BR112013031459B1 - Formulação de aripiprazol liofilizada e seu processo de produção - Google Patents
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Abstract
FORMULAÇÃO DE ARIPIPRAZOL SECADA POR CONGELAMENTO. Um objetivo da presente invenção é fornecer uma formulação de pó de aripiprazol secada por congelamento que exibisse boa dispersibilidade e fosse facilmente dispersa em uma suspensão homogênea quando reconstituída com água. A presente invenção fornece uma formulação de aripiprazol secada por congelamento obtida por um processo compreendendo as etapas de vaporizar para congelamento uma suspensão de aripiprazol contendo (I) aripiprazol, (II) um veículo para o aripiprazol, e (III) água para injeção, e secar.
Description
[0001] Este pedido reivindica prioridade para o pedido provisório dos Estados Unidos N° de Série 61/494.088, depositado em 7 de junho de 2011, intitulado "FORMULAÇÃO LIOFILIZADA". A descrição do pedido acima referenciado é incorporada por referência aqui em sua íntegra.
[0002] A presente invenção refere-se a uma formulação liofilizada contendo aripiprazol.
[0003] A Patente dos Estados Unidos No. 5.006.528 (Oshiro et al.) descreve 7-[(4-fenilpiperazino)-butóxi]carboestirilas, que incluem aripi- prazol, como antagonistas neurotransmissores dopaminárgicos. Aripi- prazol é um agente antipsicótico atípico útil no tratamento de esquizofrenia e tem a seguinte estrutura.
[0004] Aripiprazol é pouco solúvel em água (< 1 μg/mL em tempe ratura ambiente).
[0005] Uma formulação injetável estéril de aripiprazol de longa ação tem mérito como uma forma de dosagem de fármaco pelo fato de que aumenta a aceitação dos pacientes e desse modo reduz a taxa de reincidência no tratamento de esquizofrenia.
[0006] Exemplos de produtos de fármaco de longa ação conheci dos para o tratamento de esquizofrenia incluem decanoato de haloperidol e decanoato de flufenazina, ambos os quais têm um composto de éster de baixa solubilidade em água dissolvido em óleo de sésamo. Microcápsulas contendo risperidona (WO95/13814) e olanzapina (WO99/12549) são também conhecidas.
[0007] PTL 1: Patente dos Estados Unidos No. 5.006.528
[0008] PTL 2: WO2005/041937
[0009] PTL 3: WO1995/13814
[00010] PTL 4: WO1999/12549
[00011] PTL 5: WO2003/26659
[00012] NPL 1: Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.92, No.2, 319-332 (2003)
[00013] Os presentes inventores tentaram desenvolver uma seringa previamente enchida (uma seringa previamente enchida para injeção a ser preparada imediatamente antes do uso) contendo uma formulação de aripiprazol secada por congelamento e água para injeção, que são misturados um ao outro imediatamente antes do uso para reconstituir uma suspensão pronta para o uso.
[00014] Para produzir tal seringa previamente enchida, uma formulação de aripiprazol secada por congelamento deve ser inserida em uma seringa. Devido à conveniência de tal enchimento, uma formulação de pó de aripiprazol secada por congelamento é preferivelmente usada. Em particular, para pesar de forma eficiente uma quantidade de preparação farmacêutica a ser enchida, um pó é preferivelmente usado.
[00015] Para inserir um pó em uma seringa, métodos usando o próprio pó de volume ou um pó secado por spray são geralmente usados. Entretanto, quando estes métodos são usados, aripiprazol ou partículas contendo aripiprazol exibem fraca dispersibilidade, e a formação de uma suspensão homogênea dentro de uma seriga foi impossível. Con-sequentemente, uma tentativa foi feita para inserir em uma seringa um pó obtido comprimindo a formulação em forma de massa de aripiprazol secada por congelamento descrita no WO2005/041937. Entretanto, a formulação de pó de aripiprazol secada por congelamento resultante exibiu fraca dispersibilidade na reconstituição com água; portanto, a formação de uma suspensão homogênea não foi fácil. Este resultado foi inesperado, porque a formulação em forma de massa de aripiprazol secada por congelamento é facilmente reconstituída em uma suspensão homogênea adicionando água a ela. (O resultado acima foi encontrado pelos presentes inventores e era inicialmente desconhecido. O detalhe será descrito abaixo como um exemplo comparativo).
[00016] O termo "dispersibilidade" como usado aqui refere-se ao nível de dispersão da formulação em pó em água quando a água é adicionada à formulação em pó inserida. Consequentemente, a frase "exibe fraca dispersibilidade" ou "fraca dispersão" como usada aqui se refere à propriedade tal que quando água é adicionada à formulação em pó inserida, água fracamente penetra no pó, e a formulação em pó não se dispersa facilmente em água. Quando dispersa em água, a formulação em pó obtida comprimindo-se a formulação em forma de massa de aripiprazol secada por congelamento teve problemas tais como a formação de grumo e uma porção restante em um estado de pó devido a nenhuma penetração de água.
[00017] Portanto, houve uma necessidade de desenvolver uma formulação de pó de aripiprazol secada por congelamento que exibisse boa dispersibilidade e fosse facilmente dispersa em uma suspensão homogênea na reconstituição com água.
[00018] A invenção deste pedido, por exemplo, inclui os itens listados abaixo. A seguir, "p/p %" significa "(peso/peso) %", e "p/v %" significa "(peso/volume) %".
[00019] Item 1a. Uma formulação de aripiprazol secada por congelamento obtida por um processo compreendendo as etapas de vaporizar para congelamento uma suspensão de aripiprazol contendo (I) aripiprazol, (II um veículo para o aripiprazol, e (III) água para injeção; e secar.
[00020] Mais especificamente, a formulação liofilizada de Item 1a pode ser descrita como no Item 1b abaixo.
[00021] Item 1b. Uma formulação liofilizada obtida por um processo compreendendo as etapas de congelar por spray uma suspensão de aripiprazol contendo (I) aripiprazol, (II) um veículo para o aripiprazol, e (III) água para injeção para formar partículas congeladas por spray; e secar as partículas congeladas por spray para obter partículas secadas por congelamento por spray.
[00022] Item 2. A formulação liofilizada de acordo com o Item 1a ou 1b, consistindo essencialmente em partículas (partículas secadas por congelamento por spray) com um tamanho de partícula de substancialmente 30 μm ou mais (preferivelmente 50 μm ou mais, mais preferivelmente 70 μm ou mais, e ainda mais preferivelmente 75 μm ou mais).
[00023] Item 3. A formulação liofilizada de acordo com qualquer um dos itens 1a a 2, compreendendo aripiprazol em uma quantidade de 50 p/p% ou mais (preferivelmente 60 p/p% ou mais, e mais preferivel- mente 70 p/p% ou mais).
[00024] Item 4. A formulação liofilizada de acordo com qualquer um dos itens 1a a 3, que tem uma densidade de volume de 0,05 a 0,5 g/mL (preferivelmente 0,08 a 0,4 g/mL, e mais preferivelmente 0,1 a 0,3 g/mL).
[00025] Item 5. A formulação liofilizada de acordo com qualquer um dos itens 1a a 4, em que o aripiprazol tem um tamanho de partícula médio de cerca de 1 a cerca de 10 mícrons.
[00026] Item 6. A formulação liofilizada de acordo com o Item 5, em que o aripiprazol tem um tamanho de partícula médio de cerca de 2,5 mícrons.
[00027] Item 7a. A formulação liofilizada de acordo com qualquer um dos Itens 1a a 6, compreendendo pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em agentes de suspensão, agentes de volume, e tampões.
[00028] Item 7b. A formulação liofilizada de acordo com qualquer um dos Itens 1a a 7a, em que a suspensão de aripiprazol contém como o veículo pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em agentes de suspensão, agentes de volume, e tampões.
[00029] Item 8a. A formulação liofilizada de acordo com qualquer um dos itens 1a a 7b, compreendendo (II-a) um ou mais agentes de suspensão, (II-b) um ou mais agentes de volume, e (II-c) um ou mais tampões.
[00030] Item 8b. A formulação liofilizada de acordo com qualquer um dos itens 1a a 8a, em que a suspensão de aripiprazol contém, como o veículo, (II-a) um ou mais agentes de suspensão, (II-b) um ou mais agentes de volume, e (II-c) um ou mais tampões.
[00031] Item 9a. A formulação liofilizada de acordo com qualquer um dos itens 1a a 8b, compreendendo (II-a) carboximetil celulose ou um sal da mesma, (II-b) manitol, e (II-c) fosfato de sódio.
[00032] Item 9b. A formulação liofilizada de acordo com qualquer um dos itens 1a a 9a, em que a suspensão de aripiprazol contém, como o veículo, (II-a) carboximetil celulose ou um sal da mesma, (II-b) manitol, e (II-c) fosfato de sódio.
[00033] Item 10a. A formulação liofilizada de acordo com qualquer um dos itens 1a a 9b, também compreendendo (IV) um agente de ajuste de pH.
[00034] Item 10b. A formulação liofilizada de acordo com qualquer um dos itens 1a a 10a, em que a suspensão de aripiprazol também compreende (IV) um agente de ajuste de pH.
[00035] Item 11. A formulação liofilizada de acordo com o Item 10a ou 10b, em que o agente de ajuste de pH é hidróxido de sódio.
[00036] Item 12. A formulação liofilizada de acordo com qualquer um dos itens 1a a 11, compreendendo (I) aripiprazol, (II-a) carboximetil celulose ou um sal de sódio da mesma, (II-b) manitol, (II-c) fosfato de sódio (para ajustar o pH para cerca de 7), e opcionalmente (IV) hidróxido de sódio (para ajustar o pH para cerca de 7).
