EA023951B1 - Лиофилизированный состав арипипразола - Google Patents
Лиофилизированный состав арипипразола Download PDFInfo
- Publication number
- EA023951B1 EA023951B1 EA201391818A EA201391818A EA023951B1 EA 023951 B1 EA023951 B1 EA 023951B1 EA 201391818 A EA201391818 A EA 201391818A EA 201391818 A EA201391818 A EA 201391818A EA 023951 B1 EA023951 B1 EA 023951B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- aripiprazole
- suspension
- lyophilized
- lyophilized composition
- particles
- Prior art date
Links
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 201
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 199
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 161
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 179
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 77
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 54
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 27
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims abstract description 27
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims abstract description 25
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 199
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 69
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 16
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 15
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 claims description 11
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 10
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 10
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 10
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 8
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000013029 homogenous suspension Substances 0.000 abstract 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 38
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 22
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 13
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- -1 4-phenylpiperazino Chemical group 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 6
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 4
- UXQBDXJXIVDBTF-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one;hydrate Chemical compound O.ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl UXQBDXJXIVDBTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000790 scattering method Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 2
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNRGQMMCGHDTEI-FUNVUKJBSA-N 1H-indole-3-carboxylic acid [(1R,5S)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] ester Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CNC2=C1 ZNRGQMMCGHDTEI-FUNVUKJBSA-N 0.000 description 1
- ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008620 Fagopyrum esculentum Species 0.000 description 1
- 235000009419 Fagopyrum esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUTXTARXLVFHDK-UHFFFAOYSA-N Haloperidol decanoate Chemical compound C1CC(OC(=O)CCCCCCCCC)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 GUTXTARXLVFHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001812 Hyssopus officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010650 Hyssopus officinalis Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N fluphenazine decanoate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)CCCCCCCCC)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001374 fluphenazine decanoate Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960005007 haloperidol decanoate Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(4-pyrrolidin-1-ylbut-2-ynyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N(C)CC#CCN1CCCC1 HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Задачей изобретения является создание лиофилизированного порошкового состава арипипразола, который проявляет хорошую диспергируемость и легко диспергируется в гомогенную суспензию при восстановлении водой. Изобретение относится к лиофилизированному составу арипипразола, полученного способом, включающим в себя стадии распыления для замораживания суспензии арипипразола, содержащей (I) арипипразол, (II) носитель для арипипразола и (III) воду для инъекций, и сушки.
Description
Область техники
По заявке на данное изобретение испрашивается приоритет предварительной заявки США с серийным номером 61/494088, зарегистрированной 7 июня 2011 г. под названием Лиофилизированный состав. Описание вышеуказанной заявки полностью включено в настоящий документ путем ссылки.
Настоящее изобретение относится к лиофилизированному составу, содержащему арипипразол. Уровень техники
Предпосылки создания изобретения
В патенте США № 5006528 (ОкЫто с( а1.) раскрыты 7-[(4-фенилпиперазино)бутокси]карбостирилы, включая арипипразол, в качестве антагонистов допаминергических нейротрансмиттеров. Арипипразол является атипичным антипсихотическим агентом, полезным при лечении шизофрении, и имеет следующую структуру:
Арипипразол плохо растворим в воде (<1 мкг/мл при комнатной температуре).
Стерильный препарат арипипразола для инъекций длительного действия предпочтителен в качестве лекарственной формы тем, что он улучшает соблюдение пациентами режима лечения и тем самым снижает частоту рецидивов при лечении шизофрении.
Примеры известных лекарственных препаратов длительного действия для лечения шизофрении включают галоперидола деканоат и флуфеназина деканоат, оба они содержат плохо растворимые в воде сложноэфирные соединения, растворенные в кунжутном масле. Также известны микрокапсулы, содержащие рисперидон (\УО 95/13814) и оланзапин (\УО 99/12549).
Список цитируемой литературы
Патентная литература.
Патентная литература 1: патент США № 5006528.
Патентная литература 2: \УО 2005/041937.
Патентная литература 3: \УО 1995/13814.
Патентная литература 4: \УО 1999/12549.
Патентная литература 5: \УО 2003/26659.
Непатентная литература.
Непатентная литература 1: 1оитпа1 о£ РЬаттасеийса1 8аспсс5. νοί. 92, Νο. 2, 319-332 (2003).
Краткое описание сущности изобретения
Техническая проблема
Авторы настоящего изобретения попытались разработать предварительно заполненный шприц (предварительно заполненный шприц для инъекций должен быть подготовлен непосредственно перед использованием), содержащий лиофилизированный препарат арипипразола и воду для инъекций, которые смешивают вместе непосредственно перед применением для восстановления готовой к использованию суспензии.
Для получения такого предварительного заполненного шприца шприц необходимо заполнить лиофилизированным составом арипипразола. Для удобства заполнения предпочтительно использовать лиофилизированный порошкообразный арипипразол. В частности, порошок предпочтительно использовать для получения точной навески фармацевтического препарата для заполнения шприца.
Для заполнения шприца порошком обычно применяются способы с использованием сыпучего порошка как такового или высушенного распылением порошка. Однако при использовании данных способов арипипразол или содержащие арипипразол частицы проявляют плохую диспергируемость и невозможно образование гомогенной суспензии в шприце. Соответственно была осуществлена попытка наполнения шприца порошком, полученным путем размалывания спекшегося лиофилизированного состава арипипразола, раскрытого в \УО 2005/041937. Однако полученный порошковый лиофилизированный состав арипипразола проявлял плохую диспергируемость при восстановлении в воде; поэтому образование гомогенной суспензии было затруднено. Этот результат был неожиданным, поскольку спекшийся лиофилизированный состав арипипразола легко восстанавливался в гомогенную суспензию путем добавления к нему воды. (Указанный выше результат был обнаружен авторами изобретения и не был ранее известен. Подробности описаны ниже в качестве сравнительного примера).
Термин диспергируемость в данном описании относится к уровню дисперсии порошкового состава в воде, когда воду добавляют в емкость, заполненную порошковым составом. Соответственно, выражение обладает плохой диспергируемостью или плохое диспергирование в контексте настоящего документа относится к свойству, когда при добавлении воды в емкость, заполненную порошковым составом, вода плохо проникает в порошок, а порошковый состав сложно диспергировать в воде. При диспергировании в воде порошкового состава, полученного путем измельчения спекшегося лиофилизиро- 1 023951 ванного состава арипипразола, наблюдались такие проблемы, как образование комков, а часть его оставалась в виде порошка из-за того, что в него не проникала вода.
Поэтому существует необходимость в разработке лиофилизированного порошкового состава арипипразола, который проявляет хорошую диспергируемость и легко диспергируется в гомогенную суспензию после восстановления водой.
