) al fluido supercrítico
(310).
40. El procedimiento como se define en la
reivindicación 28, que comprende además la etapa de seleccionar un
tamaño de las gotitas en la fase continua para obtener un tamaño
deseado de las partículas compuestas (200, 380), en el que un
aumento en el tamaño de las gotitas da lugar a un aumento en el
tamaño de las partículas compuestas, y una reducción del tamaño de
las gotitas da lugar a una reducción en el tamaño de las partículas
compuestas.
41. El procedimiento como se define en la
reivindicación 1, que comprende además la etapa de filtrar la
suspensión de fase continua a través de un filtro de alta presión
para formar una suspensión concentrada o torta que contiene las
partículas compuestas (200, 380), en la que la suspensión
concentrada o torta es adecuada para secado.
42. El procedimiento como se define en la
reivindicación 28, que comprende además la etapa de seleccionar una
concentración del primer material en el disolvente no polar para
obtener un tamaño de partícula compuesta deseado, en el que un
aumento en la concentración del primer material da lugar a un
aumento en el tamaño de partículas compuestas, y una reducción de
la concentración de primer material da lugar a una reducción en el
tamaño de partículas compuestas.
43. Un procedimiento como se define en la
reivindicación 28, en el que el segundo material se encapsula en el
primer material en las partículas compuestas (200, 380), o el
segundo material (220) se dispersa en todo el primer material en
las partículas compuestas (200, 380), siendo el segundo material un
material biológicamente activo (220) y siendo el primer material un
polímero biodegradable.
44. Un procedimiento como se define en la
reivindicación 28, en el que la etapa de poner en contacto comprende
burbujear el fluido supercrítico (310) a través de la emulsión
(134).
45. Un procedimiento como se define en la
reivindicación 28, en el que las partículas compuestas (200, 380)
tienen un diámetro medio en un intervalo de 0,1 nanómetros a 10,0
micrómetros.
46. Un procedimiento como se define en la
reivindicación 28, en el que el disolvente no polar es una mezcla
de co-disolventes orgánicos que son miscibles entre
ellos, y al menos uno de los adyuvantes
co-disolventes en la disolución de al menos uno del
primer y segundo (220) materiales.
47. Un procedimiento como se define en la
reivindicación 28, en el que el disolvente no polar es parcialmente
soluble en agua o una mezcla de disolventes orgánicos parcialmente
soluble en agua.
48. Un procedimiento como se define en la
reivindicación 28, en el que el fluido supercrítico es una mezcla
que comprende un disolvente generalmente soluble en agua, el
procedimiento comprende además la etapa de extraer el líquido polar
de la suspensión usando el disolvente generalmente soluble en agua,
con lo que se reduce una cantidad del líquido polar en la
suspensión.
49. Un procedimiento como se define en la
reivindicación 28, que comprende además la etapa de añadir un
tensioactivo a la emulsión, con lo que se estabiliza la emulsión
antes de la etapa de poner en contacto la emulsión con el fluido
supercrítico o se impide el crecimiento de partículas compuestas
(200, 380) después de la etapa de poner en contacto la emulsión con
el fluido supercrítico.
50. Un procedimiento como se define en la
reivindicación 28, en el que el fluido supercrítico (162, 310)
comprende dióxido de carbono supercrítico, comprimido o licuado.
51. El procedimiento como se define en la
reivindicación 28, en el que las partículas compuestas (200, 380)
son producidas en una operación en continuo.
52. El procedimiento como se define en la
reivindicación 28, que comprende además la etapa de formar la
emulsión, en la que la emulsión se forma de manera continua y se
dirige a la cámara de extracción (104, 304) en general
inmediatamente tras la formación de la emulsión.