[00037] Item 13. A formulação liofilizada de acordo com qualquer um dos itens 1a a 12, em que o aripiprazol é na forma de um monoi- drato.
[00038] Item 14a. Um processo para a produção de uma formulação de aripiprazol secada por congelamento compreendendo as etapas de (e'-1) congelar por spray uma suspensão de aripiprazol tendo um tamanho de partícula médio dentro da faixa de cerca de 1 a cerca de 10 mícrons para obter partículas congeladas por spray; e (e'-2) secar as partículas congeladas por spray para obter partículas secadas por congelamento por spray.
[00039] Item 14b. Um processo para a produção de uma formulação de aripiprazol secada por congelamento compreendendo as etapas de (d') reduzir o tamanho de partícula médio de aripiprazol em uma suspensão primária formada misturando-se aripiprazol, um veículo para o aripiprazol, e água para a faixa de cerca de 1 a cerca de 10 mícrons para formar uma suspensão final; (e'-1) congelar por spray a suspensão de aripiprazol tendo um tamanho de partícula médio de cerca de 1 a cerca de 10 mícrons para obter partículas congeladas por spray; e (e'-2) secar as partículas congeladas por spray para obter partículas secadas por congelamento por spray.
[00040] Item 14c. Um processo para a produção de uma formulação de aripiprazol secada por congelamento compreendendo as etapas de (c') misturar aripiprazol, um veículo estéril para o aripipra- zol, e água para formar uma suspensão primária; (d') reduzir o tamanho de partícula médio de aripiprazol na suspensão primária para a faixa de cerca de 1 a cerca de 10 mícrons para formar uma suspensão final; (e'-1) congelar por spray a suspensão de aripiprazol tendo um tamanho de partícula médio dentro da faixa de cerca de 1 a cerca de 10 mícrons para obter partículas congeladas por spray; e (e'-2) secar as partículas congeladas por spray para obter partículas secadas por congelamento por spray.
[00041] Os processos de produção de uma formulação de aripipra- zol secada por congelamento de acordo com os itens 14a a 14c são preferíveis como métodos para produzir a formulação liofilizada de qualquer um dos itens 1a a 13.
[00042] Item 15. O processo para produzir uma formulação de ari- piprazol secada por congelamento de acordo com qualquer um dos itens 1a a 13 compreendendo as etapas de (a) preparar um aripiprazol de volume estéril tendo uma dis-tribuição de tamanho de partícula desejada; (b) preparar um veículo estéril para o aripiprazol de volume estéril; (c) misturar o aripiprazol e o veículo para formar uma suspensão primária estéril contendo o aripiprazol; (d) reduzir o tamanho de partícula médio do aripiprazol na suspensão primária estéril para a faixa de cerca de 1 a cerca de 10 mícrons para formar uma suspensão final estéril; e (e) vaporizar para congelamento a suspensão final, e secar.
[00043] Item 16. O processo de acordo com qualquer um dos itens 14a a 15, em que a redução do tamanho de partícula médio de aripi- prazol na suspensão (estéril primária) é realizada por moagem úmida.
[00044] Item 17. O processo de acordo com qualquer um dos itens 14a a 16, em que a vaporização na etapa (e) ou (e'-1) é ou vaporização em uma baixa temperatura para congelamento ou vaporização sob pressão reduzida para congelamento.
[00045] Item 18. O processo de acordo com qualquer um dos itens 14a a 17, também compreendendo selecionar partículas (partículas secadas por congelamento por spray) com um tamanho de partícula de 30 μm ou mais (preferivelmente 50 μm ou mais, mais preferivel- mente 70 μm ou mais, e ainda mais preferivelmente 75 μm ou mais).
[00046] Item 19. A formulação liofilizada de acordo com qualquer um dos itens 1a a 13, que exibe boa dispersibilidade e forma uma suspensão homogênea de aripiprazol na reconstituição com água.
[00047] Item 20. A formulação liofilizada de acordo com qualquer um de Item 1a a 13 e 19, compreendendo partículas com um tamanho de partícula menor do que 75 μm em uma quantidade de 15 p/p% ou menos.
[00048] Item 21. Uma suspensão homogênea de aripiprazol reconstituída de uma formulação liofilizada de qualquer um dos itens 1a a 13, 19, e 20 adicionando água a ela.
[00049] Item 22. Uma formulação de aripiprazol, que compreende aripiprazol e um veículo para o aripiprazol e que é na forma de um pó (preferivelmente tendo um tamanho de partícula de 1 mm ou menos), as partículas do pó sendo estéricas e porosas.
[00050] Item 23. A formulação de aripiprazol de acordo com o Item 22 compreendendo partículas secadas por congelamento (preferivelmente partículas secadas por congelamento por spray) tendo um tamanho de partícula de substancialmente 30 μm ou mais (preferivelmente 50 μm ou mais, mais preferivelmente 70 μm ou mais, e ainda mais preferivelmente 75 μm ou mais).
[00051] Item 24. A formulação de aripiprazol de acordo com o Item 22 ou 23, compreendendo o aripiprazol em uma quantidade de 50 p/p% ou mais (preferivelmente 60 p/p% ou mais, e ainda mais preferivelmente 70 p/p% ou mais).
[00052] Item 25. A formulação de aripiprazol de acordo com qualquer um dos itens 22 a 24, que tem uma densidade de volume de 0,05 a 0,5 g/mL, mais preferivelmente 0,08 a 0,4 g/mL, e ainda mais preferivelmente 0,1 a 0,3 g/mL.
[00053] Item 26. A formulação de aripiprazol de acordo com qual- quer um dos itens 22 a 25, em que o aripiprazol tem um tamanho de partícula médio de cerca de 1 a cerca de 10 mícrons.
[00054] Item 27. A formulação de aripiprazol de acordo com o Item 26, em que o aripiprazol tem um tamanho de partícula médio de cerca de 2,5 mícrons.
[00055] Item 28. A formulação de aripiprazol de acordo com qualquer um dos itens 22 a 27, compreendendo partículas com um tamanho de partícula de 75 μm ou menos em uma quantidade de 15 p/p% ou menos.
[00056] Item 29. A formulação de aripiprazol de acordo com qualquer um dos itens 22 a 28, que é uma formulação liofilizada.
[00057] Item 30. A formulação de aripiprazol de acordo com o Item 29, que é uma formulação liofilizada por spray.
[00058] Fig. 1 mostra a aparência (foto à esquerda) e condição de superfície (foto à direita) de partículas secadas por congelamento por spray obtida por secagem por congelamento por spray de uma suspensão a 10% e coletadas entre peneiras de 75 μm e 250 μm. A barra branca no botão direito da foto à esquerda indica 1 mm, e a barra branca no botão esquerdo da foto à direita indica 20 μm.
[00059] Fig. 2 mostra a aparência (foto à esquerda) e condição de superfície (foto à direita) de partículas secadas por congelamento por spray obtida por secagem por congelamento por spray de uma suspensão a 10% e coletadas entre peneiras de 250 μm e 500 μm. A barra branca no botão direito da foto à esquerda indica 1 mm, e a barra branca no botão direito da foto à direita indica 20 μm.
[00060] Fig. 3 mostra a aparência (foto à esquerda) e condição de superfície (foto à direita) de partículas secadas por congelamento por spray obtida por secagem por congelamento por spray de uma suspensão a 10% e coletadas entre peneiras de 500 μm e 1000 μm. A barra branca no botão direito da foto à esquerda indica 1 mm, e a barra branca no botão direito da foto à direita indica 20 μm.
[00061] Fig. 4 mostra a aparência (foto à esquerda) e condição de superfície (foto à direita) de partículas secadas por congelamento por spray obtida por secagem por congelamento por spray de uma suspensão a 20% e coletadas entre peneiras de 75 μm e 250 μm. A barra branca no botão direito da foto à esquerda indica 1 mm, e a barra branca no botão direito da foto à direita indica 20 μm.
[00062] Fig. 5 mostra a aparência (foto à esquerda) e condição de superfície (foto à direita) de partículas secadas por congelamento por spray obtida por secagem por congelamento por spray de uma suspensão a 20% e coletadas entre peneiras de 250 μm e 500 μm. A barra branca no botão direito da foto à esquerda indica 1 mm, e a barra branca no botão direito da foto à direita indica 20 μm.
[00063] Fig. 6 mostra a aparência (foto à esquerda) e condição de superfície (foto à direita) de partículas secadas por congelamento por spray obtida por secagem por congelamento por spray de uma suspensão a 20% e coletadas entre peneiras de 500 μm e 1000 μm. A barra branca no botão direito da foto à esquerda indica 1 mm, e a barra branca no botão direito da foto à direita indica 20 μm.
[00064] Fig. 7 mostra a aparência (foto à esquerda) e condição de superfície (foto à direita) de partículas secadas por congelamento por spray obtida por secagem por congelamento por spray de uma suspensão a 30% e coletadas entre peneiras de 75 μm e 250 μm. A barra branca no botão direito da foto à esquerda indica 1 mm, e a barra branca no botão esquerdo da foto à direita indica 20 μm.
[00065] Fig. 8 mostra a aparência (foto à esquerda) e condição de superfície (foto à direita) de partículas secadas por congelamento por spray obtida por secagem por congelamento por spray de uma suspensão a 30% e coletadas entre peneiras de 250 μm e 500 μm. A bar ra branca no botão direito da foto à esquerda indica 1 mm, e a barra branca no botão direito da foto à direita indica 20 μm.
