CN106389357A - 阿立哌唑的冻干制剂 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及阿立哌唑的冻干制剂。本发明的一个目的是提供一种表现出良好的分散性、且当用水复配时容易分散成均匀的悬浮液的阿立哌唑的冻干粉末制剂。本发明提供一种通过包括如下步骤的方法获得的阿立哌唑冻干制剂：将含有(Ⅰ)阿立哌唑、(Ⅱ)该阿立哌唑的载体和(Ⅲ)注射用水的阿立哌唑悬浮液喷雾冷冻，并且干燥。

Description

阿立哌唑的冻干制剂
本申请是申请日为2012年6月7日、发明名称为“阿立哌唑的冻干制剂”的中国发明专利申请No.201280027909.5(国际申请号PCT/JP2012/065180)的分案申请。
技术领域
本申请要求2011年6月7日提交的名称为“冻干制剂”的美国临时申请序列号61/494,088的优先权。上述参考申请公开的全部内容通过参照纳入本文。
本发明涉及一种含阿立哌唑(aripiprazole)的冻干制剂。
背景技术
美国专利第5,006,528(Oshiro等人)号公开了作为多巴胺能神经递质拮抗剂的7-[(4-苯基哌嗪)丁氧基]2-羟基喹啉类化合物，其包括阿立哌唑。阿立哌唑是一种治疗精神分裂症有用的非典型抗精神病药，它具有如下结构：
阿立哌唑难溶于水(室温下<1μg/mL)。
一种长效阿立哌唑无菌注射剂作为药物剂型的优点在于，它增加患者依从性，由此在治疗精神分裂症时降低复发率。
治疗精神分裂症的已知长效药品的实例包括癸酸氟哌啶醇和氟奋乃静癸酸酯，二者都具有溶于芝麻油的低水溶性的酯化合物。还已知含有利培酮(Risperidone；WO 95/13814)和奥氮平(WO 99/12549)的微胶囊。
专利文献
PTL 1：美国专利号5,006,528
PTL 2：WO 2005/041937
PTL 3：WO 1995/13814
PTL 4：WO 1999/12549
PTL 5：WO 2003/26659
非专利文献
NPL 1：Journal of Pharmaceutical Sciences(药物科学杂志)，Vol.92，No.2，319-332(2003)
发明内容
本发明人等试图开发一种预填充针剂(prefilled syringe；配制后立即使用的注射用预填充针剂)，该针剂含有阿立哌唑的冻干制剂和注射用水，它们在使用前才混合而复配成即用悬浮液。
为制备这种预填充针剂，必须将阿立哌唑冻干制剂填入注射器，为方便填充起见，优选使用阿立哌唑的冻干粉剂。特别是，为高效地称量所填充的药剂的量，优选使用粉末。
为了将粉末填充入注射器，通常采取的方法是，应用松散的粉末本身或经喷雾干燥了的粉末。然而，当采用这些方法时，阿立哌唑或含阿立哌唑的颗粒显示出差的分散性，所以不可能在注射器内形成均匀的悬浮液。于是尝试将WO 2005/041937公开的块状的阿立哌唑冻干制剂粉碎而得的粉末填入注射器。但是，所得的阿立哌唑冻干粉剂在用水复配时表现出差的分散性；因此，形成均匀的悬浮液并不容易。该结果出乎意外，因为往块状的阿立哌唑冻干制剂中添加水容易将其复配成均匀的悬浮液。(本发明人等发现了上述结果，这在以前是未知的。下文将作为比较例进行详述。)
本文应用的术语“分散性”是指向经填充的粉剂中添加水时，粉剂在水中的分散程度。所以，本文应用的短语“表现出差的分散性”或“差分散”表示这样的性质，即，将水加入经填充的粉剂时，水难以渗入粉末，所以粉剂不易分散于水中。当分散在水中时，将块状的阿立哌唑冻干制剂粉碎而得的粉剂就面临诸如形成结块、由于没有水渗入因而一部分粉剂仍呈粉状这样的问题。
因此，需要开发表现出良好的分散性并且在用水复配时易分散成均匀悬浮液的阿立哌唑冻干粉剂。
本申请的发明例如包括下文列出的项目。在下文中，“w/w％”表示“(重量/重量)％”，而“w/v％”表示“(重量/体积)％”。
第1a项：阿立哌唑冻干制剂，其通过包括如下步骤的方法获得：
将含有下列组分的阿立哌唑悬浮液喷雾冷冻
(Ⅰ)阿立哌唑，
(Ⅱ)该阿立哌唑的载体，及
(Ⅲ)注射用水；并且
干燥。
更具体地说，第1a项的冻干制剂可描述为下文的第1b项。
第1b项：通过包括如下步骤的方法获得的冻干制剂：
将含有下列组分的阿立哌唑悬浮液喷雾冷冻而形成喷雾冷冻的颗粒
(Ⅰ)阿立哌唑，
(Ⅱ)该阿立哌唑的载体，以及
(Ⅲ)注射用水；并且
将所述喷雾冷冻的颗粒干燥而得到喷雾冷冻干燥的颗粒。
第2项：如第1a或1b项所述的冻干制剂，它基本上由粒径大致为30μm或更大(优选50μm或更大，更优选70μm或更大，进一步优选75μm或更大)的颗粒(喷雾冷冻干燥的颗粒)组成。
第3项：如第1a～2项中任一项所述的冻干制剂，它包含50w/w％或更多(优选60w/w％或更多，更优选70w/w％或更多)的阿立哌唑。
第4项：如第1a～3项中任一项所述的冻干制剂，它的堆密度为0.05～0.5g/mL(优选0.08～0.4g/mL，更优选0.1～0.3g/mL)。
第5项：如第1a～4项中任一项所述的冻干制剂，其中，所述阿立哌唑的平均粒径为约1～约10微米。
第6项：如第5项所述的冻干制剂，其中，所述阿立哌唑的平均粒径约为2.5微米。
第7a项：如第1a～6项中任一项所述的冻干制剂，它含有至少一种选自下组的物质：悬浮剂、填充剂(bulk agents)和缓冲剂。
第7b项：如第1a～7a项中任一项所述的冻干制剂，其中，所述阿立哌唑悬浮液含有至少一种选自下组的物质作为载体：悬浮剂、填充剂和缓冲剂。
第8a项：如第1a～7b项中任一项所述的冻干制剂，它含有：
(Ⅱ-a)一种或多种悬浮剂，
(Ⅱ-b)一种或多种填充剂，以及
(Ⅱ-c)一种或多种缓冲剂。
第8b项：如第1a～8a项中任一项所述的冻干制剂，其中所述阿立哌唑悬浮液含有如下物质作为载体：
(Ⅱ-a)一种或多种悬浮剂，
(Ⅱ-b)一种或多种填充剂，以及
(Ⅱ-c)一种或多种缓冲剂。
第9a项：如第1a～8b项中任一项所述的冻干制剂，它含有：
(Ⅱ-a)羧甲基纤维素或其盐，
(Ⅱ-b)甘露糖醇，以及
(Ⅱ-c)磷酸钠。
第9b项：如第1a～9a项中任一项所述的冻干制剂，其中，所述阿立哌唑悬浮液含有如下物质作为载体：
(Ⅱ-a)羧甲基纤维素或其盐，
(Ⅱ-b)甘露糖醇，以及
(Ⅱ-c)磷酸钠。
第10a项：如第1a～9b项中任一项所述的冻干制剂，它还含有(Ⅳ)pH调节剂。