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|---|---|---|---|
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| ES (1) | ES2280850T3 (es) |
| WO (1) | WO2005016485A1 (es) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109529408A (zh) * | 2019-01-18 | 2019-03-29 | 北京兴通泰克科技发展有限公司 | 一种超高温特低渗油藏微乳液解堵技术 |
Families Citing this family (102)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030180368A1 (en) * | 1998-03-14 | 2003-09-25 | Cenes Drug Delivery Limited | Production of microparticles |
| US6705757B2 (en) * | 1999-11-12 | 2004-03-16 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Method and apparatus for preparing microparticles using in-line solvent extraction |
| DK1913939T3 (en) | 2000-06-27 | 2017-09-18 | Vectura Ltd | Formulations for use in inhalers |
| GB0205868D0 (en) * | 2002-03-13 | 2002-04-24 | Univ Nottingham | Polymer composite with internally distributed deposition matter |
| US7083748B2 (en) * | 2003-02-07 | 2006-08-01 | Ferro Corporation | Method and apparatus for continuous particle production using supercritical fluid |
| US20060078893A1 (en) | 2004-10-12 | 2006-04-13 | Medical Research Council | Compartmentalised combinatorial chemistry by microfluidic control |
| GB0307403D0 (en) | 2003-03-31 | 2003-05-07 | Medical Res Council | Selection by compartmentalised screening |
| GB0307428D0 (en) | 2003-03-31 | 2003-05-07 | Medical Res Council | Compartmentalised combinatorial chemistry |
| RU2339364C2 (ru) * | 2003-04-29 | 2008-11-27 | Н.В.Органон, Nl | Способ затвердевания с применением антирастворителя |
| SG120941A1 (en) * | 2003-07-03 | 2006-04-26 | Agency Science Tech & Res | Double-layer metal sheet and method of fabricatingthe same |
| US20050221339A1 (en) | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Medical Research Council Harvard University | Compartmentalised screening by microfluidic control |
| US7968287B2 (en) | 2004-10-08 | 2011-06-28 | Medical Research Council Harvard University | In vitro evolution in microfluidic systems |
| GB0501835D0 (en) * | 2005-01-28 | 2005-03-09 | Unilever Plc | Improvements relating to spray dried compositions |
| US8598092B2 (en) | 2005-02-02 | 2013-12-03 | Halliburton Energy Services, Inc. | Methods of preparing degradable materials and methods of use in subterranean formations |
| EP1757361A1 (en) * | 2005-08-23 | 2007-02-28 | Feyecon Development & Implementation B.V. | Process for the preparation of encapsulates through precipitation |
| US8153180B2 (en) * | 2005-09-06 | 2012-04-10 | Pepsico, Inc. | Method and apparatus for making beverages |
| CA2636855C (en) | 2006-01-11 | 2016-09-27 | Raindance Technologies, Inc. | Microfluidic devices and methods of use in the formation and control of nanoreactors |
| EP1984009B1 (en) | 2006-01-18 | 2012-10-24 | Qps, Llc | Pharmaceutical compositions with enhanced stability |
| WO2007129829A1 (en) * | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Bio-Synectics Inc. | Method for preparing nano-scale particle of active material |
| US9562837B2 (en) | 2006-05-11 | 2017-02-07 | Raindance Technologies, Inc. | Systems for handling microfludic droplets |
| EP2047910B1 (en) | 2006-05-11 | 2012-01-11 | Raindance Technologies, Inc. | Microfluidic device and method |
| FR2900845B1 (fr) * | 2006-05-15 | 2009-03-06 | Commissariat Energie Atomique | Procede et dispositif de synthese de particules organiques ou inorganiques enrobees |
| US8207236B2 (en) * | 2006-05-23 | 2012-06-26 | Ferro Corporation | Method for the production of porous particles |
| US7595348B2 (en) | 2006-05-24 | 2009-09-29 | Ferro Corporation | Butyl lactate emulsions for the precipitation of water-insoluble drug nanoparticles |