[00066] Fig. 9 mostra a aparência (foto à esquerda) e condição de superfície (foto à direita) de partículas secadas por congelamento por spray obtida por secagem por congelamento por spray de uma suspensão a 30% e coletadas entre peneiras de 500 μm e 1000 μm. A barra branca no botão direito da foto à esquerda indica 1 mm, e a barra branca no botão direito da foto à direita indica 20 μm.
[00067] Fig. 10 mostra a aparência (foto à esquerda) e condição de superfície (foto à direita) de partículas secadas por congelamento por spray obtida por secagem por congelamento por spray de uma suspensão a 10% e coletadas entre peneiras de 75 μm e 250 μm. A barra branca no botão direito da foto à esquerda indica 50 μm, e a barra branca no botão esquerdo da foto à direita indica 4 μm.
[00068] Fig. 11 mostra a aparência (foto à esquerda) e condição de superfície (foto à direita) de partículas secadas por congelamento por spray que foram obtidas por secagem por congelamento por spray de uma suspensão a 10% e que passaram através de uma peneira de 75 μm. A barra branca no botão direito da foto à esquerda indica 50 μm, e a barra branca no botão esquerdo da foto à direita indica 4 μm.
[00069] Fig. 12 mostra a aparência (foto à esquerda) e condição de superfície (foto à direita) do pó obtido por compressão de um produto secado por congelamento em um frasconete ("produto secado por congelamento em frasconete") e coletadas entre peneiras de 75 μm e 250 μm. A barra branca no botão direito da foto à esquerda indica 50 μm, e a barra branca no botão esquerdo da foto à direita indica 4 μm.
[00070] Fig. 13 mostra a aparência (foto à esquerda) e condição de superfície (foto à direita) do pó que foi obtido por compressão de um produto secado por congelamento em frasconete e que passaram através de uma peneira de 75 μm. A barra branca no botão direito da foto à esquerda indica 50 μm, e a barra branca no botão esquerdo da foto à direita indica 4 μm.
[00071] Fig. 14 mostra a aparência de uma suspensão obtida por dispersão de um produto não prensado (forma de massa) secado por congelamento em frasconete in água.
[00072] Fig. 15 mostra a aparência de uma suspensão obtida por peneiração de um produto secado por congelamento por spray para coletar um pó obtido entre peneiras de 75 μm e 250 μm e dispersar o pó em água.
[00073] Fig. 16 mostra a aparência de uma suspensão obtida por peneiração de um produto secado por congelamento por spray para coletar um pó que passou através de uma peneira de 75 μm e dispersar o pó em água.
[00074] Fig. 17 mostra a aparência de uma suspensão obtida por compressão de um produto secado por congelamento em frasconete em um frasconete, peneirando o pó para coletar um pó que passou através de uma peneira de 75 μm, e dispersar o pó em água.
[00075] Fig. 18 mostra a aparência de uma suspensão obtida por compressão de um produto secado por congelamento em frasconete no frasconete, peneirando o pó para coletar um pó obtido entre peneiras de 75 μm e 250 μm, e dispersar o pó em água.
[00076] A presente invenção é descrita abaixo em maiores detalhes. Naturalmente, "mícron" indica o mesmo tamanho como "μm".
[00077] A presente invenção fornece a seguinte preparação farmacêutica:
[00078] uma formulação de aripiprazol secada por congelamento obtida por um processo compreendendo as etapas de
[00079] vaporizar para congelamento uma suspensão de aripiprazol contendo (I) aripiprazol, (II) um veículo para o aripiprazol, e (III) água para injeção; e secar.
[00080] Esta formulação liofilizada é obtida produzindo uma suspensão de aripiprazol contendo os componentes (I) a (III) e em seguida submetendo a suspensão à secagem por congelamento por spray. A "suspensão de aripiprazol" é a homogeneous suspensão. A "suspensão de aripiprazol final" obtida pelo processo de produção descrito abaixo é particularmente preferível.
[00081] Esta formulação liofilizada é na forma de um pó, e exibe boa dispersibilidade em água. Consequentemente, a formulação liofili- zada pode ser facilmente reconstituída em uma suspensão homogênea adicionando-se água. A suspensão obtida tem as mesmas propriedades da suspensão antes de ser submetida à secagem por congelamento por spray. Em particular, quando a quantidade de água adicionada para reconstituição é igual à quantidade de água perdida durante a secagem por congelamento, a suspensão obtida tem a mesma constituição e propriedades da suspensão antes de ser submetida à secagem por congelamento por spray.
[00082] Mais especificamente, a formulação liofilizada na reconstituição com água pode formar uma suspensão injetável que pode liberar aripiprazol em uma quantidade terapêutica durante um período de pelo menos 1 semana, preferivelmente 2, 3, ou 4 semanas, e até 6 semanas ou mais, quando injetada (preferivelmente intramuscularmente). A suspensão injetável pode liberar aripiprazol em uma quantidade terapêutica durante pelo menos 1 semana, preferivelmente pelo menos 2 semanas, mais preferivelmente pelo menos 3 semanas, e ainda mais preferivelmente pelo menos 4 semanas.
[00083] Esta formulação liofilizada é na forma de um pó. Este pó consiste essencialmente em partículas compreendendo (I) aripiprazol e (II) um veículo para o aripiprazol. Porque a formulação liofilizada da presente invenção é obtida por secagem por congelamento por spray da suspensão, as partículas obtidas geralmente têm um tamanho de partícula de 1 mm ou menos. No presente relatório, as partículas são algumas vezes referidas como "partículas secadas por congelamento por spray".
[00084] Embora a razão não esteja clara, as referidas partículas secadas por congelamento por spray com um tamanho de partícula excessivamente pequeno inesperadamente tendem a exibir fraca dis- persibilidade, quando água é adicionada a elas para reconstituição. A formulação em pó obtida por secagem por congelamento por spray geralmente não contém partículas com tamanhos de partícula pequenos em quantidade tal para causar fraca dispersibilidade, e, portanto, a remoção das partículas com tamanhos de partícula pequenos não é particularmente requerida, porém é preferível.
[00085] Isto é, a formulação liofilizada preferivelmente consiste em partículas com um tamanho de partícula maior do que um valor específico. Mais especificamente, a formulação liofilizada preferivelmente consiste em partículas com um tamanho de partícula de substancialmente 30 μm ou mais, mais preferivelmente um tamanho de partícula de substancialmente 50 μm ou mais, ainda mais preferivelmente um tamanho de partícula de substancialmente 70 μm ou mais, e particularmente preferivelmente um tamanho de partícula de 75 μm ou mais. Tal formulação liofilizada pode ser obtida, por exemplo, peneirando a formulação liofilizada por spray usando uma peneira tendo um tamanho de abertura específico. Mais especificamente, por exemplo, a formulação liofilizada obtida por secagem por congelamento por spray da suspensão é peneirada usando uma peneira tendo um tamanho de abertura de 30 μm, e o pó que permaneceu sobre a peneira foi coleta- do para obter uma formulação liofilizada com um tamanho de partícula de "substancialmente 30 μm ou mais". A frase "substancialmente 30 μm ou mais" significa "obtida por um procedimento para selecionar partículas de 30 μm ou mais (por exemplo, peneiração) e não significa não conter nenhuma partícula com um tamanho de partícula menor do que 30 μm.
[00086] Além disso, mesmo se ela não for uma "formulação liofiliza- da consistindo em partículas com tamanhos de partícula maiores do que um valor específico", qualquer formulação liofilizada que não contenha partículas com tamanhos de partícula pequenos em quantidade tal para causar fraca dispersibilidade pode ser preferivelmente usada. Como descrito acima, porque a formulação em pó obtida por secagem por congelamento por spray geralmente não contém partículas com tamanhos de partícula pequenos em quantidade tal para causar fraca dispersibilidade, tal formulação liofilizada por spray é preferível. Exemplos específicos de tais formulações incluem uma formulação liofiliza- da compreendendo partículas com um tamanho de partícula menor do que 75 μm em uma quantidade de preferivelmente 15 p/p% ou menos, mais preferivelmente 10 p/p% ou menos, e ainda mais preferivelmente 8 p/p% ou menos. A proporção das partículas na formulação pode ser determinada por peneiração usando uma peneira tendo um tamanho de abertura de 75 μm, coletando uma porção do pó que passa através da peneira, medindo o peso da porção coletada, e calculando a proporção da porção, com base no peso total da formulação liofilizada.
[00087] O tamanho de partícula de partículas secadas por congelamento por spray depende da fineza da névoa (tamanho de gotículas da névoa) durante spraying, e desse modo, pode ser adequadamente ajustado ajustando-se a pressão para spraying, o orifício do bico de spray, etc. no momento da vaporização. Além disso, porque as partículas são produzidas por secagem por congelamento por spray, as partículas podem ser aproximadamente esféricas.
[00088] A formulação liofilizada (as partículas secadas por congelamento por spray) da presente invenção preferivelmente contém ari- piprazol em uma quantidade de 50 p/p% ou mais, mais preferivelmente 60 p/p% ou mais, e ainda mais preferivelmente 70 p/p% ou mais.
[00089] A densidade de volume da formulação liofilizada da presente invenção (isto é, partículas secadas por congelamento por spray) é preferivelmente 0,05 a 0,5 g/mL, mais preferivelmente 0,08 a 0,4 g/mL, e ainda mais preferivelmente 0,1 a 0,3 g/mL. A densidade de volume aqui refere-se a um valor obtido vertendo-se a formulação liofilizada (pó) em um cilindro graduado e medindo-se o volume e o peso da formulação, e dividindo-se o peso pelo volume.
