GR1010656B - Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν ατυπο αντιψυχωσικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου - Google Patents

Abstract

Η παρούσα εφεύρεση αφορά φαρμακευτικά σκευάσματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης αποτελούμενα από έναν άτυπο αντιψυχωσικό παράγοντα, όπως Αριπιπραζόλη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, τα οποία σχηματίζουν δεξαμενή που παρέχει παρατεταμένη αποδέσμευση του φαρμάκου. Η εφεύρεση αφορά επίσης τη μέθοδο παρασκευής του ως άνω σκευάσματος.

Description

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΙ ΕΝΑΝ ΑΤΥΠΟ ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΟ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΑΥΤΟΥ

ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η παρούσα εφεύρεση αφορά σταθερό ενέσιμο φαρμακευτικό σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχον θεραπευτικά δραστική ποσότητα ενός αντιψυχωσικού παράγοντα, όπως Αριπιπραζόλη, καθώς και τη μέθοδο παρασκευής του παραπάνω σκευάσματος.

ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Τα άτυπα αντιψυχωσικά (γνωστά και ως δεύτερης γενιάς αντιψυχωσικά) αποτελούν μια κατηγορία συνταγογραφούμενων φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση ψυχιατρικών νοσημάτων. Τα παραπάνω φάρμακα έχουν κερδίσει την εκτίμηση των ιατρών και σταδιακά αντικαθιστούν τα τυπικά αντιψυχωσικά μέσα. Τα άτυπα αντιψυχωσικά πλέον έχουν καθιερωθεί ως κύρια αγωγή για τη σχιζοφρένεια.

Και οι δύο γενιές φαρμάκων έχουν την τάση να εμποδίζουν τους υποδοχείς στα μονοπάτια ντοπαμίνης του εγκεφάλου, αλλά τα άτυπα αντιψυχωσικά διαφέρουν από τα τυπικά ως προς το γεγονός ότι είναι λιγότερο πιθανό να προκαλέσουν εξωπυραμιδικές κινητικές διαταραχές σε ασθενείς, όπως αστάθεια κινήσεων τύπου νόσου Πάρκινσον, σωματική δυσκαμψία και ακούσιο τρέμουλο. Οι παραπάνω μη φυσιολογικές κινήσεις του σώματος ενδέχεται να καταστούν μόνιμες ακόμα και μετά τη διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής.

Η Αριπιπραζόλη δρα λίγο διαφορετικά σε σχέση με τα άλλα αντιψυχωσικά μέσα. Επιδρά σε διαφόρους υποδοχείς στον εγκέφαλο και ιδιαίτερα στους υποδοχείς ντοπαμίνης και στους υποδοχείς σεροτονίνης. Η ντοπαμίνη και η σεροτονίνη είναι φυσικές ουσίες που ονομάζονται νευροδιαβιβαστές, οι οποίες εμπλέκονται στην μετάδοση μηνυμάτων μεταξύ των εγκεφαλικών κυττάρων. Οι ψυχικές ασθένειες προκαλούνται από διαταραχές της λειτουργίας των νευροδιαβιβαστών του εγκεφάλου (κυρίως της ντοπαμίνης). Η δράση της Αριπιπραζόλης έγκειται κατά κύριο λόγο στη σταθεροποίηση της δράσης της ντοπαμίνης στον εγκέφαλο. Είναι μερικός αγωνιστής των υποδοχέων D2της ντοπαμίνης. Ο μερικός αγωνιστής των υποδοχέων D2της ντοπαμίνης έχει την τάση να συνδεθεί με τον υποδοχέα D2της ντοπαμίνης και η εγγενής δράση είναι μικρότερη από τη δράση του ενδογενούς πλήρους αγωνιστή ντοπαμίνης, που σημαίνει ότι ο αγωνιστής συνδέεται με τον υποδοχέα D2της ντοπαμίνης και προκαλεί παρόμοιες αντιδράσεις αλλά το εύρος των αντιδράσεων είναι μικρότερο. Κατά συνέπεια, η Αριπιπραζόλη είναι πιο ασφαλής και ανεκτή από ό,τι τα υφιστάμενα τυπικά και άτυπα αντιψυχωσικά.

