JP2014516025A - アリピプラゾール凍結乾燥製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、水で再構成した際に分散不良なく均一な懸濁液となる、粉末状の、アリピプラゾール凍結乾燥製剤を提供することを目的とする。本発明により、（Ｉ）アリピプラゾール、（ＩＩ）そのためのビヒクル、および
（ＩＩＩ）注射用水、を含むアリピプラゾール懸濁液を凍結させる際に噴霧する工程および乾燥させる工程を経て得られる凍結乾燥製剤が提供される。
【選択図】なし

Description

本明細書は、「凍結乾燥製剤(FREEZE-DRIED FORMULATION)」と題する２０１１年６月７日出願の米国特許仮出願第６１／４９４０８８号に基づく優先権を主張する。参照により上記参照出願の開示はその全体が本明細書に組みこまれる。

発明の分野
本発明はアリピプラゾールを含有する凍結乾燥製剤に関する。

発明の背景
米国特許第５，００６，５２８号（Ｏｓｈｉｒｏら）は、ドーパミン作動性神経伝達物質アンタゴニストとして、アリピプラゾールを包含する７−［（４−フェニルピペラジノ）−ブトキシ］カルボスチリル類を開示している。

アリピプラゾールは、構造

を有し、統合失調症の治療に有用な非定型抗精神病薬である。アリピプラゾールは、乏しい水溶性を有する（室温で、＜１μｇ／ｍＬ）。

長時間作用するアリピプラゾール無菌注射製剤は、患者のコンプライアンスを増大させそしてそれによって統合失調症の治療における再発率を低下させ得る点で、薬物投薬形態としてメリットを有する。

また、統合失調症の治療のための公知の長時間作用する薬物プロダクトの例としては、デカン酸ハロペリドールおよびデカン酸フルフェナジンが挙げられ、これらは両方とも、ゴマ油に溶解された低水溶性のエステル化合物を有する。リスペリドン（ＷＯ９５／１３８１４）およびオランザピン（ＷＯ９９／１２５４９）を含有するマイクロカプセルもまた公知である。

米国特許第５，００６，５２８号 ＷＯ２００５／０４１９３７ ＷＯ１９９５／１３８１４ ＷＯ１９９９／１２５４９ ＷＯ２００３／２６６５９

Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.92, No.2, 319-332 (2003)

本願発明者らは、アリピプラゾールの凍結乾燥製剤及び注射用水が充填され、用時にこれらを混合して再構成をして、そのまま注射することが可能なプレフィルドシリンジ（用時調製型プレフィルドシリンジ）の開発を試みた。

当該プレフィルドシリンジ製造のためには、注射器内にアリピプラゾールの凍結乾燥製剤を充填することが必要であるが、簡便に充填を行うためには、粉末状のアリピプラゾール凍結乾燥製剤を用いることが好ましい。特に、効率的に充填すべき製剤量を量り採るためには、粉末を用いることが好ましい。

粉末を注射器内に充填するためには、原末そのもの、又は、噴霧乾燥した粉末を用いる方法が一般的であるが、両手法を用いた場合、アリピプラゾール又はアリピプラゾールを含む粒子の分散性は悪く、注射器内で均質な懸濁液に懸濁することが不可能であった。そこで、ＷＯ２００５／０４１９３７に開示されるケーキ状のアリピプラゾールの凍結乾燥製剤を砕いて粉末状とし、これをシリンジへ充填することを試みた。しかし、当該アリピプラゾール凍結乾燥粉末製剤は、水で再構成した際に、分散性が悪く、均一な懸濁液（homogeneous suspension）を構成することが容易ではなかった。当該ケーキ状のアリピプラゾール凍結乾燥製剤は、水を加えることで容易に均一な懸濁液を再構成し得るため、この結果は意外であった。（当該結果は、本発明者らが見出したものであって公知ではない。当該結果については、後に比較例として詳述する。）

なお、ここでの「分散性」とは、充填された粉末製剤に水を加えた際、当該粉末製剤が水に分散する程度をいう。よって、「分散性が悪い」又は「分散不良」とは、具体的には、充填された粉末製剤に水を加えた際、水が当該粉末に染みこみにくく、当該粉末製剤が水に分散しづらいことをいう。上記のケーキ状のアリピプラゾールの凍結乾燥製剤を砕いて得た粉末製剤では、水に溶解させた際、ダマになったり、水が染みこまず粉末状態が保たれる部分が存在するなどした。

このため、水で再構成した際に分散不良なく均一な懸濁液となる、粉末状の、アリピプラゾール凍結乾燥製剤を開発することが必要となった。

本出願は例えば下記の項に記載の主題を含有する。なお、以下、「w/w％」は「（重量/重量）％」を表し、「w/v％」は「（重量/容量）％」を表す。
項１ａ．
（Ｉ）アリピプラゾール
（ＩＩ）そのためのビヒクル、および
（ＩＩＩ）注射用水、
を含むアリピプラゾール懸濁液を凍結させる際に噴霧する工程および乾燥させる工程を経て得られる凍結乾燥製剤。
項１ａの凍結乾燥製剤は、より具体的には、次の項１ｂのように記載できる。
項１ｂ．
（Ｉ）アリピプラゾール
（ＩＩ）そのためのビヒクル、および
（ＩＩＩ）注射用水、
を含むアリピプラゾール懸濁液を噴霧凍結して噴霧凍結粒子を得る工程、及び
該噴霧凍結粒子を乾燥させ噴霧凍結乾燥粒子を得る工程
を経て得られる凍結乾燥製剤。
項２．
実質的に３０μｍ以上（より好ましくは５０μｍ以上、さらに好ましくは７０μｍ以上、よりさらに好ましくは７５μｍ以上）の粒子（噴霧凍結乾燥粒子）からなる、項１ａ又は１ｂに記載の凍結乾燥製剤。
項３．
アリピプラゾールが５０w/w％以上（より好ましくは６０w/w％以上、さらに好ましくは７０w/w％以上）含まれる、項１ａ〜２のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
項４．
嵩密度が０．０５〜０．５ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．０８〜０．４ｇ／ｍＬ、さらに好ましくは０．１〜０．３ｇ／ｍＬである、項１ａ〜３のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
項５．
アリピプラゾールが約１〜約１０ミクロンの範囲内の平均粒子径を有する、項１ａ〜４のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
項６．
アリピプラゾールが約２．５ミクロンの平均粒子径を有する、項５に記載の凍結乾燥製剤。

項７ａ．
懸濁化剤、バルキング剤、及び緩衝剤からなる群より選択される少なくとも１種が含まれる、項１ａ〜６のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
項７ｂ．
前記アリピプラゾール懸濁液に、前記ビヒクルとして、懸濁化剤、バルキング剤、及び緩衝剤からなる群より選択される少なくとも１種が含まれる、項１ａ〜７ａのいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
項８ａ．
（ＩＩ−ａ）１以上の懸濁化剤、
（ＩＩ−ｂ）１以上のバルキング剤、および
（ＩＩ−ｃ）１以上の緩衝剤、
が含まれる、項１ａ〜７ｂのいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
項８ｂ．
前記ビヒクルとして、
（ＩＩ−ａ）１以上の懸濁化剤、
（ＩＩ−ｂ）１以上のバルキング剤、および
（ＩＩ−ｃ）１以上の緩衝剤、
が前記アリピプラゾール懸濁液に含まれる、項１ａ〜８ａのいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
項９ａ．
（ＩＩ−ａ）カルボキシメチルセルロースまたはその塩、
（ＩＩ−ｂ）マンニトール、及び
（ＩＩ−ｃ）リン酸ナトリウム
が含まれる、項１ａ〜８ｂのいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
項９ｂ．
前記ビヒクルとして、
（ＩＩ−ａ）カルボキシメチルセルロースまたはその塩、
（ＩＩ−ｂ）マンニトール、及び
（ＩＩ−ｃ）リン酸ナトリウム
が前記アリピプラゾール懸濁液に含まれる、項１ａ〜９ａのいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
項１０ａ．
さらに（ＩＶ）ｐＨ調整剤を含む、項１ａ〜９ｂのいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
項１０ｂ．
さらに（ＩＶ）ｐＨ調整剤を前記アリピプラゾール懸濁液に含む、項１ａ〜１０ａのいずれかに記載の凍結乾燥製剤。