[00090] O veículo pode incluir um ou mais agentes de suspensão, um ou mais agentes de volume, e um ou mais tampões. Mais especificamente, o veículo é pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em agentes de suspensão, agentes de volume, e tampões.
[00091] O agente de suspensão está presente em uma quantidade de cerca de 0,2 a cerca de 10 p/v%, e preferivelmente cerca de 0,5 a cerca de 5 p/v%, com base na formulação injetável estéril. A "formulação injetável estéril" como usado aqui se refere a uma suspensão homogênea estéril de aripiprazol contendo os componentes acima (I) a (III) (incluindo a suspensão antes da secagem por congelamento por spray e a suspensão obtida por reconstituição da formulação liofilizada com água). Exemplos de agentes de suspensão adequados para uso incluem, porém não estão limitados a, um, dois, ou mais dos seguintes: carboximetil celulose sódica, hidroxipropil celulose, carboximetil celulose, hidroxipropiletil celulose, hidroxipropilmetil celulose, e polivi- nilpirrolidona. Entre estes, carboximetil celulose sódica e polivinilpirro- lidona são preferíveis.
[00092] Outros agentes de suspensão adequados para uso no veículo para o aripiprazol incluem vários polímeros, oligômeros de baixo peso molecular, produtos naturais, e tensoativos (incluindo tensoativos não iônicos e iônicos), tal como cloreto de cetil piridínio, gelatina, caseína, lecitina (fosfatídeo), dextrana, glicerol, goma acácia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, monoestearato de glicerol, álcool cetoestearílico, cera emulsifican- te de cetomacrogol, ésteres de sorbitano, alquil éteres de polioxietileno (por exemplo, éteres de macrogol, tal como cetomacrogol 1000), derivados de óleo de rícino de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de sorbitano de polioxietileno (por exemplo, os comercialmente disponíveis Tweens (marca registrada), tal como Tween 20 (marca registrada) e Tween 80 (marca registrada) (ICI Specialty Chemicals); polietileno glicóis (por exemplo, Carbowaxs 3350 (marca registrada) e 1450 (marca registrada); e Carbopol 934 (Union Carbide)), brometo de dodecil trimetil amônio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, hidro- xipropil celuloses (por exemplo, HPC, HPC-SL, e HPC-L), metilcelulo- se, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropil me- tilcelulose, celulose não cristalina, silicato de alumínio de magnésio, trietanolamina, álcool polivinílico (PVA), polímero de 4-(1,1,3,3- tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e formaldeído (também conhecido como tiloxapol, superiona, e triton), poloxâmeros (por exemplo, Pluronics F68 (marca registrada) e F108 (marca registrada), que são copolímeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno); poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908 (marca registrada), também conhecidas como Poloxamina 908 (marca registrada), que é um copo- límero de bloco tetrafuncional derivado de adição sequencial de óxido de propileno e óxido de etileno à etilenodiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); fosfolipídeos carregados, tais como dimiristoil fosfatidil glicerol, dioctilsulfossuccinato (DOSS); Tetronic 1508 (marca registrada) (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), dial- quilésteres de ácido sulfosuccínico de sódio (por exemplo, Aerosol OT (marca registrada), que é um dioctil éster de ácido sulfossuccínico de sódio (American Cyanamid)); Duponol P (marca registrada), que é um sódio lauril sulfato (DuPont); Tritons X-200 (marca registrada), que é um sulfonato de poliéter de alquil arila (Rohm e Haas); Crodestas F- 110, que é uma mistura de estearato de sacarose e diestearato de sacarose (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol), também known as Olin-10G (marca registrada) ou Tensoativo 10-G (marca registra- da)(Olin Chemicals, Stamford, Conn.); Crodestas SL-400 (Croda, Inc.); e SA90HCO, que é Cl8H37CH2 (CON(CH3))-CH2(CHOH)4(CH20H)2 (Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metilglucamida; n-decil β-D- glucopiranosídeo; n-decil β-D-maltopiranosídeo; n-dodecil β-D- glucopiranosídeo; n-dodecil β-D-maltoside; heptanoil-N- metilglucamida; n-heptil^-D-glucopiranosídeo; n-heptil-β-D- tioglucoside; n-hexil β-D-glucopiranosídeo; nonanoil-N-metilglucamida; n-nonil β-D-glucopiranosídeo; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-β-D- glucopiranosídeo; octil β-D-tioglucopiranosídeo; e similares.
[00093] A maioria destes agentes de suspensão são excipientes farmacêuticos conhecidos e são descritos em detalhes no Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente pela American Pharmaceutical Association e The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 1986), especificamente incorporado por referência. Os agentes de suspensão são comercialmente disponíveis e/ou podem ser preparados por técnicas conhecidas na técnica. Os agentes de suspensão podem ser usados individualmente ou em uma combinação de dois ou mais.
[00094] Quando o tamanho de partícula médio de aripiprazol na suspensão é de cerca de 1 mícron ou mais, carboximetil celulose ou sais de sódio dos mesmos são particularmente preferíveis.
[00095] O agente de volume (também chamado "criogêni- co/lioprotetor") pode ser usado em uma quantidade tal como para tornar a formulação injetável estéril aproximadamente isotônica com o sangue no momento da administração. Mais especificamente, o agente de volume está presente em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 10 p/v%, preferivelmente cerca de 3 a cerca de 8 p/v%, e mais preferivelmente de cerca de 4 a cerca de 5 p/v%, com base na formulação injetável estéril. A "formulação injetável estéril" como usado aqui refere-se a uma suspensão homogênea estéril de aripiprazol contendo os componentes acima (I) a (III) (incluindo a suspensão antes da secagem por congelamento por spray e a suspensão obtida por reconstituição da formulação liofilizada com água). Exemplos de agentes de volume adequados para uso aqui incluem, porém não estão limitados a, um, dois, ou mais dos seguintes: manitol, sucrose, maltose, xilitol, glucose, amidos, sorbital, e similares. Quando o tamanho de partícula médio de aripiprazol na suspensão é de cerca de 1 mícron ou mais, manitol é preferivelmente usado.
[00096] O tampão é usado em uma quantidade para ajustar o pH da suspensão aquosa da formulação de aripiprazol secada por congelamento para cerca de 6 a cerca de 8, e preferivelmente cerca de 7. Para obter tal pH, o tampão, dependendo do tipo, é geralmente usado em uma quantidade de cerca de 0.02 a cerca de 2 p/v%, preferivelmente cerca de 0.03 a cerca de 1 p/v%, e mais preferivelmente de cerca de 0,1 p/v%, com base no peso total da formulação injetável estéril. A "formulação injetável estéril" como usado aqui refere-se a uma suspensão homogênea estéril de aripiprazol contendo os componentes acima (I) a (III) (incluindo a suspensão antes da secagem por congelamento por spray e a suspensão obtida por reconstituição da formula-ção liofilizada com água). Exemplos de tampões suitable para uso aqui incluem, porém não estão limitados a, um, dois, ou mais dos seguintes: fosfato de sódio, fosfato de potássio, e tampão TRIS. Entre estes, o fosfato de sódio é preferível.
[00097] A formulação liofilizada da invenção pode opcionalmente conter um agente de ajuste de pH, que é usado em uma quantidade para ajustar o pH da suspensão antes da secagem por congelamento por spray e a suspensão aquosa do aripiprazol secada por congelamento (suspensão obtida por reconstituição da formulação liofilizada com água) para a faixa de cerca de 6 a cerca de 7,5, e preferivelmente cerca de 7, e pode ser um ácido ou base dependendo de se o pH da suspensão aquosa do aripiprazol secada por congelamento necessita ser elevado ou reduzido para atingir o pH neutro desejado, de cerca de 7. Desse modo, quando o pH necessita ser reduzido, um agente de ajuste de pH acídico, tal como ácido clorídrico ou ácido acético, preferivelmente ácido clorídrico, podem ser usados. Quando o pH necessita ser elevado, um agente de ajuste de pH básico, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de cálcio, óxido de magnésio, ou hidróxido de magnésio, preferivelmente hidróxido de sódio, é usado. Tais agentes de ajuste de pH podem ser usados individualmente ou em uma combinação de dois ou mais.
[00098] A formulação liofilizada da presente invenção é obtida por congelamento por spray a suspensão de aripiprazol contendo os componentes acima (I) a (III) para obter partículas de aripiprazol congeladas por spray, e secar as partículas congeladas por spray.
[00099] As partículas congeladas por spray contêm os componentes (I) a (III) (entretanto, água para injeção (III) é na forma de gelo). Quando as partículas congeladas por spray são também submetidas à secagem, a água para injeção (III) é removida das partículas para obter partículas contendo os componentes (I) e (II) (partículas secadas por congelamento por spray). As partículas secadas por congelamento por spray são porosas (e podem também ser descritas como sendo na forma de espumas. Isto é presumível, porque quando as partículas são secadas, apenas as porções de gelo derivadas do componente (III) nas partículas congeladas por spray são perdidas.
[000100] A formulação liofilizada por spray é na forma de partículas compreendendo os componentes (I) e (II) como descrito acima. A relação de componente (II) para componente (I) nas partículas é a mesma daquela na suspensão secada por congelamento.
[000101] Mais especificamente, a quantidade do agente de suspensão é preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 partes por peso por 100 partes por peso de aripiprazol, a quantidade de o agente de volume é preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 25 partes por peso por 100 partes por peso de aripiprazol, e a quantidade de o tampão é preferivelmente de cerca de 0,05 a cerca de 0,5 parte por peso por 100 partes por peso de aripiprazol.