Τα άτομα με σχιζοφρένεια είναι πιθανό να βιώσουν κάποια «θετικά συμπτώματα» (όπως παραισθήσεις, ψευδαισθήσεις και έχθρα) ή/και κάποια «αρνητικά συμπτώματα» (όπως έλλειψη συναισθημάτων και κοινωνική απομόνωση). Τα θετικά συμπτώματα θεωρείται ότι οφείλονται σε υπερλειτουργία της ντοπαμίνης σε ορισμένες περιοχές του εγκεφάλου. Η Αριπιπραζόλη αναστέλλει τους υποδοχείς ντοπαμίνης στις περιοχές αυτές εμποδίζοντας κατά αυτόν τον τρόπο την υπερλειτουργία. Έτσι συμβάλλει στον έλεγχο των θετικών συμπτωμάτων της ασθένειας. Τα αρνητικά συμπτώματα καθώς και τα νοητικά συμπτώματα, όπως η απώλεια μνήμης και η μειωμένη προσοχή, οφείλονται σε υπολειτουργία της ντοπαμίνης σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου. Στις περιοχές αυτές, η Αριπιπραζόλη διεγείρει τους υποδοχείς ντοπαμίνης, μιμείται τη δράση της ντοπαμίνης στον εγκέφαλο και συνεπώς βελτιώνει τη δράση τους. Το αποτέλεσμα είναι βελτίωση των αρνητικών και νοητικών συμπτωμάτων.

Η χημική ονομασία της Αριπιπραζόλης είναι 7-{4-[4-(2,3-διχλωροφαινυλο)πιπεραζιν-1-υλο]βουτοξυ}-3,4-διυδροκινολιν-2(1Η)-όνη και ο μοριακός της τύπος είναι C23H27C12N3O2που αντιστοιχεί σε μοριακό βάρος 448,385. Είναι λευκή έως υπόλευκη κρυσταλλική κόνις άφθονα διαλυτή σε Ν, Ν-διμεθυλο-φορμαμίδιο, διχλωρομεθάνιο και πρακτικά αδιάλυτη σε ύδωρ.

Η ευρεσιτεχνία US-B-7658998 αφορά μέθοδο παρασκευής ενέσιμου σκευάσματος μικροσωματιδίων για την παρατεταμένη αποδέσμευση ενός αντιψυχωσικού παράγοντα. Πιο συγκεκριμένα, η μέθοδος περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια: (α) δημιουργία μιας μήτρας πολυμερούς/βιολογικά δραστικού παράγοντα, (β) συμπίεση της μήτρας πολυμερούς/βιολογικά δραστικού παράγοντα ώστε να σχηματιστεί συμπιεσμένη μήτρα, και (γ) κατακερματισμός της συμπιεσμένης μήτρας, σχηματίζοντας έτσι ενέσιμο σκεύασμα μικροσωματιδίων.

Η ευρεσιτεχνία ΕΡ-Β-2827867 αφορά φαρμακευτικό σκεύασμα που περιέχει: (α) έναν υδατοδιαλυτό αντιψυχωσικό παράγοντα, όπου ο υδατοδιαλυτός παράγοντας είναι Αριπιπραζόλη, (β) έναν εστέρα γλυκερίνης κάποιου λιπαρού οξέος, και (γ) ένα υδατικό μέσο, όπου το σκεύασμα σχηματίζει υδατικό, κροκιδωμένο εναιώρημα.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η εφεύρεση αφορά ενέσιμο φαρμακευτικό σκεύασμα για την παρατεταμένη αποδέσμευση μιας αντιψυχωσικής δραστικής ουσίας, και πιο συγκεκριμένα Αριπιπραζόλης, για παρεντερική χορήγηση. Ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με σχιζοφρένεια ή διπολική διαταραχή τύπου 1.

Η κύρια προσέγγιση της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή λυοφιλοποιημένης Αριπιπραζόλης σε μορφή κόνεως, με σκοπό τον έλεγχο της αποδέσμευσης του φαρμάκου και τη μείωση της συχνότητας χορήγησης. Αυτού του είδους το σκεύασμα εξασφαλίζει καλύτερη τήρηση της φαρμακευτικής αγωγής και μειώνει την ανάγκη για θεραπευτική παρακολούθηση των φαρμάκων.

