TWI519320B - 冷凍乾燥阿立哌唑（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）調配物 - Google Patents

冷凍乾燥阿立哌唑（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）調配物 Download PDF

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Description

冷凍乾燥阿立哌唑(aripiprazole)調配物 發明領域
本發明係有關於含阿立哌唑之冷凍乾燥調配物。
發明背景
美國專利第5,006,528號(Oshiro等人)揭示包括作為與多巴胺有關的神經介質拮抗劑之阿立哌唑的7-[(4-苯基哌基)-丁氧基]2-羥喹啉。阿立哌唑為一可用以治療精神分裂症之非典型抗精神病藥劑且其具有以下結構。
阿立哌唑在水中具劣可溶性(於室溫下，<1微克/毫升)。
長效型阿立哌唑無菌可注射調配物作為藥物劑型的優點在其可增加患者的順應性，因此可降低精神分裂症之治療時的復發率。
用於治療精神分裂症之已知長效型藥物產物的實例包括氟哌啶醇癸酸酯(haloperidol decanoate)及及氟非那癸酸酯(fluphenazine decanoate)，其等皆具有一芒麻油內具低水溶性的酯。亦已知含利哌酮(risperidone)之微膠囊(WO95/13814)及含奧氮平之微膠囊(WO99/12549)。
引文清單 專利文獻
PTL 1：美國專利第5,006,528號
PTL 2：WO2005/041937
PTL 3：WO1995/13814
PTL 4：WO1999/12549
PTL 5：WO2003/26659
非專利文獻
NPL 1: Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 92, No. 2, 319-332 (2003)
發明概要
本發明者嘗試研發含一冷凍乾燥之阿立哌唑調配物及用於注射的水(其等可在使用前直接一起混合以復原一隨時可供使用的懸浮液)之預裝填注射器(一在使用前直接製成的用於注射之預裝填注射器)。
為了製造此種預裝填注射器，必需將冷凍乾燥之阿立哌唑調配物裝入一注射器內。為了方便裝填，較佳使用冷凍乾燥之阿立哌唑散劑調配物。詳細地，為了有效地稱出該藥學製劑的填充量，較佳使用散劑。
為了將散劑填入注射器內，通常使用利用本體散劑本身或噴霧乾燥的散劑之方法。然而，當使用這些方法時，阿立哌唑或含阿立哌唑的顆粒顯示劣分散性，且在注射器內並不能形成均質懸浮液。因此，已嘗試將藉粉碎WO2005/041937內所揭示之餅型冷凍乾燥阿立哌唑而獲得的散劑填入注射器內。然而，一旦經水復原時，所形成該 冷凍乾燥阿立哌唑散劑調配物具有劣分散性；因此，並不容易形成均質懸浮液。本結果令人意外，因為藉添加水於其中，該餅型冷凍乾燥阿立哌唑調配物很容易復原成均質懸浮液(上述結果係藉本發明者而發現且先前係未知。下文以比較例描述其細節)。
如文中使用，該名詞“分散性”係指當添加水至該充填的散劑調配物時，該散劑調配物在水中的分散程度。因此，如文中使用該用語“顯示劣分散性”或“劣分散性”係指當添加水至該充填的散劑調配物時，水會不充份地滲入該散劑內，且該散劑調配物不能輕易地分散在水中的性質。當分散在水中時，藉粉碎該餅型冷凍乾燥之阿立哌唑調配物而獲得的散劑調配物具有以下問題：諸如由於水未滲透，所以形成團塊且一部份仍呈散劑狀態。
因此，有必要研發一具有良好分散性且當經水復原時可輕易分散入均質懸浮液內的冷凍乾燥阿立哌唑散劑調配物。
本申請案的發明，例如包括以下列示的項目。下文，“w/w%”代表“(重量/重量)%”，而“w/v%”代表“(重量/體積)%”。
項目1a. 一藉包括以下步驟之方法而獲得的冷凍乾燥阿立哌唑調配物：將一含以下組份之阿立哌唑懸浮液噴霧冷凍 (I)阿立哌唑、 (II)一用於該阿立哌唑的載劑、及(III)用於注射的水；並進行乾燥。
更特定地，項目1a之該冷凍乾燥調配物可如以下項目1b內所述。
項目1b. 一藉包括以下步驟之方法而獲得的冷凍乾燥調配物將一含以下組份的阿立哌唑懸浮液噴霧冷凍 (I)阿立哌唑、(II)一用於該阿立哌唑的載劑、及(III)用於注射的水；且乾燥該等噴霧凍結之顆粒以獲得噴霧冷凍乾燥顆粒。
項目2. 根據項目1a或1b之冷凍乾燥調配物，其基本上係由粒度實質上為30微米或更高(較佳50微米或更高、更佳70微米或更高、且又更佳75微米或更高)的顆粒(噴霧冷凍乾燥顆粒)所組成。
項目3. 根據項目1a至2中任一項之冷凍乾燥調配物，其包含數量為50w/w%或更多(較佳60w/w%或更多、且更佳70w/w%或更多)的阿立哌唑。
項目4. 根據項目1a至3中任一項之冷凍乾燥調配物，其具有0.05至0.5克/毫升(較佳0.08至0.4克/毫升、且更佳0.1至0.3克/毫升)整體密度。
項目5. 根據項目1a至4中任一項之冷凍乾燥調配物，其中該阿立哌唑具有約1至約10微米的平均粒度。
項目6. 根據項目5之冷凍乾燥調配物，其中該阿立哌唑具 有約2.5微米的平均粒度。
項目7a. 根據項目1a至6中任一項之冷凍乾燥調配物，其包含至少一選自由懸浮劑、膨脹劑、及緩衝劑所組成之群組的成份。
項目7b. 根據項目1a至7a中任一項之冷凍乾燥調配物，其中該阿立哌唑懸浮液含有作為該載劑之至少一選自由懸浮劑、膨脹劑、及緩衝劑所組成之群組的成份。
項目8a. 根據項目1a至7b中任一項之冷凍乾燥調配物，其包含(II-a)一或多種懸浮劑、(II-b)一或多種膨脹劑、及(II-c)一或多種緩衝劑。
項目8b. 根據項目1a至8a中任一項之冷凍乾燥調配物，其中該阿立哌唑懸浮液含有作為該載劑之(II-a)一或多種懸浮劑、(II-b)一或多種膨脹劑、及(II-c)一或多種緩衝劑。
項目9a. 根據項目1a至8b中任一項之冷凍乾燥調配物，其包含(II-a)羧甲基纖維素或一其鹽、(II-b)甘露醇、及(II-c)磷酸鈉。
項目9b. 根據項目1a至9a中任一項之冷凍乾燥調配物，其中該阿立哌唑懸浮液含有作為該載劑之(II-a)羧甲基纖維素或一其鹽、(II-b)甘露醇、及 (II-c)磷酸鈉。
項目10a. 根據項目1a至9b中任一項之冷凍乾燥調配物，其進一步包含(IV)一pH調節劑。
項目10b. 根據項目1a至10a中任一項之冷凍乾燥調配物，其中該阿立哌唑懸浮液進一步包含(IV)一pH調節劑。
項目11. 根據項目10a或10b之冷凍乾燥調配物，其中該pH調節劑為氫氧化鈉。
項目12. 根據項目1a至11中任一項之冷凍乾燥調配物，其包含(I)阿立哌唑、(II-a)羧甲基纖維素或一其鈉鹽、(II-b)甘露醇、(II-c)磷酸鈉(其可將pH調整至7)、及可視需要選用之(IV)氫氧化鈉(其可將pH調整至7)。
項目13. 根據項目1a至12中任一項之冷凍乾燥調配物，其中該阿立哌唑係呈單水合物的形式。
項目14a. 一用於製造冷凍乾燥之阿立哌唑調配物的方法，其包括以下步驟
(e’-1)將一具有平均粒度在約1至約10微米範圍內的阿立哌唑懸浮液噴霧冷凍以獲得噴霧凍結的顆粒；及(e’-2)乾燥該等噴霧凍結之顆粒以獲得噴霧冷凍乾燥顆粒。
項目14b. 一用於製造冷凍乾燥之阿立哌唑調配物的方法，其包括以下步驟
