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Die
Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung und ein Verfahren zur
Herstellung kleiner Kristalle, vorzugsweise, aber nicht ausschließlich Kristalle in
der Größenordnung
von weniger als 10 μm.
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Die
Kontrolle von Kristall- und Präzipitatpartikelgröße und -morphologie
ist in gewissen Umständen
sehr wichtig, insbesondere in den pharmazeutischen und agrochemischen
Industrien, bei denen die endgültige
Produktform ein feines Pulver ist. Die Art und Weise, wie sich ein
aktiver Bestandteil verhält, ob
im Körper
oder auf der Oberfläche
eines Blattes, zum Beispiel, hängt
entscheidend ab von der Partikelgröße des Produktes und der besonderen
Kristallform. Kleine Partikel können
durch Verfahren, wie z.B. Mahlen, hergestellt werden, aber solche
Verfahren können
eine schädliche
Wirkung auf die Materialeigenschaften haben und können außerdem einen bedeutenden
Anteil von Partikeln erzeugen, die für die gewünschte Verwendung zu klein
sind, so daß eine
Kristallisation von Kristallen im gewünschten Größenbereich direkt aus einer
Lösung
wünschenswert
sein würde.
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Es
ist seit vielen Jahren bekannt, eine Kristallisation durch Mischen
eines Lösungsmittels,
das ein zu kristallisierendes Produkt enthält, mit einem Antisolvent bzw.
Anti-Lösungsmittel
herbeizuführen, so
daß nach
dem Mischen die Lösung übersättigt ist und
die Kristallisierung stattfindet.
GB 2 341 120 A beschreibt ein System, bei
dem zum Mischen ein fluidischer Wirbelmischer verwendet wird und
bei dem das austretende Gemisch direkt einer Präzipitat-Einfangvorrichtung
zugeführt
wird. Der Ausdruck Anti-Lösungsmittel
bedeutet ein Fluidum, das eine Ausfällung des Produktes (oder eines
Vorläufers
für das Produkt)
aus dem Lösungsmittel
begünstigt.
Das Anti-Lösungsmittel
bzw. Antisolvent kann aus einem kalten Gas oder einem Fluidum bestehen,
das die Ausfällung über eine
chemische Reaktion begünstigt oder
das die Löslichkeit
des Produktes im Lösungsmittel
herabsetzt, es kann die gleiche Flüssigkeit wie das Lösungsmittel
sein, aber mit einer unterschiedlichen Temperatur, oder es kann
eine andere Flüssigkeit
als das Lösungsmittel
sein.
EP 0 449 454 A (=
GB 2 242 376 ) beschreibt
ein System zum Hervorbringen einer Online-Ausfällung, bei dem flüssige Reagenzien
unter Verwendung eines fluidischen Wirbelmischers durchgemischt
werden, wobei das Gemisch dann durch ein Gefäß geschickt wird, das miteinander
verbundene Wirbelzellen aufweist, in denen eine pulsierte Strömung eine
gut definierte Verweilzeit sicherstellt, damit auch Partikel einer
ausgewählten
mittleren Größe sicher
hergestellt werden. Der Nutzen der Anwendung von intensivem Ultraschall während des
Kristallisierungsprozesses ist ebenfalls erkannt worden, wie beispielsweise
in einem Artikel von Chris Price in Pharmaceutical Technology Europe,
Oktober 1997, beschrieben, da eine solche Insonation verwendet werden
kann, um eine Kernbildung einzuleiten und so die Probleme zu überwinden,
die aus einer Übersättigung
entstehen können.
WO 00/38811 verweist darauf, daß eine
rapide Ausfällung,
zum Beispiel durch Mischen einer Lösung mit einem Anti-Lösungsmittel,
schwer zu kontrollieren ist; es wird ein Verfahren zur Zubereitung
kristalliner Partikel beschrieben, bei dem Flüssigkeiten in einer Zelle mit
kontinuierlicher Strömung
in Anwesenheit von Ultraschallstrahlung gemischt werden. Die Strömungszelle
ist im wesentlichen zylindrisch mit sich diametral gegenüberliegenden
Einlässen
nahe der Basis und einer oder mehreren Auslaßöffnungen in unterschiedlichen
Höhen oberhalb
der Basis (was unterschiedliche Verweilzeiten und somit unterschiedliche Partikelgrößen ergibt),
wobei die Flüssigkeit
durch Rühren
und vorzugsweise ohne Einführung
jeglicher Wirbeleffekte gemischt wird.