Πτυχή της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή ενέσιμου σκευάσματος που μπορεί να χορηγηθεί ενδομυικώς ώστε να σχηματιστεί δεξαμενή που παρέχει μακροπρόθεσμη αποδέσμευση του φαρμάκου.

Περαιτέρω στόχο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή ενέσιμου σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχοντος Αριπιπραζόλη ως δραστική ουσία, το οποίο να εμφανίζει καλές ιδιότητες χρήσης σε σύριγγα, καλή ενεσιμότητα, να μην προκαλεί απόφραξη ή φραγή των βελονών των συριγγών, να έχει καλή παροχέτευση, στειρότητα και δυνατότητα εκ νέου εναιωρησιμότητας σε περίπτωση εναιωρημάτων.

Κύριο στόχο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή ενός ποιοτικά και ποσοτικά κατάλληλου σκευάσματος Αριπιπραζόλης ή κάποιου φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος αυτής, το οποίο να παρασκευάζεται με κατάλληλη μέθοδο ώστε το παραγόμενο σκεύασμα να είναι σταθερό και αποδοτικό.

Περαιτέρω πτυχή της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή μεθόδου παρασκευής ενέσιμου σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης υπό μορφή κόνεως που περιέχει Αριπιπραζόλη. Η μέθοδος περιλαμβάνει λυοφιλοποίηση σε φιαλίδια. Παρέχεται επίσης υδατικό μέσο για ανασύσταση της κόνεως πριν τη χορήγηση.

Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης.

ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης θεωρείται ότι ένα φαρμακευτικό σκεύασμα αποτελούμενο από μια δραστική ουσία είναι σταθερό εάν η παραπάνω ουσία αποδομείται λιγότερο ή πιο αργά από ό,τι μόνη της ή/και στα γνωστά της φαρμακευτικά σκευάσματα.

Η σχιζοφρένεια είναι μια χρόνια, προοδευτική ασθένεια που προκαλεί αναπηρίες, η οποία χαρακτηρίζεται από παραισθήσεις, ψευδαισθήσεις και γνωστική εξασθένιση. Ο επιπολασμός κατά τη διάρκεια της ζωής μπορεί να διαφέρει από χώρα σε χώρα, συνολικά, ωστόσο, η σχιζοφρένεια των ενηλίκων επηρεάζει ποσοστό που κυμαίνεται μεταξύ 0,8% έως 1% του γενικού πληθυσμού. Η πορεία της σχιζοφρένειας χαρακτηρίζεται συνήθως από επεισόδια ψυχωτικής συμπεριφοράς που εμφανίζονται σε ποικίλα χρονικά διαστήματα μεταξύ περιόδων με σχετική σταθερότητα συμπτωμάτων. Μετά από κάθε υποτροπή, είναι απίθανο οι ασθενείς να επιστρέψουν στην αρχική τους λειτουργικότητα. Το ποσοστό υποτροπής εντός ενός έτους στη σχιζοφρένεια, που ορίζεται ως επιδείνωση των ψυχοπαθολογικών συμπτωμάτων ή επανανοσηλεία, ανέρχεται σε 40% έως 50%, ενώ το ποσοστό υποτροπής εντός πέντε ετών από το πρώτο επεισόδιο είναι 80%. Η πρόληψη μελλοντικών παροξύνσεων αποτελεί κρίσιμο στόχο της θεραπείας και οι ασθενείς που παραμένουν σε συνεχή θεραπεία είναι πιο πιθανό να επιτύχουν βέλτιστα αποτελέσματα.