[000102] A porosidade pode presumivelmente ser uma das razões pelas quais as partículas secadas por congelamento por spray têm excelente dispersibilidade em água. Entretanto, independente do tamanho de partícula das partículas secadas por congelamento por spray, existe pequena diferença em tamanho de poro das partículas, etc., ao passo que as partículas secadas por congelamento por spray com um tamanho de partícula excessivamente pequeno, tendem a ter fraca dispersibilidade em água, como descrito acima. Consequentemente, é difícil explicar a dispersibilidade em água apenas do ponto de vista da porosidade das partículas.
[000103] A presente invenção também fornece um processo para produzir uma formulação liofilizada compreendendo as seguintes etapas: (a) preparar o aripiprazol de volume tendo uma distribuição de tamanho de partícula desejada; (b) preparar um veículo para o aripiprazol de volume; (c) misturar o aripiprazol, o veículo estéril, e água para formar uma suspensão primária; (d) reduzir o tamanho de partícula médio de aripiprazol na suspensão primária para a faixa de cerca de 1 a cerca de 10 mícrons para formar uma suspensão final; e (e) vaporizar para congelamento a suspensão final, e secar para formar uma formulação liofilizada.
[000104] A etapa (e) é uma etapa de secar por congelamento por spray a suspensão de aripiprazol. Mais especificamente, a etapa (e) pode ser dividida separada nas seguintes etapas: (f) -1) congelar por spray a suspensão de aripiprazol com um tamanho de partícula médio de cerca de 1 a cerca de 10 mícrons (correspondendo às a suspensão final) para obter partículas congeladas por spray; e (g) -2) secar as partículas congeladas por spray para obter partículas secadas por congelamento por spray.
[000105] Como descrito acima, no processo de produção, após a "suspensão de aripiprazol primária" ser produzida (etapa (c)), o tamanho de partícula médio de aripiprazol na suspensão primária é reduzido para obter a "suspensão de aripiprazol final" (etapa (d)), e a suspensão final é congelada por spray e secada (etapa (e)) para obter uma formulação liofilizada.
[000106] A suspensão de aripiprazol primária como usado aqui simplesmente significa uma suspensão obtida misturando-se aripiprazol de volume com o veículo e água. A suspensão de aripiprazol final refere-se a uma suspensão obtida moendo-se o aripiprazol para ajustar o tamanho de partícula médio de partículas de aripiprazol. O aripiprazol na suspensão final tem um tamanho de partícula médio de cerca de 1 a cerca de 10 μm. A suspensão final é uma suspensão homogênea. A suspensão homogênea como usado aqui se refere a uma "suspensão defloculada", que é um termo usado no campo de suspensões; ele não se refere a uma "suspensão floculada".
[000107] No método acima, a redução do tamanho de partícula médio da suspensão primária para um tamanho de partícula médio desejado é realizada usando um procedimento de moagem úmida asséptico, que preferivelmente é moagem de bola úmida asséptica. Moagem úmida asséptica é particularmente preferível para formar uma formulação de aripiprazol estéril, homogênea de uma distribuição de tamanho de partícula médio desejado.
[000108] O termo "tamanho de partícula médio" refere-se ao diâmetro médio de volume quando medido por métodos de dispersão de luz de laser (LLS). A distribuição do tamanho de partícula é medida por métodos LLS, e o tamanho de partícula médio é calculado a partir da distribuição do tamanho de partícula. O método LLS é sinônimo com o método de dispersão de difração de laser.
[000109] A presente invenção também abrange um processo para produzir uma formulação liofilizada compreendendo etapa (e), e um processo para produzir uma formulação liofilizada compreendendo as etapas (d) e (e), e um processo para produzir uma formulação liofiliza- da compreendendo as etapas (c) a (e).
[000110] O "processo para produzir uma formulação liofilizada compreendendo a etapa (e)" pode ser parafraseado como segue: um processo para a produção de uma formulação de aripi- prazol secada por congelamento compreendendo as etapas de (h) -1) congelar por spray a suspensão de aripiprazol com um tamanho de partícula médio de cerca de 1 a cerca de 10 mícrons para obter partículas congeladas por spray; e (i) -2) secar as partículas congeladas por spray para obter partículas secadas por congelamento por spray.
[000111] O "processo para produzir a formulação liofilizada compreendendo as etapas (d) e (e)" pode ser parafraseado como segue: um processo para a produção de uma formulação de aripi- prazol secada por congelamento compreendendo a etapa (d') de reduzir o tamanho de partícula médio de aripiprazol em uma suspensão primária obtida misturando aripiprazol, um veículo estéril para o aripi- prazol, e água para a faixa de cerca de 1 a cerca de 10 mícrons para obter uma suspensão final; e as etapas acima (e'-1) e (e'-2).
[000112] O "processo para produzir uma formulação liofilizada compreendendo as etapas (c) a (e)" pode ser parafraseado como segue: um processo para a produção de uma formulação de aripi- prazol secada por congelamento compreendendo a etapa (c') de misturar aripiprazol, um veículo estéril para o aripiprazol, e água; e as etapas acima (d'), (e'-1), e (e'-2).
[000113] A formulação de aripiprazol secada por congelamento da presente invenção preferivelmente contém aripiprazol em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 40 p/p%, mais preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 35 p/p%, e ainda mais preferivelmente de cerca de 8 a cerca de 30 p/p%, com base no peso da formulação de suspensão obtida por reconstituição com água. Isto é, a quantidade de água usada para reconstituição é preferivelmente ajustada para obter um teor de aripiprazol dentro da faixa acima mencionada.
[000114] O aripiprazol preferivelmente tem um tamanho de partícula médio de cerca de 1 a cerca de 30 mícrons, mais preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 20 mícrons, e ainda mais preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 10 mícrons. Como descrito acima, o "tamanho de partícula médio" refere-se ao diâmetro médio de volume quando medido por métodos de dispersão de difração de laser. A suspensão de aripiprazol homogênea contendo os componentes (I) a (III) (incluin- do a suspensão antes da secagem por congelamento por spray e a suspensão obtida por reconstituição da formulação liofilizada com água) é medida por um método de dispersão de difração a laser para determinar o tamanho de partícula médio de aripiprazol na suspensão.
[000115] Quando o período de liberação controlada desejada é pelo menos cerca de 2 semanas, e preferivelmente cerca de 3 a cerca de 4 semanas, o tamanho de partícula médio do aripiprazol é dentro da faixa de cerca de 1 a cerca de 20 mícrons, preferivelmente cerca de 1 a cerca de 10 mícrons, mais preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 4 mícrons, e mais preferivelmente de cerca de 2,5 mícrons. Isto é, quando uma formulação injetável é reconstituída de uma formulação liofili- zada da presente invenção tendo um tamanho de partícula médio de aripiprazol dentro da faixa específica adicionando água a ela, e admi-nistrada, o período de liberação controlada de aripiprazol é de pelo menos 2 semanas, e pode permanecer durante 6 semanas ou mais. O período de liberação controlada é preferivelmente de 2 a 4 semanas, e mais preferivelmente de 3 a 4 semanas. O aripiprazol contido na formulação liofilizada da presente invenção que exibe o período de liberação controlada acima mencionado, tem um tamanho de partícula médio de cerca de 1 a cerca de 20 mícrons, preferivelmente cerca de 1 a cerca de 10 mícrons, e mais preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 4 mícrons, e ainda mais preferivelmente de cerca de 2,5 mícrons.
[000116] O aripiprazol tendo um tamanho de partícula médio de cerca de 2,5 mícrons tem, por exemplo, uma distribuição de tamanho de partícula como segue:
[000117] O método para produzir a formulação de aripiprazol secada por congelamento da invenção é preferivelmente realizado com tudo sendo estéril. Consequentemente, um procedimento asséptico é usado para produzir aripiprazol de volume estéril de uma distribuição de tamanho de partícula desejada. O aripiprazol de volume estéril tem um tamanho de partícula médio de cerca de 5 a cerca de 1000 mícrons, e preferivelmente cerca de 110 a cerca de 500 mícrons.
[000118] O método de cristalização a jato infringido e o método de cristalização asséptico são preferivelmente usados para produzir aripi- prazol estéril de volume.
[000119] O veículo para aripiprazol de volume estéril, que contém um agente de suspensão, um agente de volume, um tampão, e água e pode opcionalmente conter um agente de ajuste de pH, é preparado e esterilizado. O aripiprazol de volume estéril e o veículo estéril são em seguida assepticamente misturados para formar uma suspensão primária estéril. O tamanho de partícula do aripiprazol é reduzido para um nível desejado por moagem úmida. Isto é preferivelmente realizado por um procedimento de moagem úmida asséptico em que partículas de aripiprazol estéreis dispersas no veículo estéril são submetidas a métodos de moagem na presença de meio de moagem para reduzir o tamanho de partícula de aripiprazol para a faixa de preferivelmente cerca de 1 a cerca de 20 mícrons, mais preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 10 mícrons, ainda mais preferivelmente de cerca de 2 a 4 mícrons, e particularmente preferivelmente cerca de 2,5 mícrons, de-pendendo do período de liberação controlada desejado.
[000120] O procedimento de moagem úmida asséptica é preferivelmente um método homogeneizador de alta pressão ou moagem de bola úmida. Um método homogeneizador de alta pressão é mais prefe- rível. O tamanho de partícula médio de aripiprazol desejado é preferivelmente obtido reduzindo o tamanho de partícula médio em uma etapa de pré-moagem de alto cisalhamento antes de moagem úmida, usando um homogeneizador de alta pressão, e em seguida reduzindo o tamanho de partícula médio por um homogeneizador de alta pressão para um tamanho de partícula desejado.