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Überraschend
hat sich herausgestellt, daß sehr
erwünschte
Ergebnisse erhalten werden können
durch Anwendung einer Insonation während des Mischens einer Lösung einer
gewünschten
Substanz mit einem Anti-Lösungsmittel
in einem fluidischen Wirbelmischer, bei dem die Verweilzeit weniger
als 1 s beträgt.
Demgemäß sieht
die Erfindung ein Verfahren zur Durchführung einer Kristallisation
vor, bei dem Fluide gemischt werden, um eine Fällung oder Kristallisation
mittels Durchgang durch einen fluidischen Wirbelmischer zu verursachen,
wobei die Fluide innerhalb des fluidischen Wirbelmischers einem hochintensiven
Ultraschall ausgesetzt werden, und wobei die Verweilzeit der Fluide
im fluidischen Wirbelmischer geringer ist als 1 s.
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Ein
fluidischer Wirbelmischer weist eine Wirbelkammer mit zwei oder
mehr peripheren Einlässen auf,
von denen wenigstens einer im wesentlichen tangential angeordnet
ist, und mit einem axialen Auslaß. Eine solche Vorrichtung
kann ein sehr schnelles und gründliches
Mischen in einer sehr kurzen Zeitspanne erzielen; zum Beispiel kann
die Verweilzeit im Mischer weniger als 0,5 s oder sogar weniger
als 0,1 s, zum Beispiel 20 ms oder 10 ms, betragen, wenn auch üblicherweise
mindestens 1 ms. Die Kammer ist im wesentlichen zylindrisch und
enthält
keine Prallkörper,
um die Wirbelströmung
zu zerreißen.
Ein solcher fluidischer Mischer kann daher einen sehr hohen Grad
von Übersättigung
erzielen, wenn eine gesättigte
Lösung
mit einem Antilösungsmittel
(Antisolvent) gemischt wird, und zwar wegen der schnellen und sehr
gründlichen
Durchmischung.
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Wenn
eine Flüssigkeit
einer Ultraschall-Intensität
oberhalb etwa 0,3 W/cm2 ausgesetzt wird, dann
gibt es eine signifikante Absetzung von Energie in die Flüssigkeit über Dämpfungs-
und nichtlineare Effekte. Dies kann begleitet werden mit Blasenbildung,
bei der kleine Bläschen
erzeugt werden, die mit Dampf oder Gas gefüllt sind und die schnell zusammenbrechen
während
des Kompressions-Halbzyklus der Ultraschallwelle. Blasenbildung
kann zu Temperaturgefällen
führen
und zu Druckgefällen
und kann die Kristallisationsrate durch Förderung der Kristallkernbildung
begünstigen.
Und in der Tat: die Auswirkungen des Ultraschalls von solch hoher
Intensität können als
Sonochemie oder spezifischer als Sonokristallisation bezeichnet
werden.
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Wenn
somit eine gesättigte
Lösung
mit einem Antisolvent gemischt wird, so wird die Lösung schnell
hochgradig übersättigt, und
der Ultraschall kann eine sehr große Anzahl von Kernen für das Kristallwachstum
einleiten. Der hochintensive Ultraschall leitet nicht nur die Kristallkernbildung
in der durch den fluidischen Wirbelmischer erzeugten übersättigten Flüssigkeit
ein, sondern es kann auch erwartet werden, daß er die Bildung von Agglomeraten
kleiner Kristalle unterdrückt
und daß er
auch eine Verschmutzung bzw. ein Beschlagen der Mischeroberflächen und
der benachbarten Leitungen durch Kristallwachstum auf diesen Oberflächen verhindert
oder beseitigt. Somit kann dieses Verfahren die Bildung von Kristallen
eines Materials ermöglichen,
die weniger als 10 μm
groß sind,
z.B. weniger als 5 μm
oder weniger als 1 μm.
Solch kleine Kristalle können
von einer geeigneten Größe für die Verwendung
in Inhalatoren sein.