Η μη τήρηση της θεραπείας έχει αναγνωριστεί ως σημαντικός παράγοντας κινδύνου για υποτροπή στη σχιζοφρένεια. Ακόμη και σύντομες περίοδοι μη συμμόρφωσης μπορούν να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο νοσηλείας και ο κίνδυνος αυτός αυξάνεται περαιτέρω με την επιδείνωση της μη συμμόρφωσης. Η μη τήρηση της θεραπείας, δηλαδή οι ασθενείς που δεν παίρνουν τη φαρμακευτική τους αγωγή όπως έχει συνταγογραφηθεί, είναι υψηλή μεταξύ των ασθενών με σχιζοφρένεια και εκτιμάται ότι περίπου το 50% των ασθενών παραλείπουν να πάρουν το 30% ή περισσότερο των φαρμάκων τους για τη σχιζοφρένεια. Η πλειονότητα των ασθενών με σχιζοφρένεια έχει ανεπαρκή επίγνωση του γεγονότος ότι πάσχει από ψυχωσική ασθένεια, και αυτό προδιαθέτει το άτομο σε μη συμμόρφωση με τη θεραπεία, ενώ έχει διαπιστωθεί ότι αποτελεί προγνωστικό για υψηλότερα ποσοστά υποτροπής, αυξημένο αριθμό ακούσιων εισαγωγών στο νοσοκομείο, χειρότερη ψυχολογική λειτουργικότητα και χειρότερη πορεία της ασθένειας. Επιπλέον, η ανεπαρκής επίγνωση της ασθένειας και των συνεπειών της θεωρείται ότι είναι ένας από τους σημαντικότερους παράγοντες που συμβάλλουν στη μη συμμόρφωση. Πρόσθετοι παράγοντες που συμβάλλουν στη μη συμμόρφωση είναι οι παρενέργειες των σημερινών φαρμάκων που έχουν εγκριθεί για τη σχιζοφρένεια, όπως τα εξωπυραμιδικά συμπτώματα, η αύξηση του σωματικού βάρους και οι γνωστικές διαταραχές.

Τα φάρμακα μακράς αποδέσμευσης που σχηματίζουν δεξαμενή απαλλάσσουν τους ασθενείς από την καθημερινή ανάγκη λήψης φαρμάκων και συνεπώς έχουν τη δυνατότητα να βελτιώσουν μακροπρόθεσμα τα αποτελέσματα της θεραπείας λόγω της βελτιωμένης συμμόρφωσης. Επιπλέον, η τακτική αλληλεπίδραση με τον επαγγελματία υγείας για τη χορήγηση των ενέσεων ενδέχεται να βελτιώσει τη συμμόρφωση, καθώς η μη προσέλευση για τη χορήγηση της ένεσης αποτελεί ένδειξη μη συμμόρφωσης με τη θεραπεία. Τα περιορισμένα δεδομένα που συγκρίνουν τα σκευάσματα που προορίζονται για χορήγηση δια στόματος με τα σκευάσματα που δημιουργούν δεξαμενή καταδεικνύουν ότι τα σκευάσματα που δημιουργούν δεξαμενή ενδεχομένως πλεονεκτούν έναντι των αντιψυχωσικών για χορήγηση δια στόματος ως προς την πρόληψη της υποτροπής και τα ποσοστά νοσηλείας. Μετά από θεραπεία διάρκειας ενός έτους ή περισσότερο, το ποσοστό υποτροπής σε εξωτερικούς ασθενείς με σχιζοφρένεια που έλαβαν θεραπεία με αντιψυχωσικά που δημιουργούν δεξαμενή ήταν σημαντικά χαμηλότερο από ό,τι σε εκείνους που έλαβαν θεραπεία με αντιψυχωσικά που χορηγούνταν δια στόματος.

Ο στόχος ήταν να αναπτυχθεί ένα σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης για ενδομυϊκή έγχυση που να προλαμβάνει την υποτροπή της σχιζοφρένειας διατηρώντας το αποτέλεσμα για περίπου 3-4 εβδομάδες μετά από μία μόνο ένεση. Για να είναι αποδεκτός ο ερεθισμός στο σημείο χορήγησης και να μειωθεί ο πόνος κατά τη χορήγηση, είναι σημαντικό το τελικό προϊόν να μπορεί να εγχυθεί με βελόνα 21G ή λεπτότερη.