| US20070282434A1 (en) * | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Yunbing Wang | Copolymer-bioceramic composite implantable medical devices |
| US7959940B2 (en) * | 2006-05-30 | 2011-06-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polymer-bioceramic composite implantable medical devices |
| US8030376B2 (en) | 2006-07-12 | 2011-10-04 | Minusnine Technologies, Inc. | Processes for dispersing substances and preparing composite materials |
| EP2077912B1 (en) | 2006-08-07 | 2019-03-27 | The President and Fellows of Harvard College | Fluorocarbon emulsion stabilizing surfactants |
| JP4229153B2 (ja) * | 2006-08-30 | 2009-02-25 | トヨタ自動車株式会社 | 複合酸化物の製造方法 |
| WO2008030473A2 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | University Of Wyoming | Process for forming nanoparticles by micellization of blocky copolymers in subcritical and supercritical solvents |
| US8076448B2 (en) * | 2006-10-11 | 2011-12-13 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Preparation of biodegradable polyesters with low-burst properties by supercritical fluid extraction |
| SI2079767T1 (sl) * | 2006-10-11 | 2015-01-30 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Priprava biorazgradljivih poliestrov, ki imajo lastnost majhnega izbruha, s superkritično tekočinsko ekstrakcijo |
| US20080098900A1 (en) * | 2006-11-01 | 2008-05-01 | Babatunde Aremu | Beverage manufacture using a static mixer |
| US20080260852A1 (en) * | 2007-01-23 | 2008-10-23 | Ferro Pfanstiehl Laboratories, Inc. | Supercritical fluid extraction produced by in-line homogenization |
| US7745566B2 (en) * | 2007-01-23 | 2010-06-29 | Ferro Corporation | Methods for the purification of polymers |
| US8772046B2 (en) | 2007-02-06 | 2014-07-08 | Brandeis University | Manipulation of fluids and reactions in microfluidic systems |
| WO2008130623A1 (en) | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Brandeis University | Manipulation of fluids, fluid components and reactions in microfluidic systems |
| US8425591B1 (en) | 2007-06-11 | 2013-04-23 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Methods of forming polymer-bioceramic composite medical devices with bioceramic particles |
| GB0810990D0 (en) * | 2008-06-16 | 2008-07-23 | Q Chip Ltd | Device and method of making solid beads |
| EP2303026B1 (en) | 2008-06-17 | 2020-09-09 | Brigham Young University | Cationic steroid antimicrobial diagnostic, detection, screening and imaging methods |
| US11786036B2 (en) | 2008-06-27 | 2023-10-17 | Ssw Advanced Technologies, Llc | Spill containing refrigerator shelf assembly |
| US8286561B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-10-16 | Ssw Holding Company, Inc. | Spill containing refrigerator shelf assembly |
| GB0812742D0 (en) * | 2008-07-11 | 2008-08-20 | Critical Pharmaceuticals Ltd | Process |
| WO2010009365A1 (en) | 2008-07-18 | 2010-01-21 | Raindance Technologies, Inc. | Droplet libraries |
| EP2346678B1 (en) | 2008-10-07 | 2017-10-04 | Ross Technology Corporation | Spill resistant surfaces having hydrophobic and oleophobic borders |
| WO2010111231A1 (en) | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Raindance Technologies, Inc. | Manipulation of microfluidic droplets |
| WO2011042564A1 (en) | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Universite De Strasbourg | Labelled silica-based nanomaterial with enhanced properties and uses thereof |
| EP2496886B1 (en) | 2009-11-04 | 2016-12-21 | SSW Holding Company, Inc. | Cooking appliance surfaces having spill containment pattern and methods of making the same |
| EP2517025B1 (en) | 2009-12-23 | 2019-11-27 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Methods for reducing the exchange of molecules between droplets |
