JP2007509153A - 所望の平均粒径を有する無菌のアリピプラゾールを製造する方法 - Google Patents

Abstract

衝突噴流結晶化法を用いる１００ミクロン以下であるが、好ましくは２５ミクロン以上の平均粒径を有する無菌のアリピプラゾールを製造する方法を提供する。所望の粒径を有する生じたアリピプラゾールバルクは、無菌の凍結乾燥したアリピプラゾール製剤を形成するために使用され得て、水で構成し、筋肉内注射は、少なくとも約１週間および約８週間かけて、アリピプラゾールを放出する。

Description

発明の詳細な説明

（技術分野）
本出願は、米国仮出願第６０／５１３８８６号からの優先権を主張し、その全体の開示を参照によって本明細書に引用する。

本発明は、少なくとも１週またはそれ以上かけて、アリピプラゾールを放出する放出制御製剤の製造に用いるためにとりわけ適用される、所望の粒径分布および平均粒径を有する無菌のアリピプラゾールを製造する方法に関する。

（技術背景）
米国仮出願第６０／５１３６１８号は、無菌懸濁液の形態での放出を制御した無菌のアリピプラゾールの注射製剤、および
（ａ）好ましくは、約５〜約１００ミクロンであり、より好ましくは約１０〜約９０ミクロンの範囲内の所望の粒径分布および平均粒径を有する無菌のアリピプラゾールバルク用を製造し、
（ｂ）無菌のアリピプラゾールバルク用の無菌ベヒクルを製造し、
（ｃ）無菌のアリピプラゾールバルクおよび無菌のベヒクルと併せて、無菌の最初の懸濁液を形成し、
（ｄ）無菌の最初の懸濁液中のアリピプラゾールの平均粒径を約０．０５〜約３０ミクロンの範囲内に減少し、最終の無菌懸濁液を形成し、
（ｅ）最終の無菌懸濁液を凍結乾燥し、所望の結晶多形（無水物、１水和物、または両方の混合物）のアリピプラゾールの無菌で凍結乾燥した懸濁液を形成する
工程を含む、無菌で凍結乾燥したアリピプラゾール製剤（該注射製剤の調製に使用）を調製するための方法を開示する。

凍結乾燥したアリピプラゾール製剤を製造するための上記の方法を実施するにあたり、無菌のアリピプラゾールおよび無菌のベヒクルを無菌で併せて、無菌懸濁液を形成し、無菌懸濁液を同様に凍結乾燥し、無菌の凍結乾燥粉末またはケークを形成するために、すべてが無菌である必要がある。従って、滅菌の方法は、ボールミル粉砕に対抗する結晶化法によって、所望の平均粒径および粒径分布の無菌のアリピプラゾールバルクを調製するために用いる。好ましくは衝突噴流結晶化法による工程中で製造される無菌のアリピプラゾールバルクは、所望の小粒径および狭い粒径分布、広い表面積、高い化学純度、および改良された結晶構造のために高い安定性を有する。

衝突噴流結晶化は、お互い正面で衝突する二つの噴流を用いる。気流のうち一つは、アリピプラゾール中、富溶液を運び、他方は水のような貧溶媒を運ぶ。二つの気流は、衝突による激しい乱気流および高度なマイクロ混合のために、急激な均一混合および過飽和を可能にさせるように、お互い衝突する。過飽和のこの即時の到達は、急速な核形成を開始する。一般に、アリピプラゾールの平均結晶粒度は、過飽和の上昇および貧溶媒の温度の減少に伴って減少する。それ故、最小の粒径を得るために、アリピプラゾールが豊富な溶液の最高濃度および貧溶媒の最低温度を有するのが好都合である。

無菌のアリピプラゾールバルクを形成するために用いる技術は、アリピプラゾール製剤の粒径が１ヶ月間かけて、血液系にその放出プロファイルを制御するために重要である。

アリピプラゾールのバッチ結晶化は、≧１００ミクロンの粒子を生成することを見出してきた。しかしながら、上述した放出制御の無菌のアリピプラゾール注射製剤を製剤化する際、アリピプラゾールの粒径は、≦１００ミクロンが９５％である必要がある。さらに、狭い粒径分布が放出プロファイルの制御を維持するために必要である。バッチのアリピプラゾールの粉砕は、広い粒径分布が得られるので望ましくない。それ故、バッチ結晶化を用いる達成可能なものより狭い粒径分布を持つ、≦１００ミクロンが９５％まで、アリピプラゾールの粒径を減少することができる無菌のアリピプラゾールバルクを製造するための技術を用いるのに好都合である。