第10b项：如第1a～10a项中任一项所述的冻干制剂，其中，所述阿立哌唑悬浮液还含有(Ⅳ)pH调节剂。
第11项：如第10a或10b项所述的冻干制剂，其中，所述pH调节剂是氢氧化钠。
第12项：如第1a～11项中任一项所述的冻干制剂，它含有：
(Ⅰ)阿立哌唑，
(Ⅱ-a)羧甲基纤维素或其钠盐，
(Ⅱ-b)甘露糖醇，
(Ⅱ-c)磷酸钠(用于调节pH到约7)，以及任选的
(Ⅳ)氢氧化钠(用于调节pH到约7)。
第13项：如第1a～12项中任一项所述的冻干制剂，其中，所述阿立哌唑呈一水合物的形式。
第14a项：一种生产阿立哌唑冻干制剂的方法，该方法包括如下步骤：
(e′-1)将平均粒径在约1～约10微米范围内的阿立哌唑悬浮液喷雾冷冻而得到喷雾冷冻的颗粒；以及
(e′-2)将所述喷雾冷冻的颗粒干燥而得到喷雾冷冻干燥的颗粒。
第14b项：一种生产阿立哌唑冻干制剂的方法，该方法包括如下步骤：
(d′)将通过混合阿立哌唑，阿立哌唑的载体和水而形成的初级悬浮液中阿立哌唑的平均粒径减小到约1～约10微米范围内，形成最终的悬浮液；
(e′-1)将平均粒径在约1～约10微米范围内的阿立哌唑悬浮液喷雾冷冻而得到喷雾冷冻的颗粒；以及
(e′-2)将所述喷雾冷冻的颗粒干燥而得到喷雾冷冻干燥的颗粒。
第14c项：一种生产阿立哌唑冻干制剂的方法，该方法包括如下步骤：
(c′)将阿立哌唑、阿立哌唑的无菌载体和水混合而形成初级悬浮液；
(d′)将所述初级悬浮液中阿立哌唑的平均粒径减小到约1～约10微米范围内，形成最终的悬浮液；
(e′-1)将平均粒径在约1～约10微米范围内的阿立哌唑悬浮液喷雾冷冻而得到喷雾冷冻的颗粒；以及
(e′-2)将所述喷雾冷冻的颗粒干燥而得到喷雾冷冻干燥的颗粒。
第14a～14c项所述的生产阿立哌唑冻干制剂的方法优选作为生产第1a～13项中任一项所述的冻干制剂的方法。
第15项：生产第1a～13项中任一项所述的阿立哌唑冻干制剂的方法，它包括如下步骤：
(a)制备具有所期望粒径分布的无菌松散(bulk)的阿立哌唑；
(b)制备该无菌松散的阿立哌唑的无菌载体；
(c)将所述阿立哌唑和所述载体混合而形成含阿立哌唑的无菌初级悬浮液；
(d)将所述无菌初级悬浮液中阿立哌唑的平均粒径减小到约1～约10微米范围内而形成无菌的最终悬浮液；以及
(e)将所述最终悬浮液喷雾冷冻，然后干燥。
第16项：如第14a～15项中任一项所述的方法，其中，(无菌初级)悬浮液中阿立哌唑的平均粒径的减小是通过湿磨法实施的。
第17项：如第14a～16项中任一项所述的方法，其中，步骤(e)或(e′-1)中的喷雾是低温下的喷雾冷冻或减压下的喷雾冷冻。
第18项：如第14a～17项中任一项所述的方法，它还包括选择粒径为30μm或更大(优选50μm或更大，更优选70μm或更大，进一步优选75μm或更大)的颗粒(喷雾冷冻干燥的颗粒)的步骤。
第19项：如第1a～13项中任一项所述的冻干制剂，它表现出良好的分散性，并且用水复配时形成阿立哌唑均匀悬浮液。
第20项：如第1a～13和19项中任一项所述的冻干制剂，它包括的粒径小于75μm的颗粒的含量为15w/w％或更少。
第21项：阿立哌唑均匀悬浮液，其通过向第1a～13、19和20项中任一项所述的冻干制剂中添加水复配而得到。
第22项：一种阿立哌唑制剂，它含有阿立哌唑和阿立哌唑的载体，而且它呈粉状(优选具有1mm或更小的粒径)，该粉状颗粒呈球形并且是多孔的。
第23项：如第22项所述的阿立哌唑制剂，它包括粒径大致为30μm或更大(优选50μm或更大，更优选70μm或更大，进一步优选75μm或更大)的冻干颗粒(优选是喷雾冷冻干燥的颗粒)。
第24项：如第22或23项所述的阿立哌唑制剂，它含有50w/w％或更多(优选60w/w％或更多，进一步优选70w/w％或更多)的阿立哌唑。
第25项：如第22～24项中任一项所述的阿立哌唑制剂，它的堆密度为0.05～0.5g/mL，更优选0.08～0.4g/mL，进一步优选0.1～0.3g/mL。
第26项：如第22～25项中任一项所述的阿立哌唑制剂，其中，所述阿立哌唑的平均粒径为约1～约10微米。
第27项：如第26项所述的阿立哌唑制剂，其中，所述阿立哌唑的平均粒径约为2.5微米。
第28项：如第22～27项中任一项所述的阿立哌唑制剂，它包括含量为15w/w％或更少的、粒径为75μm或更小的颗粒。
第29项：如第22～28项中任一项所述的阿立哌唑制剂，它是一种冻干制剂。
第30项：如第29项所述的阿立哌唑制剂，它是一种喷雾冷冻干燥制剂。
附图说明
[图1]图1示出了通过将10％悬浮液喷雾冷冻干燥并收集75μm与250μm筛之间的级分而得的喷雾冷冻干燥颗粒的外观(左图)和表面状态(右图)。左图右下角的白色条代表1mm，而右图左下角的白色条代表20μm。
[图2]图2示出了通过将10％悬浮液喷雾冷冻干燥并收集250μm与500μm筛之间的级分而得的喷雾冷冻干燥颗粒的外观(左图)和表面状态(右图)。左图右下角的白色条代表1mm，而右图右下角的白色条表示20μm。
[图3]图3示出了通过将10％悬浮液喷雾冷冻干燥并收集500μm与1000μm筛之间的级分而得的喷雾冷冻干燥颗粒的外观(左图)和表面状态(右图)。左图右下角的白色条代表1mm，而右图右下角的白色条代表20μm。
[图4]图4示出了通过将20％悬浮液喷雾冷冻干燥并收集75μm与250μm筛之间的级分而得的喷雾冷冻干燥颗粒的外观(左图)和表面状态(右图)。左图右下角的白色条代表1mm，而右图右下角的白色条代表20μm。
[图5]图5示出了通过将20％悬浮液喷雾冷冻干燥并收集250μm与500μm筛之间的级分而得的喷雾冷冻干燥颗粒的外观(左图)和表面状态(右图)。左图右下角的白色条代表1mm，而右图右下角的白色条代表20μm。
[图6]图6示出了通过将20％悬浮液喷雾冷冻干燥并收集500μm与1000μm筛之间的级分而得的喷雾冷冻干燥颗粒的外观(左图)和表面状态(右图)。左图右下角的白色条代表1mm，而右图右下角的白色条代表20μm。
[图7]图7示出了通过将30％悬浮液喷雾冷冻干燥并收集75μm与250μm筛之间的级分而得的喷雾冷冻干燥颗粒的外观(左图)和表面状态(右图)。左图右下角的白色条代表1mm，而右图左下角的白色条代表20μm。
[图8]图8示出了通过将30％悬浮液喷雾冷冻干燥并收集250μm与500μm筛之间的级分而得的喷雾冷冻干燥颗粒的外观(左图)和表面状态(右图)。左图右下角的白色条代表1mm，而右图右下角的白色条代表20μm。