(d’)使藉混合阿立哌唑、一用於該阿立哌唑的載劑、及水而形成的初生懸浮液內之阿立哌唑的平均粒度減至約1至 約10微米之範圍以形成最終懸浮液；(e’-1)噴霧乾燥該具有平均粒度為約1至約10微米的阿立哌唑懸浮液以獲得噴霧凍結之顆粒；及(e’-2)乾燥該等噴霧凍結的顆粒以獲得噴霧冷凍乾燥顆粒。
項目14c. 一用於製造冷凍乾燥之阿立哌唑調配物的方法，其包括以下步驟
(c’)混合阿立哌唑、一用於該阿立哌唑的無菌載劑、及水以形成一初生懸浮液；(d’)使該初生懸浮液內之阿立哌唑的平均粒度減至約1至約10微米之範圍以形成最終懸浮液；(e’-1)噴霧冷凍該具有平均粒度在約1至約10微米範圍內之阿立哌唑懸浮液以獲得噴霧凍結顆粒；及(e’-2)乾燥該等噴霧凍結顆粒以獲得噴霧冷凍乾燥之顆粒。
該等根據項目14a至14c之製造冷凍乾燥的阿立哌唑調配物之方法可較佳作為用於製造項目1a至13中任一項之冷凍乾燥調配物。
項目15. 根據項目1a至13中任一項之用於製造冷凍之阿立哌唑調配物的方法，其包括以下步驟
(a)製造具有所欲粒度分佈的無菌本體阿立哌唑；(b)製造一用於該無菌本體阿立哌唑的無菌載劑；(c)混合該阿立哌唑與載劑以形成一含該阿立哌唑的無菌初生懸浮液；(d)使該無菌初生懸浮液內之阿立哌唑的平均粒度減至約1至約10微米之範圍以形成無菌最終懸浮液；及 (e)噴霧冷凍該最終懸浮液，並乾燥。
項目16. 根據項目14a至15中任一項之方法，其中減少該(無菌初生)懸浮液內之阿立哌唑的平均粒度之步驟係藉濕磨法而進行。
項目17. 根據項目14a至16中任一項之方法，其中步驟(e)或(e’-1)內之噴霧作用係於低溫下進行噴霧冷凍、或在減壓下進行噴霧冷凍。
項目18. 根據項目14a至17中任一項之方法，其進一步包括選擇具有粒度為30微米或更高(較佳50微米或更高、更佳70微米或更高、且又更佳75微米或更高)之顆粒(噴霧冷凍乾燥顆粒)。
項目19. 根據項目1a至13中任一項之冷凍乾燥調配物，其具有良好分散性且一旦經水復原可形成均質阿立哌唑懸浮液。
項目20. 根據項目1a至13、及19項中任一項之冷凍乾燥調配物，其包含數量為15w/w%或較少之具有小於75微米的粒度之顆粒。
項目21. 一藉添加水於其中而自項目1a至13、19、及20中任一項之冷凍乾燥調配物復原的均質阿立哌唑懸浮液。
項目22. 一阿立哌唑調配物，其包含阿立哌唑及一用於該阿立哌唑的載劑，且其係呈散劑形式(較佳具有1毫米或較小的粒度)，該散劑的顆粒呈球狀及多孔狀。
項目23. 根據項目22之阿立哌唑調配物，其包含具有粒度實質上為30微米或更高(較佳50微米或更高、更佳70微米或更高、且又更佳75微米或更高)之冷凍乾燥顆粒(較佳為噴霧 冷凍乾燥顆粒)。
項目24. 根據項目22或23之阿立哌唑調配物，其包含數量為50w/w%或更多(較佳60w/w%或更多、且又更佳70w/w%或更多)的該阿立哌唑。
項目25. 根據項目22至24中任一項之阿立哌唑調配物，其具有0.05至0.5克/毫升(更佳0.08至0.4克/毫升、且又更佳0.1至0.3克/毫升)之總體密度。
項目26. 根據項目22至25中任一項之阿立哌唑調配物，其中該阿立哌唑具有約1至約10微米的平均粒度。
項目27. 根據項目26之阿立哌唑調配物，其中該阿立哌唑具有約2.5微米的平均粒度。
項目28. 根據項目22至27中任一項之阿立哌唑調配物，其包含數量為15w/w%或較小之具有75微米或較小之粒度的顆粒。
項目29. 根據項目22至28中任一項之阿立哌唑調配物，其係為冷凍乾燥調配物。
項目30. 根據項目29之阿立哌唑調配物，其係為噴霧冷凍乾燥調配物。
圖式簡單說明
[第1圖]第1圖表示藉噴霧冷凍乾燥一10%懸浮液且在75微米與250微米之篩間收集而獲得之噴霧乾燥顆粒的外觀(在左邊的相片)及表面狀況(在右邊的相片)。在左邊之該相片的右下角之白色塊表示1毫米，且在右邊之該相片的左下角之白色塊表示20微米。
[第2圖]第2圖表示藉噴霧冷凍乾燥一10%懸浮液且在250微米與500微米之篩間收集而獲得之噴霧冷凍乾燥顆粒的外觀(在左邊的相片)及表面狀況(在右邊的相片)。在左邊之該相片的右下角之白色塊表示1毫米，而在右邊之該相片的左下角之白色塊表示20微米。
[第3圖]第3圖表示藉噴霧冷凍乾燥一10%懸浮液且在500微米與1000微米之篩間收集而獲得之噴霧冷凍乾燥顆粒的外觀(在左邊的相片)及表面狀況(在右邊的相片)。在左邊之該相片的右下角之白色塊表示1毫米，而在右邊之該相片的左下角之白色塊表示20微米。
[第4圖]第4圖表示藉噴霧冷凍乾燥一20%懸浮液且在75微米與250微米之篩間收集而獲得之噴霧冷凍乾燥顆粒的外觀(在左邊的相片)及表面狀況(在右邊的相片)。在左邊之該相片的右下角之白色塊表示1毫米，而在右邊之該相片的左下角之白色塊表示20微米。
[第5圖]第5圖表示藉噴霧冷凍乾燥一20%懸浮液且在250微米與500微米之篩間收集而獲得之噴霧冷凍乾燥顆粒的外觀(在左邊的相片)及表面狀況(在右邊的相片)。在左邊之該相片的右下角之白色塊表示1毫米，而在右邊之該相片的左下角之白色塊表示20微米。
[第6圖]第6圖表示藉噴霧冷凍乾燥一20%懸浮液且在500微米與1000微米之篩間收集而獲得之噴霧冷凍乾燥顆粒的外觀(在左邊的相片)及表面狀況(在右邊的相片)。在左邊之該相片的右下角之白色塊表示1毫米，而在右邊之該相片的左 下角之白色塊表示20微米。
[第7圖]第7圖表示藉噴霧冷凍乾燥一30%懸浮液且在75微米與250微米之篩間收集而獲得之噴霧冷凍乾燥顆粒的外觀(在左邊的相片)及表面狀況(在右邊的相片)。在左邊之該相片的右下角之白色塊表示1毫米，而在右邊之該相片的左下角之白色塊表示20微米。
[第8圖]第8圖表示藉噴霧冷凍乾燥一30%懸浮液且在250微米與500微米之篩間收集而獲得之噴霧冷凍乾燥顆粒的外觀(在左邊的相片)及表面狀況(在右邊的相片)。在左邊之該相片的右下角之白色塊表示1毫米，而在右邊之該相片的左下角之白色塊表示20微米。
[第9圖]第9圖表示藉噴霧於凍乾燥一30%懸浮液且在500微米與1000微米之篩間收集而獲得之噴霧冷凍乾燥顆粒的外觀(在左邊的相片)及表面狀況(在右邊的相片)。在左邊之該相片的右下角之白色塊表示1毫米，而在右邊之該相片的左下角之白色塊表示20微米。
[第10圖]第10圖表示藉噴霧冷凍乾燥一10%懸浮液且在75微米與250微米之篩間收集而獲得之噴霧乾燥顆粒的外觀(在左邊的相片)及表面狀況(在右邊的相片)。在左邊之該相片的右下角之白色塊表示50微米，且在右邊之該相片的左下角之白色塊表示4微米。
[第11圖]第11圖表示藉噴霧冷凍乾燥一10%懸浮液且通過一75微米之篩而獲得之噴霧冷凍乾燥顆粒的外觀(在左邊之相片)及表面狀況(在右邊之相片)。在左邊之該相片的右 下角之白色塊表示50微米，且在右邊之該相片的左下角之白色塊表示4微米。
[第12圖]第12圖表示藉粉碎一已在小玻瓶內經冷凍乾燥之產物(“小玻瓶冷凍乾燥產物”)並在75微米與250微米之篩間收集而獲得之該散劑的外觀(在左邊的相片)及表面狀況(在右邊的相片)。在左邊之該相片的右下角之白色塊表示50微米，且在右邊之該相片的左下角之白色塊表示4微米。