[000121] Em adição aos moinhos de bola (tal como moinhos Dyno) e o método de homogeneizador de alta pressão, outros moinhos de baixa energia e alta energia (tal como um moinho de cilindro) podem ser usados, e moinhos de alta energia (tal como moinhos Netzsch, moinhos DC, e moinhos Planetary) podem ser usados. Entretanto, o procedimento de moagem e equipamento usado são requeridos para ser capaz de produzir uma formulação de aripiprazol estéril de um tamanho de partícula médio desejado.
[000122] Outras técnicas para redução do tamanho de partícula que podem ser usadas incluem cristalização controlada asséptica, homogeneização por cisalhamento elevado, e microfluidização, para produzir partículas tendo um tamanho de partícula médio na faixa de cerca de 1 a cerca de 100 mícrons (preferivelmente cerca de 1 a cerca de 20 mícrons, mais preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 10 mícrons, ainda mais preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 4 mícrons, e particularmente preferivelmente cerca de 2,5 mícrons).
[000123] A etapa de congelamento por spray da presente invenção (isto é, vaporização para congelamento) pode ser realizada de acordo com métodos conhecidos. Exemplos de métodos usáveis incluem, porém não estão limitados a, um método de vaporização em nitrogênio líquido, um método de vaporização em baixas temperaturas para congelamento, e um método de vaporização sob pressão reduzida para congelamento devido ao calor de vaporização do líquido.
[000124] A etapa de secar as partículas congeladas por spray obti- das pela etapa de congelamento por spray pode também ser realizada de acordo com métodos conhecidos. Entretanto, a secagem é preferivelmente realizada, ao mesmo tempo em que as partículas são mantidas em um estado congelado. Consequentemente, a etapa de secagem é preferivelmente realizada em baixas temperaturas (a temperatura em que o gelo sublima-se: por exemplo, a cerca de -5°C ou menos). Além disso, a redução da pressão na secadora pode promover a secagem e é desse modo, preferível. Por exemplo, o ajuste da pressão de ar para 50 Pa ou menos, preferivelmente 20 Pa ou menos, é preferível. Mais especificamente, por exemplo, as partículas congeladas por spray são colocadas em uma secadora por congelamento e mantidas a -5°C a 20 Pa ou menos durante pelo menos 24 horas para obter a secagem. Antes da secagem, uma etapa de manutenção em um estado congelado pode ser realizada. Por exemplo, antes da secagem, as partículas congeladas por spray podem ser mantidas em uma baixa temperatura (por exemplo, cerca de -40°C) durante cerca de 1 a cerca de 5 horas, e em seguida secadas. Mantendo o estado congelado, mesmo o interior das partículas congeladas pode ser firmemente congelado. (As partículas secadas por congelamento por spray, incluindo o interior das mesmas, são congeladas instantaneamente quando secadas por spray, porém justamente para ser segura, uma etapa de manutenção do estado congelado pode ser incluída).
[000125] Aripiprazol pode ser usado em uma forma cristalina desejada. Exemplos do mesmo incluem uma forma de monoidrato (hidrato de aripiprazol A) e diversas formas anidrosas, a saber, Cristais de Anidri- do B, Cristais de Anidrido C, Cristais de Anidrido D, Cristais de Anidri- do E, Cristais de Anidrido F, e Cristais de Anidrido G. As formas de cristal acima e outras formas de cristal de aripiprazol e métodos para a preparação de tais formas de cristal são descritos no WO 2003/26659, publicado em 4 de abril de 2003.
[000126] Como descrito acima, o aripiprazol está presente em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 40 p/v%, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 35 p/v%, e mais preferivelmente de cerca de 8 a cerca de 30 p/v%, na formulação injetável aquosa, isto é, suspensão. Em modalidades preferidas, a formulação de aripiprazol secada por congelamento é constituída com água para injeção em uma quantidade para fornecer cerca de 10 a cerca de 800 mg, preferivelmente cerca de 200 a cerca de 600 mg de aripiprazol em um volume de 2,5 mL ou menos, preferivelmente 2 mL da formulação. Mais especificamente, o aripipra- zol está preferivelmente presente na formulação injetável aquosa, isto é suspensão, em uma quantidade de cerca de 50 a cerca de 800 mg/2 mL da formulação, mais preferivelmente de cerca de 100 a cerca de 700 mg/2 mL da formulação, ainda mais preferivelmente de cerca de 160 a cerca de 600 mg/2 mL da formulação, e still ainda mais preferivelmente de cerca de 200 a cerca de 600 mg/2 mL da formulação. Tal suspensão é administrada uma vez a cada 2 a 6 semanas (isto é, uma vez a cada 2, 3, 4, 5 ou 6 semanas), como descrito acima. A suspensão como usada aqui inclui a suspensão antes da secagem por congelamento por spray e a suspensão obtida por reconstituição da formulação liofilizada com água. Entretanto, como descrito acima, a concentração da suspensão reconstituída varia dependendo da quantidade de água usada para reconstituição. Consequentemente, a suspensão antes da secagem por congelamento por spray, e a suspensão obtida por reconstituição da formulação liofilizada com água não tem necessariamente a mesma concentração, e pode ter diferentes concentrações.
[000127] No processo acima para produzir a formulação liofilizada, o tamanho de partícula médio de aripiprazol na suspensão de aripiprazol é descrito. Porque a formulação liofilizada da presente invenção é obtida por secagem por congelamento por spray da suspensão de aripi- prazol como descrito acima, o tamanho de partícula médio de aripipra- zol contido na formulação liofilizada é o mesmo daquele de aripiprazol contido na suspensão usada para a produção da formulação.
[000128] Consequentemente, o tamanho de partícula médio de aripi- prazol contido na formulação liofilizada (partículas secadas por congelamento por spray) da presente invenção é preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 20 mícrons, mais preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 10 mícrons, ainda mais preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 4 mícrons, e particularmente preferivelmente cerca de 2,5 mícrons.
[000129] Na suspensão obtida por reconstituição da formulação liofi- lizada da presente invenção com água, o veículo é dissolvido em água. Portanto, o tamanho de partícula médio de aripiprazol contido na formulação liofilizada pode ser facilmente obtido medindo-se o tamanho de partícula médio de aripiprazol na suspensão por um método de dispersão de difração a laser. O tamanho de partícula médio de aripi- prazol contido na formulação liofilizada da presente invenção é medido desta maneira.
[000130] Exemplos preferíveis de formulações de suspensão reconstituída obtidas pela presente invenção são como segue:
[000131] Após reconstituição da formulação de suspensão com água, a formulação de aripiprazol da invenção é usada para tratar esquizofrenia e distúrbios relacionados (tal como distúrbio bipolar e demência) em pacientes humanos. A dosagem preferível para a formulação injetável da invenção é de cerca de 100 a cerca de 400 mg de ari- piprazol por dose. Esta quantidade de aripiprazol é administrada por uma única injeção ou múltiplas injeções. A formulação pode ser administrada uma vez ou duas vezes por mês. Mais especificamente, uma dosagem preferível é uma única injeção ou múltiplas injeções contendo cerca de 100 a cerca de 400 mg de aripiprazol/mL administrada uma vez ou duas vezes por mês. A Formulação injetável é preferivelmente administrada intramuscularmente, embora injeção subcutânea seja também aceitável.
[000132] Os seguintes exemplos representam modalidades preferidas da invenção. A unidade "%" para a concentração de uma suspensão significa "p/v %".
[000133] Primeiro, uma suspensão a 30% foi preparada. Mais especificamente, cada componente foi dissolvido ou suspenso em água para preparar uma suspensão (suspensão primária) finalmente contendo 12,48 mg de carboximetil celulose, 62,4 mg de manitol, e 1,11 mg de monoidrato de di-hidrogenofosfato de sódio, e 312,0 mg de hidrato de aripiprazol por mL da suspensão. O pH da suspensão primária foi ajustado para cerca de 7 com hidróxido de sódio. A suspensão primária foi premoída com um homogeneizador rotatório de cisalhamento (Clearmix, um produto de M Technique Co., Ltd.), e em seguida repetidamente submetida a moagem úmida a cerca de 550 bar usando um homogeneizador de alta pressão (um produto de Niro) para obter um tamanho de partícula médio de aripiprazol de 3 μm ou menos, desse modo, fornecendo uma suspensão (suspensão final) de cerca de 30% de aripiprazol. A suspensão de aripiprazol a 30% foi diluída com água para preparar uma suspensão a 10% e uma suspensão a 20%.
[000134] Cerca de 100 mL de cada suspensão destas diferentes concentrações foram colocados em cada frasco de vaporização (produto número: 4-5002-01, um produto de AS ONE Corporation, tipo que vaporiza pressionando um gatilho manualmente). Nitrogênio líquido foi colocado sobre uma bandeja de alumínio de cerca de 250 mm x cerca de 300 mm para uma profundidade de cerca de 10 mm. Cada suspensão foi vaporizada sobre a superfície de nitrogênio líquido de uma altura de cerca de 200 mm até cada frasco de vaporização estar vazio. Como um resultado, cada uma das suspensões vaporizadas dentro de nitrogênio líquido foi congelada na forma de grãos para formar partículas congeladas por spray. Após vaporização e antes do nitrogênio liquid ter volatilizado da bandeja de alumínio, a bandeja sobre a qual cada suspensão das diferentes concentrações foi vaporizada foi transferida para uma prateleira de uma secadora por congelamento pré- resfriada para -40°C para iniciar a secagem por congelamento. As condições de secagem por congelamento foram como segue: (a) Manutenção doestado congelado: o produto foi mantido a -40°C durante pelo menos 3 horas. (b) Secagem: a pressão da câmara foi ajustada para cerca de 20 Pa ou menos, a temperatura da prateleira foi elevada para cerca de 5°C, e a secagem foi continuada sob estas condições durante pelo menos 24 horas.