オシロらの米国特許第５００６５２８号は、ドーパミン性神経遮断アンタゴニストであるアリピプラゾールを含む、７−［（４−フェニルピペラジノ）ブトキシ］カルボスチリルを開示する。

構造：

を有するアリピプラゾールは、統合失調症を治療するのに有用である、非定型の抗精神病薬である。また、難水溶性である（室温で、＜１μｇ／ｍＬ）。

リバーサイドらの米国特許第６２６７９８９号は、ナノ粒子組成物中で、結晶成長および粒子凝集を妨害する方法であって、ナノ粒子組成物は、ボールミル粉砕を含む水溶性で粉砕する技術を用いる最適で有効な平均粒径を減少することを開示する。

ミドラーらの米国特許第５３１４５０６号は、衝突噴流が医薬粒子の高度なマイクロ混合を達成するために用いられ、続いて小結晶の核形成および直接生成する高純度および高安定性の広い表面積を有する医薬的な粒子の直接的な結晶化法を開示する。

リンドルッドらの米国特許第６３０２９５８号は、小結晶の核形成および直接生成を有効にするために、衝突流体の薬品および溶媒の流れの隣接で超音波エネルギーを与えるために超音波処理を用いる医薬組成物のサブミクロン粒度の結晶を結晶化する方法および装置を開示する。

２００２年４月２９日に出願した米国仮出願第６０／３７６４１４号、および２００３年１月９日に出願した第６０／４３９０６６号（発明の名称「噴霧を用いる結晶化システム」）に基づく、チェンコウ ウェイ（代理人明細書ＴＵ５８ＮＰ）によって、２００３年４月２１日に出願した米国出願番号第１０／４１９４１８号は、一溶液を噴霧することによって医薬品を結晶化し、二つ目の溶液を含む容器に噴霧した溶液を導入する方法を開示し、該溶液は混合して生成物を形成し、結晶化後の粉砕を必要としない。該出願を参照によって本明細書に引用する。

２００２年５月１０日に出願した米国仮出願第６０／３７９３５１号、および２００３年１月９日に出願した第６０／４３９０５７号（発明の名称「均一化を用いる結晶化システム」）に基づく、チェンコウ ウェイ（代理人明細書ＴＵ５９ＮＰ）によって、２００３年４月２１日に出願した米国出願番号第１０／４１９６４７号は、最初の溶液を噴霧し、二番目の溶液に導入する最初の溶液および二番目の溶液から化学材料を結晶化する方法を開示し、噴霧した溶液および二番目の溶液を混合して生成物を形成する。該出願を参照によって本明細書に引用する。

（発明の簡潔な説明）
本発明によれば、所望の小粒径および狭い粒径分布、好ましくは約１００ミクロン以下で、好ましくは２５ミクロン以上の平均粒径を有する無菌のアリピプラゾールバルクを製造する方法が提供され、該方法は、
（ａ）有機溶媒、好ましくはエタノール中で、好ましくは所望の高温で加熱して、アリピプラゾール溶液の噴流を提供し；
（ｂ）溶液からアリピプラゾールの沈殿を生じることができる貧溶媒、好ましくは水の噴流を提供し、好ましくは、該貧溶媒がアリピプラゾール溶液の温度より低い所望の温度であり；
（ｃ）アリピプラゾールの溶媒溶液の噴流および貧溶媒の噴流を互いに衝突させて、それらの衝突点で激しい乱流を生じさせ、各噴流は、核形成前に各流れの高度なマイクロ混合に達するのに充分な直線速度を有しており、それによってアリピプラゾール１水和物の結晶のスラリーの生成をもたらし；次いで
（ｄ）所望の小粒径および狭い粒径分布のアリピプラゾール１水和物の結晶を回収する
工程を含む。

工程（ｄ）の前に、米国特許第６３０２９５８号で記載の通り、超音波プローブにより超音波エネルギーを提供してもよく、その開示は参照によって本明細書に引用され、その方法では、その先端を二つの噴流間の決まった隙間内に置き、衝突噴流が核形成前に流体の高度なマイクロ混合に達しさせる。