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Der
Ultraschall kann mittels einer Sonde zur Anwendung gebracht werden,
die sich in die Wirbelkammer des fluidischen Wirbelmischers erstreckt, um
auf diese Weise sicherzustellen, daß das gesamte Volumen der Wirbelkammer
mit Ultraschall "insoniert" wird. Alternativ
kann ein Ultraschallwandler bzw. -übertrager mit einer Wand der
Wirbelkammer gekoppelt werden, so daß Ultraschall durch die Wand hindurch
in die Wirbelkammer übertragen
wird. Und bei einer weiteren Alternative können Ultraschallwandler so
angeordnet werden, daß sie
die dem Wirbelmischer zugeführten
Flüssigkeitsströme oder
das den Wirbelmischer verlassende Flüssigkeitsgemisch der Ultraschall-Insonierung in solcher
Weise aussetzen, daß sich
der Ultraschall über
die Flüssigkeiten und
die diese Flüssigkeiten
führenden
Rohre in den Wirbelmischer hinein fortpflanzt. Zudem können Ultraschallwandler
so angeordnet werden, daß sie
das aus dem fluidischen Wirbelmischer austretende Gemisch einer
intensiven Ultraschall-Insonation bzw. -Beschallung aussetzen.
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Um
sicherzustellen, daß die
Kristallgrößenverteilung
nicht durch Kristallreifung bedeutsam geändert wird, nachdem die Kristalle
den Mischer verlassen haben, kann es erwünscht sein, einen Spray von
kleinen Tröpfchen
am Auslaß des
Wirbelmischers zu erzeugen, von denen jedes ein einzelnes Kristall
enthält.
Dabei kann das Einführen
eines Gases, wie Luft, Stickstoff oder Argon, in den fluidischen Mischer
helfen, das mit den anderen Fluiden zu vermischen ist. Ein solcher
Spray von Tröpfchen
kann getrocknet werden (wie beispielsweise in einem Sprühtrockner).
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Die
günstigen
Ergebnisse, die mit einem fluidischen Wirbelmischer erzielbar sind,
können
auch mit anderen schnell mischenden Vorrichtungen erzielt werden,
die keine beweglichen Teile wie Mischer mit entgegengesetzten Düsen und
Sternverbindungs- bzw. Y-Verbindungsmischer haben.
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Die
Erfindung wird nunmehr im einzelnen nur beispielsweise mit Bezug
auf die Zeichnungen beschrieben. Dabei zeigt
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1 einen
Längsschnitt
durch eine Kristallisierungsvorrichtung,
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2 einen
Querschnitt nach der Linie 2-2 in 1,
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3 eine
Abänderung
der Vorrichtung nach 1,
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4 eine
weitere Abänderung
der Vorrichtung nach 1,
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5 eine
Abänderung
der Vorrichtung nach 4,
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6 eine
Abänderung
der Vorrichtung nach 1,
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7 Partikelgrößeverteilungen
für Kristalle, die
auf zwei verschiedene Weisen hergestellt sind, und
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8 ein
Kristallisierungsgerät
mit Abänderungen
der Vorrichtung nach 6.
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Nach 1 weist
eine Kristallisierungsvorrichtung 10 einen Wirbelmischer 12 auf,
der eine zylindrische Kammer 14 vom Durchmesser 15 mm mit einem
axialen Auslaß 16 in
der Mitte einer Endwand und mit vier tangentialen Einlässen 18 (nur
zwei davon in 1 dargestellt) um seine Peripherie
herum aufweist. Eine gesättigte
Lösung
S einer gewünschten
Substanz wird zwei Einlässen 18 zugeführt, und ein
Antisolvent A wird den anderen beiden Einlässen zugeführt, wie in 1 angedeutet.
Eine Ultraschallsonde 20 ist in der Mitte der anderen Endwand
angebracht und erstreckt sich in die Mitte der Kammer 14, wobei deren
anderes Ende mit einem 300-kHz-Übertrager 22 verbunden
ist, so daß die
Stelle an der Sonde 20, an der sie zur Wand hin abgedichtet
ist, ein Knotenpunkt ist, wenn der Übertrager 22 erregt
wird. Der Auslaß 16 steht
in Verbindung mit einem Produkt-Auffangbehälter 24, wobei eine
Reihe oder Anordnung von 20-kHz-Ultraschallwandlern 26 an
der Außenseite
der Wand des Behälters 24 angebracht ist.