Οι τρέχουσες εξελίξεις στις τεχνολογίες χορήγησης του φαρμάκου οδήγησαν στην ανάπτυξη καινοτόμων συστημάτων χορήγησης, τα οποία έχουν σχεδιαστεί για να παρέχουν βελτιωμένο θεραπευτικό αποτέλεσμα. Μία πιθανή λύση για το πρόβλημα της ελλιπούς συμμόρφωσης με τη φαρμακευτική αγωγή είναι η ανάπτυξη νέων συστημάτων χορήγησης φαρμάκων με μακρά διάρκεια, τα οποία αποδεσμεύουν τη δραστική ουσία σε διάστημα ημερών ή εβδομάδων μέσω μίας εφάπαξ δόσης. Οι τεχνολογίες ενέσιμων σκευασμάτων μακράς διάρκειας ενδέχεται να υπερτερούν έναντι των συμβατικών φαρμάκων βελτιώνοντας την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μέσω παρατεταμένης διάρκειας δράσης και περιορίζοντας τα προβλήματα συμμόρφωσης καθώς και τις παρενέργειες. Δίνοντας στους ασθενείς τη δυνατότητα να λαμβάνουν την αγωγή λιγότερο συχνά, αυτές οι τεχνολογίες δημιουργούν φάρμακα τα οποία μπορεί να είναι ιδιαίτερα ευεργετικά για τη θεραπεία σοβαρών ασθενειών, στις οποίες η συμμόρφωση με τη φαρμακευτική αγωγή συνδέεται στενά με βελτιωμένα αποτελέσματα.

Η παρούσα εφεύρεση περιγράφει φιαλίδιο μιας χρήσης με περιεκτικότητα 300 mg ή 400 mg. Στο σετ των φιαλιδίων, με τη χρήση της σύριγγας μια προκαθορισμένη ποσότητα αποστειρωμένου ύδατος κατάλληλου για έγχυση από το φιαλίδιο του αραιωτικού (1,5 ml για δόση των 300 mg ή 1,9 ml για δόση των 400mg) εγχέεται στο φιαλίδιο της λυοφιλοποιημένης κόνεως κατά τη στιγμή της χρήσης. Το εναιώρημα που προκύπτει αφαιρείται από το φιαλίδιο με τη χρήση της σύριγγας και στη συνέχεια εγχέεται ενδομυϊκά. Τα σετ φιαλιδίων παρέχουν την ευελιξία να επιλέγονται δόσεις διαφορετικές από 300 mg ή 400 mg σε ασθενείς που χρειάζονται προσαρμογή της δοσολογίας.

Το εναιώρημα που πρόκειται να λυοφιλοποιηθεί σχηματίζεται με διαδικασία υγρής άλεσης. Πιο συγκεκριμένα, ο πολτός της δραστικής ουσίας ομογενοποιείται και στη συνέχεια το μέγεθος των σωματιδίων μειώνεται με διαδικασία υγρής άλεσης για την παραγωγή εναιωρήματος με περίπου 20-30% Αριπιπραζόλη.

Το σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης παρασκευάζεται σύμφωνα με τα κάτωθι στάδια:

- Ενστάλαξη της φαρμακευτικής δραστικής ουσίας μαζί με τα μη δραστικά έκδοχα σε ύδωρ κατάλληλο για έγχυση και ρύθμιση του pH.

- Ασηπτική παρασκευή εναιωρήματος μέσω διαδικασίας υγρής άλεσης.

- Πλήρωση του εναιωρήματος σε φιαλίδια.

- Λυοφιλοποίηση σε φιαλίδια για τη λήψη κόνεως στο φιαλίδιο.

- Σφράγισμα του φιαλιδίου.

- Πλήρωση δεύτερου φιαλιδίου με το αραιωτικό μέσο (ύδωρ κατάλληλο για έγχυση).

Τα φαρμακευτικά σκευάσματα χρησιμοποιούνται σε διάφορες μορφές. Για παράδειγμα, όταν χρησιμοποιούνται υπό μορφή κόνεως ή συμπαγούς ιζήματος, τα φαρμακευτικά σκευάσματα περιέχουν, εκτός από το φάρμακο που περιέχεται ως δραστική ουσία, πρόσθετα, όπως κάποιον παράγοντα εναιώρησης, κάποιο ρυθμιστικό μέσο, κάποιο διογκωτικό μέσο, κάποιο μέσο τονικότητας, κάποιον ρυθμιστή του pH.