項１１．
ｐＨ調整剤が水酸化ナトリウムである、項１０ａ又は１０ｂに記載の凍結乾燥製剤。
項１２．
（Ｉ）アリピプラゾール、
（ＩＩ−ａ）カルボキシメチルセルロースまたはそのナトリウム塩、
（ＩＩ−ｂ）マンニトール、
（ＩＩ−ｃ）（ｐＨを約７へ調整するための）リン酸ナトリウム、および
（ＩＶ）必要に応じて、（ｐＨを約７へ調整するための）水酸化ナトリウム
を含む、項１ａ〜１１のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
項１３．
前記アリピプラゾールが、一水和物の形態である、項１ａ〜１２のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
項１４ａ．
（ｅ’−１）平均粒子径が約１ミクロン〜約１０ミクロンの範囲のアリピプラゾール懸濁液を噴霧凍結して噴霧凍結粒子を得る工程、及び
（ｅ’−２）該噴霧凍結粒子を乾燥させ噴霧凍結乾燥粒子を得る工程、
を含む、アリピプラゾール凍結乾燥製剤の製造方法。
項１４ｂ．
（ｄ’）アリピプラゾール、アリピプラゾールのための無菌ビヒクル、及び水を混合して形成した一次懸濁液中のアリピプラゾールの平均粒子径を、約１ミクロン〜約１０ミクロンの範囲内に減少させて、最終懸濁液を形成する工程、
（ｅ’−１）平均粒子径が約１ミクロン〜約１０ミクロンの範囲のアリピプラゾール懸濁液を噴霧凍結して噴霧凍結粒子を得る工程、及び
（ｅ’−２）該噴霧凍結粒子を乾燥させ噴霧凍結乾燥粒子を得る工程、
を含む、アリピプラゾール凍結乾燥製剤の製造方法。
項１４ｃ．
（ｃ’）アリピプラゾール、アリピプラゾールのための無菌ビヒクル、及び水を混合して、一次懸濁液を形成する工程、
（ｄ’）アリピプラゾール、アリピプラゾールのための無菌ビヒクル、及び水を混合して形成した一次懸濁液中のアリピプラゾールの平均粒子径を、約１ミクロン〜約１０ミクロンの範囲内に減少させて、最終懸濁液を形成する工程、
（ｅ’−１）平均粒子径が約１ミクロン〜約１０ミクロンの範囲のアリピプラゾール懸濁液を噴霧凍結して噴霧凍結粒子を得る工程、及び
（ｅ’−２）該噴霧凍結粒子を乾燥させ噴霧凍結乾燥粒子を得る工程、
を含む、アリピプラゾール凍結乾燥製剤の製造方法。
なお、項１４ａ〜１４ｃに記載のアリピプラゾール凍結乾燥製剤の製造方法は、項１ａ〜１３のいずれかに記載の凍結乾燥製剤を製造する方法として好ましい。

項１５．
（ａ）所望の粒度分布を有するアリピプラゾール原末を調製する工程、
（ｂ）該アリピプラゾール原末のためのビヒクルを調製する工程、
（ｃ）該アリピプラゾールと該無菌ビヒクルを混合して、該アリピプラゾールを含む一次懸濁液を形成する工程、
（ｄ）該一次懸濁液中の該アリピプラゾールの平均粒子径を、約１〜約１０ミクロンの範囲内に減少させて、最終懸濁液を形成する工程、および
（ｅ）該最終懸濁液を凍結させる際に噴霧する工程および乾燥させる工程を包含する、項１ａ〜１３のいずれかに記載の凍結乾燥製剤の製造方法。
１６．
前記（無菌一次）懸濁液中のアリピプラゾールの平均粒子径を減少させる工程が、湿式粉砕を使用して行われる、項１４ａ〜１５のいずれかに記載の方法。
項１７．
（ｅ）又は（ｅ’−１）における噴霧する工程が、低温下に噴霧し凍結する工程、あるいは減圧下に噴霧し凍結する工程である、項１４ａ〜１６のいずれかに記載の方法。
項１８．
３０μｍ以上（より好ましくは５０μｍ以上、さらに好ましくは７０μｍ以上、よりさらに好ましくは７５μｍ以上）の粒子（噴霧凍結乾燥粒子）を選抜する工程をさらに含む、項１４ａ〜１７のいずれかに記載の方法。
項１９．
水で再構成すると分散不良なく均一なアリピプラゾール懸濁液となる、項１ａ〜１３のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
項２０．
粒子径が７５μｍ未満の粒子が１５w/w％以下である、項１ａ〜１３、１９のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。

項２１．
項１ａ〜１３、１９、２０のいずれかに記載の凍結乾燥製剤を水に再構成して得た均一なアリピプラゾール懸濁液。
項２２．
アリピプラゾール及びそのためのビヒクルを含み、粉末状であり、（好ましくは該粉末を構成する粒子は粒子径が１mm以下であり、）粒子が球状であって且つ多孔状であるアリピプラゾール製剤。
項２３．
実質的に３０μｍ以上（より好ましくは５０μｍ以上、さらに好ましくは７０μｍ以上、よりさらに好ましくは７５μｍ以上）の凍結乾燥粒子（好ましくは噴霧凍結乾燥粒子）からなる、項２２に記載のアリピプラゾール製剤。
項２４．
アリピプラゾールが５０w/w％以上（より好ましくは６０w/w％以上、さらに好ましくは７０w/w％以上）含まれる、項２２〜２３のいずれかに記載のアリピプラゾール製剤。
項２５．
嵩密度が０．０５〜０．５ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．０８〜０．４ｇ／ｍＬ、さらに好ましくは０．１〜０．３ｇ／ｍＬである、項２２〜２４のいずれかに記載のアリピプラゾール製剤。
項２６．
アリピプラゾールが約１〜約１０ミクロンの範囲内の平均粒子径を有する、項２２〜２５のいずれかに記載のアリピプラゾール製剤。
項２７．
アリピプラゾールが約２．５ミクロンの平均粒子径を有する、項２６に記載のアリピプラゾール製剤。
項２８．
粒子径が７５μｍ未満の粒子が１５w/w％以下である、項２２〜２７のいずれかに記載のアリピプラゾール製剤。
項２９．
凍結乾燥製剤である項２２〜２８にいずれかに記載のアリピプラゾール製剤。
項３０．
噴霧凍結乾燥製剤である項２９に記載のアリピプラゾール製剤。