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So
wird bei Gebrauch der Vorrichtung 10 die gesättigte Lösung S durch
und durch und schnell mit dem Antisolvent A gemischt, wobei das
Volumen der Kammer 14 und die Strömungsraten so sind, daß die Verweilzeit
in der Kammer 14 z.B. 10 ms beträgt. Die Ultraschallenergie
aus der Sonde 20 insoniert das gesamte Volumen der Kammer 14 mit
ausreichender Intensität,
um eine Kristallkernbildung zu verursachen, da in einem mikroskopischen
Maßstab
auftretende lokalisierte Bläschenbildung Änderungen
in Strömungsmitteltemperatur
und -druck fördert,
die eine Kristallkernbildung einleiten (und außerdem die Bildung der stabilsten
Polymorphie). Durch Regelung der Energie des Ultraschalls und der
Verweilzeit in der Kammer 14 kann daher der Grad der Kristallkernbildung
kontrolliert werden. Der Ultraschall hat den zusätzlichen Vorteil, daß jegliche
Kristall-Niederschläge innerhalb
der Kammer 14 von den Oberflächen beseitigt werden. Innerhalb
des Auffangbehälters 24 ist
der Kristall-Wachstumsprozeß beendet, wobei
der Ultraschall aus den Übertragern 26 jegliche
Kristallagglomerationen absprengt und eine Oberflächenverschmutzung
verhindert.
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Es
versteht sich, daß das
Lösungsmittel
in der Lösung
S und das Antisolvent A als für
eine besondere Substanz geeignet ausgewählt werden müssen. Vorzugsweise
sind sie miteinander mischbar. Als Beispiele kann das Lösungsmittel
Aceton sein und das Antisolvent Wasser; oder das Lösungsmittel kann
Methanol und das Antisolvent Wasser sein; oder das Lösungsmittel
kann Dimethylformamid und das Antisolvent Wasser sein. Die Auswahl
des entsprechenden Lösungsmittels
und des Antisolvents muß in Übereinstimmung
mit der zu kristallisierenden Substanz getroffen werden.
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Nach 3 ist
bei einer Abänderung
der Vorrichtung 10 der Produkt-Auffangbehälter eine Durchfluß-Ultraschallzelle 28 mit
einer Ultraschallsonde 30, die intern konzentrisch innerhalb
der Zelle 28 mit einem Übertrager 32 außerhalb
der Zelle 28 gekoppelt ist.
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Nach 4 ist
bei einer anderen Abänderung
der Vorrichtung 10 kein Ultraschallwandler in oder an dem
Wirbelmischer 12 vorhanden, und der Produkt-Auffangbehälter 24 ist
etwas größer als
der in 1 gezeigte und hat somit mehr Übertrager 26. Jedes
der die Lösung
S und das Antisolvent A in den Wirbelmischer 12 führenden
Rohre 18 enthält
eine entsprechende Ultraschall-Durchflußzelle 35 mit einer
Ultraschallsonde 36, die konzentrisch innerhalb der Zelle 35 angebracht
und an einen Übertrager
außerhalb
der Zelle 35 gekoppelt ist. Diese arbeitet im wesentlichen
in der gleichen Weise wie die Vorrichtung nach 1,
und zwar insofern, als der Ultraschall sich von den Sonden 36 über die
Rohre 18 in den Wirbelmischer fortpflanzt, wo er die Kristallkernbildung
begünstigt
und das Verschmutzen oder Verkrusten reduziert. Die Anordnung sieht
Stopfen-Fließkonditionen
(plug flow conditions) vor, die die Verweilzeit regeln, um eine
weitere Kontrolle in bezug auf Kristallwachsen und Partikelgröße vorzusehen.
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In 5 ist
eine Abwandlungsform der Vorrichtung nach 4 dargestellt
(die in gleicher Weise bei der Vorrichtung 10 nach 1 anwendbar
sein würde),
wobei die Abänderung
darin besteht, daß der Produkt-Auffangbehälter 24 mit
einem Saugrohr 40 versehen ist, d.h. mit einem konzentrischen,
an den Enden offenen Rohr innerhalb des Behälters 24. Der Ausfluß aus dem
Wirbelmischer 12 sorgt dafür, daß die Flüssigkeit nach unten durch das
Saugrohr 40 hindurch fließt, und es gibt eine sich dadurch
ergebende Rückzirkulation
bei der aufwärts
außerhalb des
Saugrohres 40 strömenden
Flüssigkeit.
Die Ultraschall-Übertrager 26 unterwerfen
die rückzirkulierende
Flüssigkeit
einem intensiven Ultraschall, so daß ein Verschmutzen oder Verkrusten
reduziert wird und Agglomerationen losgebrochen werden; die rückgemischte
rückzirkulierte
Flüssigkeit
kann zum Wachsen von größeren Kristallen
führen,
da rückzirkulierende
Kristalle aus dem Mischer 12 austretende übersättigte Flüssigkeit
berühren.