[图9]图9示出了通过将30％悬浮液喷雾冷冻干燥并收集500μm与1000μm筛之间的级分而得的喷雾冷冻干燥颗粒的外观(左图)和表面状态(右图)。左图右下角的白色条代表1mm，而右图右下角的白色条代表20μm。
[图10]图10示出了通过将10％悬浮液喷雾冷冻干燥并收集75μm与250μm筛之间的级分而得的喷雾冷冻干燥颗粒的外观(左图)和表面状态(右图)。左图左下角的白色条代表50μm，而右图左下角的白色条代表4μm。
[图11]图11示出了将10％悬浮液喷雾冷冻干燥并通过75μm的筛而得的喷雾冷冻干燥颗粒的外观(左图)和表面状态(右图)。左图左下角的白色条代表50μm，而右图左下角的白色条代表4μm。
[图12]图12示出了将小瓶内冻干的产品(“小瓶-冻干产品”)粉碎并收集75μm与250μm筛之间的级分所得的粉末的外观(左图)和表面状态(右图)。左图左下角的白色条代表50μm，而右图右下角的白色条代表4μm。
[图13]图13示出了将小瓶-冻干产品粉碎并通过75μm的筛所得的粉末的外观(左图)和表面状态(右图)。左图左下角的白色条代表50μm，而右图左下角的白色条代表4μm。
[图14]图14示出了通过将未粉碎的(块状)小瓶-冻干产品分散于水中所得的悬浮液的外观。
[图15]图15示出了将喷雾冷冻干燥的产品过筛而收集的75μm与250μm筛之间的粉末分散于水中所得的悬浮液的外观。
[图16]图16示出了将喷雾冷冻干燥的产品过筛而收集的通过75μm筛的粉末分散于水中所得的悬浮液的外观。
[图17]图17示出了通过下列方法获得的悬浮液的外观，即，在小瓶内将小瓶-冻干产品粉碎，将粉末过筛以收集通过75μm筛的粉末，再将所述粉末分散于水中。
[图18]图18示出了通过下列方法获得的悬浮液的外观，即，在小瓶内将小瓶-冻干产品粉碎，将粉末过筛以收集75μm与250μm筛之间的粉末，再将所述粉末分散于水中。
具体实施方式
下文更详细地描述了本发明。当然，“微米”表示与“μm”相同的长度。
本发明提供下列药物制剂：
阿立哌唑冻干制剂，其通过包括如下步骤的方法获得：
将含有下列组分的阿立哌唑悬浮液喷雾冷冻
(Ⅰ)阿立哌唑，
(Ⅱ)该阿立哌唑的载体，以及
(Ⅲ)注射用水；并且
干燥。
该冻干制剂是通过制造含有组分(Ⅰ)～(Ⅲ)的阿立哌唑悬浮液，再将该悬浮液喷雾冷冻干燥而获得的。“阿立哌唑悬浮液”是均匀的悬浮液。通过下文描述的生产方法获得的“最终的阿立哌唑悬浮液”是特别优选的。
所述冻干制剂呈粉末形式，并且在水中表现出良好的分散性。因此，通过添加水容易将该冻干制剂复配成均匀的悬浮液。所得悬浮液与经历喷雾冷冻干燥前的悬浮液具有相同的性质。特别是，当复配所添加的水量与冷冻干燥期间失去的水量相同时，所得悬浮液具有与经历喷雾冷冻干燥前的悬浮液相同的组成和性质。
更具体地说，所述冻干制剂在用水复配时能形成可注射的悬浮液，当注射(优选肌内注射)后，在至少1周，优选2、3或4周，多达6周以上的期间，所述悬浮液能释放治疗量的阿立哌唑。该可注射悬浮液能够在至少1周，优选至少2周，更优选至少3周，进一步优选至少4周释放治疗量的阿立哌唑。
所述冻干制剂呈粉末形式。该粉末基本由含(Ⅰ)阿立哌唑和(Ⅱ)阿立哌唑载体的颗粒组成。由于本发明的冻干制剂是通过将所述悬浮液喷雾冷冻干燥获得的，所得颗粒通常具有1mm或更小的粒径。在本说明书中，“颗粒”有时指“喷雾冷冻干燥的颗粒”。
虽然不清楚其原因，但出人意料的是，向具有格外小粒径的所述喷雾冷冻干燥的颗粒中加水复配时，其倾向于显示差的分散性。通过喷雾冷冻干燥而得的粉剂通常不含会引起差分散性的量的小粒径颗粒，因此，并不特别要求除去小粒径的颗粒，但是优选。
也就是说，所述冻干制剂优选由粒径大于特定值的颗粒组成。更具体地说，所述冻干制剂优选由粒径大致为30μm或更大，更优选粒径大致为50μm或更大，进一步优选粒径大致为70μm或更大，特别优选粒径大致为75μm或更大的颗粒组成。这种冻干制剂例如可通过应用具有特定筛孔尺寸(opening size)的筛将喷雾冷冻干燥制剂筛分而获得。更具体地说，例如，应用筛孔尺寸为30μm的筛将通过喷雾冷冻干燥所述悬浮液而得的冻干制剂进行筛分，收集筛子上残留的粉末而得粒径“大致为30μm或更大”的冻干制剂。短语“大致为30μm或更大”表示通过选择30μm或更大的颗粒的方法(例如筛分)得到，并非表示不含粒径小于30μm的颗粒。
此外，即使它不是“由粒径大于特定值的颗粒组成的冻干制剂”，也可优选使用任意不含会引起差分散性的量的小粒径颗粒的冻干制剂。如上所述，由于通过喷雾冷冻干燥获得的粉剂通常不含会引起差分散性的量的小粒径颗粒，所以这种喷雾冷冻干燥制剂是优选的。这样的制剂的具体实例包括这种冻干制剂，它包括含量优选为15w/w％或更小、更优选10w/w％或更小、进一步优选8w/w％或更小的粒径小于75μm的颗粒。制剂中颗粒的比率可通过下列方法测定：应用筛孔尺寸为75μm的筛进行筛分，收集通过筛子的那部分粉末，测定所收集部分的重量，基于冻干制剂的总重量计算该部分的比率。
喷雾冷冻干燥颗粒的粒径取决于喷雾期间雾的细度(雾滴的尺寸)，所以可通过调节喷雾时的喷雾压力、喷嘴的口径等而进行适当地调节。另外，由于所述颗粒是通过喷雾冷冻干燥生产的，所以颗粒可以呈近似球形。
本发明的冻干制剂(喷雾冷冻干燥颗粒)所含阿立哌唑的量优选为50w/w％或更多，更优选60w/w％或更多，进一步优选70w/w％或更多。
本发明的冻干制剂(即喷雾冷冻干燥颗粒)的堆密度优选为0.05～0.5g/mL，更优选0.08～0.4g/mL，进一步优选0.1～0.3g/mL。本文的堆密度是指通过将冻干制剂(粉末)倾入量筒，并且测定制剂的体积和重量，用重量除以体积而得的值。
所述载体可包括一种或更多种悬浮剂，一种或更多种填充剂，以及一种或更多种缓冲剂。更具体地说，所述载体是选自下组物质中的至少一种：悬浮剂、填充剂和缓冲剂。
所述悬浮剂存在的量基于所述无菌注射剂为约0.2～约10w/v％，优选约0.5～约5w/v％。本文中使用的“无菌注射剂”表示含前述组分(Ⅰ)～(Ⅲ)的无菌阿立哌唑均匀悬浮液(包括喷雾冷冻干燥前的悬浮液和用水复配喷雾冷冻干燥制剂而得的悬浮液)。适用的悬浮剂实例包括，但不限于下列物质的一种、两种或更多种：羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。在这些物质中，羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮是优选的。