さらに本発明において、好ましい方法は、
（ａ）約７０〜約８５℃の範囲内、好ましくは約７５〜約８０℃の温度で加熱したアリピプラゾールのエタノール溶液の噴流を提供し；
（ｂ）約２〜約４０℃の範囲内、好ましくは約２０〜約３５℃の温度で加熱する脱イオン水の噴流を提供し；
（ｃ）アリピプラゾールおよび水溶液の噴流は、約０．２０〜約０．３０ｋｇ／分の範囲内、好ましくは約０．２２〜約０．２８ｋｇ／分のそれぞれの流速（内径０．０２インチの噴流ノズルを用いる）で衝突し、その衝突点で高い乱流を生じさせ、各噴流は、核形成前に各流れの高度なマイクロ混合に達するのに充分な直線速度を有しており、それによって、アリピプラゾール１水和物の結晶スラリーを形成させ；次いで
（ｄ）１００ミクロン以下で好ましくは２５ミクロン以上の平均粒径を有する、好ましくは約９５％が１００ミクロン以下の粒径を有するアリピプラゾール１水和物の結晶を回収する工程を含む、
約１００ミクロン以下で、好ましくは２５ミクロン以上の所望の平均粒径および狭い粒径分布を有する無菌のアリピプラゾールバルクを製造する方法である。

工程（ｄ）の前に、上述の通り、超音波処理プローブの手段で超音波エネルギーを与えてもよく、その方法では、その先端を二つの噴流間の所定の隙間内に置き、噴流を衝突させて核形成前に流体の高度なマイクロ混合に達するようにする。

本発明の上記方法を実施するにあたり、貧溶媒とアリピプラゾールの有機溶媒溶液の体積比は、約０．５：１〜約１．５：１の範囲内、好ましくは約０．９：１〜約１．１：１がよい。

上記の方法は、２５ミクロン以下の平均粒径を有するアリピプラゾール１水和物の結晶を製造するためにも用いられうる。

上述の通り、本発明の方法は、連続的な結晶化法において、核形成の開始前に均一な組成物を形成できるように流れの高度なマイクロ混合に達するようにお互い衝突する噴流を用いる。核形成および沈殿は、それらの溶媒中で、アリピプラゾールの溶解性における貧溶媒の付加効果を用いて開始する。

上で開示した超音波処理工程は、米国特許第６３０２９５８号で記載したとおり実施する。

本発明の方法によって生成するアリピプラゾールは、所望の粒径分布、好ましくは１０％が＜１０ミクロン、５０％が＜３５ミクロン、９５％が＜１００ミクロンであって、約２５〜約１００ミクロンの範囲内の平均粒径を有する無菌のアリピプラゾールバルクを形成するのに用いられうる。

本発明の方法によって製造された無菌のアリピプラゾールバルクは、米国仮出願第１０／４１９６４７号に記載したアリピプラゾールの注射製剤を形成するために水で懸濁され得る無菌の凍結乾燥したアリピプラゾール製剤の形成にも使用され得る。

本発明の方法のそれぞれの上記の態様は、本発明の衝突噴流結晶化方法に関する。

本発明の方法は、ミドラーらの米国特許第５３１４５０６号の実施例に開示される衝突噴流結晶化技術を用いる。

上述の通り、所望の小粒径および狭い粒径分布の無菌のアリピプラゾールバルク用は、上記のチェンドウ ウェイの出願（発明の名称：噴霧化を用いた結晶化システムおよび均一化を用いた結晶化システム）のそれぞれで記載され、クレームされている方法および装置を用いて製造され得るものであって、それらも本明細書に引用する。

（発明の詳細な説明）
本発明の方法は、以下の反応式：

で示される。

本発明の方法を実施するにあたり、低発熱性のアリピプラゾールの出発原料は、所望の粒径の無菌アリピプラゾールが生成することを確保するために用いられる。低発熱性のアリピプラゾールの出発原料は、無水物の形態または１水和物の形態のどちらかであり得る。各原料は、本発明の衝突噴流結晶化方法によって、所望の１水和物の形態を得る。

本発明の方法は、核形成前に、流れの高度なマイクロ混合およびアリピプラゾール１水和物の結晶の形成に達する二つの衝突噴流を作り出す二つの噴流ノズルを用いる。二つの衝突噴流は、お互い直面するノズルで、実質的にお互い正反対であるべきである。噴流ノズルは、流体の流れが真正面から衝突し、作用するように調整し位置を合わせた。噴流ノズルが適当に調整され、適当な流速が選択されるとき、二つの流れは衝突の際、平面を形成する。