10％懸濁液を噴霧凍結乾燥して得た噴霧凍結乾燥粒子のうち、75μm−250μm篩回収粒子の外観（左図）と表面状態（右図）を示す。左図右下の白いバーは１ｍｍを示す。右図左下の白いバーは２０μｍを示す。 10％懸濁液を噴霧凍結乾燥して得た噴霧凍結乾燥粒子のうち、250μm−500μm篩回収粒子の外観（左図）と表面状態（右図）を示す。左図右下の白いバーは１ｍｍを示す。右図右下の白いバーは２０μｍを示す。 10％懸濁液を噴霧凍結乾燥して得た噴霧凍結乾燥粒子のうち、500μm−1000μm篩回収粒子の外観（左図）と表面状態（右図）を示す。左図右下の白いバーは１ｍｍを示す。右図右下の白いバーは２０μｍを示す。 20％懸濁液を噴霧凍結乾燥して得た噴霧凍結乾燥粒子のうち、75μm−250μm篩回収粒子の外観（左図）と表面状態（右図）を示す。左図右下の白いバーは１ｍｍを示す。右図右下の白いバーは２０μｍを示す。 20％懸濁液を噴霧凍結乾燥して得た噴霧凍結乾燥粒子のうち、250μm−500μm篩回収粒子の外観（左図）と表面状態（右図）を示す。左図右下の白いバーは１ｍｍを示す。右図右下の白いバーは２０μｍを示す。 20％懸濁液を噴霧凍結乾燥して得た噴霧凍結乾燥粒子のうち、500μm−1000μm篩回収粒子の外観（左図）と表面状態（右図）を示す。左図右下の白いバーは１ｍｍを示す。右図右下の白いバーは２０μｍを示す。 30％懸濁液を噴霧凍結乾燥して得た噴霧凍結乾燥粒子のうち、75μm−250μm篩回収粒子の外観（左図）と表面状態（右図）を示す。左図右下の白いバーは１ｍｍを示す。右図左下の白いバーは２０μｍを示す。 30％懸濁液を噴霧凍結乾燥して得た噴霧凍結乾燥粒子のうち、250μm−500μm篩回収粒子の外観（左図）と表面状態（右図）を示す。左図右下の白いバーは１ｍｍを示す。右図右下の白いバーは２０μｍを示す。 30％懸濁液を噴霧凍結乾燥して得た噴霧凍結乾燥粒子のうち、500μm−1000μm篩回収粒子の外観（左図）と表面状態（右図）を示す。左図右下の白いバーは１ｍｍを示す。右図右下の白いバーは２０μｍを示す。 10％懸濁液を噴霧凍結乾燥して得た噴霧凍結乾燥粒子のうち、75μm−250μm篩回収粒子の外観（左図）と表面状態（右図）を示す。左図左下の白いバーは５０μｍを示す。右図左下の白いバーは４μｍを示す。 10％懸濁液を噴霧凍結乾燥して得た噴霧凍結乾燥粒子のうち、75μm篩を通った粒子の外観（左図）と表面状態（右図）を示す。左図左下の白いバーは５０μｍを示す。右図左下の白いバーは４μｍを示す。 バイアル内凍結乾燥物を粉砕して得た粉末のうち、75μm−250μm篩回収粒子の外観（左図）と表面状態（右図）を示す。左図左下の白いバーは５０μｍを示す。右図右下の白いバーは４μｍを示す。 バイアル内凍結乾燥物を粉砕して得た粉末のうち、75μm篩を通った粒子の外観（左図）と粒子の表面状態（右図）を示す。左図左下の白いバーは５０μｍを示す。右図左下の白いバーは４μｍを示す。 砕く前のバイアル内凍結乾燥物（ケーキ状）を水に分散させて得た懸濁液の様子を示す。 噴霧凍結乾燥物を篩過して、75μmと250μmの篩の間に得られた粉末を、水に分散させて得た懸濁液の様子を示す。 噴霧凍結乾燥物を篩過して、75μmの篩を通った粉末を、水に分散させて得た懸濁液の様子を示す。 バイアル内凍結乾燥物をバイアル内で粉砕し篩過して、75μmの篩を通った粉末を、水に分散させて得た懸濁液の様子を示す。 バイアル内凍結乾燥物をバイアル内で粉砕し篩過して、75μmと250μmの篩の間に得られた粉末を、水に分散させて得た懸濁液の様子を示す。

以下、本発明について、さらに詳細に説明する。なお、当然であるが、「ミクロン」は「μｍ」と同じ長さを示す。
本発明は、下記の製剤を提供する。

（Ｉ）アリピプラゾール
（ＩＩ）そのためのビヒクル、および
（ＩＩＩ）注射用水、
を含むアリピプラゾール懸濁液を凍結させる際に噴霧する工程および乾燥させる工程を経て得られる凍結乾燥製剤。

当該凍結乾燥製剤は、（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を含むアリピプラゾール懸濁液を製造し、さらに当該懸濁液を噴霧凍結乾燥させて得られる。なお、当該“アリピプラゾール懸濁液”は、均一な（homogeneous）懸濁液である。特に、後述する製造方法において得られる“最終アリピプラゾール懸濁液”であることが好ましい。

当該凍結乾燥製剤は、粉末状製剤であり、そして水への分散性が良好である。よって、当該凍結乾燥製剤は、水を加えることで容易に再構成され、均一な懸濁液となる。なお、当該懸濁液は、噴霧凍結乾燥に供される懸濁液と同じ性質を有する。特に、再構成に用いる水の量を凍結乾燥時に失われた水の量と同じにすると、当該懸濁液は噴霧凍結乾燥に供される懸濁液と同じ構成及び性質を有する。

より詳細には、当該凍結乾燥製剤は、水で再構成されると、（好ましくは、筋肉内に）注射されると少なくとも１週間、好ましくは２、３または４週間そして６週間以上までの期間、治療量のアリピプラゾールを放出する注射懸濁液を形成する。当該注射懸濁液は、少なくとも１週間治療量のアリピプラゾールを放出でき、少なくとも２週間治療量のアリピプラゾールを放出することが好ましく、少なくとも３週間治療量のアリピプラゾールを放出することがより好ましく、少なくとも４週間治療量のアリピプラゾールを放出することがさらに好ましい。

当該凍結乾燥製剤は、粉末状である。当該粉末は、上記（Ｉ）アリピプラゾール及び（ＩＩ）そのためのビヒクルを含んでなる粒子の集合物である。本発明の凍結乾燥製剤は、上記懸濁液を噴霧凍結乾燥して得られるものであるので、当該粒子の粒子径は通常は１ｍｍ以下となる。なお、当該粒子を、本明細書において「噴霧凍結乾燥粒子」ということがある。

理由は明らかではないが、意外なことに、当該粒子のうち、粒子径が小さすぎる粒子は水で再構成した際に分散性が悪い傾向がある。通常、噴霧凍結乾燥して得られる粉末製剤では、粒子径が小さい粒子は、粉末製剤全体としては分散性が問題となる程は含まれないので、特に制限はされないが、粒子径が小さい粒子を除去することが好ましい。

つまり、粒子径が特定の値以上の粒子からなる凍結乾燥製剤が好ましい。具体的には、粒子径が実質的に３０μｍ以上の粒子からなる凍結乾燥製剤が好ましく、実質的に５０μｍ以上の粒子からなる凍結乾燥製剤がより好ましく、実質的に７０μｍ以上の粒子からなる凍結乾燥製剤がさらに好ましく、実質的に７５μｍ以上の粒子からなる凍結乾燥製剤がよりさらに好ましい。このような凍結乾燥製剤は、例えば、特定の大きさの目開きの篩を用いて、上記霧凍結乾燥製剤を篩過することで得ることができる。すなわち、例えば、上記の懸濁液を噴霧凍結乾燥して得られる凍結乾燥製剤を、目開き３０μｍの篩を用いて篩過を行い、篩に残った粉を回収することで、粒子径が実質的に３０μｍ以上の粒子からなる凍結乾燥製剤を得ることができる。なお、ここでの「実質的に３０μｍ以上」とは、３０μｍ以上の粒子を選抜する操作（例えば篩過）を行って得た、との意味合いであり、３０μｍ未満の粒子が全く含まれないという意味ではない。

また、「粒子径が特定の値以上の粒子からなる凍結乾燥製剤」でなくとも、粒子径の小さな粒子が、分散性が問題となる程の量、含まれない凍結乾燥製剤であれば好ましく用いることができる。上記の通り、通常、噴霧凍結乾燥して得られる粉末製剤では、粒子径が小さい粒子は、粉末製剤全体としては分散性が問題となる程は含まれないので、噴霧凍結乾燥製剤は、好ましい。より具体的には、粒子径が好ましくは７５μｍ未満の粒子が１５w/w％以下、より好ましくは１０w/w％以下、さらに好ましくは８w/w％以下の凍結乾燥製剤が挙げられる。なお、当該割合は、目開き７５μｍの篩を用いて篩過を行い、篩を通り過ぎた粉を回収して、その重量を測定し、凍結乾燥製剤の重量全体に対する割合を算出することで求める。

なお、噴霧凍結乾燥粒子の粒子径は、噴霧時の霧の細かさ（霧の液滴の大きさ）に依存しており、従って、噴霧時の噴霧のための圧力、噴霧ノズルの口径等を調整することにより、適宜調整することができる。また、該粒子は、噴霧凍結乾燥により製造されるため、ほぼ球形の粒子であり得る。

本発明の凍結乾燥製剤（つまり噴霧凍結乾燥粒子）には、アリピプラゾールが好ましくは５０w/w％以上、より好ましくは６０w/w％以上、さらに好ましくは７０w/w％以上、含まれる。

また、本発明の凍結乾燥製剤（つまり噴霧凍結乾燥粒子）の嵩密度は、好ましくは０．０５〜０．５ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．０８〜０．４ｇ／ｍＬ、さらに好ましくは０．１〜０．３ｇ／ｍＬである。なお、ここでの嵩密度は、具体的には、メスシリンダーに凍結乾燥製剤（粉末）を流し込み、体積を測り、さらにその重量を測定して、該体積を該重量で除して算出した値である。

前記ビヒクルとしては、１以上の懸濁化剤、１以上のバルキング剤、および
１以上の緩衝剤、等を含み得る。つまり、前記ビヒクルは、懸濁化剤、バルキング剤、及び緩衝剤からなる群より選択される少なくとも１種である。