适用于阿立哌唑的载体的其它悬浮剂包括多种聚合物，低分子量的低聚物，天然产品，以及表面活性剂(包括非离子型和离子型表面活性剂)，例如十六烷基氯化吡啶鎓、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、甘油、阿拉伯树胶、胆固醇、黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如聚乙二醇醚，如聚西托醇1000)，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如可商购的吐温类(商标)，如吐温20(商标)和吐温80(商标)(ICI特殊化学品))；聚乙二醇类(例如Carbowax 3350(商标)和1450(商标)；以及Carbopol 934(联合碳化物公司))、十二烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶态二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙(carboxymethylcellulose ti calcium)、羟丙基纤维素类(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非晶纤维素、硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为tyloxapol、superione和triton)、泊洛沙姆类(例如Pluronics F68(商标)和F108(商标)，它们是环氧乙烷和1,2-环氧丙烷的嵌段共聚物)；泊洛沙胺类(poloxamines)(例如Tetronic 908(商标)，也称为泊洛沙胺908(商标)，它是一种通过将1,2-环氧丙烷和环氧乙烷依序添加到乙二胺中而制备的四官能嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation,Parsippany,N.J.))；带电荷的磷脂，例如二肉豆蔻酰磷脂酰甘油酯(dimyristoyl phophatidyl glycerol)，磺基琥珀酸二辛酯(DOSS)；Tetronic 1508(商标)(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation)，磺基琥珀酸钠的二烷基酯(例如Aerosol OT(商标)，它是磺基琥珀酸钠的二辛酯(美国氨腈公司(AmericanCyanamid)))；Duponol P(商标)，它是十二烷基硫酸钠(美国杜邦公司(DuPont))；TritonsX-200(商标)，它是烷基芳基聚醚磺酸酯(罗姆哈斯公司(Rohm and Haas))；Crodestas F-110，它是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(Croda Inc.)；对-异壬基苯氧基聚(缩水甘油)，也称为Olin-10G(商标)或Surfactant 10-G(商标)(Olin Chemicals,Stamford,Conn.)；Crodestas SL-400(Croda Inc.)；以及SA90HCO,它是C18H37CH2(CON(CH3))-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(Eastman Kodak Co.)；癸酰-N-甲基葡糖胺；正癸基-β-D-吡喃葡糖苷；正癸基-β-D-麦芽糖苷(n-decylβ-D-maltopyranoside)；正十二烷基-β-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基-β-D-麦芽糖苷；庚酰-N-甲基葡糖胺(glucamide)；正庚基-β-D-吡喃葡糖苷；正庚基-β-D-硫葡糖苷；正己基-β-D-吡喃葡糖苷；壬酰-N-甲基葡糖胺；正壬基-β-D-吡喃葡糖苷；辛酰-N-甲基葡糖胺；正辛基-β-D-吡喃葡糖苷；辛基-β-D-硫吡喃葡糖苷；等。
这些悬浮剂的大部分是已知的药物赋形剂，被详细描述于美国药学会和大不列颠药学会联合出版的“药物赋形剂手册”(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，(ThePharmaceutical Press，1986)，将其通过引证具体纳入本说明书中。所述悬浮剂都是可商购的和/或可通过本领域已知的技术制备。该悬浮剂可单独用或者两种或更多种组合用。
当悬浮液中的阿立哌唑的平均粒径约为1微米或更大时，羧甲基纤维素或其钠盐是特别优选的。
填充剂(也称为“低温/冻干保护剂(cryogenic/lyoprotectant)”)的使用量可以是使得无菌注射剂在给药时与血液大致等渗的。更具体地说，填充剂存在的量基于无菌注射剂为约1～约10w/v％，优选约3～约8w/v％，更优选约4～约5w/v％。本文应用的“无菌注射剂”表示含有前述组分(Ⅰ)～(Ⅲ)的无菌阿立哌唑均匀悬浮液(包括喷雾冷冻干燥前的悬浮液和用水复配喷雾冷冻干燥制剂而得的悬浮液)。适用于本文的填充剂实例包括，但不限于，下列物质的一种、两种或更多种：甘露糖醇、蔗糖、麦芽糖醇、木糖醇、葡萄糖、淀粉类、山梨糖醇(sorbital)等。当悬浮液中的阿立哌唑的平均粒径约为1微米或更大时，优选应用甘露糖醇。
缓冲剂以调节所述阿立哌唑冻干制剂的水性悬浮液的pH到约6～约8，而优选约7的量应用。为达到该pH，根据类别，缓冲剂应用的量基于所述无菌注射剂的总重量为约0.02～约2w/v％，优选约0.03～约1w/v％，更优选约0.1w/v％。本文应用的“无菌注射剂”表示含前述组分(Ⅰ)～(Ⅲ)的无菌阿立哌唑均匀悬浮液(包括喷雾冷冻干燥前的悬浮液和用水复配喷雾冷冻干燥制剂而得的悬浮液)。本文适用的缓冲剂实例包括，但不限于下列物质的一种、两种或更多种：磷酸钠、磷酸钾和TRIS缓冲液。在这些物质中，磷酸钠是优选的。