各工程の流れ、すなわちアリピプラゾール−有機溶媒気流および貧溶媒気流は、滅菌する。二つの工程の流れを滅菌するために、両方の流れは、好ましくはポリッシュフィルターで濾過し、次いで０．２ミクロンのフィルターのような適当な大きさのフィルターに通して滅菌濾過する。該アリピプラゾールの流れは、沈殿を防ぐために、例えば約８０℃のような高温で濾過するべきである。

各溶液の温度および成分は、１）衝突噴流の上流で結晶化する材料はなく、２）充分な過飽和は、核形成を引き起こすために衝突噴流内で発展するように選択される。マイクロ混合は、核形成の開始前に、混合物の至る所で温度および成分的な均一性を作り出す。

アリピプラゾールの最小粒径を得るために、有機溶媒中でアリピプラゾールの可能な最高濃度を用いた。従って、有機溶媒中、好ましくはエタノール中のアリピプラゾールの開始溶液は、約０．０１〜約０．１ｋｇ／Ｌのアリピプラゾール、好ましくは約０．０４〜約０．０６ｋｇ／Ｌのアリピプラゾールを含む。最も好ましい態様において、該アリピプラゾールは、約０．０５ｋｇ／Ｌの量で存在する。

有機溶媒は、好ましくはエタノールであり、最も好ましくは約９２〜約９７％（残りは水である）エタノールがよい。

メタノール、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、酢酸またはイソプロピルアルコールもしくは２またはそれ以上のその混合液、または水混合液のような他の有機溶媒も用いられうる。

該貧溶媒は、好ましくは脱イオン水である。

該二つの流れ、すなわち有機溶媒中のアリピプラゾール溶液の流れおよび貧溶媒の流れは、それらが最小５ｍ／ｓの高い直線速度でお互い真正面にて衝突させる噴流を特徴とする。流速は、該流れを運ぶために用いる噴流ノズルの直径および流れがノズルによって噴出される速度によって決定される。好ましい態様として、アリピプラゾール／溶媒の流れおよび貧溶媒の流れの各流速は、実質的に同一であるが、当然ながら反対方向である。

該流速は、適当な衝突に達するように選択される。例えば、内径０．０２インチの噴流ノズルを用いる場合、流速は、約０．２０〜約０．３０ｋｇ／分、好ましくは約０．２２ｋｇ／分〜約０．２８ｋｇ／分の範囲内であり、より好ましくは約０．２４ｋｇ／分〜約０．２６ｋｇ／分であって、好ましくは約０．２５ｋｇ／分がよい。

該流れの各温度は、生じたアリピプラゾールの最終的な粒径を決定するのに重要である。従って、アリピプラゾール−溶媒（好ましくは、エタノール）の流れは、約７０〜約８５℃の範囲の温度、好ましくは約７５〜約８０℃に加熱されるべきである。該貧溶媒の流れ（好ましくは、水）は、アリピプラゾール−溶媒の流れの温度より実質的に低い温度であるべきで、約２〜約４０℃の範囲内であり、好ましくは約２０〜約３５℃であり、好ましくは約３０℃がよい。

反対方向からお互い真正面で衝突する二つの流れは、激しい乱流のために急速で均質な攪拌および過飽和、ならびに衝突による高度な攪拌を生じる。過飽和の即時達成は、急速な核形成を開始する。一般に、平均的な結晶の大きさは、過飽和の増加および貧溶媒の温度の減少につれて減少する。アリピプラゾールの最小の粒径は、アリピプラゾール溶液の可能な最高濃度および貧溶媒の最低温度を用いて得られる。超音波処理は、さらにより小さな粒子を望む場合に使用される。

（図面の説明）
添付図に関して、衝突噴流結晶化の工程流れ図および本発明の方法を実施するにあたり使用されるジャケット付きの衝突晶析容器１０を含む晶析装置を示す。衝突容器１０の左右の側面に位置するアリピプラゾール富溶液（１２）および貧溶媒（１４）をそれぞれ含む、二つのジャケット付き容器１２、１４がある。これらの側面の容器１２、１４の両方は、衝突容器１０から離れた場所に置かれる。それぞれ直径０．０２インチを有する衝突噴流ノズル１６、１８は、１０ｍｍ離れた場所に置かれる。衝突容器１０は、必要なら、攪拌器１１および明確に図示していない超音波発生装置（米国特許第６３０２９５８号に使用されたとおり）を含みうる。衝突容器１０の出口３１は、ライン３３を経由して容器３２で受けるように連結する。オーバーフローライン３５は、衝突容器１０およびライン３３と連結し、衝突容器１０内で定量を維持する目的がある。