| US10351905B2 (en) | 2010-02-12 | 2019-07-16 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Digital analyte analysis |
| US9366632B2 (en) | 2010-02-12 | 2016-06-14 | Raindance Technologies, Inc. | Digital analyte analysis |
| EP2534267B1 (en) | 2010-02-12 | 2018-04-11 | Raindance Technologies, Inc. | Digital analyte analysis |
| US9399797B2 (en) | 2010-02-12 | 2016-07-26 | Raindance Technologies, Inc. | Digital analyte analysis |
| EP2547832A4 (en) | 2010-03-15 | 2016-03-16 | Ross Technology Corp | PISTON AND METHODS FOR PRODUCING HYDROPHOBIC SURFACES |
| WO2012045012A2 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Raindance Technologies, Inc. | Sandwich assays in droplets |
| EP2673614B1 (en) | 2011-02-11 | 2018-08-01 | Raindance Technologies, Inc. | Method for forming mixed droplets |
| EP2675819B1 (en) | 2011-02-18 | 2020-04-08 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Compositions and methods for molecular labeling |
| CN103476898A (zh) | 2011-02-21 | 2013-12-25 | 罗斯科技公司 | 具有低voc粘合剂体系的超疏水性和疏油性涂层 |
| BR112013022249B8 (pt) * | 2011-03-03 | 2022-10-25 | Impel Neuropharma Inc | Dispositivo de distribuição de droga nasal |
| DE202012013668U1 (de) | 2011-06-02 | 2019-04-18 | Raindance Technologies, Inc. | Enzymquantifizierung |
| US8841071B2 (en) | 2011-06-02 | 2014-09-23 | Raindance Technologies, Inc. | Sample multiplexing |
| JP6272224B2 (ja) | 2011-07-20 | 2018-01-31 | ブリガム・ヤング・ユニバーシティＢｒｉｇｈａｍ Ｙｏｕｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ | 疎水性セラゲニン化合物、及びそれを組み込む装置 |
| US8658430B2 (en) | 2011-07-20 | 2014-02-25 | Raindance Technologies, Inc. | Manipulating droplet size |
| WO2013029059A1 (en) * | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Brigham Young University | Medical devices incorporating ceragenin-containing composites |
| DE102011085428A1 (de) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Schott Ag | Einlegeboden |
| EP2791255B1 (en) | 2011-12-15 | 2017-11-01 | Ross Technology Corporation | Composition and coating for superhydrophobic performance |
| US9259396B2 (en) * | 2012-01-20 | 2016-02-16 | Nano And Advanced Materials Institute Limited | Method of preparing soy isoflavone nanoparticles by precipitation with compressed antisolvent (PCA) using a supercritical fluid |
| US20130189320A1 (en) * | 2012-01-20 | 2013-07-25 | Nano And Advanced Materials Institute Limited | Method of preparing a controlled release particle of soy isoflavone with biodegradable polymer using a supercritical fluid extraction of emulsion (sfee) process |
| EP2846634A2 (en) | 2012-05-02 | 2015-03-18 | Brigham Young University | Ceragenin particulate materials and methods for making same |
| ES2439399B1 (es) * | 2012-06-22 | 2014-12-04 | Universidad De Valladolid | Método para encapsular un soluto en micelas en fase acuosa mediante extracción supercrítica y sistema para llevarlo a cabo |
| CA2878189C (en) | 2012-06-25 | 2021-07-13 | Ross Technology Corporation | Elastomeric coatings having hydrophobic and/or oleophobic properties |
| US10493156B2 (en) | 2012-07-26 | 2019-12-03 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Patch and method for producing the same |
| CN104487072B (zh) * | 2012-07-26 | 2017-08-04 | 久光制药株式会社 | 贴附剂及其制造方法 |
| KR102203375B1 (ko) | 2013-01-07 | 2021-01-15 | 브라이엄 영 유니버시티 | 세포 증식을 감소시키는 방법 및 소정의 질환을 치료하는 방법 |
| US11524015B2 (en) | 2013-03-15 | 2022-12-13 | Brigham Young University | Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain |
| AU2014234992B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-18 | Brigham Young University | Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain |
| US10568893B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-02-25 | Brigham Young University | Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain |
| US11901041B2 (en) | 2013-10-04 | 2024-02-13 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Digital analysis of nucleic acid modification |
| US11690855B2 (en) | 2013-10-17 | 2023-07-04 | Brigham Young University | Methods for treating lung infections and inflammation |
| US9944977B2 (en) | 2013-12-12 | 2018-04-17 | Raindance Technologies, Inc. | Distinguishing rare variations in a nucleic acid sequence from a sample |
| WO2015103367A1 (en) | 2013-12-31 | 2015-07-09 | Raindance Technologies, Inc. | System and method for detection of rna species |
| US20150203527A1 (en) | 2014-01-23 | 2015-07-23 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobials |
| KR101480544B1 (ko) * | 2014-02-07 | 2015-01-08 | (주)다산 | 분산안정성이 우수한 나노구조체 분산액을 제조하는 장치, 이를 이용하여 분산안정성이 우수한 나노구조체 분산액을 제조하는 방법 |
| CA2844321C (en) | 2014-02-27 | 2021-03-16 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial compounds |
| US10220045B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-03-05 | Brigham Young University | Compositions and methods for forming stabilized compositions with reduced CSA agglomeration |
| US9931350B2 (en) | 2014-03-14 | 2018-04-03 | Brigham Young University | Anti-infective and osteogenic compositions and methods of use |
| US10238665B2 (en) | 2014-06-26 | 2019-03-26 | Brigham Young University | Methods for treating fungal infections |
| US10441595B2 (en) | 2014-06-26 | 2019-10-15 | Brigham Young University | Methods for treating fungal infections |
| US10227376B2 (en) | 2014-08-22 | 2019-03-12 | Brigham Young University | Radiolabeled cationic steroid antimicrobials and diagnostic methods |
| US10155788B2 (en) | 2014-10-07 | 2018-12-18 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial prodrug compositions and uses thereof |
| US10370403B2 (en) | 2015-04-22 | 2019-08-06 | Brigham Young University | Methods for the synthesis of ceragenins |
| MA44833A (fr) * | 2015-08-17 | 2018-06-27 | Phosphorex Inc | Nanoparticules extrêmement petites de polymères dégradables |
| US10647981B1 (en) | 2015-09-08 | 2020-05-12 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Nucleic acid library generation methods and compositions |
| ES2670473T3 (es) | 2015-12-04 | 2018-05-30 | Evonik Degussa Gmbh | Procedimiento mejorado para la extracción de sustancias aromatizantes a partir de fases líquidas grasas y/o acuosas |
| US10226550B2 (en) | 2016-03-11 | 2019-03-12 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial compositions for the treatment of dermal tissue |
| CN106422409B (zh) * | 2016-11-25 | 2018-07-20 | 南京海獭软件有限责任公司 | 一种高效卧式超临界流体萃取装置 |
| US10959433B2 (en) | 2017-03-21 | 2021-03-30 | Brigham Young University | Use of cationic steroidal antimicrobials for sporicidal activity |
| EP3586827A1 (en) | 2018-06-29 | 2020-01-01 | Consejo Superior de Investigaciones Cientificas (CSIC) | Pharmaceutical formulation with improved solubility and bioavailability |
| CN112569878B (zh) * | 2020-01-21 | 2021-09-28 | 苏州恒瑞宏远医疗科技有限公司 | 制备粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球的设备及其生产工艺 |
| CN111594110A (zh) * | 2020-05-25 | 2020-08-28 | 程雅雯 | 一种稠油双注稀采用气液混注装置 |
| CN114306916B (zh) * | 2021-12-29 | 2022-09-16 | 北京理工大学 | 基于冲击波微射流体表无创快速给药柔性微系统及其方法 |
| CN114870429B (zh) * | 2022-04-25 | 2023-08-04 | 贵州航天乌江机电设备有限责任公司 | 一种变壁厚连萃器筒体以及连萃器 |
Family Cites Families (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4177177A (en) | 1976-03-26 | 1979-12-04 | El Aasser Mohamed S | Polymer emulsification process |
| IL79838A0 (en) | 1976-08-26 | 1986-11-30 | Vitamins Inc | Mass transfer extraction of liquids from solids |
| JPH0747643B2 (ja) | 1987-02-03 | 1995-05-24 | 東レ株式会社 | 球状ポリマ微粉末の製造方法 |