[第13圖]第13圖表示藉粉碎一小玻瓶冷凍乾燥產物且通過一75微米之篩而獲得之散劑的外觀(在左邊的相片)及表面狀況(在右邊的相片)。在左邊之該相片的右下角之白色塊表示50微米，且在右邊之該相片的左下角之白色塊表示4微米。
[第14圖]第14圖表示藉將一未經粉碎(餅型)的小玻瓶冷凍乾燥產物分散在水中而獲得之懸浮液的外觀。
[第15圖]第15圖表示藉篩分一噴霧冷凍乾燥產物以收集在75微米與250微米之篩間所獲得的散劑且將該散劑分散在水中而獲得之懸浮液的外觀。
[第16圖]第16圖表示藉篩分一噴霧冷凍乾燥產物以收集已通過一75微米之篩的散劑且將該散劑分散在水中而獲得之懸浮液的外觀。
[第17圖]第17圖表示藉粉碎一在小玻瓶內之小玻瓶冷凍乾燥產物，篩分該散劑以收集已通過一75微米之篩的散劑並將該散劑分散在水中而獲得之懸浮液的外觀。
[第18圖]第18圖表示藉粉碎一在該小玻瓶內之小玻瓶冷凍 乾燥產物，篩分該散劑以收集在75微米與250微米之篩間所獲得的散劑，並將該散劑分散在水中而獲得之懸浮液的外觀。
較佳實施例之詳細說明
下文更詳細描述本發明。當然，“微米”表示與“μm”相同的長度。
本發明提供以下藥學製備物：一藉包括以下步驟之方法而獲得的冷凍乾燥阿立哌唑調配物：噴霧冷凍一含以下組份的阿立哌唑懸浮液 (I)阿立哌唑 (II)一用於該阿立哌唑的載劑、及 (III)用於注射的水；且 進行乾燥。
本冷凍乾燥調配物係藉製造一含組份(I)至(III)的阿立哌唑懸浮液，然後使該懸浮液進行噴霧於凍乾燥而獲得。該“阿立哌唑懸浮液”為均質懸浮液。更特佳為藉下述製法而獲得之“最終阿立哌唑懸浮液”。
本冷凍乾燥調配物係呈散劑形式，且在水中具有良好分散性。因此，可藉添加水而使該冷凍乾燥調配物輕易地復原成均質懸浮液。所獲得懸浮液具有與在進行噴霧冷凍乾燥前之該懸浮液相同的性質。詳細地，當用於復原所添加的水數量與在冷凍乾燥期間損失的水數量相同時，所獲得懸浮液具有與在進行噴霧冷凍乾燥前之該懸浮液相同的 組成及性質。
更特定地，一旦經水復原時，該冷凍乾燥調配物可形成一可注射懸浮液，當注射(較佳肌內注射)時，其在至少一週、較佳2、3或4週、且至高6週或更久的時期內可釋放治療數量的阿立哌唑。該可注射懸浮液可釋放治療數量之阿立哌唑，費時至少1週、較佳至少2週、更佳至少3週、且又更佳至少4週。
本於冷凍乾燥調配物係呈散劑形式。本散劑基本上由含以下之組份的顆粒所組成：(I)阿立哌唑及(II)一用於該阿立哌唑的載劑。由於本發明該冷凍乾燥調配物係藉將該懸浮液噴霧冷凍乾燥而獲得，所以所獲得顆粒通常具有1毫米或較小的粒度。在本專利說明書內，該等顆粒有時稱為“噴霧冷凍乾燥顆粒”。
雖然原因並不清楚，當添加水以進行復原時，該等具有極小粒度之噴霧冷凍乾燥顆粒非可預期地傾向具有劣分散性。該藉噴霧冷凍乾燥而獲得之散劑調配物通常不含有其數量會導致劣分散性之具有小粒度的顆粒，因此雖然並非特別需要，但較佳移除該等具有小粒度的顆粒。
亦即，該冷凍乾燥調配物較佳由具有一大於特定值之粒度的顆粒組成。更特定地，該冷凍乾燥調配物較佳由具有一實質上為30微米或更高的粒度、更佳一實質上為50微米或更高的粒度、又更佳一實質上為70微米或更高的粒度、且更特佳一實質上為75微米或更高的粒度之顆粒組成。可，例如藉使用一具有特定開口大小的篩而篩分該噴 霧冷凍乾燥調配物以獲得此種冷凍乾燥調配物。更特定地，例如係使用一具有一30微米之開口大小的篩分藉噴霧冷凍乾燥該懸浮液所獲得之冷凍乾燥調配物，且收集殘留在該篩上的散劑以獲得具有“實質上為30微米或更高”之粒度的冷凍乾燥調配物。該用語“實質上為30微米或更高”意指一用於選擇30微米或更高的顆粒之程序(例如篩分)而獲得且並未意指不含小於30微米之粒度的顆粒。
而且，即便並非一“由具有大於一特定值的粒度之顆粒所組成的冷凍乾燥調配物”，可較佳使用任何不含有具有小粒度且其含量會導致劣分散性的顆粒之冷凍乾燥調配物。如上述，由於藉噴霧冷凍乾燥而獲得之該散劑調配物通常不含有具有小粒度且其含量會導致劣分散性的顆粒，所以較佳為此種噴霧冷凍乾燥調配物。此等調配物的特定實例包括一含具有小於75微米之粒度的顆粒，且該等顆粒之含量較佳為15w/w%或較小、更佳為10w/w%或較小、且又更佳為8w/w%或較小。可藉以下步驟而測定該調配物內之該等顆粒的比例：使用一具有一75微米之開口大小的篩進行篩分，收集一部份通過篩之散劑，測定所收集部份的重量，並以該冷凍乾燥調配物的總重計，計算該份的比例。
該等噴霧冷凍乾燥之顆粒的粒度取決於在進行噴霧期間之噴霧的細度(噴霧小滴的大小)，因此，可在進行噴霧時，藉調整噴霧壓力、噴嘴孔等而合適地調整。此外，由於該等顆粒係藉噴霧冷凍乾燥而製成，所以該等顆粒可大約具球狀。
本發明該冷凍乾燥調配物(該等噴霧冷凍乾燥顆粒)的阿立哌唑含量較佳為50w/w%或更多、更佳為60w/w%或更多、且又更佳為70w/w%或更多。
本發明該冷凍乾燥調配物(亦即噴霧冷凍乾燥之顆粒)的總體密度較佳為0.05至0.5克/毫升、更佳為0.08至0.4克/毫升、且又更佳為0.1至0.3克/毫升。文中該總體密度係指一藉將該冷凍乾燥調配物(散劑)倒入量筒內並測定該調配物之體積及重量，且以該重量除以該體積而獲得。
該載劑可包括一或多種懸浮劑、一或多種膨脹劑、及一或多種緩衝劑。更特定地，該載劑為至少一選自由懸浮劑、膨脹劑、及緩衝劑所組成之群組的組份。
以該無菌可注射調配物計，該懸浮劑的存在量為約0.2至約10w/v%、且較佳約0.5至約5w/v%。如文中使用，該“無菌可注射調配物”係指一含上述組份(I)至(III)之無菌均質阿立哌唑懸浮液(其包括該進行噴霧冷凍乾燥前之懸浮液及藉經水復原該冷凍乾燥調配物而獲得之懸浮液)。適用之懸浮劑實例包括，但不限於以下之一、二、或多種：羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、及聚乙烯吡咯啶酮。其中較佳為羧甲基纖維素鈉及聚乙烯吡咯啶酮。
適用於該阿立哌唑之載劑內的其它懸浮劑包括各種聚合物、低分子量寡聚物、天然產物、及表面活化劑(其包括非離子性及離子性表面活化劑)，諸如鯨蠟氯化吡錠、明膠、酪素、卵磷脂(磷脂)、葡萄聚糖、甘油、阿拉伯膠、膽 固醇、黃蓍膠、硬脂酸、氯化苄烷銨、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、鯨蠟硬脂醇、鯨蠟聚乙二醇乳化臘、山梨糖醇酐酯、聚氧乙烯烷基醚(例如聚乙二醇醚，諸如鯨蠟聚乙二醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如市售Tweens(商標)，諸如Tween 20(商標)及Tween 80(商標)(ICI Specialty Chemicals))；聚乙二醇(例如Carbowaxs 3350(商標)及1450(商標)；及Carbopol 934(Union Carbide))、十二基三甲基溴化銨、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠態二氧化矽、磷酸酯、十二基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈦鈣、羥丙基纖維素(例如HPC、HPC-SL、及HPC-L)、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、非晶狀纖維素、矽酸鋁鎂、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、具有環氧乙烷與甲醛之4-(1,1,3,3-四甲基丁基)酚聚合物(亦稱為四丁酚醛(tyloxapol)、舒佩酮(superione)、及氚核(triton))、泊洛沙姆(poloxamer)(例如Pluronics F68(商標)及F108(商標)，其等係為環氧乙烷及環氧丙烷的嵌段共聚物)；泊洛沙敏(poloxamine)(例如Tetronic 908(商標)，亦稱為Poloxamine 908(商標)，其係為衍生自連續添加環氧丙烷及環氧乙烷至乙二胺所製成的四官能性嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation,Parsippany,N.J.)