Τα φαρμακευτικά μέσα εναιώρησης αποτελούν μια κατηγορία εκδοχών που προστίθενται σε συστήματα διασποράς για να εξασφαλίσουν ότι τα όποια στερεά σωματίδια στο σκεύασμα παραμένουν ομοιόμορφα κατανεμημένα εντός της συνεχούς φάσης, διατηρώντας έτσι τη φυσική σταθερότητα του προϊόντος. Η συγκέντρωση του μέσου εναιώρησης στην παρούσα εφεύρεση κυμαίνεται κατά προτίμηση μεταξύ περίπου 4% έως 10% β/κ.β. σε σχέση με το συνολικό βάρος του φιαλιδίου. Το μέσο εναιώρησης μπορεί να επιλεγεί μεταξύ καρβοξυμεθυλοκυτταρινικού νατρίου, υδροξυπροπυλοκυτταρίνης, υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνης, πολυβινυλοπυρρολιδόνης. Στην παρούσα εφεύρεση προτιμάται η χρήση καρβοξυμεθυλοκυτταρινικού νατρίου.

Τα διογκωτικά σχηματίζουν τον όγκο του λυοφιλοποιημενού προϊόντος και παρέχουν επαρκή δομή. Χρησιμοποιούνται συνήθως για φάρμακα χαμηλής δόσης (υψηλής δραστικότητας) που δεν έχουν από μόνα τους τον απαραίτητο όγκο για να υποστηρίξουν τη δομή τους. Καθίστανται ακόμα πιο σημαντικά όταν η συνολική περιεκτικότητα σε στερεά είναι μικρότερη από 2%. Στις περιπτώσεις αυτές, προστίθεται στη μήτρα του σκευάσματος κάποιο διογκωτικό. Το διογκωτικό μπορεί να επιλεγεί μεταξύ μαννιτόλης, σακχαρόζης, μαλτόζης, ξυλιτόλης, αμύλου και σορβιτόλης. Στην παρούσα εφεύρεση προτιμάται η χρήση μαννιτόλης.

Το ρυθμιστικό διάλυμα χρησιμοποιείται σε ποσότητα που να προσαρμόζει το pH του εναιωρήματος μεταξύ του 6 και του 8. Το προτιμώμενο ρυθμιστικό διάλυμα μπορεί να επιλεγεί μεταξύ φωσφορικού νατρίου, μονοένυδρου φωσφορικού νατρίου, φωσφορικού καλίου, ρυθμιστικού διαλύματος TRIS. Στην παρούσα εφεύρεση προτιμάται η χρήση φωσφορικού νατρίου.

Ο ρυθμιστής του pH χρησιμοποιείται σε ποσότητα που ρυθμίζει το pH του εναιωρήματος της Αριπιπραζόλης στο επιθυμητό επίπεδο. Εάν το pH πρέπει να αυξηθεί, χρησιμοποιείται κάποια βάση ως ρυθμιστής του pH, όπως υδροξείδιο του νατρίου, υδροξείδιο του καλίου, ή υδροξείδιο του μαγνησίου. Προτιμάται η χρήση υδροξειδίου του νατρίου. Όταν απαιτείται μείωση του pH, χρησιμοποιείται κάποιος όξινος ρυθμιστής του pH, όπως υδροχλωρικό οξύ, οξικό οξύ.

Το παρακάτω παράδειγμα καταδεικνύει την προτιμώμενη απόδοση σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση χωρίς να περιορίζει το εύρος ή το πνεύμα της εφεύρεσης:

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ

Παράδειγμα 1 :

Πίνακας 1 : Σκεύασμα 1 - το προτιμώμενο σκεύασμα για το σετ φιαλιδίων

Η μέθοδος που ακολουθήθηκε για την παρασκευή του Σκευάσματος 1 περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:

- Ενστάλαξη Αριπιπραζόλης, Καρβοξυμεθυλοκυτταρινικού νατρίου, Μαννιτόλης, Μονοβασικού μονοένυδρου φωσφορικού νατρίου σε ύδωρ κατάλληλο για έγχυση και ρύθμιση του pH με υδροξείδιο του νατρίου.

- Ασηπτική παρασκευή εναιωρήματος μέσω διαδικασίας υγρής άλεσης.

- Πλήρωση του εναιωρήματος σε φιαλίδια.

- Λυοφιλοποίηση σε φιαλίδια για τη λήψη κόνεως στο φιαλίδιο.

- Σφράγισμα του φιαλιδίου.