Diese Anordnungen sehen eine rückgemischte
Umgebung vor, die zur Förderung
von Kristallwachstum geeignet ist.
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In
6 ist
eine alternative Abänderung
der Vorrichtung
10 der
1 dargestellt
(die in gleicher Weise bei der Vorrichtung nach
4 anwendbar sein
würde),
bei der ein Ultraschall-Wandler
44 an der Außenseite
der Endwand der Wirbelkammer
14 des fluidischen Wirbelmischers
12 angebracht
ist. Dieser ist besonders geeignet bei einem Wirbelmischer
12 mit
einem Durchmesser von über
20 mm; z.B. könnte
der Wirbelmischer
12 bei diesem Ausführungsbeispiel einen Innendurchmesser
von 50 mm haben. Wie bei der Kristallisationsvorrichtung
10 nach
1 wird
während
des Betriebs der Wandler
44 kontinuierlich erregt, so daß die Flüssigkeit
eine intensive Insonation erfährt,
da die Lösung übersättigt wird.
Bei diesem Ausführungsbeispiel
speist der Auslauf aus dem Wirbelmischer
12 direkt einen
oben offenen Belegungsbehälter
46,
der einen Rührer
47 enthält und mit
einer Anordnung von Ultraschallwandlern
48 versehen ist,
die an seiner Wand befestigt sind. Es versteht sich, daß, wenn
der Kristall- Wachstumsprozeß langsam
verläuft,
der Auslaß aus
dem Behälter
46 einem
Pulsierungsfluß-Reaktor zugeführt werden
kann, der verkettete Wirbelzellen aufweist, in denen eine pulsierende
Strömung
eine gut definierte Verweilzeit sicherstellt, wie in
GB 2 242 376 B oder in WO
00/29545 beschrieben, da in dem Belegungsbehälter
46 jede Wirbelzelle
in einem solchen Pulsierungsfluß-Reaktor
mit an der Wand befestigten Übertragern
ausgerüstet
werden kann, um eine Agglomeration zu unterdrücken und Verschmutzung bzw.
Verkrustung zu verhindern. Solche Übertrager können kontinuierlich erregt
werden, um die Bildung von kleinen Kristallen zu fördern, oder
in kurzen Stößen intermittierend,
wo große
Kristalle erforderlich sind.
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Wenn
bei einer alternativen Betriebsweise die gesteigerte Kristallkernbildung
nicht erforderlich ist, dann kann der Übertrager 44 nur erregt
werden, wenn ein Beschlagen innerhalb des Wirbelmischers 12 auftritt.
Die Präsenz
eines solchen Beschlagens kann durch Messung des Druckabfalls zwischen
Einlaß und
Auslaß des
Mischers 12 festgestellt werden.
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Beim
obigen Beispiel wird das Gemisch aus Flüssigkeiten und Kristallen,
das im fluidischen Wirbelmischer 12 erzeugt wird, in einen
Auffangbehälter 24, 28 oder 46 eingebracht,
in welchem der Kristall-Wachstumsprozeß vollendet wird, wobei die
Ultraschallbestrahlung eine Kristall-Zusammenballung während dieser
Stufe verhindert. Die anfänglich
im Mischer gebildeten Kristalle sind klein und haben eine beschränkte Größenverteilung.
Es besteht ein Risiko, daß eine
Kristallreifung im Auffangbehälter stattfinden
kann, wobei die größeren Kristalle
auf Kosten der kleineren Kristalle anwachsen, die sich wieder auflösen. Es
kann daher wünschenswert
sein, den Auffangbehälter 24, 28 oder 46 wegzulassen
und stattdessen das Gemisch zu sprühen, um ein Aerosol zu bilden.
Die Tröpfchen
im Aerosol können
dann getrocknet werden, um ein Pulver aus kleinen Kristallen zu
bilden.
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Der
fluidische Wirbelmischer kann von dem oben beschriebenen abweichen,
indem er z.B. eine Kammer mit 8 mm Durchmesser hat, mit einer konischen
Ausnehmung in der einen Endwand, die zu einem axialen Auslaß mit einem
Durchmesser von 0,8 mm führt,
und mit drei gleichmäßig beabstandeten tangentialen
Einlässen
um die Peripherie herum. Wie in 6 ist ein Übertrager 44 (mit
einer Frequenz von etwa 5 kHz) an der anderen Endwand der Kammer angebracht.