懸濁化剤（suspending agent）は、無菌注射製剤に基づいて、約０．２〜約１０w/v％、好ましくは約０．５〜約５w/v％の範囲内の量で存在する。なお、ここでの「無菌注射製剤」とは、無菌の、上記（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を含む均一なアリピプラゾール懸濁液（噴霧凍結乾燥前の懸濁液および凍結乾燥製剤を水で再構成した懸濁液を包含する）のことを示す。使用のために好適な懸濁化剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンの１、２またはそれ以上が挙げられるが、これらに限定されず、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリビニルピロリドンが好ましい。

アリピプラゾールのためのビヒクルにおける使用のために好適な他の懸濁化剤としては、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然プロダクト（natural products）、および界面活性剤（非イオン性およびイオン性界面活性剤を含む）、例えば、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス（cetomacrogol emulsifying wax）、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００のようなマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（polyoxyethylene castor oil derivatives）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のＴｗｅｅｎｓ（登録商標）、例えば、Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標）およびＴｗｅｅｎ８０（登録商標）（ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））；ポリエチレングリコール類（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘｓ ３３５０（登録商標）および１４５０（登録商標）、ならびにＣａｒｂｏｐｏｌ ９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ））、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレンステアレート、コロイダル二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースｔｉカルシウム（carboxymethylcellulose ti calcium）、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−Ｌ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、非結晶性セルロース（noncrystalline cellulose）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキサイドおよびホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポール（tyloxapol）、スペリオン（superione）、およびトリトン（triton）としても公知）、ポロキサマー（poloxamers）（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ Ｆ６８（登録商標）およびＦ１０８（登録商標）、これらは、エチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドのブロックコポリマーである）；ポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０８（登録商標）、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ ９０８（登録商標）としても公知、これは、エチレンジアミンへのプロピレンオキサイドおよびエチレンオキサイドの連続付加から誘導される四官能性ブロックコポリマーである（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．））；荷電リン脂質（charged phospholipid）、例えば、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジオクチルスルホサクシネート（ＤＯＳＳ）；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ １５０８（登録商標）（Ｔ−１５０８）（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル（例えば、Ａｅｒｏｓｏｌ ＯＴ（登録商標）、これはスルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルである（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ））；Ｄｕｐｏｎｏｌ Ｐ（登録商標）、これはラウリル硫酸ナトリウムである（ＤｕＰｏｎｔ）；Ｔｒｉｔｏｎｓ Ｘ−２００（登録商標）、これはアルキルアリールポリエーテルスルホネートである（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ）；Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ Ｆ−１１０（登録商標）、これはスクロースステアレートおよびスクロースジステアレートの混合物である（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．）；ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、Ｏｌｉｎ−１０Ｇ（登録商標）またはＳｕｒｆａｃｔａｎｔ １０−Ｇ（登録商標）としても公知（Ｏｌｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．）；Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ ＳＬ−４０（登録商標）（Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．）；ならびにＳＡ９ＯＨＣＯ、これはＣ_１８Ｈ_３７ＣＨ_２（ＣＯＮ（ＣＨ_３））−ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_４（ＣＨ_２ＯＨ）_２である（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏ．）；デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシル β−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシル β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシル β−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチル β−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシル β−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノニル β−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチル β−Ｄ−チオグルコピラノシドなど。

これらの懸濁化剤の大部分は、公知の薬学的賦形剤であり、そしてthe American Pharmaceutical AssociationおよびThe Pharmaceutical Society of Great Britainによって共同発行されたthe Handbook of Pharmaceutical Excipientsに詳細に記載されており（The Pharmaceutical Press, 1986）、参照により具体的に組込まれる。懸濁化剤は、市販されておりそして／または当該分野において公知の技術によって製造され得る。懸濁化剤は、単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
ここで、懸濁液中のアリピプラゾールの平均粒子径が約１ミクロン以上である場合は、カルボキシメチルセルロースまたはそのナトリウム塩が特に好ましい。

バルキング剤（bulking agent）（冷凍／凍結乾燥保護剤（cryogenic/lyophilize protecting agent）とも呼ばれる）は、投与時に無菌注射製剤が血液とおおよそ等張となる量存在すればよく、具体的には無菌注射製剤に基づいて、約１〜約１０w/v％、好ましくは約３〜約８w/v％、より好ましくは約４〜約５w/v％の範囲内の量で存在する。なお、ここでの「無菌注射製剤」とは、無菌の、上記（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を含む均一なアリピプラゾール懸濁液（噴霧凍結乾燥前の懸濁液および凍結乾燥製剤を水で再構成した懸濁液を包含する）のことを示す。本明細書中における使用に好適なバルキング剤の例としては、マンニトール、スクロース、マルトース、キシリトール、グルコース、スターチ、ソルビトール等の１、２またはそれ以上が挙げられるが、これらに限定されない。懸濁液中のアリピプラゾールの平均粒子径が約１ミクロン以上である場合は、マンニトールが、好ましい。

緩衝剤（buffer）は、凍結乾燥アリピプラゾール製剤の水性懸濁液のｐＨを、約６〜約８、好ましくは約７に調整する量で使用される。このようなｐＨを達成するために、通常、緩衝剤は、タイプに依存して、無菌注射製剤に基づいて、約０．０２〜約２w/v％、好ましくは約０．０３〜約１w/v％の範囲内、そしてより好ましくは約０．１w/v％の量で使用される。なお、ここでの「無菌注射製剤」とは、無菌の、上記（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を含む均一なアリピプラゾール懸濁液（噴霧凍結乾燥前の懸濁液および凍結乾燥製剤を水で再構成した懸濁液を包含する）のことを示す。本明細書中における使用のために好適な緩衝剤の例としては、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、またはＴＲＩＳ緩衝剤の１、２またはそれ以上が挙げられるが、これらに限定されない。中でも、リン酸ナトリウムが好ましい。

本発明の凍結乾燥製剤は、ｐＨ調整剤（pH adjusting agent）を必要に応じて含んでいてもよく、これは、噴霧凍結乾燥前の懸濁液および凍結乾燥アリピプラゾールの水性懸濁液（凍結乾燥製剤を水で再構成した懸濁液）のｐＨを、約６〜約７．５の範囲、好ましくは約７に調整する量で使用され、そして、水性懸濁液のｐＨが、所望の約７の中性ｐＨに達するために上昇される必要があるのかあるいは低下される必要があるのかに依存して、酸または塩基であり得る。従って、ｐＨが低下される必要がある場合、酸性ｐＨ調整剤、例えば、塩酸または酢酸、好ましくは塩酸が使用され得る。ｐＨが上昇される必要がある場合、塩基性ｐＨ調整剤、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウムまたは水酸化マグネシウム、好ましくは水酸化ナトリウムが使用される。ｐＨ調整剤は、単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

上記（Ｉ）〜（ＩＩＩ）成分を含むアリピプラゾール懸濁液を、噴霧して凍結させ、アリピプラゾールの噴霧凍結粒子を得、さらに当該噴霧凍結粒子を乾燥させて、本発明の凍結乾燥製剤は得られる。

当該噴霧凍結粒子には、（Ｉ）〜（ＩＩＩ）が含まれているが（ただし（ＩＩＩ）注射用水は氷となっている）、これをさらに乾燥させるため、（ＩＩＩ）注射用水が失われることとなり、（Ｉ）及び（ＩＩ）を含む粒子（噴霧凍結乾燥粒子）が得られるわけである。噴霧凍結乾燥粒子は、多孔状（発泡状ともいえる）である。これは、乾燥時に該噴霧凍結粒子中の（ＩＩＩ）成分由来の氷の部分だけが失われるためと考えられる。

噴霧凍結乾燥製剤は、上記の通り（Ｉ）及び（ＩＩ）を含む粒子であり、粒子における（Ｉ）に対する（ＩＩ）の含有割合は、噴霧凍結乾燥させた懸濁液中における（Ｉ）に対する（ＩＩ）の含有割合と同じである。

特に、アリピプラゾール１００重量部に対して、懸濁化剤は好ましくは１〜５重量部程度含まれ得る。また、アリピプラゾール１００重量部に対して、バルキング剤は好ましくは５〜２５重量部程度含まれ得る。また、アリピプラゾール１００重量部に対して、緩衝剤は好ましくは０．０５〜０．５重量部程度含まれ得る。