上記の記述は、流れ図の無菌部分についてである。示すとおり非滅菌部分は、アリピプラゾールのエタノール溶液、好ましくは９５％エタノール溶液を保存するための容器３４を含み、ポンプ３６を経由し、ポリッシュフィルター３８および滅菌フィルター４０を通し、容器１２にくみ上げて上記の通り実施した。

噴流ノズル１６、１８は、それらが発する流体の流れが、容器１０に直接連結される攪拌した衝突容器１０の内側または分離した噴流チャンバー（図示していない）の内側で衝突するように置かれるべきである。該流体噴流は、すぐに激しい乱流の衝突を作り出すために衝突させなければならない。該二つの噴流ノズルは、それらがお互いに直面する方向にそれらの出口の先端を実質的に正反対に向けるように、すなわち、二つの噴流ノズルが頭上から見て、お互いに１８０度であるか、またはそれに近くなるように、好ましくは調整される。好ましくは、各噴流出口のノズルは、以下の材料をラインで移動させ、チャンバーの外側に送る手助けをするために、水平から僅かに例えば約１０度下向きの角度を有することができる。

同様に、攪拌した衝突容器１０の内側に直接置かれた二つの噴流ノズルは、それらが好ましくはお互いに直面する方向でそれらの出口の先端を有し、お互い実質的に向かい合うように調整される。該噴流ノズルがそのように置かれるとき、各ノズルは、０度から約１５度まで水平方向から僅かに上向きまたは下向きの角度を有することができるが、好ましくは二つのノズルは、一つの流体の流れが反対のノズルの出口孔を通過しないようにするために水平から下向きの角度（約１３度）を有する。

噴流ノズル１６は、アリピプラゾール溶液を容器１０（または分離噴流チャンバー）に輸送するために用い、一方噴流１８は、同様に水の輸送に用いる。該噴流チャンバーまたは容器１０の内側のノズル先端との距離は、各流体噴流の流体力学の形成が、衝突点まで本質的に損なわれないようにすべきである。それ故、該ノズル先端との間の最大の距離は、噴流ノズルの内側の流体の直線速度に依存して変化する。一般的に非粘性流体において、良い結果を得るために、噴流ノズル内の直線速度は、直線速度の上限がそれに達するのに関与する実践的な問題点によってのみ限定されるけれども、少なくとも約５ｍ／秒であり、より好ましくは約１０ｍ／秒以上であって、最も好ましくは約２０〜２５ｍ／秒であるべきである。直線速度および流速は、入り口の管および／または出口先端の直径を変更すること、および／または流体をノズルへ移送しノズルを経由する外力の強さを変更するような種々の公知方法によって共に制御可能である。各噴流装置は、所望の最終流体の成分比に達するように独立して操作可能である。他方に対する一つの噴流の所望の流量比が一致しないとき、好ましくは、差異は入り口の管を適当な大きさにすることによって補正する。例えば、もし貧溶媒に対して送り込まれる溶液の４：１の体積比が所望であるなら、送り込まれる溶液を移送する入り口の管は、貧溶媒を移送する入り口の管の２倍の直径にすべきである。噴流が噴流チャンバーの内側で衝突するとき、噴流チャンバー内側の流体に対する滞留時間は、通常とても短く、すなわち１０秒以下である。

容器内の攪拌は、標準的な攪拌機１１、好ましくはラッシュトン（Rushton）１０タービン翼、インターミグ羽根（Intermig impellers）、またはスラリー懸濁液を攪拌するために適当な他の攪拌機によって提供される。該容器内側の良好な環境を提供するいずれかの羽根が使用され得る。しかしながら、該噴流が攪拌容器の内側で直接的に衝突するように調整されるとき、該容器内側の衝突噴流によって占有する空間を妨害しない攪拌機が好ましく、とりわけ例えばラッシュトンタービン翼がよい。該容器内側の衝突噴流は、攪拌機の排出の流れに置かれることが最も好ましく、継続モードで操作するとき（すなわち、等しい流出の流れ、維持された定容量）、攪拌容器１０内の液体の高さは、羽根の高さの約２〜４倍の間が最も好ましい。