；帶電荷之磷脂，諸如二肉豆蔻醯磷脂基甘油、二辛基磺基琥珀酸酯(DOSS)；Tetronic 1508(商標)(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation)、磺基琥珀酸鈉之二烷基酯(例如Aerosol OT(商標)，其係為磺基琥珀酸鈉之二辛酯 (American Cyanamid))；Duponol P(商標)，其係為月桂基硫酸鈉(Dupont)；Tritons X-200(商標，其係為烷基芳基聚醚磺酸酯(Rohm and Haas)；Crodestas F-110，其係為蔗糖硬脂酸酯及蔗糖二硬脂酸酯的混合物(Crode Inc.)；對-異壬基苯氧基聚(環氧丙醇)，亦稱為Olin-10G(商標)或Surfactant 10-G(商標)(Olin Chemicals,Stamford,Conn.)；Crodestas SL-400(Croda,Inc.)；及SA90HCO，其係為C18H37CH2(CON(CH3))-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(Eastman Kodak Co.)；癸醯基-N-甲基葡萄糖醯胺；N-癸基β-D-葡萄糖吡喃糖苷；n-癸基β-D-麥芽糖吡喃糖苷；n-十二基β-D-葡萄糖吡喃糖苷；n-十二基β-D-麥芽糖苷；庚醯基-N-甲基葡萄糖醯胺；n-庚基-β-D-葡萄糖吡喃糖苷；n-庚基-β-D-硫基葡萄糖苷；n-己基β-D-葡萄糖吡喃糖苷；壬醯基-N-甲基葡萄糖醯胺；n-壬基β-D-葡萄糖吡喃糖苷；辛醯基-N-甲基葡萄糖醯胺；n-辛基-β-D-葡萄糖吡喃蔗苷；辛基β-D-硫基葡萄糖吡喃糖苷等。
大部份這些懸浮劑為已知藥學載劑且詳述在藉the American Pharmaceutical Association及The Pharmaceutical Society of Greet Britain而共同出版的the Handbook of Pharmaceutical Excipients(The Pharmaceutical Press,1986)內，並確定地併於本案內以為參考資料。該等懸浮劑係市售及/或可藉本項技藝中已知的技術製成。可單獨或呈2或多種的組合使用該等懸浮劑。
當該懸浮液內之阿立哌唑的平均粒度為約1微米或更 高時，更特佳為羧甲基纖維素或其鈉鹽。
該膨脹劑(亦稱為低溫/凍存保護劑)之使用量可以製造於投藥時與血液具接近的等滲壓性的無菌可注射調配物。更明確地，以該無菌可注射調配物計，膨脹劑的存在量為約1至約10w/v%、較佳約3至約8w/v%、且更佳約4至約5w/v%。如文中使用，該“無菌可注射調配物”係指一含上述組份(I)至(III)之無菌均質阿立哌唑懸浮液(其包括該進行噴霧冷凍乾燥前的懸浮液及該藉使冷凍乾燥調配物經水復原而獲得的懸浮液)。適用於文中之膨脹劑的實例包括，但不限於以下之一、二或多者：甘露醇、蔗糖、麥芽糖、木糖醇、葡萄糖、澱粉、山梨糖醇等。當該懸浮液內之阿立哌唑的平均粒度為約1微米或更高時，較佳使用甘露醇。
該緩衝劑的使用量可將該冷凍乾燥之阿立哌唑調配物的水性懸浮液之pH調整至約6到約8、且較佳約7。為了得到此pH，根據類型，以該無菌可注射調配物的總重計，該緩衝劑的使用量通常為約0.02至約2w/v%、較佳約0.03至約1w/v%、且更佳約0.1w/v%。如文中使用，該“無菌可注射調配物”係指一含上述組份(I)至(III)之無菌均質阿立哌唑懸浮液(其包括該在進行噴霧冷凍乾燥前的懸浮液及該藉使冷凍乾燥調配物經水復原而獲得的懸浮液)。適用於文中之緩衝劑實例包括，但不限於以下之一、二或多者：磷酸鈉、磷酸鉀、及TRIS緩衝劑。其中，較佳為磷酸鈉。
本發明該於冷凍乾燥調配物可選擇性含有一pH調節劑，其使用量可將該進行噴霧冷凍乾燥前之懸浮液及該冷 凍乾燥阿立哌唑之水性懸浮液(藉使該冷凍乾燥調配物經水復原而獲得之懸浮液)的pH調至約6至約7.5的範圍，且較佳為約7，且根據該冷凍乾燥阿立哌唑之水性懸浮液的pH是否必需上升或降低以達到所欲中性pH(約7)，可以是酸或鹼。因此，當必需降低該pH時，可使用酸性pH調節劑，諸如鹽酸或乙酸、較佳為鹽酸。當必需上升該pH時，係使用鹼性pH調節劑，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈣、氧化鎂、或氫氧化鎂、較佳為氫氧化鈉。可單獨或呈2或多種的組合使用此等pH調節劑。
本發明該冷凍乾燥調配物的製法如下：噴霧冷凍該包含上述組份(I)至(III)的阿立哌唑懸浮液以獲得噴霧凍結的阿立哌唑顆粒，然後乾燥該等噴霧凍結顆粒。
該等噴霧凍結顆粒含有組份(I)至(III)(然而，用於注射的水係呈冰的形式)。當進一步使該等噴霧凍結顆粒進行乾燥時，係自該等顆粒移除用於注射的水(III)以獲得含組份(I)及(II)的顆粒(噴霧冷凍乾燥顆粒)。該等噴霧冷凍乾燥之顆粒具多孔狀(且亦可被視為呈發泡體形式)。其大概係由於當乾燥該等顆粒時，僅損失該等噴霧凍結顆粒內之經組份(III)衍生的冰部份。
該噴霧冷凍乾燥調配物係呈含如上述之組份(I)及(II)之顆粒的形式。該等顆粒內之組份(II)對組份(I)的比例與該冷凍乾燥懸浮液內之彼等的比例相同。
更明確地，該懸浮劑的含量較佳為約1至約5重量份/每100重量份阿立哌唑，該膨脹劑的含量較佳為約5至約25重 量份/每100重量份阿立哌唑，該緩衝劑的含量較佳為約0.05至約0.5重量份/每100重量份阿立哌唑。
多孔性大概為該等噴霧冷凍乾燥顆粒在水中具有優異分散性的原因之一。然而，不管該等噴霧冷凍乾燥顆粒的粒度，該等顆粒等之細孔大小的差異很小，但是如上述，具有很小粒度之噴霧冷凍乾燥顆粒傾向在水中具有劣分散性。因此，很難僅自該等顆粒之多孔性的觀點解釋在水中之分散性。
本發明進一步提供用於製造一冷凍乾燥調配物的方法，其包括以下步驟：(a)製造具有一所欲粒度分佈的阿立哌唑塊；(b)製造一用於該阿立哌唑塊的載劑；(c)混合該阿立哌唑、無菌載劑、及水以形成一初生懸浮液；(d)使該初生懸浮液內之阿立哌唑的平均粒度減至約1至約10微米的範圍以形成一最終懸浮液；及(e)噴霧冷凍該最終懸浮液，並乾燥以形成冷凍乾燥之調配物。
步驟(e)為將該阿立哌唑懸浮液噴霧冷凍乾燥的步驟。更明確地，步驟(e)可分成以下步驟：(e’-1)噴霧冷凍一具有約1至約10微米之平均粒度的阿立哌唑懸浮液(相當於該最終懸浮液)以獲得噴霧凍結顆粒；及(e’-2)乾燥該等噴霧凍結顆粒以獲得噴霧冷凍乾燥顆粒。