なお、噴霧凍結乾燥粒子が水の分散性に優れる理由の１つは、多孔状であるためではないかとも推測される。ただ、噴霧凍結乾燥粒子の粒子径の大小によって、粒子の孔の大きさにほとんど違いは見られない。ところが、上述の通り、噴霧凍結乾燥粒子の粒子径が小さすぎると水の分散性が悪い傾向がある。よって、水の分散性の良否を粒子が多孔状である点のみをもって説明することは難しい。

更に、本発明によれば、以下の工程の製造方法を提供する。
（ａ）所望の粒度分布を有するアリピプラゾール原末を調製する工程、
（ｂ）該アリピプラゾール原末のためのビヒクルを調製する工程、
（ｃ）該アリピプラゾール、該ビヒクル、及び水を混合して、一次懸濁液を形成する工程、
（ｄ）該一次懸濁液中のアリピプラゾールの平均粒子径を、約１〜約１０ミクロンの範囲内に減少させて、最終懸濁液を形成する工程、および
（ｅ）該最終懸濁液を凍結させる際に噴霧する工程および乾燥させる工程を経て、凍結乾燥製剤を形成する工程
を包含する、凍結乾燥製剤の製造方法。

なお、工程（ｅ）は、要するにアリピプラゾール懸濁液を噴霧凍結乾燥する工程であり、より詳細には次の工程（ｅ’−１）及び（ｅ’−２）に分けられる。
（ｅ’−１）平均粒子径が約１ミクロン〜約１０ミクロンの範囲のアリピプラゾール懸濁液（最終懸濁液に該当する）を噴霧凍結して噴霧凍結粒子を得る工程
（ｅ’−２）該噴霧凍結粒子を乾燥させて噴霧凍結乾燥粒子を得る工程

上記の通り、当該製造方法においては、「一次アリピプラゾール懸濁液」を製造した後（工程（ｃ））、当該一次懸濁液中のアリピプラゾールの平均粒子径を減少させることで「最終アリピプラゾール懸濁液」を得（工程（ｄ））、さらに当該最終懸濁液を噴霧凍結し、そして乾燥させて（工程（ｅ））、凍結乾燥製剤を得る。

ここで、一次アリピプラゾール懸濁液は、アリピプラゾール原末をビヒクル及び水と混合して得られた懸濁液という程度の意味である。また、最終アリピプラゾール懸濁液は、アリピプラゾールを粉砕してアリピプラゾール粒子の平均粒子径を調整したアリピプラゾール懸濁液であり、該最終懸濁液ではアリピプラゾールの平均粒子径は約１μｍ〜１０μｍの範囲にある。そして、該最終懸濁液は均一な（homogeneous）懸濁液である。なお、本発明において、均一な（homogeneous）懸濁液とは、懸濁液技術分野でいうところのデフロキュレイテッド懸濁液（Deflocculated suspension）であり、フロキュレイテッド懸濁液（Flocculated suspension）ではない。

上記方法を行う際に、所望の平均粒子径への一次懸濁液の平均粒子径の減少は、無菌湿式粉砕手順を使用することによって行われ、これは好ましくは無菌湿式ボールミリングである。無菌湿式粉砕は、所望の平均粒度分布の均質な無菌アリピプラゾール製剤を形成するために特に望ましい。

用語“平均粒子径”は、レーザー光散乱（laser-light scattering；ＬＬＳ）法によって測定される場合の体積平均直径（volume mean diameter）をいう。粒度分布は、ＬＬＳ法によって測定され、そして平均粒子径は、粒度分布から計算される。なお、ＬＬＳ法は、レーザー回折・散乱法と同義である。

なお、本願発明は、上記工程（ｅ）を含む凍結乾燥製剤の製造方法、上記工程（ｄ）及び（ｅ）を含む凍結乾燥製剤の製造方法、上記工程（ｃ）〜（ｅ）を含む凍結乾燥製剤の製造方法、も包含する。
「上記工程（ｅ）を含む凍結乾燥製剤の製造方法」は次のように換言できる。
（ｅ’−１）平均粒子径が約１ミクロン〜約１０ミクロンの範囲のアリピプラゾール懸濁液を噴霧凍結して噴霧凍結粒子を得る工程、及び
（ｅ’−２）該噴霧凍結粒子を乾燥させ噴霧凍結乾燥粒子を得る工程、
を含む、アリピプラゾール凍結乾燥製剤の製造方法。

また、「上記工程（ｄ）及び（ｅ）を含む凍結乾燥製剤の製造方法」は次のように換言できる。
（ｄ’）アリピプラゾール、アリピプラゾールのための無菌ビヒクル、及び水を混合して形成した一次懸濁液中のアリピプラゾールの平均粒子径を、約１ミクロン〜約１０ミクロンの範囲内に減少させて、最終懸濁液を形成する工程、並びに
上記工程（ｅ’−１）及び工程（ｅ’−２）を含む、
アリピプラゾール凍結乾燥製剤の製造方法。

また、「上記工程（ｃ）〜（ｅ）を含む凍結乾燥製剤の製造方法」は次のように換言できる。
（ｃ’）アリピプラゾール、アリピプラゾールのための無菌ビヒクル、及び水を混合して、一次懸濁液を形成する工程、並びに
上記工程（ｄ’）、工程（ｅ’−１）、及び工程（ｅ’−２）を含む、
アリピプラゾール凍結乾燥製剤の製造方法。

本発明のアリピプラゾール凍結乾燥製剤は、水により再構成した後の懸濁製剤の重量に基づいて、好ましくは約１〜約４０w/v％、より好ましくは約５〜約３５w/v％、そしてさらに好ましくは約８〜約３０w/v％の範囲内の量でアリピプラゾールを含む。つまり、このような範囲になるよう、再構成に用いる水の量を調整するのが好ましい。

アリピプラゾールは、好ましくは約１〜約３０ミクロン、より好ましくは約１〜約２０ミクロン、そしてさらに好ましくは約１から約１０ミクロンの範囲内の平均粒子径を有する。上記の通り、「平均粒子径」はレーザー回折・散乱法によって測定される場合の体積平均直径をいう。上記（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を含む均一なアリピプラゾール懸濁液（噴霧凍結乾燥前の懸濁液および凍結乾燥製剤を水で再構成した懸濁液を包含する）をレーザー回折・散乱法により測定して、当該懸濁液中のアリピプラゾールの平均粒子径を求める。

所望の放出制御期間が少なくとも約２週間、好ましくは約３〜約４週間である場合、アリピプラゾールは、約１〜約２０、好ましくは約１〜約１０ミクロン、より好ましくは約２〜約４ミクロンの範囲内、そして最も好ましくは約２．５ミクロンの平均粒子径を有する。つまり、含まれるアリピプラゾールの平均粒子径が特定の範囲である本発明の凍結乾燥製剤を水で再構成して投与した場合、アリピプラゾールの放出制御期間は少なくとも約２週間あり、６週間以上のものもあり得る。当該放出制御期間は好ましくは２〜４週間であり、より好ましくは３〜４週間である。また、当該放出制御期間を有する本発明の凍結乾燥製剤に含まれるアリピプラゾールの平均粒子径は、約１〜約２０ミクロン、好ましくは約１〜約１０ミクロン、より好ましくは約２〜約４ミクロン、さらに好ましくは約２．５ミクロンである。

約２．５ミクロンの平均粒子径を有するアリピプラゾールは、例えば以下のような粒度分布を有する：

本発明の凍結乾燥アリピプラゾール製剤の製造方法を行う際には、全てが無菌状態であることが望ましい。従って、無菌操作（aseptic procedure）が、所望の粒度分布の無菌アリピプラゾール原末を製造するために使用される。無菌アリピプラゾール原末は、約５〜約１０００ミクロン、好ましくは約１１０〜約５００ミクロンの範囲内の平均粒子径を有する。

好ましくは、衝突噴流結晶化方法（impinging jet crystallization method）や無菌晶析法が、無菌アリピプラゾール原末を製造するために使用される。

懸濁化剤、バルキング剤、緩衝液、必要に応じてｐＨ調整剤および水を含む無菌アリピプラゾール原末のためのビヒクルは、調製されてそして無菌化される。その後、無菌アリピプラゾール原末および無菌ビヒクルは、無菌的に混合されて、無菌一次懸濁液が形成され、そして湿式粉砕によりアリピプラゾールの粒子径が、所望のレベルへ減少される。これは、好ましくは、無菌湿式粉砕手法（aseptic wet milling procedure）を使用することによって行われ、ここで、無菌ビヒクル中に分散されたアリピプラゾールの無菌粒子は、粉砕媒体（grinding media）の存在下で粉砕手段に供され、アリピプラゾールの粒子径は、所望の放出制御期間に依存して、好ましくは約１〜約２０ミクロン、より好ましくは約１〜約１０ミクロン、さらに好ましくは約２〜約４ミクロン、よりさらに好ましくは約２．５ミクロンの範囲内に減じられる。