晶析は、好ましくは継続工程内で実施され、結晶分解が終了する適当な滞留時間は、攪拌容器の容積容量を調整することによって達成されるが、該混合物は、もしバッチプロセスを望むなら、成長時間のいずれか所望の長さに対する容器内に維持することができる。

手動の種晶添加は、例えば、攪拌容器１０内で、移送ラインまたは噴流チャンバー自体の系内のいずれかの場所で実施されうる。ある状況において、継続的な噴流工程は、「セルフシーディング（self-seeding）」、すなわち噴流チャンバー（使用するなら）、移送ライン（使用するなら）または攪拌容器１０の内側で形成する最初の結晶が、そこを経由して流れる材料の種晶として提供されうる。

マイクロ混合した材料は、噴流結晶化法の有益な結果に達するために充分過飽和にならねばならない。核形成の熱制御された開始だけではなく、貧溶媒が過飽和に影響を及ぼす核形成を開始するために使用されるとき、温度変化が生成物の結果にも影響を与える。一般的に、上限温度が選択される溶媒の沸点によってのみで限定されるけれど、良い結果は、約２４℃〜７０℃の範囲で噴流チャンバー内において、高度な過飽和を提供する貧溶媒に対するアリピプラゾールの体積比を用いて達成される。

使用され得る衝突容器の具体例は、本明細書に参照によって引用するミドラーによる米国特許第５３１４５０６号、およびリンドルッドによる米国特許第６３０２９５８号で開示される。

アリピプラゾール１水和物の１００ｇバッチを製造するために、アリピプラゾール無水物Ｎ１の１００ｇを４Ｌ容器１２に付して、２Ｌの９５％エタノールで７５〜８０℃にて溶解した。次いで、澄明な溶液を生成物リッチな２Ｌジャケット付き容器１０に移して、７５〜８０℃を維持した。貧溶媒容器１４において、次いで２Ｌの脱イオン水（ＤＩ）を加えて、２８〜３２℃に加熱した。両方の液体が所望の温度であるとき、二つの流れは、ポンプ２０および２２を経由して同時にくみ上げられて、それぞれ質量流量計２４、２６を通って、それぞれ無菌フィルター２８、３０を通して、内径０．０２インチのノズル１６、１８によって、０．２２〜０．２８ｋｇ／分の速度で衝突させ、１水和物の結晶を生成する。該結晶は、衝突容器１０で定容量を維持するために受容器３２に継続的に移す。１００ｇバッチを衝突するために、およそ５〜７分かかる。該スラリーを２０〜２５℃に冷却し、濾過し、２００ｍＬの脱イオン水で洗浄した。次いで、該ケークを３５℃で減圧乾燥し、カールフィッシャー試験％（ＫＦ％）で約４％ｗ／ｗ．のおよそ１００ｇのアリピプラゾール１水和物、Ｈ０を得る。

（実施例）
以下の作業実施例は、本発明の好ましい態様で示す。

実施例１
無菌バルクの活性医薬成分（ＡＰＩ）のアリピプラゾールは、添付図で示されるとおりセットした装置を用いる超音波処理による衝突結晶化を用いて製造した。
下記の方法は、無菌のアリピプラゾールバルクを形成するために用いた。
１．４Ｌフラスコ３４に、１００ｇのアリピプラゾールを入れる。
２．２Ｌの９５％エタノールを加える。
３．澄明な溶液になるまで、懸濁液を８０℃まで加熱する。
４．アリピプラゾール温溶液を２Ｌのジャケット付き容器１２に移して、７５〜８０℃に維持する。
５．２Ｌの脱イオン（ＤＩ）水を２Ｌのジャケット付き容器１４に入れる。
６．ＤＩ水を２℃まで冷却する。
７．１００ｍＬの９５％エタノールおよび１００ｍＬのＤＩ水を衝突容器１０に加えて、２℃に冷却する。
８．超音波処理を開始する（超音波処理は、米国特許第６３０２９５８号に記載のとおり用いられる１２０Ｗ出力の０．５インチプローブによって提供される）。
９．０．２５ｋｇ／分で直径０．０２インチのノズル１６によって、アリピプラゾール溶液をくみ上げ、直径０．０２インチのノズル１８によって、０．２５ｋｇ／分でくみ上げた２℃の水でそれに衝突する。
１０．衝突容器１０内で、定容量を維持するために該結晶を受容器３２に継続的に移しながら、衝突容器１０で新たに形成した結晶スラリーに超音波処理する。
１１．衝突後、２０〜２５℃まで該スラリーを冷却する。
１２．該スラリーを濾過する。
１３．２００ｍＬのＤＩ水で該ケークを洗浄する。
１４．該湿ケークを減圧下、３５℃で乾燥し、減少した粒径（９５％が１００ミクロン以下である）を持つ４．０％ｗ／ｗのＫＦ値のアリピプラゾール（９７．９ｇ）を得る。