如上述，在該製法內，該“初生阿立哌唑懸浮液”製成(步驟(c))後，使該初生懸浮液內之阿立哌唑平均粒度降低以獲得一“最終阿立哌唑懸浮液”(步驟(d))，且噴霧凍結並乾燥 該最終懸浮液(步驟(e))以獲得冷凍乾燥調配物。
如文中使用，該初生阿立哌唑懸浮液僅意指一藉混合阿立哌唑塊與該載劑及水而獲得的懸浮液。該最終阿立哌唑懸浮液係指一藉研磨阿立哌唑以調整阿立哌唑顆粒的平均粒度而獲得之懸浮液。該最終懸浮液內之阿立哌唑具有約1至約10微米的平均粒度。該最終懸浮液為均質懸浮液。如文中使用，該均質懸浮液係指一“去絮凝懸浮液”，其係為一用於懸浮液領域中之名詞；其並不指“絮凝懸浮液”。
在上述方法中，係藉使用一無菌濕式研磨程度(其較佳為無菌濕式球磨法)而使該初生懸浮液的平均粒度減至所欲平均粒度。無菌濕式研磨法更特佳可形成具所欲平均粒度分佈的均質無菌阿立哌唑調配物。
該名詞“平均粒度”係指如藉雷射光散射(LLS)方法而測定的體積平均直徑。該粒度分佈係藉LLS方法而測定，且該平均粒度係自粒度分佈而計算。該LLS方法係與雷射繞射-散射方法同義。
本發明進一步包括一用於製造冷凍乾燥調配物之含步驟(e)的方法、及一用於製造冷凍乾燥調配物之含步驟(d)及(e)的方法、及一用於製造冷凍乾燥調配物之含步驟(c)至(e)的方法。
該“用於製造冷凍乾燥調配物之含步驟(e)的方法”可如下解釋：一用於製造冷凍乾燥阿立哌唑調配物的方法包括以下步驟：(e’-1)噴霧冷凍一具有約1至約10微米之平均粒度的阿立哌 唑懸浮液以獲得噴霧凍結顆粒；及(e’-2)乾燥該等噴霧凍結顆粒以獲得噴霧冷凍乾燥顆粒。
該“用於製造該冷凍乾燥調配物之含步驟(d)及(e)的方法”可如下解釋：一用於製造冷凍乾燥阿立哌唑調配物的方法包括步驟(d’)使藉混合阿立哌唑、一用於該阿立哌唑之無菌載劑、及水而獲得之初生懸浮液內的阿立哌唑之平均粒度減至約1至約10微米的範圍以獲得最終懸浮液；及上述步驟(e’-1)及(e’-2)。
該“用於製造冷凍乾燥調配物之含步驟(c)至(e)的方法”可如下解釋：一用於製造冷凍乾燥阿立哌唑調配物的方法包括步驟(c’)混合阿立哌唑、一用於該阿立哌唑之無菌載劑、及水；及上述步驟(d’)、(e’-1)、及(e’-2)。
以該藉經水復原而獲得之懸浮液調配物的重量計，本發明該冷凍乾燥阿立哌唑調配物較佳含有以下數量之阿立哌唑：約1至約40w/w%、更佳約5至約35w/w%、且又更佳約8至約30w/w%。亦即，較佳調整用於復原之水的數量以獲得在上述範圍內的阿立哌唑含量。
該阿立哌唑較佳具有以下平均粒度：約1至約30微米、更佳的1至約20微米、且又更佳約1至約10微米。如上述，該“平均粒度”係指如藉雷射繞射-散射方法而測定之體積平均直徑。該含組份(I)至(III)之均質阿立哌唑懸浮液(其包括 該在進行噴霧冷凍乾燥前的懸浮液、及該藉使冷凍乾燥調配物經水復原而獲得的懸浮液)係藉雷射繞射-散射方法而測定以測定該懸浮液內之阿立哌唑的平均粒度。
當所欲受控性釋放期為至少約2週、且較佳約3至約4週時，該阿立哌唑之平均粒度係在約1至約20微米的範圍內、較佳約1至約10微米、更佳約2至約4微米、且最佳約2.5微米。亦即，當一可注射調配物係藉添加水於其中而自具有阿立哌唑的平均粒度在該特定範圍內之本發明該冷凍乾燥調配物復原，並投與時，該阿立哌唑之受控性釋放期為至少2週，且可持續6週或更久。該受控性釋放期較佳為2至4週、且更佳為3至4週。具有上述受控性釋放期之本發明該冷凍乾燥調配物所含之阿立哌唑具有以下平均粒度：約1至約20微米、較佳約1至約10微米、且更佳約2至約4微米、且又更佳約約2.5微米。
該具有約2.5微米之平均粒度的阿立哌唑具有，例如如下述之粒度分佈：
較佳以無菌的條件進行該用於製造本發明冷凍乾燥阿 立哌唑調配物的方法。因此，係使用無菌程序以製造具所欲粒度分佈之無菌阿立哌唑塊。該無菌阿立哌唑塊具有以下平均粒度：約5至約1000微米、且較佳約110至約500微米。
較佳使用衝繫噴射結晶法及無菌結晶法以製造無菌阿立哌唑塊。
製造並消毒該用於無菌阿立哌唑塊之載劑，其含有一懸浮劑、一膨脹劑、一緩衝劑、及水且可選擇性含有一pH調節劑。然後無菌性混合該無菌阿立哌唑塊及該無菌載劑以形成無菌初生懸浮液。藉濕磨法而使該阿立哌唑的粒度減至所欲程度。其較佳藉無菌濕磨程序而進行，其中係在研磨介質存在下，使散在該無菌載劑中的阿立哌唑無菌顆粒進行研磨以根據所欲受控性釋放期，使阿立哌唑的粒度減至以下範圍：較佳約1至約20微米、更佳約1至約10微米、且更特佳約2.5微米。
該無菌濕磨程序較佳為高壓均質器方法或濕式球磨法。更佳為高壓均質器方法。較佳在使用高壓均質器進行濕磨法前，藉在高剪切預磨步驟中降低該平均粒度而獲得阿立哌唑的所欲平均粒度，然後藉高壓均質器而使平均粒度減至所欲粒度。
除了球磨機(諸如Dyno磨機)及該高壓均質器方法外，可使用其它低能源及高能源磨機(諸如輥軋機)，且可使用高能源磨機(諸如Netzsch磨機、DC磨機、及Planetary磨機)。然而，所使用該研磨程序及設備必需可製造一具所欲平均粒度的無菌阿立哌唑調配物。
可使用包括無菌受控性結晶作用、高剪切均質化作用、及微流化作用之用於降低粒度的其它技術以製造具有在約1至約100微米(較佳約1至約20微米、更佳約1至約10微米、又更佳的2至約4微米、且更特佳約2.5微米)之範圍內的平均粒度之顆粒。
可根據已知方法進行本發明該噴霧冷凍步驟(用於冷凍之噴霧步驟)。可使用的方法實例包括，但不限於：一噴入液態氮的方法、一於低溫下進行噴霧冷凍的方法、及一由於該液體之汽化熱，在減壓下進行噴霧冷凍的方法。
亦可根據已知方法進行乾燥藉該噴霧冷凍步驟而獲得之噴霧凍結顆粒的步驟。然而，較佳在該等顆粒係維持凍結狀態時進行乾燥。因此，較佳於低溫(冰可升華的溫度：例如於約-5℃或更低的溫度下)下進行該乾燥步驟。此外，在乾燥機內降低壓力可促進乾燥且因此較佳。例如較佳將氣壓調整至50Pa或更低的壓力、較佳20Pa或更低。更明確地，例如係將該等噴霧凍結顆粒放在冷凍乾燥器內並於-5℃在20Pa或較低的壓力下維持至少24小時以進行乾燥。在乾燥前，可進行凍結狀態之維持步驟。例如在乾燥前，可以使噴霧凍結顆粒維持於低溫(例如約-40℃)下，費時約1至約5小時，然後乾燥。經由維持該凍結狀態，甚至該等凍結之顆粒的內部可堅固地凍結。(當噴霧乾燥時，係使該等噴霧冷凍乾燥顆粒驟冷，但是僅為了安全起見，可包括該凍結狀態的維持步驟)。
可使用呈所欲結晶狀形式的阿立哌唑。其實例包括單 水合物形式(阿立哌唑水合物A)及許多無水形式，亦即無水物晶體(Anhydride Crystal)B、無水物晶體C、無水物晶體D、無水物晶體E、無水物晶體F、及無水物晶體G。阿立哌唑的上述晶體形式及其它晶體形式、與用於製造此等晶體形式的方法揭示在2003年4月4日公開的WO 2003/26659中。