[000135] Neste exemplo, a etapa de congelamento foi realizada vaporizando-se dentro de nitrogênio líquido. Entretanto, à medida que o congelamento por spray pode ser realizado, o método não é limitado a ele. Por exemplo, um método compreendendo vaporização em uma baixa temperatura para congelamento, e um método compreendendo vaporização sob pressão reduzida para congelamento devido ao calor de vaporização do líquido pode ser usado. Peneiração dos produtos secados por congelamento obtidos
[000136] Após secagem por congelamento, cada qual dos produtos secados por congelamento obtidos foi colocado sobre uma peneira com um diâmetro de 80 mm e com um tamanho de malha (isto é, um tamanho de abertura) de 1000 μm. Peneiras com tamanhos de malha de 500 μm, 250 μm, e 75 μm foram empilhadas umas com as outras abaixo da peneira com um tamanho de malha de 1000 μm, e peneira- ção foi realizada. Os produtos secados por congelamento que permaneceram entre as peneiras de 75 μm e 250 μm, aqueles que permaneceram entre as peneiras de 250 μm e 500 μm, e aqueles que permaneceram entre as peneiras de 500 μm e 1000 μm foram coletados. A seguir, o produto secado por congelamento (partículas) que permaneceram entre as peneiras de tamanhos de malha específicos e coletados delas podem também ser descritos como "partículas coletadas entre peneiras de um tamanho de malha menor e um tamanho de malha maior". Por exemplo, o produto secado por congelamento que permaneceu entre as peneiras de 75 μm e 250 μm e coletado delas é descrito como "partículas coletadas entre peneiras de 75 μm e 250 μm".
[000137] As peneiras usadas aqui são peneiras de Japanese Pharmacopoeia 16a edição Sieve No. 200 (tamanho de abertura: 75 μm), No. 60 (tamanho de abertura: 250 μm), No. 30 (tamanho de abertura: 500 μm), e No. 16 (tamanho de abertura: 1000 μm).
[000138] Os produtos secados por congelamento obtidos foram observados com um microscópio eletrônico de varredura. As figuras 1 a 9 mostram os resultados. As figuras 1 a 3 mostram o resultado de produtos secados por congelamento obtidos usando a suspensão a 10%. As figuras 4 a 6 mostram o resultado de produtos secados por congelamento obtidos usando a suspensão a 20%. As figuras 7 a 9 mostram o resultado de produtos secados por congelamento obtidos usandoa suspensão a 30%. As figuras 1, 4, e 7 mostram a aparência (foto à esquerda) e condição de superfície (foto à direita) das partículas coleta- das entre as peneiras de 75 μm e 250 μm. As figuras 2, 5, e 8 mostram a aparência (foto à esquerda) e condição de superfície (foto à direita) das partículas coletadas entre as peneiras de 250 μm e 500 μm. As figuras 3, 6, e 9 mostram a aparência (foto à esquerda) e condição de superfície (foto à direita) das partículas coletadas entre as peneiras de 500 μm e 1000 μm. Todos os produtos secados por congelamento pareciam ser aproximadamente esféricos e porosos. As figuras 1 a 9 ilustram magnificações de 50x da aparência (foto à esquerda) e magnifi- cações de 2500x da condição de superfície (foto à direita).
[000139] A densidade de volume dos produtos secados por congelamento obtidos foi medida. Mais especificamente, o produto secado por congelamento (pó) foi inserido em um cilindro graduado de 25 mL até a marca de 5 mL, e o peso em pó inserido foi medido para calcular a densidade de volume. Como um resultado, a densidade de volume foi de cerca de 0,1 a cerca de 0,3 g/mL.
[000140] Cerca de 325 mg de cada pó (cerca de 250 mg em termos de aripiprazol) foram pesados e colocados em frasconetes de vidro. Água para injeção foi adicionada a eles em uma quantidade para preparar uma suspensão de aripiprazol de aproximadamente 20%. Cada frasconete foi tampado com um tampão de borracha e agitado manualmente para obter a ressuspensão (isto é, a suspensão reconstituída adicionando-se água para injeção). O pó foi facilmente ressuspenso justamente como o produto secado por congelamento em frasconete (correspondendo à formulação em forma de massa de aripiprazol secada por congelamento descrita no WO2005/041937) com nenhuma observação de aglomerados de pó, devido à fraca dispersão.
[000141] A ressuspensão no frasconete foi aspirada do frasconete usando uma seringa de plástico não ligada à agulha tendo uma porção de orifício com um diâmetro interno de cerca de 1,7 mm ao qual uma agulha deve ser ligada. Nenhum pó restante devido à fraca dispersão foi observado no frasconete após aspiração. Uma agulha 27G (diâmetro interno: 0,22 mm) foi ligada a esta seringa para ejetar a suspensão. A suspensão foi ejetada sem entupimento da agulha. Os resultados confirmaram que a ressuspensão obtida do produto secado por congelamento não continha nenhum aglomerado de pó com um tamanho de 1,7 mm ou mais, e nenhum agregado que possa causar o entupimento de uma agulha com um diâmetro interno de 0,22 mm foi formado.
[000142] O tamanho de partícula médio após ressuspensão foi medido por um analisador de distribuição de tamanho de partícula de di- fração a laser SALD-3100, produzido por Shimadzu Corporation. A medição foi realizada usando uma célula de circulação com um índice refrativo de 2,00-0,20i usando água como o meio para medição. Mais especificamente, 330 mL de água foram circulados através de uma estação de sensibilização dentro de um aparato de medição, e cerca de 0,05 mL da suspensão a ser medida foi adicionado a eles e medidos. A suspensão foi ultrassonicamente tratada durante 1 minuto usando um gerador ultrassônico acompanhando o analisador de distribuição do tamanho de partícula da suspensão. O tamanho de partícula médio da suspensão após a ultrassonicação foi medido da mesma maneira como acima. Quando uma redução no tamanho de partícula médio de 0,5 μm ou mais foi observada nenhuma medição com tratamento ultrassônico, foi avaliada como "agregado". Na presente invenção, o termo "tamanho de partícula médio" refere-se ao diâmetro médio de volume quando medido por um método de dispersão de luz de laser (LLS), isto é, um método de dispersão de difração a laser. A distribuição de tamanho de partícula foi medida por este método, e o tamanho de partícula médio foi calculado a partir da distribuição do tamanho de partícula. A tabela 3 mostra os resultados da medição. Os resultados de medição indicam que nenhuma agregação foi observada em qualquer caso e que todos os produtos secados por congelamento foram ressuspensos com boa redispersibilidade.
Avaliação 2 dos produtos secados por congelamento obtidos
[000143] Uma suspensão de aripiprazol a 10% foi secada por congelamento por spray da mesma maneira como acima para obter um produto secado por congelamento. O produto secado por congelamento foi transferido sobre uma peneira com um tamanho de malha de 250 μm e um diâmetro de 80 mm. Uma peneira com um tamanho de malha de 75 μm foi colocada abaixo da peneira com um tamanho de malha de 250 μm, e uma bandeja foi colocada sob a peneira com um tamanho de malha de 75 μm. O produto secado por congelamento foi peneirado desse modo. O produto secado por congelamento que permaneceu entre as peneiras de 75 μm e 250 μm, e o produto secado por congelamento que passou através da peneira de 75 μm e permaneceu sobre a bandeja foi coletado.
[000144] Como um exemplo comparativo, um produto secado por congelamento foi preparado por secagem por congelamento de uma suspensão em um frasconete (produto secado por congelamento em frasconete). Mais especificamente, o produto secado por congelamento foi produzido da seguinte maneira.
[000145] Primeiramente, uma suspensão a 10% foi preparada da seguinte maneira. Mais especificamente, cada componente foi dissolvido ou suspenso em água para preparar a suspensão (suspensão primária) finalmente contendo 4,16 mg de carboximetil celulose, 20,8 mg de manitol, e 0,37 mg de monoidrato de di-hidrogenofosfato de sódio, e 104,0 mg de hidrato de aripiprazol, por mL da suspensão. O pH da suspensão primária foi ajustado para cerca de 7 com hidróxido de sódio. A suspensão primária foi premoída com um homogeneizador rotatório de cisalhamento (Clearmix, um produto de M Technique Co., Ltd.), e em seguida repetidamente submetida a moagem úmida a cerca de 550 bar usando um homogeneizador de alta pressão (um produto de Niro) para obter um tamanho de partícula médio de aripiprazol de 3 μm ou menos. Uma suspensão (suspensão final) de cerca de 10% de aripiprazol foi desse modo obtida. A suspensão final foi igual à suspensão a 10% obtida na "preparação das suspensões de aripiprazol a 10%, 20%, e 30%" acima citada.
[000146] Uma quantidade de 4,75 mL desta suspensão foi colocada em um frasconete de vidro com um diâmetro de 23 mm e uma altura de 43 mm e secada por congelamento sob as seguintes condições: (a) Manutenção do estado congelado: o produto foi mantido a -40°C durante pelo menos 3 horas. (b) Secagem: a pressão da câmara foi ajustada para cerca de 20 Pa ou menos, a temperatura da prateleira foi elevada para -5°C, e a secagem foi continuada sob estas condições durante pelo menos 24 horas.