本发明的冻干制剂可任选含有pH调节剂，它以导致如下结果的量应用，即，调节喷雾冷冻干燥前的悬浮液和冻干阿立哌唑的水性悬浮液(用水复配所述喷雾冷冻干燥制剂而得的悬浮液)的pH到约6～约7.5的范围，优选约7，并且所述pH调节剂可以是酸或碱，它取决于冻干阿立哌唑的水性悬浮液的pH需要升高还是降低以达到约7的所期望中性pH。于是，如果需要降低pH，就可应用酸性pH调节剂，例如盐酸或乙酸，优选应用盐酸。如果需要升高pH，就应用碱性pH调节剂，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钙、氧化镁或氢氧化镁，优选应用氢氧化钠。这样的pH调节剂可单独用或者两种或更多种组合用。
本发明的冻干制剂可通过如下方法获得，即，将含有前述组分(Ⅰ)～(Ⅲ)的阿立哌唑悬浮液喷雾冷冻而得到喷雾冷冻的阿立哌唑颗粒，再将喷雾冷冻的颗粒干燥。
所述喷雾冷冻的颗粒含有前述组分(Ⅰ)～(Ⅲ)(但是，注射用水(Ⅲ)呈冰的形式)，当所述喷雾冷冻的颗粒进一步被干燥时，从颗粒中除去注射用水(Ⅲ)而得到含有组分(Ⅰ)和(Ⅱ)的颗粒(喷雾冷冻干燥的颗粒)。喷雾冷冻干燥的颗粒是多孔性的(也可描述为呈泡沫体形式)。这可能是由于当干燥所述颗粒时，仅仅失去了喷雾冷冻干燥的颗粒中源自组分(Ⅲ)的冰部分。
如上所述，喷雾冷冻干燥制剂呈含有组分(Ⅰ)和(Ⅱ)的颗粒形式。颗粒中组分(Ⅱ)与组分(Ⅰ)的比率与所述冻干悬浮液中的相同。
更具体地说，所述悬浮剂的量优选是约1～约5重量份/100重量份阿立哌唑，所述填充剂的量优选是约5～约25重量份/100重量份阿立哌唑，并且所述缓冲剂的量优选是约0.05～约0.5重量份/100重量份阿立哌唑。
多孔性可能是所述喷雾冷冻干燥的颗粒在水中具有优良分散性的原因之一。然而，无论喷雾冷冻干燥的颗粒的粒径如何，在颗粒孔径等方面的差异不大，而如前所述，具有格外小粒径的喷雾冷冻干燥的颗粒倾向于具有差的水中分散性。因此，仅仅从颗粒的多孔性考虑难以解释水中的分散性。
本发明还提供了一种生产冻干制剂的方法，该方法包括如下步骤：
(a)制备具有所期望粒径分布的松散阿立哌唑；
(b)制备该松散阿立哌唑的载体；
(c)将所述阿立哌唑，无菌载体和水混合而形成初级悬浮液；
(d)将该初级悬浮液中阿立哌唑的平均粒径减小到约1～约10微米范围内，形成最终的悬浮液；以及
(e)将所述最终悬浮液喷雾冷冻，然后干燥而形成冻干的制剂。
步骤(e)是喷雾冷冻干燥所述阿立哌唑悬浮液的步骤。更具体地说，步骤(e)可分为下列步骤：
(e′-1)将平均粒径为约1～约10微米(相应于最终的悬浮液)的阿立哌唑悬浮液喷雾冷冻而得到喷雾冷冻的颗粒；以及
(e′-2)将所述喷雾冷冻的颗粒干燥而得到喷雾冷冻干燥的颗粒。
如前所述，在所述生产方法中，在生产所述“初级阿立哌唑悬浮液”(步骤(c))以后，初级悬浮液中阿立哌唑的平均粒径被减小而得到“最终的悬浮液”(步骤(d))，再将该最终悬浮液喷雾冷冻然后干燥(步骤(e))而得到冻干的制剂。
本文应用的“初级阿立哌唑悬浮液”只表示将松散的阿立哌唑与所述载体和水混合而得的悬浮液。“最终的阿立哌唑悬浮液”表示通过研磨阿立哌唑以调节阿立哌唑颗粒的平均粒径而得的悬浮液。最终悬浮液中的阿立哌唑具有约1～约10μm的平均粒径。所述最终悬浮液是均匀的悬浮液。本文应用的“均匀悬浮液”表示“抗附聚悬浮液”，它是悬浮液领域中应用的术语；不是指“附聚悬浮液”。
在上述方法中，将初级悬浮液的平均粒径减小到所期望的平均粒径是通过应用无菌湿磨法实施的，它优选是无菌的湿球磨研磨。无菌湿磨对于形成具有所期望粒径分布的均匀的、阿立哌唑无菌制剂是特别优选的。
术语“平均粒径”表示通过激光散射(LLS)法测定的体积平均直径。粒径分布是通过LLS法测定的，而平均粒径是从粒径分布计算的。LLS法是激光衍射-散射法的代名词。
本发明还涉及一种包括步骤(e)的生产冻干制剂的方法，一种包括步骤(d)和(e)的生产冻干制剂的方法，以及一种包括步骤(c)～(e)的生产冻干制剂的方法。
“包括步骤(e)的生产冻干制剂的方法”可如下表述：
一种生产阿立哌唑冻干制剂的方法，该方法包括如下步骤：
(e′-1)将平均粒径为约1～约10微米的阿立哌唑悬浮液喷雾冷冻而得到喷雾冷冻的颗粒；以及
(e′-2)将所述喷雾冷冻的颗粒干燥而得到喷雾冷冻干燥的颗粒。
“包括步骤(d)和(e)的生产冻干制剂的方法”可如下表述：
一种生产阿立哌唑冻干制剂的方法，该方法包括如下步骤：
步骤(d′)，即，将通过混合阿立哌唑、阿立哌唑的无菌载体和水而得的初级悬浮液中阿立哌唑的平均粒径减小到约1～约10微米范围内，获得最终的悬浮液；以及
上述步骤(e′-1)和(e′-2)。
“包括步骤(c)～(e)的生产冻干制剂的方法”可如下表述：
一种生产阿立哌唑冻干制剂的方法，该方法包括如下步骤：
步骤(c′)，将阿立哌唑、阿立哌唑的无菌载体和水混合；以及
上述步骤(d′)、(e′-1)和(e′-2)。
本发明的阿立哌唑冻干制剂含有阿立哌唑的量基于用水复配获得的混悬剂的重量优选为约1～约40w/w％，更优选约5～约35w/w％，进一步优选约8～约30w/w％。也就是说，优选调节复配时所用水的量而使阿立哌唑含量在上述范围内。
阿立哌唑优选具有约1～约30微米的平均粒径，更优选约1～约20微米，进一步优选约1～约10微米。如上所述，“平均粒径”表示通过激光衍射-散射法测定的体积平均直径。由激光衍射-散射法测定含有组分(Ⅰ)～(Ⅲ)的阿立哌唑均匀悬浮液(包括喷雾冷冻干燥前的悬浮液和用水复配喷雾冷冻干燥制剂而得的悬浮液)以测定悬浮液中阿立哌唑的平均粒径。
当所期望的控释期是至少约2周，优选约3～约4周时，阿立哌唑的平均粒径在约1～约20微米，优选约1～约10微米，更优选约2～约4微米的范围内，而最优选约2.5微米。也就是说，当注射剂是通过向本发明的阿立哌唑平均粒径在所述特定范围内的冻干制剂添加水进行复配并给药时，阿立哌唑的控释期是至少2周，并且可能持续6周或更久。所述控释期优选是2～4周，更优选3～4周。含于显示上述控释期的本发明冻干制剂中的阿立哌唑具有约1～约20微米，优选约1～约10微米，更优选约2～约4微米，进一步优选约2.5微米的平均粒径。
具有约2.5微米的平均粒径的阿立哌唑例如具有如下粒径分布：
[表1]
本发明的生产阿立哌唑冻干制剂的方法优选是在完全无菌的条件下进行的。因此，应用无菌操作来生产具有所期望粒径分布的无菌松散的阿立哌唑。无菌松散的阿立哌唑具有约5～约1000微米，优选约110～约500微米的粒径分布。