如上述，該水性可注射調配物(亦即懸浮液)內之阿立哌唑存在量為約1至約40w/v%、較佳約5至約35w/v%、且更佳約8至約30w/v%。在較佳實施例中，該冷凍乾燥阿立哌唑調配物係經用於注射的水形成，該水含量可在2.5毫升或較少、較佳2毫升體積之該調配物內得到約10至約800毫克、較佳約200至約600毫克阿立哌唑。更明確地，該水性可注射調配物(亦即懸浮液)內之該阿立哌唑的存在量較佳為約50至約800毫克/2毫升該調配物、更佳約100至約700毫克/2毫升該調配物、又更佳約160至約600毫克/2毫升該調配物、且仍又更佳約200至約600毫克/2毫升該調配物。如上述，每2至6週一次(亦即每2、3、4、5或6週一次)投與此種懸浮液。該如文中使用之懸浮液包括該進行噴霧冷凍乾燥前的懸浮液及該藉使冷凍乾燥調配物經水復原而獲得的懸浮液。然而，如上述，該經復原懸浮液的濃度可根據用於復原的水數量而不同。因此，該進行噴霧冷凍乾燥前的懸浮液及該藉使冷凍乾燥調配物經水復原而獲得的懸浮液未必具有相同濃度，且可具有不同濃度。
在用於製造該冷凍乾燥調配物的上述方法中，係描述該阿立哌唑懸浮液中之阿立哌唑的平均粒度。由於本發明 該冷凍乾燥調配物係藉噴霧冷凍乾燥如上述之阿立哌唑懸浮液而獲得，所以該冷凍乾燥調配物所含之阿立哌唑的平均粒度與用於製造該調配物之懸浮液所含的阿立哌唑之平均粒度相同。
因此，本發明該冷凍乾燥調配物(噴霧冷凍乾燥顆粒)所含的阿立哌唑之平均粒度較佳為約1至約20微米、更佳為約1至約10微米、又更佳為約2至約4微米、且更特佳為約2.5微米。
在該藉使本發明之冷凍乾燥調配物經水復原而獲得的懸浮液中，係使載劑溶解在水中。因此，可藉雷射繞射-散射方法測定該懸浮液內之阿立哌唑的平均粒度而輕易獲得該冷凍乾燥調配物所含之阿立哌唑的平均粒度。使用本方法測定本發明該冷凍乾燥調配物所含之阿立哌唑的平均粒度。
藉本發明而獲得之經復原懸浮液的較佳實例如下：
該懸浮液調配物經水復原後，使用本發明該阿立哌唑調配物以治療人類病患之精神分裂症及相關病症(諸如雙相性情感障礙及癡呆症)。用於本發明該可注射調配物之較佳劑量為約100至約400毫克阿立哌唑/每一劑量。本劑量之阿立哌唑係藉單一注射或多次注射而投與。可每月一次或 兩次投與該調配物。更特定地，包含每月一次或兩次提供的約100至約400毫克阿立哌唑/毫升之單一注射或多次注射。雖然較佳肌內投與該可注射調配物，但是皮下注射亦合適。
以下實例代表本發明之較佳實施例。用於該懸浮液之濃度的單位“%”意指“w/v%”。
實例 10%、20%、及30%阿立哌唑懸浮液的製法
首先，製造一30%懸浮液。更特定地，使各組份溶解或懸浮在水中以製造最終每毫升懸浮液含有12.48毫克羧甲基纖維素、62.4毫克甘露醇、及1.11毫克磷酸二氫鈉單水合物、及312.0毫克阿立哌唑水合物的懸浮液(初生懸浮液)。以氫氧化鈉將該初生懸浮液之pH調整至約7。使該初生懸浮液經剪切旋轉均質器(Clearmix，其係為M Technique Co.,Ltd.的產物)預磨，然後於約550巴(bar)下使用高壓均質器(Niro的產物)重複進行濕磨以獲得平均粒度為3微米或較小的阿立哌唑，因此可得到含約30%阿立哌唑的懸浮液(最終懸浮液)。使該30%阿立哌唑懸浮液經水稀釋以製造10%懸浮液及20%懸浮液。
該等懸浮液的噴霧冷凍乾燥
將約100毫升各具這些不同濃度的懸浮液放入各噴霧瓶(產品編號：4-5002-01，其係為AS ONE Corporation的產物，其係為藉手動而壓擠觸發器以進行噴霧的類型)內。將液態氮放在一約250毫米×約300毫米之鋁盤上達約10毫米 的深度。自約200毫米的高度將各懸浮液噴淋在該液態氮表面上，直到各噴霧瓶成為空的為止。結果，已噴淋入液態氮內之各該懸浮液係呈顆粒形式經凍結以形成噴霧凍結顆粒。噴霧後及在液態氮已自該鋁盤揮發前，將已噴淋於該盤上之各具不同濃度的懸浮液轉移至已預冷至-40℃之冷凍乾燥器的架上以進行冷凍乾燥。該等冷凍乾燥條件如下：
(a)該凍結狀態的維持：於-40℃下維持該產物，費時至少3小時。
(b)乾燥：將室壓力調整至約20Pa或較低的壓力，使該架溫上升至約5℃，並在這些條件下持續乾燥，費時至少24小時。
在本實例中，係藉噴淋至液態氮內而進行該冷凍步驟。然而，在可進行噴霧冷凍的範圍內，該方法並不受限於其等。例如可使用一包括於低溫下進行噴霧冷凍的方法、及一包括由於該液體之汽化熱，在減壓下進行噴霧冷凍的方法。
所獲得冷凍乾燥產物的篩分
冷凍乾燥後，將各該所獲得冷凍乾燥產物放在一具有80毫米直徑及1000微米之網目大小(亦即開口大小)的篩上。將網目大小為500微米、250微米、及75微米的篩一起堆疊在該具有1000微米之網目的篩下，並進行篩分。收集殘留在75微米與250微米之篩間的冷凍乾燥產物、殘留在250微米與500微米之篩間的冷凍乾燥產物、及殘留在500微米與1000微米之篩間的冷凍乾燥產物。下文，殘留在特定 網目大小之篩間且自其等收集的該冷凍乾燥產物(顆粒)可被稱為“在具有一較小網目大小與一較大網目大小之篩間所收集的顆粒”。例如殘留在75微米與250微米之篩間且自其等收集的該冷凍乾燥產物被稱為“在75微米與250微米之篩間所收集的顆粒”。
文中使用的篩為以下之篩：日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)第16版，第200號篩(開口大小：75微米)、第60號篩(開口大小：250微米)、第30號篩(開口大小：500微米)、及第16號篩(開口大小1000微米)。
所獲得冷凍乾燥產物的評估1
以掃描式電子顯微鏡觀測所獲得冷凍乾燥產物。第1至9圖表示其結果。第1至3圖表示使用該10%懸浮液所獲得之冷凍乾燥產物的結果。第4至6圖表示使用該20%懸浮液所獲得之冷凍乾燥產物的結果。第7至9圖表示使用該30%懸浮液所獲得之冷凍乾燥產物的結果。第1、4、及7圖表示在該等75微米與250微米之篩間所收集的顆粒之外觀(左邊的相片)及表面狀況(右邊的相片)。第2、5、及8圖表示在該等250微米與500微米之篩間所收集的顆粒之外觀(左邊的相片)及表面狀況(右邊的相片)。第3、6、及9圖表示在該等500微米與1000微米之篩間所收集的顆粒之外觀(左邊的相片)及表面狀況(右邊的相片)。所有該等冷凍乾燥產物似乎大約具球狀及多孔狀。第1至9圖闡明該外觀的50倍放大率(左邊的相片)及該表面狀況的2500倍放大率(右邊的相片)。
測定該等所獲得冷凍乾燥產物的總體密度。更明確 地，係將該冷凍乾燥產物(散劑)塞入25毫升量筒內之至高5毫升標記處，且測定該經塞入散劑重量以計算總體密度。結果，該總體密度為約0.1至約0.3克/毫升。
稱出325毫克之各散劑(就阿立哌唑而言，係為約250毫克)並放入小玻瓶內。添加用於注射之水於其中，其添加量可製造一約20%之阿立哌唑懸浮液。以橡膠塞覆蓋各小玻瓶並手動搖晃以獲得一再懸浮液(亦即一藉添加用於注射的水而復原的懸浮液)。該散劑可輕易再懸浮就如同該小玻瓶冷凍乾燥產物(相當於WO 2005/041937內所揭示的餅型冷凍乾燥除立哌唑調配物)，且並未發現由於劣分散性而產生的散劑黏聚物。
使用一未連接針之塑膠注射器(其具有一具約1.7毫米之內徑之一針欲連接於其上的孔口部件)自該小玻瓶吸出該再懸浮液。吸取後，並未發現該小玻瓶內有因劣分散性而殘留的散劑。使一27G針(內徑：0.22毫米)連接至本注射器以射出該懸浮液。可射出該懸浮液且不會有針頭堵塞現象。該等結果證實所獲得該冷凍乾燥產物之再懸浮液不含具有1.7毫米或更大尺寸的散劑黏聚物，且不會形成可導致內徑為0.22毫米的針頭堵塞之黏聚物。