| US5674911A (en) | 1987-02-20 | 1997-10-07 | Cytrx Corporation | Antiinfective polyoxypropylene/polyoxyethylene copolymers and methods of use |
| US5296166A (en) | 1987-04-10 | 1994-03-22 | Jerry Leong | Method of manufacturing emulsions |
| US4898673A (en) | 1987-07-11 | 1990-02-06 | Vitamins, Inc. | Dynamic supercritical fluid extraction system |
| US4933404A (en) | 1987-11-27 | 1990-06-12 | Battelle Memorial Institute | Processes for microemulsion polymerization employing novel microemulsion systems |
| US5266205A (en) | 1988-02-04 | 1993-11-30 | Battelle Memorial Institute | Supercritical fluid reverse micelle separation |
| JPH06102688B2 (ja) | 1989-03-15 | 1994-12-14 | 日本合成ゴム株式会社 | ポリマー粒子の製造方法 |
| US5216065A (en) | 1990-11-29 | 1993-06-01 | The Mead Corporation | Emulsion polymerization with large particle size |
| DE4041563A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur herstellung wirkstoffhaltiger mikropartikel aus hydrolytisch abbaubaren polymeren |
| US5399363A (en) | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
| US5244768A (en) | 1991-02-15 | 1993-09-14 | Fuji Xerox Co., Ltd. | Manufacturing process for an electrophotographic toner |
| US5696298A (en) | 1991-03-19 | 1997-12-09 | Cytrx Corporation | Polyoxypropylene/polyoxyethylene copolymers with improved biological activity |
| ES2140408T3 (es) | 1991-03-19 | 2000-03-01 | Cytrx Corp | Copolimeros de polioxipropileno/polioxietileno con actividad biologica mejorada. |
| US5622649A (en) | 1991-06-27 | 1997-04-22 | Emory University | Multiple emulsions and methods of preparation |
| US5639441A (en) | 1992-03-06 | 1997-06-17 | Board Of Regents Of University Of Colorado | Methods for fine particle formation |
| WO1994008599A1 (en) | 1992-10-14 | 1994-04-28 | The Regents Of The University Of Colorado | Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery |
| US5776486A (en) | 1993-05-28 | 1998-07-07 | Aphios Corporation | Methods and apparatus for making liposomes containing hydrophobic drugs |
| US5554382A (en) | 1993-05-28 | 1996-09-10 | Aphios Corporation | Methods and apparatus for making liposomes |
| DE4328799A1 (de) | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur Gewinnung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen aus komplexen Stoffgemischen |
| US5863696A (en) | 1994-01-26 | 1999-01-26 | Konica Corporation | Toner particle for electrophotography and production method thereof |
| JPH09508695A (ja) | 1994-02-09 | 1997-09-02 | キナートン・リミテッド | 溶液から材料を乾燥する方法 |
| US5993850A (en) | 1994-09-13 | 1999-11-30 | Skyepharma Inc. | Preparation of multivesicular liposomes for controlled release of encapsulated biologically active substances |
| EP0706821A1 (en) | 1994-10-06 | 1996-04-17 | Centre De Microencapsulation | Method of coating particles |
| DE4445341A1 (de) | 1994-12-19 | 1996-06-20 | Basf Ag | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung wirkstoffhaltiger Dispersionen |
| EP0817620B1 (en) | 1995-03-28 | 2002-01-30 | Fidia Advanced Biopolymers, S.R.L. | Nanospheres comprising a biocompatible polysaccharide |
| US5578650A (en) | 1995-12-01 | 1996-11-26 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Methods of preparing hollow acrylate polymer microspheres |
| US5874029A (en) * | 1996-10-09 | 1999-02-23 | The University Of Kansas | Methods for particle micronization and nanonization by recrystallization from organic solutions sprayed into a compressed antisolvent |
| RO120603B1 (ro) | 1996-08-22 | 2006-05-30 | Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. | Compoziţie conţinând microparticule de substanţe insolubile în apă şi procedeu de preparare |
| US5932101A (en) | 1996-08-29 | 1999-08-03 | Eastman Chemical Company | Process for fluid/dense gas extraction under enhanced solubility conditions |