無菌湿式粉砕手法は、好ましくは、高圧ホモジナイザー法や湿式ボールミリング（wet ball milling）であり、より好ましくは高圧ホモジナイザー法である。アリピプラゾールの所望の平均粒子径は、好ましくは高圧ホモジナイザーで湿式粉砕される前に、高せん断力を有する予備粉砕工程により平均粒子径を減少させ、高圧ホモジナイザーにて目的の粒子径へと減少せしめる。

ボールミル（例えば、Ｄｙｎｏミル）や高圧ホモジナイザー法に加えて、他の低および高エネルギーミル（例えば、ローラーミル）が使用され得、そして高エネルギーミル（例えば、Ｎｅｔｚｓｃｈミル、ＤＣミルおよびＰｌａｎｅｔａｒｙミル）が使用され得る。しかし、使用されるミリング手法および装置は、所望の平均粒子径の無菌アリピプラゾール製剤を製造し得ることが求められる。

使用され得る粒子径減少のための他の技術としては、制御された無菌晶析法（aseptic controlled crystallization）、高剪断ホモジナイゼーション（high shear homogenization）およびマイクロフルイダイゼーション（microfluidization）が挙げられ、約１〜約１００ミクロン（好ましくは約１〜約２０ミクロン、より好ましくは約１〜約１０ミクロン、さらに好ましくは約２〜約４ミクロン、よりさらに好ましくは約２．５ミクロン、）の範囲の平均粒子径を有する粒子を製造する。

本発明における噴霧及び凍結工程（すなわち、凍結させる際に噴霧する工程）は、公知の方法に従って行うことができる。例えば、液体窒素の中に噴霧する方法、低温下に噴霧し凍結させる方法、減圧下噴霧し液の気化熱により凍結させる方法等の方法により行うことができるが、これらに限定されない。

当該噴霧凍結工程により得られた噴霧凍結粒子を、乾燥する工程も、公知の方法で行うことができる。但し、当該粒子の凍結が維持されたまま乾燥を行うことが好ましい。従って、当該乾燥工程は、低温下（氷が昇華する温度：例えば−５℃程度又はそれ以下）で行うことが好ましい。また、乾燥機器内の気圧を下げることにより、乾燥を促進させることができるので、好ましい。例えば気圧を５０Ｐａ以下、好ましくは２０Ｐａ以下とすることが好ましい。なお、具体的には、例えば、噴霧凍結粒子をフリーズドライヤーに入れ、−５℃、２０Ｐａ以下の状態で維持することで、乾燥を行うことができる。なお、乾燥前に凍結維持工程を含んでもよい。例えば、乾燥前に噴霧凍結粒子を１〜５時間程度、低温下（例えば−４０℃程度）で維持させてから、乾燥をおこなってもよい。凍結維持を行うことで、凍結されたものの内部までしっかりと凍らせることができる。（噴霧凍結乾燥粒子は、噴霧凍結時に瞬時に内部まで凍結しているが、念のため凍結維持工程を設けてもよい。）

アリピプラゾールは所望の結晶形を用いることが可能であり、例えば、一水和物形態（アリピプラゾール水和物Ａ）ならびに多数の無水形態、即ち無水結晶Ｂ、無水結晶Ｃ、無水結晶Ｄ、無水結晶Ｅ、無水結晶Ｆ、および無水結晶Ｇを使用され得る。上記結晶形態および他の結晶形態ならびにこのような結晶形態の製造方法は、２００３年４月４日に公開された ＷＯ ２００３／２６６５９に開示されている。

アリピプラゾールは、上述のように、好ましくは約１〜約４０w/v％、より好ましくは約５〜約３５w/v％、そしてさらに好ましくは約８〜約３０w/v％の範囲内の量で、水性注射製剤中、すなわち懸濁液中に存在する。好ましい実施形態において、凍結乾燥アリピプラゾール製剤は、２．５ｍＬ以下、好ましくは２ｍＬの容積中に、送達される約１０〜約８００ｍｇ、好ましくは約２００〜約６００ｍｇのアリピプラゾールが提供される量の注射用水で構成され得る。より詳細には、アリピプラゾールは、好ましくは約５０〜約８００ｍｇ／製剤２ｍＬ、より好ましくは約１００〜約７００ｍｇ／製剤２ｍＬ、さらに好ましくは約１６０〜約６００ｍｇ／製剤２ｍＬ、よりさらに好ましくは約２００〜約６００ｍｇ／製剤２ｍＬを提供するために、水性注射製剤中、すなわち懸濁液中に存在するように構成され得る。このような懸濁液は、上記の通り、好ましくは毎２〜６週間に一度（すなわち、毎２、３、４、５又は６週間に一度）の投薬のために、用いられ得る。ここでの懸濁液は、噴霧凍結乾燥前の懸濁液および凍結乾燥製剤を水で再構成した懸濁液を包含する。ただし、上述の通り、再構成に用いる水の量により再構成後の懸濁液の濃度は変化するから、噴霧凍結乾燥前の懸濁液および凍結乾燥製剤を水で再構成した懸濁液の濃度が同じとは限らず、両者の濃度は異なっていてもよい。

ところで、上記凍結乾燥製剤の製造方法において、アリピプラゾール懸濁液中に含まれるアリピプラゾールの平均粒子径について記載したが、本発明の凍結乾燥製剤は、上述の通り、当該アリピプラゾール懸濁液を噴霧凍結乾燥して得られるものであるので、当該凍結乾燥製剤に含まれるアリピプラゾールの平均粒子径は、製造に用いた懸濁液に含まれるアリピプラゾールの平均粒子径と同じである。

従って、本発明の凍結乾燥製剤（噴霧凍結乾燥粒子）に含まれるアリピプラゾールの平均粒子径は、好ましくは約１〜約２０ミクロン、より好ましくは約１〜約１０ミクロン、さらに好ましくは約２〜約４ミクロン、よりさらに好ましくは約２．５ミクロンである。

また、本発明の凍結乾燥製剤を水で再構成して得た懸濁液では、ビヒクルは水に溶解しているため、当該懸濁液に含まれるアリピプラゾールの平均粒子径をレーザー回折・散乱法により測定することで、容易に凍結乾燥製剤に含まれていたアリピプラゾールの平均粒子径を求めることができる。本発明の凍結乾燥製剤に含まれるアリピプラゾールの平均粒子径は、このようにして測定した平均粒子径を指す。

本発明により、得られる再構成後の懸濁製剤の好ましい例は、以下の通りである：

本発明のアリピプラゾール凍結乾燥製剤は、水により懸濁液を再構成後、ヒト患者における、統合失調症および関連障害（例えば、双極性障害および痴呆）等を治療するために使用される。本発明により提供される注射製剤のために使用される好ましい投薬量は、１投与あたり約１００〜約４００ｍｇアリピプラゾールである。単回注射または複数注射により当該量のアリピプラゾールが投与され得る。また、１ヶ月あたり、１〜２回投与することができる。つまり、好ましい投薬量は、１ヶ月当たり１〜２回で与えられる、約１００〜約４００ｍｇアリピプラゾール／ｍＬを含有する単回注射または複数注射である。注射製剤は、好ましくは筋肉内投与されるが、皮下注射も同様に許容される。

以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示す。なお、以下、懸濁液の濃度の単位「％」は「w/v％」を意味する。

アリピプラゾール10％、20％、30％懸濁液の調製
まず30％懸濁液を調製した。すなわち最終的に１ｍＬあたり、カルボキシメチルセルロースを１２．４８ｍｇ、マンニトールを６２．４ｍｇ、リン酸２水素ナトリウム一水和物を１．１１ｍｇ、アリピプラゾール水和物を３１２．０ｍｇとなるように水にそれぞれ溶解もしくは懸濁させた（一次懸濁液）。当該一次懸濁液のｐＨを水酸化ナトリウムにより約７に調整した。この一次懸濁液を高せん断回転型ホモジナイザー（クレアミックス、エム・テクニック社製）で予備粉砕後、高圧ホモジナイザー（Ｎｉｒｏ社製）にて約５５０ｂａｒにてアリピプラゾールの平均粒子径が３μｍ以下となるように繰り返し湿式粉砕し、アリピプラゾールを約３０％含有する懸濁液を得た（最終懸濁液）。