Решение проблемы
Изобретение, изложенное в данном описании, например, включает пункты, перечисленные ниже. В настоящем документе % (вес./вес.) означает весовые %, а % вес./об. Означает объемные проценты.
la. Лиофилизированный состав арипипразола, полученный способом, включающим в себя следующие стадии:
распыление для замораживания суспензии арипипразола, содержащей:
(I) арипипразол, (II) носитель для арипипразола, (III) воду для инъекций; и сушка.
Более конкретно, лиофилизированный состав по п.1а может быть описан в п.1Ь.
lb. Лиофилизированный состав, полученный способом, включающим в себя стадии распыления-замораживания суспензии арипипразола, содержащей:
(I) арипипразол, (II) носитель для арипипразола, (III) воду для инъекций, с образованием замороженных распылением частиц; и сушка замороженных распылением частиц для получения лиофилизированных распылением частиц.
2. Лиофилизированный состав по п.1а или 1Ь, состоящий, по существу, из частиц (лиофилизированных частиц) с размером частиц, по существу, 30 мкм или больше (предпочтительно 50 мкм или больше, более предпочтительно 70 мкм или больше и еще более предпочтительно 75 мкм или больше).
3. Лиофилизированный состав по любому одному из пп.1а, 2, содержащий арипипразол в количестве 50% (вес./вес.) или больше (предпочтительно 60% (вес./вес.) или больше и более предпочтительно 70% (вес./вес.) или больше).
4. Лиофилизированный состав по любому одному из пп.1а-3, который имеет насыпную плотность порошка от 0,05 до 0,5 г/мл (предпочтительно от 0,08 до 0,4 г/мл и еще более предпочтительно от 0,1 до 0,3 г/мл).
5. Лиофилизированный состав по любому одному из пп.1а-4, в котором арипипразол имеет средний размер частиц от примерно 1 до примерно 10 мкм.
6. Лиофилизированный состав по п.5, в котором арипипразол имеет средний размер частиц примерно 2,5 мкм.
7а. Лиофилизированный состав по любому одному из пп.1а-6, содержащий по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из суспендирующих агентов, наполнителей и буферов.
7Ь. Лиофилизированный состав по любому одному из пп.1а-7а, в котором суспензия арипипразола содержит в качестве носителя по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из суспендирующих агентов, наполнителей и буферов.
8а. Лиофилизированный состав по любому одному из пп.1а-7Ь, содержащий:
(П-а) один или несколько суспендирующих агентов, (П-Ь) один или несколько наполнителей и (П-с) один или несколько буферов.
8Ь. Лиофилизированный состав по любому одному из пп.1а-8а, в котором суспензия арипипразола содержит в качестве носителя:
(П-а) один или несколько суспендирующих агентов, (П-Ь) один или несколько наполнителей и (П-с) один или несколько буферов.
9а. Лиофилизированный состав по любому одному из пп.1а-8Ь, содержащий:
(П-а) карбоксиметилцеллюлозу или ее соль, (П-Ь) маннит и (П-с) фосфат натрия.
9Ь. Лиофилизированный состав по любому одному из пп.1а-9а, в котором суспензия арипипразола содержит в качестве носителя:
(П-а) карбоксиметилцеллюлозу или ее соль, (П-Ь) маннит и (П-с) фосфат натрия.
10а. Лиофилизированный состав по любому одному из пп.1а-9Ь, дополнительно содержащий (IV) рН-регулирующий агент.
- 2 023951
10Ь. Лиофилизированный состав по любому одному из пп.1а-10а, в котором суспензия арипипразола дополнительно содержит (IV) рН-регулирующий агент.
11. Лиофилизированный состав по п.10а или 10Ь, в котором рН-регулирующим агентом является гидроксид натрия.
12. Лиофилизированный состав по любому одному из пп.1а-11, содержащий:
(I) арипипразол, (ΙΙ-а) карбоксиметилцеллюлозу или ее натриевую соль, (11-Ь) маннит, (ΙΙ-с) фосфат натрия (для доведения рН примерно до 7) и, необязательно, (IV) гидроксид натрия (для доведения рН до примерно 7).
13. Лиофилизированный состав по любому одному из пп.1а-12, в котором арипипразол находится в форме моногидрата.
14а. Способ получения лиофилизированного состава арипипразола, включающий в себя следующие стадии:
(е'-1) замораживание распылением суспензии арипипразола, имеющего средний размер частиц в диапазоне от примерно 1 до 10 мкм, для получения замороженных распылением частиц; и (е'-2) сушка замороженных распылением частиц для получения лиофилизированных частиц.
14Ь. Способ получения лиофилизированного состава арипипразола, включающий в себя стадии:
(б') уменьшение среднего размера частиц арипипразола в первичной суспензии, полученной смешиванием арипипразола, носителя для арипипразола и воды, до диапазона от примерно 1 до примерно 10 мкм с образованием конечной суспензии;
(е'-1) замораживание распылением суспензии арипипразола, имеющего средний размер частиц в диапазоне от примерно 1 до 10 мкм, для получения замороженных распылением частиц;
(е'-2) сушка замороженных распылением частиц для получения лиофилизированных частиц.
14с. Способ получения лиофилизированного состава арипипразола, включающий в себя следующие стадии:
(с') смешивание арипипразола, стерильного носителя для арипипразола и воды с получением первичной суспензии;
(б') уменьшение среднего размера частиц арипипразола в первичной суспензии до диапазона от примерно 1 до примерно 10 мкм с получением конечной суспензии;
(е'-1) замораживание распылением суспензии арипипразола, имеющего средний размер частиц в диапазоне от примерно 1 до 10 мкм, для получения замороженных распылением частиц;
(е'-2) сушка замороженных распылением частиц для получения лиофилизированных частиц.
Способы получения лиофилизированного состава по пп.14а-14с являются предпочтительными в качестве способов получения лиофилизированного состава по любому одному из пп.1а-13.
15. Способ получения лиофилизированного состава арипипразола по любому одному из пп.1а-13, включающий в себя следующие стадии:
(a) изготовление стерильного сыпучего арипипразола, имеющего заданное распределение частиц по размерам;
(b) изготовление стерильного носителя для стерильного сыпучего арипипразола;
(c) смешивание арипипразола и носителя с образованием стерильной первичной суспензии, содержащей арипипразол;
(б) уменьшение среднего размера частиц арипипразола в стерильной первичной суспензии до диапазона от примерно 1 до примерно 10 мкм для образования стерильной конечной суспензии;
(е) распыление для замораживания конечной суспензии и сушку.
16. Способ по любому одному из пп.14а, 15, в котором уменьшение среднего размера частиц арипипразола в (стерильной первичной) суспензии проводят путем влажного помола.