| FR2753639B1 (fr) * | 1996-09-25 | 1998-12-11 | Procede de preparation de microcapsules de matieres actives enrobees par un polymere et nouvelles microcapsules notamment obtenues selon le procede | |
| US5766637A (en) | 1996-10-08 | 1998-06-16 | University Of Delaware | Microencapsulation process using supercritical fluids |
| US5827522A (en) | 1996-10-30 | 1998-10-27 | Troy Corporation | Microemulsion and method |
| JPH10192670A (ja) | 1996-12-27 | 1998-07-28 | Inoue Seisakusho:Kk | 超臨界状態を用いた分散方法及び分散装置 |
| US6126919A (en) | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
| GB9800936D0 (en) | 1997-05-10 | 1998-03-11 | Univ Nottingham | Biofunctional polymers |
| US6391452B1 (en) | 1997-07-18 | 2002-05-21 | Bayer Corporation | Compositions for nasal drug delivery, methods of making same, and methods of removing residual solvent from pharmaceutical preparations |
| US5789505A (en) | 1997-08-14 | 1998-08-04 | Air Products And Chemicals, Inc. | Surfactants for use in liquid/supercritical CO2 |
| US6299906B1 (en) | 1998-04-09 | 2001-10-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for making submicron particles |
| SE9801287D0 (sv) | 1998-04-14 | 1998-04-14 | Astra Ab | Incorporation of active substances in carrier matrixes |
| CA2342788C (en) | 1998-08-20 | 2008-10-14 | Kaneka Corporation | Resin composition, polymer and process for producing polymer |
| CA2255413A1 (en) | 1998-12-11 | 2000-06-11 | Fracmaster Ltd. | Foamed nitrogen in liquid co2 for fracturing |
| JP3828700B2 (ja) | 1998-12-17 | 2006-10-04 | 株式会社資生堂 | 化粧料組成物 |
| US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| JP3025763B1 (ja) | 1999-03-04 | 2000-03-27 | 花王株式会社 | 乳化重合用界面活性剤組成物 |
| US6291013B1 (en) | 1999-05-03 | 2001-09-18 | Southern Biosystems, Inc. | Emulsion-based processes for making microparticles |
| US6858199B1 (en) * | 2000-06-09 | 2005-02-22 | Advanced Inhalation Research, Inc. | High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol |
| US6331317B1 (en) | 1999-11-12 | 2001-12-18 | Alkermes Controlled Therapeutics Ii Inc. | Apparatus and method for preparing microparticles |
| US6761909B1 (en) * | 1999-12-21 | 2004-07-13 | Rxkinetix, Inc. | Particulate insulin-containing products and method of manufacture |
| WO2001045731A1 (en) * | 1999-12-21 | 2001-06-28 | Rxkinetix, Inc. | Particulate drug-containing products and method of manufacture |
| FR2824754B1 (fr) * | 2001-05-15 | 2004-05-28 | Separex Sa | Procede d'obtention de particules solides a partir d'au moins un produit hydrosoluble |
-
2003
- 2003-05-19 US US10/441,137 patent/US6966990B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-06 AU AU2003304413A patent/AU2003304413A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-06 WO PCT/US2003/031472 patent/WO2005016485A1/en active IP Right Grant
- 2003-10-06 AT AT03816733T patent/ATE350124T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-10-06 EP EP03816733A patent/EP1549410B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-06 DE DE60310967T patent/DE60310967T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-06 ES ES03816733T patent/ES2280850T3/es not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109529408A (zh) * | 2019-01-18 | 2019-03-29 | 北京兴通泰克科技发展有限公司 | 一种超高温特低渗油藏微乳液解堵技术 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE350124T1 (de) | 2007-01-15 |
| US6966990B2 (en) | 2005-11-22 |
| EP1549410B1 (en) | 2007-01-03 |
| AU2003304413A1 (en) | 2005-03-07 |
| EP1549410A1 (en) | 2005-07-06 |
| EP1549410A4 (en) | 2005-11-16 |
| WO2005016485A1 (en) | 2005-02-24 |
| DE60310967T2 (de) | 2007-06-21 |
| DE60310967D1 (de) | 2007-02-15 |
| US20040071781A1 (en) | 2004-04-15 |
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