実施例２
無菌バルクのＡＰＩアリピプラゾールを衝突噴流結晶化法および添付図で示したとおりセットした装置を用いて製造した。
下記の手順を用い、無菌のアリピプラゾールバルクを形成する：
１．２０００ｍＬの９５％エタノール中、１００ｇのアリピプラゾールを懸濁する。それが澄明な溶液になるまで、懸濁液を８０℃まで加熱する。
２．アリピプラゾール溶液を保存容器１２にポリッシュ濾過して、８０℃を維持する。
３．２０００ｍＬの水を別の保存容器１４にポリッシュ濾過して、８０℃まで加熱する。
４．内径０．０２インチノズル１６によって、０．２５ｋｇ／分でアリピプラゾール溶液をくみ上げ、衝突容器１０で回収される結晶スラリーを形成するために直径０．０２インチのノズル１８によって、０．２５ｋｇ／分でくみ上げた３０℃の水でそれに衝突する。
５．衝突容器１０で定容量を維持するために受容器３２に、それを継続的に移送しながら、衝突容器１０で新たに生成した結晶スラリーを攪拌する。
６．衝突後、受容器３２で室温まで該スラリーを冷却する。
７．該スラリーを濾過する。
８．該湿ケークを減圧下、３５℃で乾燥し、減少した粒径（９５％が１００ミクロン以下である）を持つアリピプラゾールを１００ｇ（９６％回収率）得る。

実施例３
アリピプラゾールの注射可能な水性懸濁液（２００ｍｇのアリピプラゾール／２ｍＬ、２００ｍｇ／バイアル）を以下の通り製造した。
下記の成分を１５℃（±５℃）に維持した３Ｌガラスジャケット付き容器に加え、無菌の一次懸濁液を生成する：

該無菌懸濁液を約０．５時間、５００〜１０００ｒｐｍで混合し、次いで２０”Ｈｇ（±５”Ｈｇ）減圧下で、さらに１時間、３００〜５００ｒｐｍで混合した。

２．５ｍＬの上記懸濁液を滅菌したバイアルに無菌で満たして、次いで、滅菌した栓で無菌にて部分的に栓をした。バイアルは、凍結乾燥機に無菌で移送して、下記の循環によって凍結乾燥した：
（ａ）熱処理：−４０℃で０．１〜１時間以上かけて生成物を凍結し、少なくとも−４０℃で６時間保ち、
（ｂ）−５０℃またはそれ以下まで冷却管を冷却し、
（ｃ）初期乾燥：およそ１００ミクロンＨｇまでチャンバー圧を下げて、およそ２時間かけて、−５℃まで生成物の温度を上げて、−５℃および１００ミクロンＨｇで少なくとも４８時間初期乾燥を継続し、
（ｄ）大気圧下、または無菌の窒素または空気を用いる部分減圧下でバイアルに栓をして、凍結乾燥機から除去し、
（ｅ）適当なシールおよびラベルでバイアルを密封する。

添付図は、本発明の方法を実施するにあたり使用する衝突噴流結晶化法の流れ図の略図であり、結晶化容器を含む。

Claims (23)