17. Способ по любому одному из пп.14а-16, в котором распыление на стадии (е) или (е'-1) представляет собой либо распыление при низкой температуре для замораживания, либо распыление при пониженном давлении для замораживания.
18. Способ по любому одному из пп.14а-17, дополнительно включающий в себя отбор частиц (лиофилизированных частиц) с размером частиц 30 мкм или больше (предпочтительно 50 мкм или больше, более предпочтительно 70 мкм или больше или еще более предпочтительно 75 мкм или больше).
19. Лиофилизированный состав по любому одному из пп.1а-13, который имеет хорошую диспергируемость и образует гомогенную суспензию арипипразола при восстановлении водой.
20. Лиофилизированный состав по любому одному из пп. 1а-13 и 19, содержащий частицы с размером меньше 75 мкм в количестве 15% (вес./вес.) или меньше.
21. Гомогенная суспензия арипипразола, восстановленная из лиофилизированного состава по любому одному из пп. 1а-13, 19 и 20 путем добавления к нему воды.
22. Состав арипипразола, который содержит арипипразол и носитель для арипипразола, и который находится в форме порошка (предпочтительно, имеющего размер частиц 1 мм или меньше), причем частицы порошка являются сферическими и пористыми.
- 3 023951
23. Состав арипипразола по п.22, содержащий лиофилизированные частицы (предпочтительно, лиофилизированные распылением частицы), имеющие размер, по существу, 30 мкм или больше (предпочтительно 50 мкм или больше, более предпочтительно 70 мкм или больше или еще более предпочтительно 75 мкм или больше).
24. Состав арипипразола по п.22 или 23, содержащий арипипразол в количестве 50% (вес./вес.) или больше (предпочтительно 60% (вес./вес.) или больше и еще более предпочтительно 70% (вес./вес.) или больше).
25. Состав арипипразола по любому одному из пп.22-24, который имеет насыпную плотность материала от 0,05 до 0,5 г/мл, более предпочтительно от 0,08 до 0,4 г/мл и еще более предпочтительно от 0,1 до 0,3 г/мл.
26. Состав арипипразола по любому одному из пп.22-25, в котором арипипразол имеет средний размер частиц от примерно 1 до примерно 10 мкм.
27. Состав арипипразола по п.26, в котором арипипразол имеет средний размер частиц примерно 2,5 мкм.
28. Состав арипипразола по любому одному из пп.22-27, содержащий частицы с размером меньше 75 мкм в количестве 15% (вес./вес.) или меньше.
29. Состав арипипразола по любому одному из пп.22-28, который представляет собой лиофилизированный состав.
30. Состав арипипразола по п.29, который является лиофилизированным распылением составом.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показаны внешний вид (фотография слева) и состояние поверхности (фотография справа) лиофилизированных распылением частиц, полученных распылительной лиофильной сушкой 10%-ной суспензии и собранных между ситами 75 и 250 мкм. Белая полоса в нижней правой части фотографии слева указывает 1 мм, а белая полоса в нижней левой части фотографии справа указывает 20 мкм.
На фиг. 2 показаны внешний вид (фотография слева) и состояние поверхности (фотография справа) лиофилизированных распылением частиц, полученных распылительной лиофильной сушкой 10%-ной суспензии и собранных между ситами 250 и 500 мкм. Белая полоса в нижней правой части фотографии слева указывает 1 мм, и белая полоса в нижней левой части фотографии справа указывает 20 мкм.
На фиг. 3 показаны внешний вид (фотография слева) и состояние поверхности (фотография справа) лиофилизированных распылением частиц, полученных распылительной лиофильной сушкой 10%-ной суспензии и собранных между ситами 500 и 1000 мкм. Белая полоса в нижней правой части фотографии слева указывает 1 мм, и белая полоса в нижней левой части фотографии справа указывает 20 мкм.
На фиг. 4 показаны внешний вид (фотография слева) и состояние поверхности (фотография справа) лиофилизированных распылением частиц, полученных распылительной лиофильной сушкой 20%-ной суспензии и собранных между ситами 75 и 250 мкм. Белая полоса в нижней правой части фотографии слева указывает 1 мм, и белая полоса в нижней левой части фотографии справа указывает 20 мкм.
На фиг. 5 показаны внешний вид (фотография слева) и состояние поверхности (фотография справа) лиофилизированных распылением частиц, полученных распылительной лиофильной сушкой 20%-ной суспензии и собранных между ситами 250 и 500 мкм. Белая полоса в нижней правой части фотографии слева указывает 1 мм, и белая полоса в нижней левой части фотографии справа указывает 20 мкм.
На фиг. 6 показаны внешний вид (фотография слева) и состояние поверхности (фотография справа) лиофилизированных распылением частиц, полученных распылительной лиофильной сушкой 20%-ной суспензии и собранных между ситами 500 и 1000 мкм. Белая полоса в нижней правой части фотографии слева указывает 1 мм, и белая полоса в нижней левой части фотографии справа указывает 20 мкм.
На фиг. 7 показаны внешний вид (фотография слева) и состояние поверхности (фотография справа) лиофилизированных распылением частиц, полученных распылительной лиофильной сушкой 30%-ной суспензии и собранных между ситами 75 и 250 мкм. Белая полоса в нижней правой части фотографии слева указывает 1 мм, и белая полоса в нижней левой части фотографии справа указывает 20 мкм.
На фиг. 8 показаны внешний вид (фотография слева) и состояние поверхности (фотография справа) лиофилизированных распылением частиц, полученных распылительной лиофильной сушкой 30%-ной суспензии и собранных между ситами 250 и 500 мкм. Белая полоса в нижней правой части фотографии слева указывает 1 мм, и белая полоса в нижней левой части фотографии справа указывает 20 мкм.
На фиг. 9 показаны внешний вид (фотография слева) и состояние поверхности (фотография справа) лиофилизированных распылением частиц, полученных распылительной лиофильной сушкой 30%-ной суспензии и собранных между ситами 500 и 1000 мкм. Белая полоса в нижней правой части фотографии слева указывает 1 мм, и белая полоса в нижней левой части фотографии справа указывает 20 мкм.
На фиг. 10 показаны внешний вид (фотография слева) и состояние поверхности (фотография справа) лиофилизированных распылением частиц, полученных распылительной лиофильной сушкой 10%ной суспензии и собранных между ситами 75 и 250 мкм. Белая полоса в нижней правой части фотографии слева указывает 50 мкм, и белая полоса в нижней левой части фотографии справа указывает 4 мкм.
На фиг. 11 показаны внешний вид (фотография слева) и состояние поверхности (фотография справа) лиофилизированных распылением частиц, полученных распылительной лиофильной сушкой 10%- 4 023951 ной суспензии и прошедших через сито 75 мкм. Белая полоса в нижней правой части фотографии слева указывает 50 мкм, и белая полоса в нижней левой части фотографии справа указывает 4 мкм.