优选应用撞击喷射结晶法(impinging jet crystallization)和无菌结晶法生产无菌松散的阿立哌唑。
制备用于无菌松散的阿立哌唑的载体并且灭菌，该载体含有悬浮剂、填充剂、缓冲剂和水，并且可任选含有pH调节剂。然后将无菌松散的阿立哌唑与所述无菌载体在无菌条件下混合，形成无菌的初级悬浮液。通过湿磨法将阿立哌唑的粒径减小到所期望水平。该操作优选通过无菌湿磨法实施，其中，在粉碎介质(grinding media)存在下，分散在无菌载体中的阿立哌唑无菌颗粒经历研磨，使阿立哌唑的粒径减小到优选约1～约20微米，更优选约1～约10微米，进一步优选约2～约4微米的范围内，而最优选约2.5微米，取决于所期望的控释期。
所述无菌湿磨法优选是高压均化器法或湿球磨法(wet ball milling)。高压均化器法更优选。优选地，所期望的阿立哌唑平均粒径优选如下实现，即，在使用高压均化器进行湿研磨前，在高剪切预研磨步骤中减小平均粒径，然后通过高压均化器将平均粒径减小到所期望的粒径。
除了球磨(例如Dyno磨机)和高压均化器法之外，还可应用其它低能和高能磨机(例如辊式磨机)，而且可应用高能磨机(例如Netzsch磨机、DC磨机和行星式磨机)。然而，要求应用的研磨方法和设备能生产所期望的平均粒径的无菌阿立哌唑制剂。
可应用的减小粒径的其它方法包括无菌控制结晶、高剪切均化和微射流(microfluidization)，从而生产平均粒径在约1～约100微米范围内(优选约1～约20微米，更优选约1～约10微米，进一步优选约2～约4微米，而特别优选约2.5微米)的颗粒。
本发明的喷雾冷冻步骤(即，喷雾使其冷冻)可按已知的方法进行。可应用的方法实例包括，但不限于，喷雾到液氮中的方法，在低温下喷雾使其冷冻的方法，以及在减压下喷雾利用液体的蒸发热使其冷冻的方法。
将通过喷雾冷冻步骤获得的喷雾冷冻颗粒进行干燥的步骤也可按已知的方法进行。然而，优选在颗粒保持冷冻状态下进行干燥。因此，干燥步骤优选在低温(冰升华的温度，例如，在约-5℃或更低)下进行。此外，降低干燥器中的压力可促进干燥，所以是优选的。例如，优选将空气压力调节到50Pa或更小，优选20Pa或更小。更具体地说，例如，将喷雾冷冻颗粒放入冷冻干燥器中，在-5℃和20Pa或更小的压力下保存至少24小时而完成干燥。在干燥前，可实施保持冷冻状态的步骤。例如，在干燥前，可将喷雾冷冻的颗粒保持在低温(如约-40℃)下约1～约5小时，然后干燥。通过保持在冷冻状态，即使冷冻的颗粒内部也可被冻实。(当喷雾干燥时，所述喷雾冷冻干燥的颗粒，包括其内部，被急骤冷冻，但为稳妥起见，可包括保持在冷冻状态这一步骤)。
阿立哌唑可以以所期望的晶形使用。其实例包括一水合物形式(阿立哌唑水合物A)和一些无水形式，即，无水晶体B、无水晶体C、无水晶体D、无水晶体E、无水晶体F和无水晶体G。2003年4月4日公开的WO 2003/26659公布了阿立哌唑的上述晶形和其它晶形以及制备这些晶形的方法。
如前所述，在水性注射剂(即悬浮液)中，阿立哌唑存在的量为约1～约40w/v％，优选约5～约35w/v％，更优选约8～约30w/v％。在优选的实施方式中，用水将阿立哌唑冻干制剂配制成注射剂，使用量为可使2.5mL或更少、优选2mL的制剂中含约10～约800mg、优选约200～约600mg的阿立哌唑。更具体地说，在水性注射剂(即悬浮液)中，阿立哌唑存在的量优选为约50～约800mg/2mL制剂，更优选约100～约700mg/2mL制剂，进一步优选约160～约600mg/2mL制剂，更进一步优选约200～约600mg/2mL制剂。如前所述，将这种悬浮液每2～6周给药一次(即，每2、3、4、5或6周给药一次)。本文应用的悬浮液包括喷雾冷冻干燥前的悬浮液和用水复配喷雾冷冻干燥制剂而得的悬浮液。然而，如上所述，复配悬浮液的浓度根据复配所用的水量而变。所以，喷雾冷冻干燥前的悬浮液，和用水复配喷雾冷冻干燥制剂而得的悬浮液不必具有相同的浓度，而可具有不同的浓度。
在上述生产冻干制剂的方法中，描述了阿立哌唑悬浮液中阿立哌唑的平均粒径。由于本发明的冻干制剂如前所述是通过将阿立哌唑悬浮液喷雾冷冻干燥而得的，所以冻干制剂中所含阿立哌唑的平均粒径与用来生产该制剂的悬浮液中所含阿立哌唑的粒径相同。
因此，本发明的冻干制剂(喷雾冷冻干燥颗粒)中所含阿立哌唑的平均粒径优选为约1～约20微米，更优选约1～约10微米，进一步优选约2～约4微米的范围内，而特别优选约2.5微米。
在通过用水复配本发明的冻干制剂而得的悬浮液中，载体溶解于水中。于是，所述喷雾冷冻干燥制剂中所含阿立哌唑的平均粒径可通过激光衍射-散射法测定悬浮液中阿立哌唑的平均粒径而容易地获取。按这种方式测定本发明的冻干制剂中所含阿立哌唑的平均粒径。
由本发明获得的复配混悬剂的优选实例如下：
[表2]
阿立哌唑 100mg 200mg 400mg
羧甲基纤维素 9mg 9mg 9mg
甘露糖醇 45mg 45mg 45mg
磷酸钠 0.8mg 0.8mg 0.8mg
氢氧化钠 适量以调节pH为7 适量以调节pH为7 适量以调节pH为7
注射用水 适量至1ml 适量至1ml 适量至1ml
用水复配所述混悬剂之后，将本发明的阿立哌唑制剂用来治疗人患者的精神分裂症和相关症状(例如双向情感障碍和痴呆)。本发明的注射剂的优选剂量为每份剂量约100～约400mg阿立哌唑。该阿立哌唑的量是通过一次注射或多次注射给药的。该制剂可以每月给药一次或两次。更具体地说，优选的剂量是一次或多次注射含约100～约400mg阿立哌唑/mL制剂，每月一次或两次。所述注射剂优选肌内给药，不过皮下注射也可接受。
如下实施例代表本发明优选的实施方式。关于悬浮液浓度的单位“％”表示“w/v％”。
实施例
10％、20％和30％阿立哌唑悬浮液的制备
首先，制备了30％的悬浮液。更具体地说，将各组分溶于或悬浮于水中而配制最终每mL悬浮液含下列组分的悬浮液(初级悬浮液)：12.48mg羧甲基纤维素、62.4mg甘露糖醇、1.11mg磷酸二氢钠一水合物，以及312.0mg阿立哌唑水合物。用氢氧化钠调节该初级悬浮液的pH到约7。利用剪切旋转式均化器(Clearmix，M Technique Co.,Ltd.的产品)将该初级悬浮液预研磨，然后在约550巴(bar)下用高压均化器(Niro的产品)重复进行湿磨，以达到3μm或更小的阿立哌唑平均粒径，由此提供约30％阿立哌唑的悬浮液(最终悬浮液)。用水稀释该30％阿立哌唑悬浮液以配制10％的悬浮液和20％的悬浮液。