藉SALD-3100雷射繞射粒度分佈分析儀(由Shimadzu Corporation製造)而測定再懸浮後之平均粒度。使用作為用於測定之水，利用一具有2.00-0.20i之折射率的循環進行該測定。更明確地，使330毫升之水經由一測定裝置內的感測站循環，且添加約0.05毫升該欲經測定的懸浮液於其中且 進行測定。使用一該懸浮液之粒度分佈分析儀所附屬的超音波產生器進行該懸浮液之超音波處理，費時1分鐘。以如上述之方法測定經超音波處理後之該懸浮液的平均粒度。當在該使用超音波處置進行的測定中發現平均粒度減少0.5微米或更多時，其被評估為“具凝聚性”。在本發明中，該名詞“平均粒度”係指如藉雷射光散射(LLS)方法(亦即雷射繞射-散射方法)而測定的體積平均直徑。粒度分佈係藉本方法而測定，且平均粒度係自該粒度分佈計算。表3表示該等測定結果。該等測定結果表示任何情況下皆未發現凝聚現象且所有該等冷凍乾燥產物經再懸浮並具有良好再分散性。
所獲得冷凍乾燥產物的評估2
以如上述的方法噴霧冷凍乾燥一10%阿立哌唑懸浮液以獲得一冷凍乾燥產物。將該冷凍乾燥產物轉移至一具有250微米之網目大小及80毫米之直徑的篩上。將一具有75微米之網目大小的篩放在該具有250微米之網目大小的篩下，且提供一盤在該具有75微米之網目大小的篩下。自其篩分該冷凍乾燥產物。收集殘留在該等75微米與250微米之 篩間的冷凍乾燥產物、及通過該75微米之篩並殘留在該盤上的冷凍乾燥產物。
作為比較例，藉冷凍乾燥一在小玻瓶內之懸浮液而製成一冷凍乾燥產物(小玻瓶冷凍乾燥產物)。更明確地，以下述方法製造該冷凍乾燥產物。
首先，以下述方法製造一10%懸浮液。更特別地，使各組份溶解或懸浮在水中以製備一每毫升懸浮液最終含有4.16毫克羧甲基纖維素、20.8毫克甘露醇、及0.37毫克磷酸二氫鈉單水合物、與104.0毫克阿立哌唑水合物的懸浮液(初生懸浮液)。以氫氧化鈉將該初生懸浮液之pH調整至約7。使該初生懸浮液經剪切旋轉均質器(Clearmix，其係為M Technique Co.,Ltd.的產物)預磨，然後於約550巴下使用高壓均質器(Niro的產物)使其重複進行濕磨以獲得具3微米或較小之平均粒度的阿立哌唑。因此獲得一含約10%阿立哌唑之懸浮液(最終懸浮液)。該最終懸浮液與上述“該10%、20%、及30%阿立哌唑懸浮液之製法”中所獲得之該10%懸浮液相同。
將4.75毫升數量之本懸浮液放在一具有23毫米之直徑及43毫米之高度的小玻瓶內且在以下條件下進行冷凍乾燥：
(a)該凍結態的維持：於-40℃下維持該產物，費時至少3小時。
(b)乾燥：將該室壓力調整至約20Pa或較低的壓力，使該架溫上升至-5℃，且在這些條件下持續乾燥，費時至少24小時。
冷凍乾燥後，獲得小玻瓶冷凍乾燥產物。該小玻瓶冷 凍乾燥產物相當於WO 2005/041937內所揭示的餅型冷凍乾燥阿立哌唑調配物。
在該具有一刮勺的小玻瓶內將該小玻瓶冷凍乾燥產物粉碎成散劑，自該小玻瓶移除所獲得散劑並轉移至一具有250微米的網目大小及80毫米的直徑之篩上。將一具有75微米之網目大小的篩放在該具有250微米之網目大小的篩下，且提供一盤在該具有75微米之網目大小的篩下。藉此篩分該冷凍乾燥產物。收集該殘留在該等75微米及250微米之篩間的冷凍乾燥產物、及該通過75微米篩目殘留在該盤上的冷凍乾燥產物。
<顯微鏡觀測>
以掃描式電子顯微鏡觀測所收集各該冷凍乾燥產物。第10至13圖表示其結果。第10及11圖表示該噴霧乾燥產物的結果。第12及13圖表示自該小玻瓶冷凍乾燥產物獲得的散劑之結果。第10及12圖表示在該等75微米與250微米之篩間所收集的顆粒之外觀(左邊的相片)及表面狀況(右邊的相片)。第11及13圖表示該等通過75微米篩之顆粒的外觀(左邊)及表面狀況(右邊的相片)。第10至13圖闡明該外觀之200倍放大率(左邊的相片)，及該表面狀況之2500倍放大率(右邊的相片)。
已通過該75微米篩之噴霧冷凍乾燥產物的顆粒及殘留在該75微米篩之彼等顆粒皆具球狀及多孔狀。其等之表面狀況並無差異。
就藉粉碎該小玻瓶冷凍乾燥產物而獲得之散劑的顆粒 而言，該等通過該75微米篩之顆粒及殘留在該75微米篩上之顆粒皆具不規則球狀。其等之表面狀況並無差異。
<在水中之分散性的評估>
將藉篩分而獲得之散劑放在具有23毫米之直徑及43毫米之高度的小玻瓶內，其數量可以使各小玻璃含有約475毫克阿立哌唑。使各小玻瓶經橡塞封閉。該藉噴霧冷凍乾燥而獲得之冷凍乾燥產物僅含有很少量可通過該75微米篩的顆粒。因此，多次重複篩分以收集就阿立哌唑而定，數量為約475毫克的顆粒。
根據由於運輸可能產生振動，微輕敲各小玻瓶之底部共5次。其後，移除該橡膠塞且添加1.9毫升水至該小玻瓶。再以橡膠塞封閉該小玻瓶後，以手溫和地搖動該小玻瓶，共5次。搖動後，移除該橡膠塞並翻轉該小玻瓶以移除該小玻瓶的內容物。將空氣輕輕地吹至該等內容物上且觀測在水中之分散性。亦以如上述的方法研究經一刮勺粉碎前的該小玻瓶冷凍乾燥產物(亦即餅型冷凍乾燥產物)。第14至17圖表示觀測結果。
可在不會產生問題的情況下輕易地再分散該(餅型)小玻瓶冷凍乾燥產物，且在自該小玻瓶所移除的懸浮液內並未發聚黏聚物(第14圖)。
亦可在不會產生問題的情況下，輕易地再分散該藉篩分噴霧冷凍乾燥產物且在該等75微米與250微米之篩間所收集的散劑，且在自該小玻瓶所移除的懸浮液內並未發現凝聚物(第15圖)。然而，並不能完全再分散該已通過75微米 篩的散劑且部份呈散劑狀態殘留(第16圖)。
不論該等散劑顆粒是通過該75毫米之篩或在該等75毫米與250毫米之篩間所收集(第17圖：小於75毫米的散劑，第18圖：75毫米至250毫米的散劑)，藉粉碎該小玻瓶內之小玻瓶冷凍乾燥產物且進行篩分所獲得之該散劑不容易再分散且該散劑之一部份呈散劑態殘留。
上述結果表示不管該粒度，該藉粉碎小玻瓶冷凍乾燥產物而獲得的散劑在水中顯示劣分散性，且當該等顆粒具有大於一特定位準的直徑時，藉噴霧乾燥該懸浮液而獲得之該散劑在水中顯示良好分散性。在該冷凍乾燥的領域中，已認為當冷凍速度增加且欲經凍結的液體體積減少時，可形成較小冰晶，其可抑制顆粒的黏聚現象(見，例如Journal of Pharmaceutical Sciences,Vol.92,No.2,319-332(2003)。因此在可快速冷凍乾燥小的微滴之噴霧冷凍乾燥中，已預測由於所獲得顆粒之大小較小，所以可更有效地抑制顆粒的黏聚現象。因此，所獲得之結果非可預期。
在該藉噴霧冷凍乾燥而獲得之散劑中，幾乎不存在小顆粒。因此，不需特別必要進行可移除小粒度的顆粒之篩分步驟，且甚至在未進行篩分步驟的情況下，所獲得散劑顯示實用的分散性(亦即該散劑具有良好分散性且可獲得均質懸浮液)。
[第1圖]第1圖表示藉噴霧冷凍乾燥一10%懸浮液且在75微米與250微米之篩間收集而獲得之噴霧乾燥顆粒的外觀(在 左邊的相片)及表面狀況(在右邊的相片)。在左邊之該相片的右下角之白色塊表示1毫米，且在右邊之該相片的左下角之白色塊表示20微米。
[第2圖]第2圖表示藉噴霧冷凍乾燥一10%懸浮液且在250微米與500微米之篩間收集而獲得之噴霧冷凍乾燥顆粒的外觀(在左邊的相片)及表面狀況(在右邊的相片)。在左邊之該相片的右下角之白色塊表示1毫米，而在右邊之該相片的左下角之白色塊表示20微米。
[第3圖]第3圖表示藉噴霧冷凍乾燥一10%懸浮液且在500微米與1000微米之篩間收集而獲得之噴霧冷凍乾燥顆粒的外觀(在左邊的相片)及表面狀況(在右邊的相片)。在左邊之該相片的右下角之白色塊表示1毫米，而在右邊之該相片的左下角之白色塊表示20微米。