На фиг. 12 показаны внешний вид (фотография слева) и состояние поверхности (фотография справа) порошка, полученного измельчением продукта, лиофилизированного во флаконе (лиофилизированного во флаконе продукта), и собранного между ситами 75 и 250 мкм. Белая полоса в нижней правой части фотографии слева указывает 50 мкм, и белая полоса в нижней левой части фотографии справа указывает 4 мкм.
На фиг. 13 показаны внешний вид (фотография слева) и состояние поверхности (фотография справа) порошка, полученного измельчением продукта, лиофилизированного во флаконе, и прошедшего через сито 75 мкм. Белая полоса в нижней правой части фотографии слева указывает 50 мкм, и белая полоса в нижней левой части фотографии справа указывает 4 мкм.
На фиг. 14 показан внешний вид суспензии, полученной диспергированием в воде неизмельченного (спекшегося) лиофилизированного во флаконе продукта.
На фиг. 15 показан внешний вид суспензии, полученной просеиванием лиофилизированного распылением продукта для сбора порошка, полученного между ситами 75 и 250 мкм, и диспергированием порошка в воде.
На фиг. 16 показан внешний вид суспензии, полученной просеиванием лиофилизированного распылением продукта для сбора порошка, который прошел через сито 75 мкм, и диспергированием порошка в воде.
На фиг. 17 показан внешний вид суспензии, полученной размалыванием лиофилизированного во флаконе продукта во флаконе, просеиванием порошка для сбора порошка, который прошел через сито 75 мкм, и диспергированием порошка в воде.
На фиг. 18 показан внешний вид суспензии, полученной размалыванием лиофилизированного во флаконе продукта во флаконе, просеиванием порошка для сбора порошка, полученного между ситами 75 и 250 мкм, и диспергированием порошка в воде.
Описание вариантов осуществления изобретения
Данное изобретение более подробно описано ниже. Очевидно, что мкм указывает на такую же длину как мкм.
Настоящее изобретение относится к следующему фармацевтическому препарату: лиофилизированному составу арипипразола, полученному способом, включающим в себя следующие стадии:
распыление для замораживания суспензии арипипразола, содержащей:
(I) арипипразол, (II) носитель для арипипразола, (III) воду для инъекций; и сушка.
Данный лиофилизированный состав получен путем изготовления суспензии арипипразола, содержащей компоненты (^-(Ш), и затем путем проведения распылительной лиофильной сушки суспензии. Суспензия арипипразола является гомогенной суспензией. Особенно предпочтительная конечная суспензия арипипразола, полученная способом изготовления, описанным ниже.
Этот лиофилизированный состав представляет собой порошок и демонстрирует хорошую диспергируемость в воде. Соответственно, лиофилизированный состав может легко восстанавливаться в гомогенную суспензию путем добавления воды. Полученная суспензия имеет те же свойства, что и суспензия до проведения распылительной лиофильной сушки. В частности, когда количество воды, добавленной для восстановления, такое же, как количество воды, потерянное при лиофилизации, полученная суспензия имеет такие же структуру и свойства, как суспензия до проведения распылительной лиофильной сушки.
Более конкретно, лиофилизированный состав после восстановления водой может давать суспензию для инъекций, которая способна высвобождать арипипразол в терапевтическом количестве в течение по меньшей мере 1 недели, предпочтительно в течение 2, 3 или 4 недель и до 6 недель или большего времени, при введении с помощью инъекции (предпочтительно внутримышечной). Суспензия для инъекций способна высвобождать арипипразол в терапевтическом количестве в течение по меньшей мере 1 недели, предпочтительно по меньшей мере 2 недель, более предпочтительно по меньшей мере 3 недель и еще более предпочтительно по меньшей мере 4 недель.
Этот лиофилизированный состав имеет форму порошка. Этот порошок состоит, по существу, из частиц, содержащих (I) арипипразол и (II) носитель для арипипразола. Поскольку лиофилизированный состав по настоящему изобретению получен путем распылительной лиофильной сушки суспензии, полученные частицы обычно имеют размер частиц 1 мм или меньше. В настоящем описании частицы иногда называют лиофилизированные распылением частицы.
Хотя причина не ясна, указанные лиофилизированные распылением частицы с чрезмерно малым размером неожиданно имеют тенденцию плохо диспергироваться при добавлении к ним воды для восстановления. Порошковый состав, полученный распылительной лиофильной сушкой, обычно не содер- 5 023951 жит частицы с малыми размерами в таком количестве, чтобы вызвать плохую диспергируемость, и поэтому удаление частиц малого размера необязательно, но предпочтительно.
То есть, лиофилизированный состав предпочтительно состоит из частиц с размером частиц больше определенного значения. Более конкретно, лиофилизированный состав предпочтительно состоит из частиц с размером, по существу, 30 мкм или больше, более предпочтительно с размером, по существу, 50 мкм или больше, еще более предпочтительно с размером, по существу, 70 мкм или больше и особенно предпочтительно с размером 75 мкм или больше. Такой лиофилизированный состав может быть получен, например, путем просеивания лиофилизированного состава распылением с использованием сита, имеющего определенный размер отверстий. Более конкретно, например, лиофилизированный состав, полученный путем распылительной лиофильной сушки суспензии, просеивают с использованием сита, имеющего размер отверстий 30 мкм, и порошок, который остается на сите, собирают, получая лиофилизированный состав с размером частиц по существу, 30 мкм или больше. Фраза по существу, 30 мкм или больше означает полученные с помощью методики отбора частиц 30 мкм или больше (например, просеиванием) и не означает, что состав не содержит частиц с размером меньше 30 мкм.
Кроме того, даже если состав не является лиофилизированным составом, состоящим из частиц с размером больше определенного значения, может предпочтительно использоваться любой лиофилизированный состав, который не содержит частиц малого размера в таком количестве, чтобы вызвать плохую диспергируемость. Как описано выше, из-за того что порошковый состав, полученный путем распылительной лиофильной сушки, обычно не содержит частицы малого размера в таком количестве, чтобы вызвать плохую диспергируемость, такой лиофилизированный распылением состав является предпочтительным. Конкретные примеры таких составов включают лиофилизированный состав, содержащий частицы с размером меньше 75 мкм в количестве предпочтительно 15% (вес./вес.) или меньше, более предпочтительно 10% (вес./вес.) или меньше и еще более предпочтительно 8% (вес./вес.) или меньше. Долю частиц в составе можно определить путем просеивания с использованием сита, имеющего размер отверстий 75 мкм, сбора части порошка, прошедшей через сито, измерения веса собранной части и вычисления доли этой части порошка от общей массы лиофилизированного состава.