[000147] Após a secagem por congelamento, um produto secado por congelamento em frasconete foi obtido. O produto secado por congelamento em frasconete corresponde à formulação em forma de massa de aripiprazol secada por congelamento descrita no WO2005/041937.
[000148] O produto secado por congelamento em frasconete foi comprimido em um pó no frasconete com uma espátula. O pó obtido foi removido do frasconete e transferido sobre uma peneira com um tamanho de malha de 250 μm e um diâmetro de 80 mm. Uma peneira com um tamanho de malha de 75 μm foi colocada abaixo da peneira com um tamanho de malha de 250 μm, e uma bandeja foi colocada sob a peneira com um tamanho de malha de 75 μm. O produto secado por congelamento foi peneirado desse modo. O produto secado por congelamento que permaneceu entre as peneiras de 75 μm e 250 μm, e o produto secado por congelamento que passou através da peneira de 75 μm e permaneceu sobre a bandeja foi coletado.
[000149] Cada qual dos produtos secados por congelamento coletados foi observado com um microscópio eletrônico de varredura. As figuras 10 a 13 mostram os resultados. As figuras 10 e 11 mostram o resultado do produto secado por congelamento por spray. As figuras 12 e 13 mostram o resultado do pó obtido do produto secado por congelamento em frasconete. As figuras 10 e 12 mostram a aparência (foto à esquerda) e condição de superfície (foto à direita) das partículas coletadas entre as peneiras de 75 μm e 250 μm. As figuras 11 e 13 mostram a aparência (esquerda) e condição de superfície (foto à direita) das partículas que passaram através da peneira de 75 μm. As figu-ras 10 a 13 ilustram magnificações de 200x da aparência (foto à esquerda) e magnificações de 2500x da condição de superfície (foto à direita).
[000150] As partículas do produto secado por congelamento por spray que passaram através da peneira de 75 μm e aquelas que permaneceram sobre a peneira de 75 μm foram ambas esféricas e porosas. Não houve nenhuma diferença entre elas na condição de superfície.
[000151] Com respeito às partículas do pó obtido comprimindo-se o produto secado por congelamento em frasconete, as partículas que passaram através da peneira de 75 μm e aquelas que permaneceram sobre a peneira de 75 μm foram ambas irregularmente modeladas. Não houve nenhuma diferença entre elas na condição de superfície.
[000152] Os pós obtidos por peneiração foram colocados em frasco- netes com um diâmetro de 23 mm e uma altura de 43 mm em uma quantidade tal que cada frasconete contivesse cerca de 475 mg de aripiprazol. Cada frasconete foi tampado com um tampão de borracha. O produto secado por congelamento obtido por secagem por congelamento por spray continha apenas uma quantidade muito pequena de partículas que passaram através da peneira de 75 μm. Consequentemente, a peneiração foi repetida muitas vezes para coletar as partículas em uma quantidade de cerca de 475 mg em termos de aripiprazol.
[000153] Na pressuposição de que a vibração ocorreria devido ao transporte, a base de cada frasconete foi ligeiramente tampada 5 vezes. A seguir, o tampão de borracha foi removido e 1,9 mL de água foi adicionado ao frasconete. Após o frasconete ser tampado novamente com um tampão de borracha, o frasconete foi suavemente agitado manualmente 5 vezes. Após agitação, o tampão de borracha foi removido e o frasconete foi invertido para remover o conteúdo do frascone- te. Ar foi ligeiramente soprado sobre o conteúdo e a dispersibilidade em água foi observada. O produto secado por congelamento em fras- conete antes de ser comprimido com uma espátula (isto é, produto secado por congelamento em forma de massa) foi também investigado da mesma maneira como acima citado. As figuras 14 a 17 mostram os resultados de observação.
[000154] O produto secado por congelamento em frasconete (em forma de massa) foi facilmente redisperso sem problemas, e nenhum aglomerado foi observado na suspensão removida do frasconete (Fig. 14).
[000155] O pó obtido por peneiração do produto secado por congelamento por spray e coletado entre as peneiras de 75 μm e 250 μm foi também facilmente redisperso sem problemas, e nenhum aglomerado foi observado na suspensão removida do frasconete (Fig. 15). Entretanto, o pó que passou através da peneira de 75 μm não foi completamente redisperso e um pouco dele permaneceu em um estado de pó (Fig. 16).
[000156] O pó obtido comprimindo-se o produto secado por congelamento em frasconete no frasconete e peneiração não foi facilmente redisperso e um pouco do pó permaneceu em um estado de pó, se as partículas de pó passaram através da peneira de 75 mm ou foram coletadas entre as peneiras de 75 mm e 250 mm (Fig. 17: pó de menos do que 75 mm, Fig. 18: pó de 75 mm a 250 mm).
[000157] Os resultados acima citados indicaram que o pó obtido por compressão do produto secado por congelamento em frasconete exibe fraca dispersibilidade em água, independente do tamanho de partícula, e que o pó obtido por secagem por congelamento por spray da suspensão exibe boa dispersibilidade em água quando as partículas têm um diâmetro maior do que certo nível. No campo de secagem por congelamento, acredita-se que, quando a velocidade de congelamento aumenta e o volume de líquido a ser congelado diminui, cristais de gelo menores são formados, os quais inibem a aglomeração de partícu- las (veja, por exemplo, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 92, No.2, 319-332 (2003)). Portanto, em secagem por congelamento por spray que possibilita rápida secagem por congelamento de pequenas gotículas, é previsto que quando o tamanho das partículas obtidas é menor, a aglomeração de partículas é mais eficazmente inibida. Portanto, os resultados obtidos foram inesperados.
[000158] No pó obtido por secagem por congelamento por spray, pequenas partículas estavam raramente presentes. Portanto, peneiração para remover as partículas com um pequeno tamanho de partícula não é particularmente necessária, e o pó obtido exibiu prática dispersibili- dade mesmo sem peneiração (isto é, o pó exibiu boa dispersibilidade e uma suspensão homogênea foi obtida).
Claims (20)
1. Formulação de aripiprazol liofilizada obtida por um processo, caracterizada pelo fato de que compreende as etapas de vaporização-congelamento de uma suspensão de aripiprazol contendo (I) aripiprazol, (II) um veículo para o aripiprazol, e (III) água para injeção; e secar as partículas vaporizadas-congeladas, e a formulação de aripiprazol liofilizada consistindo em partículas com um tamanho de partícula de 30 μm ou mais.
2. Formulação liofilizada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que consiste em partículas com um tamanho de partícula de 75 μm ou mais.
3. Formulação liofilizada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreendendo aripiprazol em uma quantidade de 50 p/p% ou mais.
4. Formulação liofilizada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tem uma densidade de volume de 0,05 a 0,5 g/mL.
5. Formulação liofilizada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o aripiprazol tem um tamanho de partícula médio de 1 a 10 mícrons.
6. Formulação liofilizada, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o aripiprazol tem um tamanho de partícula médio de 2,5 mícrons.
7. Formulação liofilizada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em agentes de suspensão, agentes de volume, e tampões.
8. Formulação liofilizada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende (II-a) um ou mais agentes de suspensão, (II-b) um ou mais agentes de volume, e (II-c) um ou mais tampões.
9. Formulação liofilizada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende (II-a) carboximetil celulose ou um sal da mesma, (II-b) manitol, e (II-c) fosfato de sódio.
10. Formulação liofilizada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreendendo ainda (IV) um agente de ajuste de pH.
11. Formulação liofilizada, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o agente de ajuste de pH é hidróxido de sódio.
12. Formulação liofilizada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende (I) aripiprazol, (II-a) carboximetil celulose ou um sal de sódio da mesma, (II-b) manitol, (II-c) fosfato de sódio, e opcionalmente (IV) hidróxido de sódio.
13. Formulação liofilizada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o aripiprazol está na forma de um monoidrato.
14. Formulação liofilizada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que exibe boa dispersibilidade e forma uma suspensão homogênea de aripiprazol na reconstituição com água.
15. Formulação liofilizada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende partículas com um tamanho de partícula menor do que 75 μm em uma quantidade de 15 p/p% ou menos.
16. Processo para produzir uma formulação de aripiprazol liofilizada, como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de (e'-1) vaporização-congelamento de uma suspensão de aripiprazol tendo um tamanho de partícula médio na faixa de 1 a 10 mícrons para obter partículas vaporizadas-congeladas; e (e'-2) secar as partículas vaporizadas-congeladas para obter partículas secas-vaporizadas-congeladas, e selecionando partículas com um tamanho de partícula de 30 μm ou mais.
17. Processo para produzir uma formulação de aripiprazol liofilizada, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de (d') reduzir o tamanho de partícula médio de aripiprazol em uma suspensão primária formada misturando-se aripiprazol, um veículo para o aripiprazol, e água para a faixa de 1 a 10 mícrons para formar uma suspensão final; (e'-1) vaporização-congelamento da suspensão de aripiprazol tendo um tamanho de partícula médio de 1 a 10 mícrons para obter partículas vaporizadas-congeladas; e (e'-2) secar as partículas vaporizadas-congeladas para obter partículas secas-vaporizadas-congeladas e selecionando partículas com um tamanho de partícula de 30 μm ou mais.
18. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a redução do tamanho de partícula médio de aripiprazol na suspensão primária estéril é realizada por moagem úmida.
19. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a vaporização na etapa (e'-1) é ou vaporização em uma baixa temperatura para congelamento ou vaporização sob pressão reduzida para congelamento.
20. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que compreendendo ainda selecionar partículas com um tamanho de partícula de 75 μm ou mais.
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