この30％アリピプラゾール懸濁液を水にて希釈し、10％懸濁液、20％懸濁液を調製した。

懸濁液のスプレー凍結乾燥
調製した各濃度の懸濁液を霧吹きボトル（品番4-5002-01：アズワン社、手でトリガーを握って噴霧させるタイプ）に約100mL入れた。約250ｍｍ×約300ｍｍのアルミニウムトレーに深さが約10mmとなるように液体窒素を入れ、そこに液面から約200mmの高さにて、液面に向けて霧吹きから霧吹きボトルが空になるまで各懸濁液をスプレーした。これにより、液体窒素へと噴霧された懸濁液は、粒状に凍結され、噴霧凍結粒子となった。スプレー後、液体窒素がアルミニウムトレーから揮発してなくなる前に、それぞれの濃度の懸濁液を噴霧した各トレーを予め−４０℃に冷却した棚のフリーズドライヤーに移し、凍結乾燥を開始した。凍結乾燥条件は下記の通り。
（ａ）凍結維持：プロダクトを、少なくとも３時間以上、約−４０℃で維持した。
（ｂ）乾燥：チャンバー圧を約２０Ｐａ以下、棚温度を約−５℃へ上昇させ、少なくとも２４時間以上、乾燥を継続した。

本実施例においては凍結工程を液体窒素の中に噴霧することで行ったが、噴霧凍結を行うことができれば、この方法に限られることはなく、例えば低温環境下に噴霧し凍結させる方法や、減圧下噴霧し液の気化熱により凍結させる方法など、さまざまな方法を用いることができる。

得られた凍結乾燥物の篩過
凍結乾燥後、得られた凍結乾燥物を1000μｍの篩目サイズ（すなわち目開きサイズ）を有する直径８０ｍｍの篩の上に移した。その1000μmの篩目サイズの篩の下には、500μm、250μm、75μmの篩目サイズの篩を重ね、篩過した。75μmと250μmの篩の間に残った凍結乾燥物、250μmと500μmの篩の間に残った凍結乾燥物、及び500μmと1000μmの篩の間に残った凍結乾燥物を回収した。以下各篩目サイズの間に残り、回収した凍結乾燥物（粒子）を「“小さい篩目サイズ−大きい篩目サイズ”篩回収粒子」とも記載する。例えば、75μmと250μmの篩の間に残った凍結乾燥物の回収は「75μm−250μm篩回収粒子」と記載する。

なお、用いた篩は、第十六改正日本薬局方の篩番号で２００号（目開き７５μｍ）、６０号（目開き２５０μｍ）、３０号（目開き５００μｍ）、及び１６号（目開き１０００μｍ）である。

得られた凍結乾燥物の評価１
得られた凍結乾燥物を走査型電子顕微鏡にて観察した。結果を図１〜図９に示す。図１〜３に10％懸濁液から得た凍結乾燥物についての結果を、図４〜６に20％懸濁液から得た凍結乾燥物についての結果を、図７〜９に30％懸濁液から得た凍結乾燥物についての結果を、それぞれ示す。図１、４、７には、75μm−250μm篩回収粒子の外観（左図）と表面状態（右図）を示す。図２、５、８には、250μm−500μm篩回収粒子の外観（左図）と表面状態（右図）を示す。図３、６、９には、500μm−1000μm篩回収粒子の外観（左図）と表面状態（右図）を示す。ほぼ全てものもが球状であり、かつ多孔状であることが確認できた。なお、図１〜９において、外観（左図）は５０倍拡大写真、表面状態（右図）は２５００倍拡大写真である。

得られた凍結乾燥物の嵩密度を測定した。具体的には、25mLのメスシリンダーの5mLのラインまで凍結乾燥物（粉末）を入れ、入った粉末重量を測定し、嵩密度を算出した。結果、嵩密度は約0.1〜0.3g/mLであった。

それぞれの粉体をガラスバイアル内に約325mg（アリピプラゾールとして約250mg）秤取り、約20％懸濁液となるように注射用水を添加し、ゴム栓で蓋をして手で振とうし再懸濁（すなわち注射水により懸濁液へ再構成）した。再懸濁は、分散不良による粉塊が見られることなく、バイアル内凍結乾燥品（ＷＯ２００５／０４１９３７に開示されるケーキ状のアリピプラゾールの凍結乾燥製剤に相当）と同様、容易に行うことができた。

再懸濁後のバイアル内の懸濁液を、針を付ける部分の口径が内径約1.7mmのプラスチックシリンジを用いて、針をつけることなくバイアル内から懸濁液を吸い取った。吸い取り後のバイアル内には分散不良による粉末は見られなかった。このシリンジに27G（内径0.22mm）の針を付け懸濁液を吐出したところ、針詰まりなく吐出することができた。このことから得られた凍結乾燥物の再懸濁液は、1.7mm以上の粉塊もなく、内径0.22mmの針を詰まらせるような凝集もないことが確認された。

再懸濁後の平均粒子径を（株）島津製作所製のレーザー回折式粒度分布測定装置（Ｌａｓｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ ＳＡＬＤ−３１００)により測定した。測定は屈折率２．００−０．２０ｉを用い、循環セルにて測定用媒体を水にて行った。具体的には、測定装置内で330mLの水が検出部を通って循環しており、そこに測定対象である懸濁液を約0.05mL程度加えて測定を行った。また、前記懸濁液を粒度分布測定装置に付随の超音波発生装置で１分間超音波処理し、処理後の懸濁液の平均粒子径を前記と同様の方法により測定した。超音波処理しながら測定し0.5μm以上の平均粒子径の減少が見られた場合、凝集有りと判断することとした。本発明では用語“平均粒子径”は、レーザー光散乱(laser-light scattering; LLS)法、すなわちレーザー回折・散乱法によって測定される場合の体積平均直径（volume mean diameter)を言う。粒度分布は当該方法によって測定され、そして平均粒子径は、粒度分布から計算される。測定結果を表３に示す。測定の結果、いずれにおいても凝集は見られず、どの凍結乾燥物も分散性がよく、均一に再懸濁できたことが分かった。

得られた凍結乾燥物の評価２
上記と同様にして、10％アリピプラゾール懸濁液を噴霧凍結乾燥して凍結乾燥物を得、当該凍結乾燥物を250μmの篩目サイズを有する直径80mmの篩の上に移した。その250μmの篩目サイズの篩の下には、75μmの篩目サイズの篩を重ね、その下には受け皿を設け、篩過した。75μmと250μmの篩の間に溜まった凍結乾燥物、及び、75μmの篩を通り受け皿に溜まった凍結乾燥物を回収した。

また、比較例として、懸濁液をバイアルに入れた状態で凍結乾燥して得た凍結乾燥物を調製した。具体的には、以下のようにして調製した。

まず、次のようにして10％懸濁液を調製した。すなわち最終的に1ｍLあたり、カルボキシメチルセルロースを4.16mg、マンニトールを20.8mg、リン酸2水素ナトリウム一水和物を0.37mg、アリピプラゾール水和物を104.0mgとなるように水にそれぞれ溶解もしくは懸濁させた（一次懸濁液）。当該一次懸濁液のｐＨを水酸化ナトリウムにより約7に調整した。この一次懸濁液を高せん断回転型ホモジナイザー（クレアミックス、エム・テクニック社製）で予備粉砕後、高圧ホモジナイザー（Niro社製）にて約550barにてアリピプラゾールの平均粒子径が3μm以下となるように繰り返し湿式粉砕し、アリピプラゾールを約10％含有する懸濁液を得た（最終懸濁液）。なお、当該最終懸濁液は、上記「アリピプラゾール10％、20％、30％懸濁液の調製」で得た１０％懸濁液と同じである。

この懸濁液を直径23mm、高さ43mmのガラスバイアルに4.75mL充填し、以下の条件にて凍結乾燥した。
(a)凍結維持；プロダクトを、少なくとも3時間以上、約−40℃で維持した。
(b)乾燥；チャンバー圧を約20Pa以下、棚温度を約−5℃へ上昇させ、少なくとも24時間以上、これらの条件下で乾燥を継続した。