悬浮液的喷雾冷冻干燥
将这些不同浓度的悬浮液各取约100mL加入各喷雾瓶(产品编号：4-5002-01，ASONE公司的产品，其通过手动按压扳机而喷雾)。将液氮加入约250mm×约300mm的铝盘至深度约为10mm。将各悬浮液从约200mm的高度向液氮表面上喷雾直到各喷雾瓶喷完为止。结果，喷入液氮的各悬浮液呈颗粒形式被冷冻，形成喷雾冷冻的颗粒。在喷雾后而液氮从铝盘挥发前，将各不同浓度的悬浮液被喷到其表面的盘转移到预先冷却到-40℃的冷冻干燥器的搁架上以启动冷冻干燥。冷冻干燥条件如下：
(a)保持在冷冻状态下：将产品在-40℃下保持至少3小时。
(b)干燥：将干燥室的压力调节到约20Pa或更小，将搁架温度升高到约5℃，在这些条件下继续干燥至少24小时。
在该实施例中，通过喷雾入液氮而实施冷冻步骤。然而，只要能够进行喷雾冷冻即可，并不限于该方法。例如，可应用一种包括在低温下喷雾使其冷冻的方法，以及一种包括在减压下喷雾利用液体的蒸发热使其冷冻的方法。
获得的冻干产品的筛分
冷冻干燥后，将获得的各冻干产品分别置于直径为80mm、筛眼尺寸(即筛孔尺寸)为1000μm的筛子上。将筛眼尺寸为500μm、250μm和75μm的筛子一起层叠于筛眼尺寸为1000μm的筛子下方，进行过筛。收集75μm与250μm的筛之间残留的冻干产品，250μm与500μm的筛之间残留的冻干产品，以及500μm与1000μm的筛之间残留的冻干产品。在下文，对于规定的筛眼尺寸的筛之间残留的并从那里收集的冻干产品(颗粒)也可描述为“在更小筛眼尺寸和更大筛眼尺寸之间收集的颗粒”。例如，75μm与250μm的筛之间残留的并从那里收集的冻干产品被描述为“在75μm与250μm的筛之间收集的颗粒”。
本文应用的筛子都是日本药典第16版No.200(筛孔尺寸：75μm)，No.60(筛孔尺寸：250μm)，No.30(筛孔尺寸：500μm)，以及No.16(筛孔尺寸：1000μm)的筛子。
对获得的冻干产品的评价1
应用扫描电镜观测获得的冻干产品。图1～9示出了结果。图1～3示出了应用10％悬浮液获得的冻干产品的结果。图4～6示出了应用20％悬浮液获得的冻干产品的结果。图7～9示出了应用30％悬浮液获得的冻干产品的结果。图1、4和7示出了在75μm与250μm的筛之间收集的颗粒的外观(左图)和表面状态(右图)。图2、5和8示出了在250μm与500μm的筛之间收集的颗粒的外观(左图)和表面状态(右图)。图3、6和9示出了在500μm与1000μm的筛之间收集的颗粒的外观(左图)和表面状态(右图)。全部冻干产品看起来都近似呈球形和多孔的。图1～9阐明了放大50倍的外观(左图)和放大2500倍的表面状态(右图)。
测定了获得的冻干产品的堆密度。更具体地说，将冻干产品(粉末)加入25mL的量筒至5mL的标记，称量该加入的粉末重量而计算堆密度。结果，堆密度为约0.1～约0.3g/mL。
将所述粉末各称量出约325mg(根据阿立哌唑计约250mg)加入玻璃小瓶内。往其中添加注射用水，其量为能够配制约20％的阿立哌唑悬浮液。将各小瓶加盖橡皮塞，用手摇荡而得到复配悬浮液(即，通过添加注射用水复配的悬浮液)。所述粉末就像上述小瓶-冻干的产品(相当于WO 2005/041937公开的块状阿立哌唑冻干制剂)那样容易再悬浮于水，没有观察到由于差分散性引起的粉末附聚。
应用未连接针头的塑料注射器从小瓶内吸出所述复配悬浮液，待连接针头的注射器管口部位的内径约为1.7mm。抽吸后未见瓶内因差分散性导致残留粉末。将27G针头(内径为0.22mm)与该注射器连接而推出所述悬浮液。将悬浮液推出时没有阻塞针头。结果证实了所得冻干产品的复配悬浮液不含尺寸为1.7mm或更大的粉末附聚物，也没有形成可能阻塞内径为0.22mm的针头的聚集体。
通过Shimadzu公司生产的SALD-3100激光衍射粒径分布分析仪测定再悬浮后的平均粒径。应用折射率为2.00-0.20i的循环池，以水为测定载体进行测定。更具体地说，将330mL水循环流过测定装置中的感应站，往其中加入约0.05mL待测悬浮液并进行测定。使用悬浮液粒径分布分析仪所附带的超声发生器将所述悬浮液超声处理1分钟。按与上述相同的方法测定超声处理后悬浮液的平均粒径。如果经历超声处理的测定中观察到平均粒径减小0.5μm或更大，就评定为“聚集的”。在本发明中，术语“平均粒径”表示用激光散射(LLS)法(即，激光衍射-散射法)测定的体积平均直径。通过该法测定粒径分布，再从粒径分布计算平均粒径。表3示出测定结果。测定结果表明，在任何情况下都未见聚集，并且全部冻干产品再悬浮时的再分散性都良好。
[表3]
对获得的冻干产品的评价2
按与上述相同的方法将10％阿立哌唑悬浮液喷雾冷冻干燥而获得冻干产品。将该冻干产品转移到筛眼尺寸为250μm、直径为80mm的筛上。将一个筛眼尺寸为75μm的筛置于筛眼尺寸为250μm的筛子下方，再在筛眼尺寸为75μm的筛子下方放置一个浅盘。由此将所述冻干产品筛分。收集在75μm与250μm的筛之间残留的冻干产品，以及通过75μm的筛而残留在浅盘上的冻干产品。
作为一个比较例，通过冻干小瓶内的悬浮液制备了冻干产品(小瓶-冻干产品)。更具体地说，按下列方法生产了冻干产品。
首先，按如下方式配制10％悬浮液：具体地说，将各组分溶于或悬浮于水中而配制悬浮液(初级悬浮液)，每mL该悬浮液最终含有4.16mg羧甲基纤维素、20.8mg甘露糖醇和0.37mg磷酸二氢钠一水合物，以及104.0mg阿立哌唑水合物。用氢氧化钠将该初级悬浮液的pH调节到约7。应用剪切旋转式均化器(Clearmix，M Technique Co.,Ltd.的产品)将该初级悬浮液预研磨，然后利用高压均化器(Niro的产品)在约550巴压力下将它重复进行湿磨，达到3μm或更小的阿立哌唑平均粒径。于是获得约10％阿立哌唑的悬浮液(最终悬浮液)。该最终悬浮液与前述“10％、20％和30％阿立哌唑悬浮液的制备”中获得的10％悬浮液相同。
取4.75mL该悬浮液加入直径为23mm、高为43mm的玻璃小瓶内，在下列条件下冻干：
(a)保持冷冻状态：将产品在-40℃下保持至少3小时。
(b)干燥：将干燥室内压力调节到约20Pa或更小，将搁架温度升高到约-5℃，在这些条件下继续干燥至少24小时。