Размер лиофилизированных распылением частиц зависит от степени дисперсии аэрозоля (размера капель аэрозоля) во время распыления и, таким образом, может соответствующим образом корректироваться за счет изменения давления при распылении, отверстия сопла распылителя и т.д. во время распыления. Кроме того, поскольку частицы получают путем распылительной лиофильной сушки, частицы могут быть приблизительно сферическими.
Лиофилизированный состав (лиофилизированные распылением частицы) по настоящему изобретению предпочтительно содержит арипипразол в количестве 50% (вес./вес.) или больше, более предпочтительно 60% (вес./вес.) или больше и еще более предпочтительно 70% (вес./вес.) или больше.
Насыпная плотность лиофилизированного состава по настоящему изобретению (т.е. лиофилизированных распылением частиц) предпочтительно составляет от 0,05 до 0,5 г/мл, более предпочтительно от 0,08 до 0,4 г/мл и еще более предпочтительно от 0,1 до 0,3 г/мл. Насыпная плотность в контексте настоящего изобретения относится к значению, полученному путем засыпки лиофилизированного состава (порошка) в мерный цилиндр, измерения объема и вес состава и деления массы на объем.
Носитель может включать один или несколько суспендирующих агентов, один или несколько наполнителей и один или несколько буферов. Более конкретно, носителем является по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из суспендирующих агентов, наполнителей и буферов.
Суспендирующий агент присутствует в количестве от примерно 0,2 до примерно 10% (вес./об.), предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 5% (вес./об.) в расчете на стерильный состав для инъекций. Стерильный состав для инъекций в контексте настоящего изобретения относится к стерильной гомогенной суспензии арипипразола, содержащей вышеуказанные компоненты (Ι)-(ΙΙΙ) (включая суспензию до распылительной лиофильной сушки и суспензию, полученную путем восстановления лиофилизированного состава водой). Примеры суспендирующих агентов, пригодных для использования, включают, но не ограничиваются ими, один, два или несколько из следующих веществ: натриевую карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Из них натриевая карбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон являются предпочтительными.
Другие суспендирующие агенты, пригодные для использования в качестве носителя для арипипразола, включают различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, природные соединения и поверхностно-активные вещества (включая неионные и ионные ПАВ), такие как цетилпиридиния хлорид, желатин, казеин, лецитин (фосфатид), декстран, глицерин, аравийскую камедь, холестерин, трагакант, стеариновую кислоту, хлорид бензалкония, стеарат кальция, моностеарат глицерина, цетостеариловый спирт, цетомакроголевый эмульгирующий воск, сложные эфиры сорбитана, алкиловые эфиры полиоксиэтилена (например, макроголэфиры, такие как цетомакрогол 1000), полиоксиэтиленовые производные касторового масла, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (например, доступные в продаже Т\уссп (торговая марка), такие как Т\уссп 20 (торговая марка) и Т\уссп 80 (торговая марка) (1С1 8рсс1а11у СНсписаЕ): полиэтиленгликоли (например, СагЬоуах 3350 (торговая марка) и СагЬоуах 1450 (торговая
- 6 023951 марка), а также СатЬоро1 934 (Ишоп СатЫбе)), додецилтриметиламмониябромид, полиоксиэтиленстеараты, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, додецилсульфат натрия, кальциевую карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозы (например, НРС, НРС-8Ь и НРС-Ь), метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллическую целлюлозу, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт (РУЛ), 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноловый полимер с этиленоксидом и формальдегидом (известный также как тилоксапол, суперион и тритон), полоксамеры (например, Р1иготс Р68 (торговая марка) и Р1иготс Р108 (торговая марка), которые являются блок-сополимерами этиленоксида и пропиленоксида); полоксамины (например, Тейошс 908 (торговая марка), также известный как Ро1о\аиппе 908 (торговая марка), который представляет собой тетрафункциональный блок-сополимер, полученный в результате последовательного введения пропиленоксида и этиленоксида в этилендиамин (ВЛ8Р ХУуапбоНе Согрогабоп, Раг81ррапу, N.1.)); заряженные фосфолипиды, такие как димиристоилфосфатидилглицерин, диоктилсульфосукцинат (ΌΘδδ); Текошс 1508 (торговая марка) (Т-1508) (ВЛ8Р ХУуапбоПе Сотротайоп), диалкиловые сложные эфиры натриевой соли сульфоянтарной кислоты (например, Аето§о1 ОТ (торговая марка), который представляет собой диоктиловый эфир натриевой соли сульфоянтарной кислоты (Лшепсап СуапатЮ)); Эиропо1 Р (торговая марка), который является лаурилсульфатом натрия (ОпРоШ), Ттйоп Х-200 (торговая марка), который является сульфонатом алкиларилового простого полиэфира (КоЬт и Наак); Стойе81а8 Р-110, который представляет собой смесь стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы (Сгоба 1пс); п-изононилфеноксиполи(глицидол), также известный как О1ш-100 (торговая марка) или 5>игГас1ап1 10-0 (торговая марка) (О1ш Скеипсак, §1атГотб, СТ); Стобе81а8 §Ь-400 (Сгоба, 1пс.) и 8Л90НСО, который представляет собой С8Н3-Си2(СОЖСН3))-СН2(СНОН)4(СН2ОН)2 (Еа§1тап Кобак Со.), деканоил-^метилглюкамид; н-додецил-β -Ό-глюко пиранозид; н-гептил-З-О-глюкопиранозид; нонаноил-^метилглюкамид;
н-децил-β -Ό -мальтопиранозид;
гептаноил^-метилглюкамид;
н-гексил-З-Э-глюкопиранозид;
октаноил-^метилглюкамид;
н-децил-З-О-глюкопиранозид; н-додецил-З-Э-мальтозид; н-гептил-З-О-тиоглюкозид; н-нонил-З-О-глюкопиранозид;
н-октил-З-О-глюкопиранозид; октил-З-О-тиоглюкопиранозид и т.п.
Большинство этих суспендирующих агентов являются известными фармацевтическими вспомогательными веществами и подробно описаны в НапбЬоок оГ РНаттасеибса1 Е\с1р1еп15, совместно публикуемой Американской фармацевтической ассоциацией и Фармацевтическим обществом Великобритании (ТНе РЬаттасеибса1 Ргекк, 1986), которая специально включена путем ссылки. Суспендирующие агенты доступны в продаже и/или могут быть получены по методикам, известным в данной области. Суспендирующие агенты можно использовать по отдельности или в комбинации двух или нескольких агентов.
Когда средний размер частиц арипипразола в суспензии составляет примерно 1 мкм или больше, то особенно предпочтительными являются карбоксиметилцеллюлоза или ее натриевые соли.