1. （ａ）アリピプラゾールの有機溶媒溶液の噴流を提供し；
   （ｂ）溶液からアリピプラゾールの沈殿を生じることができる貧溶媒の噴流を提供し；
   （ｃ）アリピプラゾールの溶媒溶液の噴流と貧溶媒の噴流とが互いに衝突し、それらの衝突点で激しい乱気流を作り出すようにし、かつ各噴流は、核形成前に各流れの高度なマイクロ混合に達するために充分な直線速度を有しており、それによりアリピプラゾール１水和物の結晶のスラリーを生じさせ；ついで
   （ｄ）所望の小粒径で狭い粒径分布のアリピプラゾール１水和物の結晶を回収することを特徴とする、所望の小粒径および狭い粒径分布の無菌結晶のアリピプラゾールを製造する方法。
2. 生じたアリピプラゾール１水和物の結晶が、１００ミクロン以下であるが、２５ミクロン以上の平均粒径を有する、請求項１に記載の方法。
3. 生じたアリピプラゾール１水和物の結晶の少なくとも９５％が、１００ミクロン以下の粒径を有する、請求項２に記載の方法。
4. 生じたアリピプラゾール１水和物の結晶が、２５ミクロン以下の平均粒径を有する、請求項１に記載の方法。
5. さらに、アリピプラゾールの小結晶の核形成および直接的な生成を有効にするために、該衝突噴流の隣接で超音波エネルギーを与える工程を含む、請求項１に記載の方法。
6. 有機溶媒中で、アリピプラゾール溶液の噴流が所望の高温で加熱され、貧溶媒の噴流が他の噴流の温度より低い所望の温度である、請求項１に記載の方法。
7. アリピプラゾールのための有機溶媒が、エタノール、メタノール、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、酢酸またはイソプロピルアルコール、または１もしくはそれ以上の混合液、または水との混合液である、請求項１に記載の方法。
8. アリピプラゾールのための有機溶媒が、エタノールまたはエタノールおよび水の混合液である、請求項１に記載の方法。
9. 貧溶媒が水である、請求項１に記載の方法。
10. 貧溶媒への有機溶媒中のアリピプラゾール溶液の体積比が、約０．５：１〜約１．５：１の範囲内である、請求項１に記載の方法。
11. アリピプラゾール溶媒の流れおよび貧溶媒の流れが、約１：１の体積比である、請求項１に記載の方法。
12. 有機溶媒がエタノールを含み、アリピプラゾールのエタノール溶液が、約７０〜約８５℃の範囲内の温度で加熱される、請求項１に記載の方法。
13. 約２〜約４０℃の範囲内の温度で、該貧溶媒が水である、請求項１に記載の方法。
14. 有機溶媒中、アリピプラゾール溶液の噴流および貧溶媒の噴流が、同一または異なっているが、内径０．０２インチの噴流ノズルを用いた場合にそれぞれ約０．２〜約０．３ｋｇ／分の範囲内にある流速でお互い衝突する、請求項１に記載の方法。
15. （ａ）約７０〜約８５℃の範囲内の温度で加熱された、エタノール／水中のアリピプラゾール溶液の噴流を提供し；
    （ｂ）約２〜約４０℃の範囲内の温度である、脱イオン水の噴流を与え；
    （ｃ）アリピプラゾールのエタノール溶液の噴流および水の噴流を内径０．０２インチの噴流ノズルを用いて、それぞれ約０．２〜約０．３ｋｇ／分の範囲内の流速にて衝突させ、その衝突点で高い乱流を生じさせて、核形成前に各流れの高度なマイクロ混合に達するように、アリピプラゾール１水和物の結晶スラリーを形成させ、次いで
    （ｄ）約９５％が１００ミクロン以下の平均粒径を有するアリピプラゾール１水和物の結晶を回収することを特徴とする、
    所望の小粒径および狭い粒度分布の無菌のアリピプラゾールを製造する方法。
16. 回収したアリピプラゾールの結晶は、約９５％が約２５ミクロン以下の平均粒径を有する、請求項１５に記載の方法。
17. さらに、アリピプラゾールの小結晶の核形成および直接的な生成を有効にするために、該衝突噴流の隣接で超音波エネルギーを与える工程を含む、請求項１５に記載の方法。
18. アリピプラゾールは、低発熱量を有し、アリピプラゾールの無水物の形態またはアリピプラゾールの１水和物の形態である、請求項１５に記載の方法。
19. アリピプラゾールのエタノール溶液が、約０．０１〜約０．１ｋｇ／Ｌのアリピプラゾールを含む、請求項１５に記載の方法。
20. アリピプラゾール溶液の流れおよび水の流れが、それぞれ滅菌されている、請求項１５に記載の方法。
21. エタノール中のアリピプラゾールの流れおよび脱イオン水の流れは、それらがお互い衝突するとき、反対方向に流動し、平面を形成し、衝突による高い乱流および高度なマイクロ混合によって、急速な均質混合および過飽和をもたらし、それにより急速な核形成を開始する、請求項１５に記載の方法。
22. 平均の結晶粒度がエタノール中のアリピプラゾールの濃度および過飽和の増加および貧溶媒の温度減少に伴って減少する、請求項１５に記載の方法。
23. アリピプラゾールのエタノール溶液の流れおよび水の流れが、それぞれ約１：１の体積比である、請求項１５に記載の方法。

Images