冷冻干燥后，获得小瓶-冻干产品。该小瓶-冻干产品相当于WO 2005/041937中公开的块状阿立哌唑冻干制剂。
用刮勺在小瓶内将所述小瓶-冻干产品粉碎成粉末。将所得粉末从小瓶中取出并转移到筛眼尺寸为250μm、直径为80mm的筛上。将一个筛眼尺寸为75μm的筛置于该筛眼尺寸为250μm的筛子下方，再在筛眼尺寸为75μm的筛子下方放置一个浅盘。由此将所述冻干产品筛分。收集在75μm与250μm的筛之间残留的冻干产品，以及通过75μm的筛而残留在浅盘上的冻干产品。
<显微镜观察>
应用扫描电镜观测收集的各冻干产品。图10～13示出了结果。图10和11示出了喷雾冷冻干燥的产品的结果。图12和13示出了从小瓶-冻干产品获得的粉末的结果。图10和12示出了在75μm与250μm的筛之间收集的颗粒的外观(左图)和表面状态(右图)。图11和13示出了通过75μm筛的颗粒的外观(左图)和表面状态(右图)。图10～13阐明了放大200倍的外观(左图)和放大2500倍的表面状态(右图)。
通过75μm筛和在75μm的筛上残留的喷雾冷冻干燥产品的颗粒都呈球形和多孔的。它们的表面状态彼此没有差异。
至于通过粉碎所述小瓶-冻干产品获得的粉末颗粒，通过75μm筛的颗粒和在75μm的筛上残留的颗粒都呈不规则的形状。它们的表面状态彼此没有差异。
<水中分散性的评价>
将筛分所得的粉末装入直径为23mm、高为43mm的小瓶内，添加的量使各小瓶含约475mg阿立哌唑。将各小瓶加盖橡皮塞。通过喷雾冷冻干燥所得的冻干产品仅含很少量通过75μm筛的颗粒。所以反复筛分很多次以收集按阿立哌唑计约475mg的量的颗粒。
假设运输会引起震动，轻敲小瓶底部5次。此后，揭去橡皮塞，往小瓶内添加1.9mL水。再次用橡皮塞盖好小瓶后，用手轻轻地摇荡小瓶5次。摇晃后，揭去橡皮塞并将小瓶倒置来倾出小瓶的内含物。向内含物上轻轻地吹气并观察水中分散性。还按照上述相同的方法研究用刮勺粉碎之前的小瓶-冻干产品(即，块状冻干产品)。图14～17示出了观察结果。
(块状)小瓶-冻干产品没有问题地容易再分散，并且从小瓶中取出的悬浮液中未观察到附聚物(图14)。
通过将喷雾冷冻干燥的产品筛分并从75μm与250μm筛之间收集的粉末也没有问题地容易再分散，从小瓶中取出的悬浮液中未观察到附聚物(图15)。然而，通过75μm筛的粉末未完全再分散，一些以粉末状残留(图16)。
通过粉碎小瓶内的小瓶-冻干产品并筛分而得的粉末不易再分散，一些粉末仍是粉末状，无论是通过75mm筛的还是从75mm与250mm筛之间收集的粉状颗粒均如此(图17：小于75mm的粉末，图18：75mm～250mm的粉末)。
上述结果表明，通过粉碎小瓶-冻干产品而得的粉末不论粒径如何均表现为差的水中分散性，；通过喷雾冷冻干燥所述悬浮液获得的粉末，当颗粒直径大于一定值时表现出良好的水中分散性。在冷冻干燥领域，人们认为，随着冷冻速率的增大和待冷冻液体量的减小，形成的冰晶越小，它抑制颗粒的附聚(例如参见，药物科学杂志，Vol.92，No.2，319-332(2003))。所以，在能使小液滴快速冻干的喷雾冷冻干燥中，预测随着所得的颗粒尺寸更小，更有效地抑制颗粒的附聚。因此，本发明所得结果是出乎意外的。
在通过喷雾冷冻干燥获得的粉末中，几乎不存在小颗粒。因此，筛分除去小粒径的颗粒不是特别必要的，并且即使不筛分，获得的粉末也表现出实用的分散性(即，所述粉末表现出良好的分散性并且能获得均匀的悬浮液)。

Claims (20)

1.阿立哌唑冻干制剂，其通过包括如下步骤的方法获得：
将含有下列组分的阿立哌唑悬浮液喷雾冷冻
(Ⅰ)阿立哌唑，
(Ⅱ)该阿立哌唑的载体，以及
(Ⅲ)注射用水；并且
干燥。
2.如权利要求1所述的冻干制剂，其基本上由粒径大致为30μm或更大的颗粒组成。
3.如权利要求1所述的冻干制剂，其包含50w/w％或更多的阿立哌唑。
4.如权利要求1所述的冻干制剂，其堆密度为约0.05～约0.5g/mL。
5.如权利要求1所述的冻干制剂，其中，所述阿立哌唑的平均粒径为约1～约10微米。
6.如权利要求5所述的冻干制剂，其中，所述阿立哌唑的平均粒径约为2.5微米。
7.如权利要求1所述的冻干制剂，其包含至少一种选自下组的物质：悬浮剂、填充剂和缓冲剂。
8.如权利要求1所述的冻干制剂，包含：
(Ⅱ-a)一种或多种悬浮剂，
(Ⅱ-b)一种或多种填充剂，以及
(Ⅱ-c)一种或多种缓冲剂。
9.如权利要求1所述的冻干制剂，包含：
(Ⅱ-a)羧甲基纤维素或其盐，
(Ⅱ-b)甘露糖醇，以及
(Ⅱ-c)磷酸钠。
10.如权利要求1所述的冻干制剂，还包含(Ⅳ)pH调节剂。
11.如权利要求10所述的冻干制剂，其中，所述pH调节剂是氢氧化钠。
12.如权利要求1所述的冻干制剂，包含：
(Ⅰ)阿立哌唑，
(Ⅱ-a)羧甲基纤维素或其钠盐，
(Ⅱ-b)甘露糖醇，
(Ⅱ-c)磷酸钠，以及任选的
(Ⅳ)氢氧化钠。
13.如权利要求1所述的冻干制剂，其中，所述阿立哌唑呈一水合物的形式。
14.一种生产阿立哌唑冻干制剂的方法，该方法包括如下步骤：
(e′-1)将平均粒径在约1～约10微米范围内的阿立哌唑悬浮液喷雾冷冻而得到喷雾冷冻的颗粒；以及
(e′-2)将所述喷雾冷冻的颗粒干燥而得到喷雾冷冻干燥的颗粒。
15.如权利要求14所述的生产阿立哌唑冻干制剂的方法，该方法包括如下步骤：
(d′)将通过混合阿立哌唑，阿立哌唑的载体和水而形成的初级悬浮液中阿立哌唑的平均粒径减小到约1～约10微米范围内，而形成最终的悬浮液；
(e′-1)将平均粒径在约1～约10微米范围内的阿立哌唑悬浮液喷雾冷冻而得到喷雾冷冻的颗粒；以及
(e′-2)将所述喷雾冷冻的颗粒干燥而得到喷雾冷冻干燥的颗粒。
16.如权利要求15所述的方法，其中，减小无菌初级悬浮液中阿立哌唑的平均粒径是通过湿磨法实施的。
17.如权利要求14所述的方法，其中，步骤(e′-1)中的喷雾是低温下的喷雾冷冻或减压下的喷雾冷冻。
18.如权利要求14所述的方法，还包括选择粒径大致为30μm或更大的颗粒的步骤。
19.如权利要求1所述的冻干制剂，其显示良好的分散性，并且用水复配时形成阿立哌唑的均匀悬浮液。
20.如权利要求1所述的冻干制剂，其包括的粒径小于75μm的颗粒的含量为15w/w％或更少。
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