Наполнитель (также называемый криопротектором/лиопротектором) может использоваться в таком количестве, чтобы сделать стерильный состав для инъекций приблизительно изотоничным крови во время введения. Более конкретно, наполнитель присутствует в количестве от примерно 1 до примерно 10% (вес./об.), предпочтительно от примерно 3 до примерно 8% (вес./об.) и более предпочтительно от примерно 4 до примерно 5% (вес./об.) в пересчете на стерильный состав для инъекций. Стерильный состав для инъекций в контексте настоящего изобретения относится к стерильной гомогенной суспензии арипипразола, содержащей вышеуказанные компоненты (Ι)-(ΙΙΙ) (включая суспензию до распылительной лиофильной сушки и суспензию, полученную путем восстановления лиофилизированного состава водой). Примеры наполнителей, пригодных для использования в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, один, два или несколько из следующих веществ: маннит, сахарозу, мальтозу, ксилит, глюкозу, крахмал, сорбит и т.п. Когда средний размер частиц арипипразола в суспензии составляет около 1 мкм или больше, то предпочтительно использовать маннит.
Буфер используется в таком количестве, чтобы довести рН водной суспензии лиофилизированного состава арипипразола до примерно 6-8, предпочтительно до примерно 7. Для достижения такого рН буфер (в зависимости от его типа) обычно используется в количестве от примерно 0,02 до примерно 2% (вес./об.), предпочтительно от примерно 0,03 до примерно 1% (вес./об.) и более предпочтительно в количестве примерно 0,1% (вес./об.) в пересчете на общую массу стерильного состава для инъекций. Стерильный состав для инъекций в контексте настоящего изобретения относится к стерильной гомогенной суспензии арипипразола, содержащей вышеуказанные компоненты (Ι)-(ΙΙΙ) (включая суспензию до распылительной лиофильной сушки и суспензию, полученную путем восстановления лиофилизированного состава водой). Примеры буферов, пригодных для использования в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, один, два или несколько из следующих буферов: фосфат натрия, фосфат калия и ТКТЗ-буфер. Из них фосфат натрия является предпочтительным.
Лиофилизированный состав по изобретению может необязательно содержать рН-регулирующий агент, который используется в таком количестве, чтобы довести рН суспензии до распылительной лиофильной сушки и водной суспензии лиофилизированного арипипразола (суспензии, полученной путем восстановления лиофилизированного состава водой) до диапазона примерно 6-7,5, предпочтительно
- 7 023951 примерно до 7, и может представлять собой кислоту или основание в зависимости от необходимости повысить или понизить рН водной суспензии лиофилизированного арипипразола, чтобы достичь желаемого нейтрального рН примерно 7. Таким образом, когда необходимо понизить рН, можно использовать кислый рН-регулирующий агент, такой как соляная кислота или уксусная кислота, предпочтительно хлористоводородная кислота. Когда необходимо повысить рН, можно использовать основный рН-регулирующий агент, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат кальция, оксид магния, гидроксид магния или предпочтительно гидроксид натрия. Такие рН-регулирующие агенты могут использоваться отдельно или в комбинации из двух или нескольких агентов.
Лиофилизированный состав по настоящему изобретению получают замораживанием распылением суспензии арипипразола, содержащей вышеуказанные компоненты (Ί)-(ΊΠ), получая замороженные распылением частицы арипипразола, и сушкой замороженных распылением частиц.
Замороженные распылением частицы содержат компоненты (Т)-(Ш) (однако вода для инъекций (III) находится в виде льда). Когда замороженные распылением частицы далее подвергают сушке, то вода для инъекций (III) удаляется из частиц с образованием частиц, содержащих компоненты (I) и (II) (лиофилизированные распылением частицы). В распылительной лиофильной сушке частицы являются пористыми (и также могут быть описаны как имеющие форму пены). Предположительно это происходит, потому что при сушке частиц теряются только участки льда из компонента (III).
Лиофилизированный распылением состав представляет собой частицы, содержащие компоненты (I) и (II), описанные выше. Соотношение компонентов (I) и (II) в частицах такое же, как в лиофилизированной суспензии.
Более конкретно, количество суспендирующего агента предпочтительно составляет от примерно 1 до примерно 5 вес.ч. на 100 вес.ч. арипипразола, количество наполнителя предпочтительно составляет от примерно 5 до примерно 25 вес.ч. на 100 вес.ч. арипипразола, а количество буфера предпочтительно составляет от примерно 0,05 до примерно 0,5 вес.ч. на 100 вес.ч. арипипразола.
Пористость может предположительно быть одной из причин, по которой лиофилизированные распылением частицы имеют прекрасную диспергируемость в воде. Однако для лиофилизированных распылением частиц независимо от их размера не наблюдается большой разницы в размерах пор частиц и т.д., в то время как лиофилизированные распылением частицы с чрезмерно малым размером частиц, как правило, имеют плохую диспергируемость в воде, как описано выше. Соответственно, диспергируемость в воде трудно объяснить только с точки зрения пористости частиц.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения лиофилизированного состава, включающему в себя следующие стадии:
(a) изготовление насыпного арипипразола, имеющего заданное распределение частиц по размерам;
(b) изготовление носителя для насыпного арипипразола;
(c) смешивание арипипразола, носителя и воды для образования первичной суспензии;
(б) уменьшение среднего размера частиц арипипразола в первичной суспензии до диапазона от примерно 1 до примерно 10 мкм для образования конечной суспензии;
(е) распыление для замораживания конечной суспензии и сушку для образования лиофилизированного состава.
Стадия (е) представляет собой распылительную лиофильную сушку суспензии арипипразола. Более конкретно, стадию (е) можно разделить на следующие стадии:
(е'-1) замораживание распылением суспензии арипипразола, имеющего средний размер частиц от примерно 1 до 10 мкм (соответствующих конечной суспензии), для получения замороженных распылением частиц; и (е'-2) сушка замороженных распылением частиц для получения лиофилизированных частиц.
Как описано выше, в способе получения после изготовления первичной суспензии арипипразола (стадия (с)) средний размер частиц арипипразола в первичной суспензии уменьшают для получения конечной суспензии арипипразола (стадия (б)), и конечную суспензию замораживают распылением и сушат (стадия (е)) для получения лиофилизированного состава.
Первичная суспензия арипипразола в контексте настоящего изобретения означает просто суспензию, полученную путем смешивания сыпучего арипипразола с носителем и водой. Конечная суспензия арипипразола относится к суспензии, полученной путем измельчения арипипразола для изменения среднего размера частиц арипипразола. Арипипразол в конечной суспензии имеет средний размер частиц от примерно 1 до примерно 10 мкм. Конечная суспензия является гомогенной суспензией. Гомогенная суспензия в контексте настоящего изобретения относится к суспензии без хлопьев, которая представляет собой термин, используемый в области суспензий; она не относится к суспензии с хлопьями.