凍結乾燥後、バイアル内凍結乾燥物を得た。当該バイアル内凍結乾燥物は、ＷＯ２００５／０４１９３７に開示されるケーキ状のアリピプラゾール凍結乾燥製剤に相当する。

当該バイアル内凍結乾燥物をバイアル内でスパーテルを用いて砕き、粉末状にした。得られた粉末をバイアルから取り出し、250μmの篩目サイズを有する直径80mmの篩の上に移した。その250μmの篩目サイズの篩の下には、75μmの篩目サイズの篩を重ね、その下には受け皿を設け、篩過した。75μmと250μmの篩の間に溜まった凍結乾燥物、及び75μmの篩を通り受け皿に溜まった凍結乾燥物を回収した。

＜顕微鏡観察＞
回収したそれぞれの凍結乾燥物を走査型電子顕微鏡にて観察した。結果を図１０〜１３に示す。図１０、１１に噴霧凍結乾燥物についての結果を、図１２、１３にバイアル内凍結乾燥物から得られた粉末についての結果を、それぞれ示す。また、図１０、１２に75μm−250μm篩回収粒子の外観（左図）と表面状態（右図）を示す。図１１、１３に75μm篩を通った粒子の外観（左図）と表面状態（右図）を示す。なお、図１０〜１３において、外観（左図）は２００倍拡大写真、表面状態（右図）は２５００倍拡大写真である。

噴霧凍結乾燥物は75μmの篩を通った粒子も75μmの篩の上に残った粒子もどちらも球状であり、多孔状であった。また、これら両者の表面状態に違いは見られなかった。

バイアル凍結乾燥物を粉砕して得た粉末は、75μmの篩を通った粒子も75μmの篩の上に残った粒子も不定形であった。また、これら両者の表面状態には違いは見られなかった。

＜水への分散性に関する評価＞
篩過により得られたそれぞれの粉末を、アリピプラゾール量が約475mgとなるように直径23mm、高さ43mmのバイアル内に充填しゴム栓で栓をした。なお、噴霧凍結乾燥して得た凍結乾燥物中には、75μmの篩を通る粒子は非常に少ないため、何度も篩過を繰り返して、アリピプラゾールが約475mgとなる量の粒子を回収した。

輸送による振動を想定し、バイアルの底を軽く5回タッピングした。その後、ゴム栓を外しバイアル内に1.9ｍLの水を入れ、ゴム栓で再度栓をした後、軽く手で5回振とうした。振とう後、ゴム栓を外し、バイアルを逆さにしてバイアル内の内容物を出した。そして、当該内容物に対して軽くエアを吹き、水への分散具合を観察した。なお、スパーテルで砕く前のバイアル内凍結乾燥物（ケーキ状）についても、同様の操作を行って検討した。観察結果を図１４〜１７に示す。

バイアル内凍結乾燥物（ケーキ状）は問題なく容易に再分散され、バイアルから出された懸濁液内にも凝集物は見られなかった（図１４）。

噴霧凍結乾燥物を篩過して、75μmと250μmの篩の間に得られた粉末も、問題なく容易に再分散され、バイアルから出された懸濁液内にも凝集物は見られなかった（図１５）。しかし、75μmの篩を通った粉末を分散させたものは、一部再分散されずに粉のままの状態が見られた（図１６）。

バイアル内凍結乾燥物をバイアル内で粉砕し、篩過した粉末は、75μmの篩を通った粒子も、75μm−250μm回収粒子も、容易には再分散されず、一部粉のままの状態であった（図１７：75μm未満の粉末、図１８：75μm−250μmの粉末）。

以上のことから、バイアル内凍結乾燥物を粉砕して得た粉末は、粒子径にかかわらず水への分散性が良くないこと、懸濁液を噴霧凍結乾燥して得た粉末は、粒子径がある程度の大きさである方が、水への分散性が良いこと、がわかった。凍結乾燥技術分野では、急速に凍結するほど、また、凍結される液の容積が小さいほど、小さな氷晶が形成されるので、粒子同士の凝集が抑制されると考えられている（例えばJournal of Pharmaceutical Sciences, Vol.92, No.2, 319-332 (2003)参照）。このため小さな液滴を急速に凍結乾燥できる噴霧凍結乾燥においては、得られる粒子が小さいほど粒子同士の凝集が抑制されると予測されるため、今回の結果は意外なものであった。

なお、噴霧凍結乾燥して得た粉末中、小さい粒子はほとんど存在しないため、特に篩過して粒子径の小さな粒子を除く必要性はなく、篩過しなくとも実用的な分散性を示した（すなわち、分散不良なく均一な懸濁液が得られた）。

Claims (20)

1. （Ｉ）アリピプラゾール
   （ＩＩ）そのためのビヒクル、および
   （ＩＩＩ）注射用水、
   を含むアリピプラゾール懸濁液を凍結させる際に噴霧する工程および乾燥させる工程を経て得られる凍結乾燥製剤。
2. 実質的に３０μｍ以上の粒子からなる、請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
3. アリピプラゾールが５０w/w％以上含まれる、請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
4. 嵩密度が０．０５〜０．５ｇ／ｍＬ程度である、請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
5. アリピプラゾールが約１〜約１０ミクロンの範囲内の平均粒子径を有する、請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
6. アリピプラゾールが約２．５ミクロンの平均粒子径を有する、請求項５に記載の凍結乾燥製剤。
7. 懸濁化剤、バルキング剤、及び緩衝剤からなる群より選択される少なくとも１種が含まれる、請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
8. （ＩＩ−ａ）１以上の懸濁化剤、
   （ＩＩ−ｂ）１以上のバルキング剤、および
   （ＩＩ−ｃ）１以上の緩衝剤、
   が含まれる、請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
9. （ＩＩ−ａ）カルボキシメチルセルロースまたはその塩、
   （ＩＩ−ｂ）マンニトール、及び
   （ＩＩ−ｃ）リン酸ナトリウム
   が含まれる、請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
10. さらに（ＩＶ）ｐＨ調整剤を含む、請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
11. ｐＨ調整剤が水酸化ナトリウムである、請求項１０に記載の凍結乾燥製剤。
12. （Ｉ）アリピプラゾール、
    （ＩＩ−ａ）カルボキシメチルセルロースまたはそのナトリウム塩、
    （ＩＩ−ｂ）マンニトール、
    （ＩＩ−ｃ）ｐＨを約７へ調整するためのリン酸ナトリウム、および
    （ＩＶ）必要に応じて、ｐＨを約７へ調整するための水酸化ナトリウム
    を含む、請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
13. 前記アリピプラゾールが、一水和物の形態である、請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
14. （ｅ’−１）平均粒子径が約１ミクロン〜約１０ミクロンの範囲のアリピプラゾール懸濁液を噴霧凍結して噴霧凍結粒子を得る工程、及び
    （ｅ’−２）該噴霧凍結粒子を乾燥させ噴霧凍結乾燥粒子を得る工程、
    を含む、アリピプラゾール凍結乾燥製剤の製造方法。
15. （ｄ’）アリピプラゾール、アリピプラゾールのための無菌ビヒクル、及び水を混合して形成した一次懸濁液中のアリピプラゾールの平均粒子径を、約１ミクロン〜約１０ミクロンの範囲内に減少させて、最終懸濁液を形成する工程、
    （ｅ’−１）平均粒子径が約１ミクロン〜約１０ミクロンの範囲のアリピプラゾール懸濁液を噴霧凍結して噴霧凍結粒子を得る工程、及び
    （ｅ’−２）該噴霧凍結粒子を乾燥させ噴霧凍結乾燥粒子を得る工程、
    を含む、請求項１４に記載のアリピプラゾール凍結乾燥製剤の製造方法。
16. 前記無菌一次懸濁液中のアリピプラゾールの平均粒子径を減少させる工程が、湿式粉砕を使用して行われる、請求項１５に記載の方法。
17. （ｅ’−１）における噴霧する工程が、低温下に噴霧し凍結する工程、あるいは減圧下に噴霧し凍結する工程である、請求項１４に記載の方法。
18. ３０μｍ以上の噴霧凍結乾燥粒子を選抜する工程をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
19. 水で再構成すると分散不良なく均一なアリピプラゾール懸濁液となる、請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
20. 粒子径が７５μｍ未満の粒子が１５w/w％以下である、請求項１に記載の凍結乾燥製剤。

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