[第4圖]第4圖表示藉噴霧冷凍乾燥一20%懸浮液且在75微米與250微米之篩間收集而獲得之噴霧冷凍乾燥顆粒的外觀(在左邊的相片)及表面狀況(在右邊的相片)。在左邊之該相片的右下角之白色塊表示1毫米，而在右邊之該相片的左下角之白色塊表示20微米。
[第5圖]第5圖表示藉噴霧冷凍乾燥一20%懸浮液且在250微米與500微米之篩間收集而獲得之噴霧冷凍乾燥顆粒的外觀(在左邊的相片)及表面狀況(在右邊的相片)。在左邊之該相片的右下角之白色塊表示1毫米，而在右邊之該相片的左下角之白色塊表示20微米。
[第6圖]第6圖表示藉噴霧冷凍乾燥一20%懸浮液且在500微 米與1000微米之篩間收集而獲得之噴霧冷凍乾燥顆粒的外觀(在左邊的相片)及表面狀況(在右邊的相片)。在左邊之該相片的右下角之白色塊表示1毫米，而在右邊之該相片的左下角之白色塊表示20微米。
[第7圖]第7圖表示藉噴霧冷凍乾燥一30%懸浮液且在75微米與250微米之篩間收集而獲得之噴霧冷凍乾燥顆粒的外觀(在左邊的相片)及表面狀況(在右邊的相片)。在左邊之該相片的右下角之白色塊表示1毫米，而在右邊之該相片的左下角之白色塊表示20微米。
[第8圖]第8圖表示藉噴霧冷凍乾燥一30%懸浮液且在250微米與500微米之篩間收集而獲得之噴霧冷凍乾燥顆粒的外觀(在左邊的相片)及表面狀況(在右邊的相片)。在左邊之該相片的右下角之白色塊表示1毫米，而在右邊之該相片的左下角之白色塊表示20微米。
[第9圖]第9圖表示藉噴霧於凍乾燥一30%懸浮液且在500微米與1000微米之篩間收集而獲得之噴霧冷凍乾燥顆粒的外觀(在左邊的相片)及表面狀況(在右邊的相片)。在左邊之該相片的右下角之白色塊表示1毫米，而在右邊之該相片的左下角之白色塊表示20微米。
[第10圖]第10圖表示藉噴霧冷凍乾燥一10%懸浮液且在75微米與250微米之篩間收集而獲得之噴霧乾燥顆粒的外觀(在左邊的相片)及表面狀況(在右邊的相片)。在左邊之該相片的右下角之白色塊表示50微米，且在右邊之該相片的左下角之白色塊表示4微米。
[第11圖]第11圖表示藉噴霧冷凍乾燥一10%懸浮液且通過一75微米之篩而獲得之噴霧冷凍乾燥顆粒的外觀(在左邊之相片)及表面狀況(在右邊之相片)。在左邊之該相片的右下角之白色塊表示50微米，且在右邊之該相片的左下角之白色塊表示4微米。
[第12圖]第12圖表示藉粉碎一已在小玻瓶內經冷凍乾燥之產物(“小玻瓶冷凍乾燥產物”)並在75微米與250微米之篩間收集而獲得之該散劑的外觀(在左邊的相片)及表面狀況(在右邊的相片)。在左邊之該相片的右下角之白色塊表示50微米，且在右邊之該相片的左下角之白色塊表示4微米。
[第13圖]第13圖表示藉粉碎一小玻瓶冷凍乾燥產物且通過一75微米之篩而獲得之散劑的外觀(在左邊的相片)及表面狀況(在右邊的相片)。在左邊之該相片的右下角之白色塊表示50微米，且在右邊之該相片的左下角之白色塊表示4微米。
[第14圖]第14圖表示藉將一未經粉碎(餅型)的小玻瓶冷凍乾燥產物分散在水中而獲得之懸浮液的外觀。
[第15圖]第15圖表示藉篩分一噴霧冷凍乾燥產物以收集在75微米與250微米之篩間所獲得的散劑且將該散劑分散在水中而獲得之懸浮液的外觀。
[第16圖]第16圖表示藉篩分一噴霧冷凍乾燥產物以收集已通過一75微米之篩的散劑且將該散劑分散在水中而獲得之懸浮液的外觀。
[第17圖]第17圖表示藉粉碎一在小玻瓶內之小玻瓶冷凍乾 燥產物，篩分該散劑以收集已通過一75微米之篩的散劑並將該散劑分散在水中而獲得之懸浮液的外觀。
[第18圖]第18圖表示藉粉碎一在該小玻瓶內之小玻瓶冷凍乾燥產物，篩分該散劑以收集在75微米與250微米之篩間所獲得的散劑，並將該散劑分散在水中而獲得之懸浮液的外觀。

Claims (20)

  1. 一種冷凍乾燥阿立哌唑(aripiprazole)調配物，係藉包含以下步驟之方法而獲得者：將含以下組份之阿立哌唑懸浮液進行噴霧以冷凍(I)阿立哌唑、(II)一用於該阿立哌唑之載劑(vehicle)、及(III)用於注射之水；並進行乾燥。
  2. 如申請專利範圍第1項之冷凍乾燥阿立哌唑調配物，其基本上係由具有一實質上為30微米或更高之粒度的顆粒組成。
  3. 如申請專利範圍第1項之冷凍乾燥阿立哌唑調配物，其包含含量為50w/w%或更高的阿立哌唑。
  4. 如申請專利範圍第1項之冷凍乾燥調配物，其具有一0.05至0.5克/毫升的總體密度。
  5. 如申請專利範圍第1項之冷凍乾燥阿立哌唑調配物，其中該阿立哌唑具有一1至10微米的平均粒度。
  6. 如申請專利範圍第5項之冷凍乾燥阿立哌唑調配物，其中該阿立哌唑具有一2.5微米的平均粒度。
  7. 如申請專利範圍第1項之冷凍乾燥阿立哌唑調配物，其包含至少一選自由懸浮劑、膨脹劑及緩衝劑所組成之群組的組份。
  8. 如申請專利範圍第1項之冷凍乾燥阿立哌唑調配物，其包含 (II-a)一或多種懸浮劑、(II-b)一或多種膨脹劑、及(II-c)一或多種緩衝劑。
  9. 如申請專利範圍第1項之冷凍乾燥阿立哌唑調配物，其包含(II-a)羧甲基纖維素或一其鹽、(II-b)甘露醇、及(II-c)磷酸鈉。
  10. 如申請專利範圍第1項之冷凍乾燥阿立哌唑調配物，其進一步包含(IV)一pH調節劑。
  11. 如申請專利範圍第10項之冷凍乾燥阿立哌唑調配物，其中該pH調節劑為氫氧化鈉。
  12. 如申請專利範圍第1項之冷凍乾燥阿立哌唑調配物，其包含(I)阿立哌唑、(II-a)羧甲基纖維素或一其鈉鹽、(II-b)甘露醇、(II-c)磷酸鈉、及可視需要選用之(III)氫氧化鈉。
  13. 如申請專利範圍第1項之冷凍乾燥阿立哌唑調配物，其中該阿立哌唑係呈一單水合物的形式。
  14. 一種用於製造一冷凍乾燥阿立哌唑調配物的方法，其包括以下步驟(e’-1)噴霧冷凍一具有平均粒度在1至10微米之範 圍內的阿立哌唑懸浮液以獲得噴霧凍結顆粒；及(e’-2)乾燥該等噴霧凍結顆粒以獲得噴霧冷凍乾燥顆粒。
  15. 如申請專利範圍第14項之用於製造一冷凍乾燥阿立哌唑調配物的方法，其包括以下步驟(d’)將藉混合阿立哌唑、一用於該阿立哌唑、及水而形成之初生懸浮液中之阿立哌唑的平均粒度減至1至10微米的範圍以形成最終懸浮液；(e’-1)噴霧冷凍該具有平均粒度為1至10微米之阿立哌唑懸浮液以獲得噴霧凍結顆粒；及(e’-2)乾燥該等噴霧凍結的顆粒以獲得噴霧冷凍乾燥顆粒。
  16. 如申請專利範圍第15項之方法，其中係藉濕磨法而進行該無菌初生懸浮液內之阿立哌唑的平均粒度之降低步驟。
  17. 如申請專利範圍第14項之方法，其中在步驟(e’-1)內之噴霧動作係於低溫下進行噴霧以冷凍或在減壓下進行噴霧以冷凍。
  18. 如申請專利範圍第14項之方法，其進一步包含選擇具有一實質上為30微米或更高之粒度的顆粒。
  19. 如申請專利範圍第1項之冷凍乾燥阿立哌唑調配物，其具有良好分散性且一旦經水復原時，可形成一均質阿立哌唑懸浮液。
  20. 如申請專利範圍第1項之冷凍乾燥阿立哌唑調配物，其包含具有一小於75微米之粒度且含量為15w/w%或更小 的顆粒。
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