В вышеуказанном способе уменьшение среднего размера частиц первичной суспензии до желаемого среднего размера частиц осуществляется с помощью асептической процедуры влажного помола, который предпочтительно осуществляется на шаровой мельнице. Асептический влажный помол является особенно предпочтительным для образования гомогенного, стерильного состава арипипразола с желаемым средним распределением частиц по размерам.
Термин средний размер частиц относится к среднему объемному диаметру, измеренному спосо- 8 023951 бами рассеяния лазерного света (ЬЬЗ). Распределение частиц по размерам измеряется способами ЬЬЗ, а средний размер частиц вычисляется из распределения частиц по размерам. Способ ЬЬЗ является синонимом способа лазерной дифракции-рассеяния.
Настоящее изобретение дополнительно охватывает способ получения лиофилизированного состава, включающий в себя стадию (е), и способ получения лиофилизированного состава, включающий в себя стадии (ά) и (е), и способ получения лиофилизированного состава, включающий в себя стадии (с)-(е).
Способ получения лиофилизированного состава, включающий в себя стадию (е), можно перефразировать следующим образом:
способ получения лиофилизированного состава арипипразола, включающий стадии:
(е'-1) замораживания распылением суспензии арипипразола со средним размером частиц от примерно 1 до 10 мкм для получения замороженных распылением частиц; и (е'-2) сушки замороженных распылением частиц для получения лиофилизированных частиц.
Способ получения лиофилизированного состава, включающий в себя стадии (ά) и (е), можно перефразировать следующим образом:
способ получения лиофилизированного состава арипипразола, включающий в себя стадию (ά') уменьшения среднего размера частиц арипипразола в первичной суспензии, полученной смешиванием арипипразола, стерильного носителя для арипипразола и воды, до диапазона от примерно 1 до примерно 10 мкм для получения конечной суспензии; и стадии (е'-1) и (е'-2).
Способ получения лиофилизированного состава, включающий в себя стадии (с)-(е), можно перефразировать следующим образом:
способ получения лиофилизированного состава арипипразола, включающий в себя стадию (с') смешивания арипипразола, стерильного носителя для арипипразола и воды и вышеуказанные стадии (ά'), (е'-1) и (е'-2).
Лиофилизированный состав арипипразола по настоящему изобретению предпочтительно содержит арипипразол в количестве от примерно 1 до примерно 40% (вес./вес.), более предпочтительно от примерно 5 до примерно 35% (вес./вес.) и еще предпочтительно от примерно 8 до примерно 30% (вес./вес.) от веса суспензионного состава, полученного восстановлением водой. Таким образом, предпочтительно подбирать количество используемой для восстановления воды, чтобы получить содержание арипипразола в пределах вышеуказанного диапазона.
Арипипразол предпочтительно имеет средний размер частиц от примерно 1 до примерно 30 мкм, более предпочтительно от примерно 1 до примерно 20 мкм и еще более предпочтительно от примерно 1 до примерно 10 мкм. Как описано выше, средний размер частиц относится к среднему объемному диаметру, измеренному способами лазерной дифракции-рассеяния. Для того чтобы определить средний размер частиц арипипразола в суспензии, гомогенную суспензию арипипразола, содержащую компоненты (Ι)-(ΙΙΙ) (включая суспензию до распылительной лиофильной сушки и суспензию, полученную путем восстановления лиофилизированного состава водой) измеряют способом лазерной дифракции-рассеяния.
Когда желаемый период контролируемого высвобождения составляет по меньшей мере примерно 2 недели, предпочтительно от примерно 3 до примерно 4 недель, то средний размер частиц арипипразола находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 20 мкм, предпочтительно от примерно 1 до примерно 10 мкм, более предпочтительно от примерно 2 до примерно 4 мкм и наиболее предпочтительно составляет примерно 2,5 мкм. То есть, когда состав для инъекций восстанавливают из лиофилизированного состава по настоящему изобретению, имеющего средний размер частиц арипипразола в пределах определенного диапазона, путем добавления к нему воды, и вводят пациенту, то период контролируемого высвобождения арипипразола составляет по меньшей мере 2 недели и может продолжаться до 6 недель или в течение большего времени. Период контролируемого высвобождения составляет предпочтительно от 2 до 4 недель и более предпочтительно от 3 до 4 недель. Арипипразол, содержащийся в лиофилизированном составе по настоящему изобретению, который демонстрирует вышеуказанный период контролируемого высвобождения, имеет средний размер частиц от примерно 1 до примерно 20 мкм, предпочтительно от примерно 1 до примерно 10 мкм и более предпочтительно от примерно 2 до примерно 4 мкм, а еще более предпочтительно составляет примерно 2,5 мкм.
Арипипразол, имеющий средний размер частиц примерно 2,5 мкм, имеет, например, следующее распределение частиц по размерам.
- 9 023951
Предпочтитель но
95%<50 микрон
90%<20 микрон
50«<10 микрон
Таблица 1
Более предпочтительно
95%<30
90%<15
75%<10 микрон микрон микрон
1ΰ·<2 микрон
50%<4 микрон
10%<1 микрона
Способ получения лиофилизированного состава арипипразола по изобретению предпочтительно проводят в стерильных условиях и со стерильными компонентами. Соответственно, для получения стерильного сыпучего арипипразола с желаемым распределением частиц по размерам используется асептическая методика. Стерильный сыпучий арипипразол имеет средний размер частиц от примерно 5 до примерно 1000 мкм и предпочтительно от примерно 110 до примерно 500 мкм.
Для получения стерильного сыпучего арипипразола предпочтительно используют способ кристаллизации в падающей струе и способ асептической кристаллизации.
Изготавливают и стерилизуют носитель для стерильного сыпучего арипипразола, который содержит суспендирующий агент, наполнитель, буфер и воду и может необязательно содержать рНрегулирующий агент. Затем стерильный сыпучий арипипразол и стерильный носитель асептически смешивают с образованием стерильной первичной суспензии. Размер частиц арипипразола уменьшают до желаемого уровня с помощью влажного помола. Это предпочтительно проводят с помощью процедуры асептического влажного помола, в которой стерильные частицы арипипразола, диспергированного в стерильном носителе, подвергаются измельчению в присутствии измельчающей среды, для того чтобы уменьшить размер частиц арипипразола до диапазона предпочтительно от примерно 1 до примерно 20 мкм, более предпочтительно от примерно 1 до примерно 10 мкм, еще более предпочтительно от примерно 2 до примерно 4 мкм и особенно предпочтительно до примерно 2,5 мкм, в зависимости от желаемого периода контролируемого высвобождения.