Die Lösung
S und das Antisolvent A werden zweien der tangentialen Einlässe zugeführt, während ein
Gas wie komprimierte Luft dem dritten tangentialen Einlaß zugeführt wird.
Der resultierende Spray bildet ein Aerosol, das getrocknet werden kann.
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Nach 7 ist
die Kristallgrößenverteilung (mit
F markiert) für
Kristalle eines pharmazeutischen Produktes gezeigt, ausgetrieben
aus der Lösung durch
ein Antisolvent (Ausschwemmungs-Kristallisation) unter Verwendung
eines solchen fluidischen Wirbelmischers. Als Vergleich ist die
mit einem Rührtankreaktor
erhaltene Größenverteilung
ebenfalls dargestellt und mit T bezeichnet. Im Falle des fluidischen
Mischers wurden Kristalle auf einem Filterpapier unter Einsatz einer
Vakuumpumpe aus dem aus dem Wirbelmischer austretenden Spray eingefangen,
um eine Probe vorzusehen. Es ist zu beobachten, daß der fluidische
Wirbelmischer eine sehr enge Größenverteilung
hergibt (etwa 3,0-4,5 μm),
wohingegen der Rührtank
ein weitaus breiteres Größenspektrum
liefert (etwa 3 μm
bis 30 μm).
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In 8 ist
eine Kristallisationsvorrichtung 50 mit Ähnlichkeiten
zu derjenigen der 6 dargestellt. Ein Wirbelmischer 12 trägt einen
außen
angebrachten Ultraschallübertrager 44.
Eine heiße
gesättigte
Lösung
S aus einem Material, dessen Löslichkeit
mit der Temperatur zunimmt, wird dem Wirbelmischer 12 zugeführt. Bei
diesem Beispiel ist das Antisolvent A ein komprimiertes Inertgas
(wie beispielsweise Stickstoff). Der Auslaß vom Wirbelmischer 12 beliefert
eine geschlossene Trennkammer 52 mit einem Auslaß 53 am
Boden für
eine Suspension aus Kristallen in Flüssigkeit, und mit einem Auslaß 54 nahe
dem oberen Ende für
Gas und Lösungsmitteldampf.
Der Auslaß 54 steht über einen
Kompressor 56 mit einem Hochdruck-Speicherbehälter 58 in
Verbindung, von dem aus das komprimierte Gas in den Wirbelmischer 12 eingespeist
wird. Lösungsmitteldampf,
der im Behälter 58 kondensiert,
kann rückgeführt werden.
Der Mischer 12 ist so ausgelegt, daß er mit einem bedeutenden
Druckabfall arbeitet, so daß das
Inertgas expandiert und abkühlt
(als eine Folge des Joule-Thompson-Effekts). Eine Abkühlung erfolgt auch als Folge
der Verdampfung von Lösungsmittel
in das Gas. Die Kombination von Abkühlung und zunehmender Konzentration
erzeugt schnell eine übersättigte Lösung, während die
Anwendung von Ultraschall aus dem Übertrager 44 die Kristallkernbildung
in einer gleichmäßigen und
kontrollierten Weise begünstigt.
Ultraschallübertrager 26 sind
vorzugsweise ebenfalls an der Wandung der Trennkammer 52 angebracht,
um eine Agglomeration zu unterdrücken
und ein Beschlagen zu verhindern.
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Bei
einer Abänderungsform
der Vorrichtung nach 8 sprüht der Wirbelmischer 12,
an dem der Übertrager 44 angebracht
ist und dem eine gesättigte Lösung und
ein Antisolvent zugeführt
werden, das Gemisch direkt in einen Sprühtrockner. Im Sprühtrockner
werden die kristallhaltigen Tröpfchen durch
einen Heißgasstrom
miteinander in Kontakt gebracht, so daß beide, das Antisolvent und
das Lösungsmittel,
verdampfen. Somit wird ein feines Feststoffprodukt hergestellt.
Ultraschall-Übertrager können an
der Wandung des Sprühtrockners
angebracht werden, um Ultraschallwellen im Gas zu erzeugen und die
feinen Partikel am Agglomerieren bzw. Festbacken zu hindern.