- Πλήρωση δεύτερου φιαλιδίου με το αραιωτικό μέσο (ύδωρ κατάλληλο για έγχυση).

Το λυοφιλοποιημένο μείγμα σε σχήμα καψακίων ανασυντίθενται με προκαθορισμένη ποσότητα αποστειρωμένου ύδατος κατάλληλου για έγχυση κατά τη χρονική στιγμή της ένεσης.

Ενόσω η παρούσα εφεύρεση περιγράφεται αναφορικά με την παρούσα προσέγγιση, όσοι είναι γνώστες του αντικειμένου αντιλαμβάνονται ότι ενδέχεται να γίνουν αρκετές αλλαγές και τροποποιήσεις στην εφεύρεση, χωρίς ωστόσο να υπάρξουν αποκλίσεις από το πνεύμα και τον στόχο αυτής, όπως αναφέρεται στο παράρτημα των αξιώσεων.

Claims (11)

ΑΞΙΩΣΕΙΣ

1. Ένα φαρμακευτικό σκεύασμα που παρέχει παρατεταμένη αποδέσμευση μετά την παρεντερική χορήγηση, το οποίο περιέχει Αριπιπραζόλη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής ως δραστική ουσία, ένα μέσο εναιώρησης, ένα διογκωτικό και ένα ρυθμιστικό μέσο.

2. Το φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 1, το οποίο περιέχει άνυδρη Αριπιπραζόλη.

3. Το φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 1, όπου το μέσο εναιώρησης επιλέγεται μεταξύ καρβοξυμεθυλοκυτταρινικού νατρίου, υδροξυπροπυλοκυτταρίνης, υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνης, πολυβινυλοπυρρολιδόνης.

4. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου το διογκωτικό επιλέγεται μεταξύ μαννιτόλης, σακχαρόζης, μαλτόζης, ξυλιτόλης, αμύλου και σορβιτόλης.

5. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου το ρυθμιστικό μέσο επιλέγεται μεταξύ φωσφορικού νατρίου, μονοένυδρου φωσφορικού νατρίου, φωσφορικού καλίου, ρυθμιστικού διαλύματος TRIS.

6. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με οποιαδήποτε προηγούμενη αξίωση, το οποίο να περιέχει επίσης ρυθμιστικό μέσο του pH, όπως υδροξείδιο του νατρίου.

7. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με οποιαδήποτε προηγούμενη αξίωση, το οποίο κατά προτίμηση περιέχει καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο σε ποσότητα 4%-10% β/κ.β., μαννιτόλη, φωσφορικό νάτριο και υδροξείδιο του νατρίου ώστε να ρυθμιστεί το pH μεταξύ περίπου 6 έως 8.

8. Το φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, το οποίο να είναι υπό μορφή λυοφιλοποιημένης κόνεως σε φιαλίδιο.

9. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 8, το οποίο μετατρέπεται εκ νέου σε εναιώρημα με χρήση στείρου ύδατος κατάλληλου για έγχυση ακριβώς πριν την ένεση.

10. Μια μέθοδος για την παρασκευή φαρμακευτικού σκευάσματος περιέχοντος Αριπιπραζόλη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής ως δραστική ουσία καθώς και ένα μέσο εναιώρησης, ένα διογκωτικό και ένα ρυθμιστικό μέσο, η οποία μέθοδος αποτελείται από τα κάτωθι:

- Ενστάλαξη της φαρμακευτικής δραστικής ουσίας μαζί με τα μη δραστικά έκδοχα σε ύδωρ κατάλληλο για έγχυση και ρύθμιση του pH.

- Ασηπτική παρασκευή εναιωρήματος μέσω διαδικασίας υγρής άλεσης.

- Πλήρωση του εναιωρήματος σε φιαλίδια.

- Λυοφιλοποίηση σε φιαλίδια για τη λήψη κόνεως στο φιαλίδιο.

- Σφράγισμα του φιαλιδίου.

- Πλήρωση δεύτερου φιαλιδίου με το αραιωτικό μέσο (ύδωρ κατάλληλο για έγχυση).

11. Η μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 10, όπου το μέσο εναιώρησης είναι καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, το διογκωτικό είναι μαννιτόλη και το ρυθμιστικό μέσο είναι φωσφορικό νάτριο.