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Es
sollte bedacht werden, daß eine
Kristallisierungsvorrichtung nach der Erfindung von den oben beschriebenen
unterschiedlich sein kann. Insbesondere kann die Frequenz der Ultraschall-Übertrager
im Bereich von z.B. 20 kHz bis 1 MHz liegen. Wo die Übertragersonde
sich durch eine Wand hindurch in die Wirbelkammer erstreckt (wie
in 1), wird die Frequenz am besten in Übereinstimmung
mit den Dimensionen der Zelle und der Sonde ausgewählt, so
ist die Sonde zur Wand hin an einem Knotenpunkt abgedichtet. Wenn,
wie in 6, der Ultraschall-Übertrager an die Außenseite
der Wand der Wirbelkammer gekoppelt ist, so versteht es sich, daß statt
dessen einer oder mehrere Übertrager
eher an die gekrümmte
Seitenwand der Wirbelkammer als an die flache Endwand gekoppelt
wird bzw. werden; dies ist angemessener für größere Wirbelkammern von einer
Höhe über 15 mm.
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Es
versteht sich außerdem,
daß eine
Kristallisierungsvorrichtung nach der Erfindung geeignet sein kann
für eine
Verwendung bei der Kristallisierung einer breiten Vielfalt von unterschiedlichen
Verbindungen. Einige Materialien, für die diese Kristallisierungsprozedur
und -vorrichtung nützlich
sein würde,
um eine enge Partikelgrößenverteilung
vorzusehen und so der Kontrolle einer Bioverfügbarkeit zu helfen, sind: Analgetika
wie Codein; Antiallergika wie Natriumcromoglycat; Antibiotika wie
Penizillin, Cephalosporine, Streptomycine oder Sulphonamide; Antihistamine;
Anti-Inflammatorien,
Bronchodilatoren; oder therapeutische Proteine und Peptide. Diese Liste
soll nicht erschöpfend
sein, da die Erfindung bei praktisch jedem Kristallisationsverfahren anwendbar ist.
Weitere mögliche
Verbindungen würden
sein Aminoalkohole, Pektine und Komplexzucker. Andere Zusammenhänge, bei
denen die Größenverteilung und
mittlere Größe von Partikeln
und deren Morphologie wichtig sind für die Verwendung des Materials, umfassen
Farbstoffe und Pigmente wie Azokörper, und
photochromatische Verbindungen sowie die Produktion einiger Katalysatorstoffe.
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Zum
Beispiel kann Kaliumpenizillin G aus Lösung in n-Butylacetat unter Verwendung eines alkalischen
Antisolvents, wie z.B. Kaliumhydroxid- oder Kaliumacetatlösung ausgefällt werden.
Ein weiterer Nutzen ist in diesem Fall, daß die intensive Mischung in
Anwesenheit von Ultraschall die Erzeugung von lokalisierten Regionen
von hohem pH-Wert hemmt, bei dem die basiskatalysierte Bildung der
Unreinheit penicilloische Säure
auftreten kann. Die gleichmäßigere Größenverteilung
ist in diesem Fall wünschenswert,
wie auch die Unterdrückung
des Beschlagens.
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Als
ein weiteres Beispiel kann ein Bereich von unterschiedlichen Aminosäuren und
Proteinen ausgefällt
werden. Zum Beispiel können
Pektine ausgefällt
werden aus einer wäßrigen Lösung unter
Verwendung eines Äthanol-Antisolvents,
und möglicherweise
auch Einregelung des pH-Wertes. Komplexzucker wie Glucosamin kann
ebenfalls ausgefällt
werden, wobei in diesem Fall die Kristallisierung vorzugsweise in
erster Linie durch Kühlung
durchgeführt wird,
z.B. bei Verwendung einer wie in 8 beschriebenen
Vorrichtung, bei der das Antisolvent ein Inertgas wie z.B. Stickstoff
ist und dazu dient, die Kühlung
der Lösung
zu bewirken. Andere auf Zucker bezogene Verbindungen wie d-Maltose,
Saccharose und d-Cellobiose können
auf ähnliche
Weise kristallisiert werden; diese Verbindungen lösen sich
in heißem
Wasser auf, aber kristallisieren nicht ohne weiteres, wenn sie gekühlt werden
(eine gesättigte
Lösung
mit 50°C
wird keine Kristalle bilden, selbst wenn sie auf 20°C abgekühlt und
24 Stunden in Ruhe gelassen wird), aber sie bilden kleine Kristalle
in Anwesenheit von Ultraschall, z.B. mit der Vorrichtung nach 8.