Процедура асептического влажного помола предпочтительно представляет собой способ гомогенизации при высоком давлении или влажный помол в шаровой мельнице. Способ гомогенизации при высоком давлении является более предпочтительным. Желаемый средний размер частиц арипипразола предпочтительно достигается путем уменьшения среднего размера частиц в предваряющей стадии измельчения с высоким усилием сдвига перед влажным помолом с использованием гомогенизатора высокого давления, а затем уменьшения среднего размера частиц в гомогенизаторе высокого давления до желаемого размера частиц.
Кроме шаровых мельниц (например, мельниц Иуио) и способа гомогенизации при высоком давлении, можно использовать другие низкоэнергетические и высокоэнергетические мельницы (такие как вальцовая мельница), а также высокоэнергетические мельницы (например, мельницы ΝοΙ/δοΙι. мельницы ИС и планетарные мельницы). Однако процедура измельчения и используемое оборудование должны быть способны производить стерильный состав арипипразола с желаемым средним размером частиц.
Другие способы уменьшения размера частиц, которые могут использоваться, включают асептическую регулируемую кристаллизацию, гомогенизацию с высоким усилием сдвига и микрофлюидизацию для получения частиц со средним размером частиц в диапазоне от примерно 1 до примерно 100 мкм (предпочтительно от примерно 1 до примерно 20 мкм, более предпочтительно от примерно 1 до примерно 10 мкм, еще более предпочтительно от примерно 2 до примерно 4 мкм и особенно предпочтительно примерно 2,5 мкм).
Стадию замораживания распылением по настоящему изобретению (т.е. распыления для замораживания) можно проводить в соответствии с известными способами. Примеры используемых способов включают, но не ограничиваются ими, способ распыления в жидком азоте, способ распыления при низких температурах для замораживания и способ распыления при пониженном давлении для замораживания из-за теплоты испарения жидкости.
Стадию сушки замороженных распылением частиц, полученных на стадии замораживания распылением, также можно выполнять в соответствии с известными способами. Однако сушку предпочтительно осуществлять, поддерживая частицы в замороженном состоянии. Соответственно, этап сушки предпочтительно осуществлять при низких температурах (температура, при которой возгоняется лед, например при температуре примерно -5°С или ниже). Кроме того, понижение давления в сушилке может способствовать сушке и, таким образом, является предпочтительным. Например, изменение давления воздуха до 50 Па или меньше, предпочтительно до 20 Па или меньше является предпочтительным. Более конкретно, например, частицы, полученные замораживанием при распылении, помещают в лиофильную сушилку и выдерживают при -5°С и 20 Па или меньшем давлении в течение не менее 24 ч для осуществления сушки. Перед сушкой может быть выполнена стадия поддержания в замороженном состоянии.
- 10 023951
Например, перед сушкой замороженные распылением частицы могут храниться при низкой температуре (например, примерно -40°С) в течение от примерно 1 до примерно 5 ч, а затем высушиваться. Путем поддержания в замороженном состоянии даже внутренняя часть замороженных частиц может быть хорошо заморожена. (Лиофилизированные распылением частицы, включая их внутреннюю часть, мгновенно замораживаются при сушке распылением, но в качестве предосторожности можно включить стадию поддержания в замороженном состоянии).
Арипипразол может использоваться в желаемой кристаллической форме. Примеры кристаллических форм включают в себя моногидрат (арипипразола гидрат А) и ряд безводных форм, а именно безводные кристаллы В, безводные кристаллы С, безводные кристаллы Ό, безводные кристаллы Е, безводные кристаллы Р и безводные кристаллы С. Приведенные выше кристаллические формы и другие кристаллические формы арипипразола и способы изготовления таких кристаллических форм раскрыты в \УО 2003/26659, опубликованном 4 апреля 2003 г.
Как описано выше, арипипразол присутствует в количестве от около 1 до около 40% (вес./об.), предпочтительно от примерно 5 до примерно 35% (вес./об.) и более предпочтительно от примерно 8 до примерно 30% (вес./об.) в водном составе для инъекций, т.е. суспензии. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения лиофилизированный состав арипипразола восстановлен в воде для инъекций в количестве, обеспечивающем от примерно 10 до примерно 800 мг, предпочтительно от примерно 200 до примерно 600 мг арипипразола в 2,5 мл или меньшем объеме, предпочтительно в 2 мл состава. Более конкретно, арипипразол присутствует предпочтительно в водном составе для инъекций, т.е. в суспензии, в количестве от примерно 50 до примерно 800 мг на 2 мл состава, более предпочтительно от примерно 100 до примерно 700 мг на 2 мл состава, еще более предпочтительно от примерно 160 до примерно 600 мг на 2 мл состава и еще более предпочтительно от примерно 200 до примерно 600 мг на 2 мл состава. Такую суспензию вводят один раз в каждые 2-6 недель (т.е. каждые 2, 3, 4, 5 или 6 недель), как описано выше. Суспензия в контексте настоящего изобретения включает суспензию до распылительной лиофильной сушки и суспензию, полученную путем восстановления лиофилизированного состава водой. Однако, как описано выше, концентрация восстановленной суспензии меняется в зависимости от количества воды, используемой для восстановления. Соответственно, суспензия до распылительной лиофильной сушки и суспензия, полученная путем восстановления лиофилизированного состава водой, необязательно имеют одинаковую концентрацию, а могут иметь разные концентрации.
В приведенном выше способе получения лиофилизированного состава описан средний размер частиц арипипразола в суспензии арипипразола. Поскольку лиофилизированный состав по настоящему изобретению получают путем распылительной лиофильной сушки суспензии арипипразола, описанной выше, то средний размер частиц арипипразола, содержащегося в лиофилизированном составе, является таким же, как для арипипразола, содержащегося в суспензии, используемой для изготовления состава.
Соответственно, средний размер частиц арипипразола, содержащегося в лиофилизированном составе (лиофилизированных распылением частиц) по настоящему изобретению, предпочтительно составляет от примерно 1 до примерно 20 мкм, более предпочтительно от примерно 1 до примерно 10 мкм, еще более предпочтительно от примерно 2 до примерно 4 мкм и особенно предпочтительно примерно 2,5 мкм.
В суспензии, полученной путем восстановления лиофилизированного состава по настоящему изобретению водой, носитель растворяется в воде. Таким образом, средний размер частиц арипипразола, содержащегося в лиофилизированном составе, можно легко получить путем измерения среднего размера частиц арипипразола в суспензии методом лазерной дифракции-рассеяния. Средний размер частиц арипипразола, содержащегося в лиофилизированном составе по настоящему изобретению, измеряют таким образом.
Предпочтительные примеры восстановленных суспензионных составов, полученных по настоящему изобретению, приведены ниже.
Таблица 2
| Арипипразол | 100 мг | 200 мг | 400 мг |
| Карбоксиметилцеллюлоза | 9 мг | 9 мг | 9 мг |
| Маннит | 45 мг | 45 мг | 45 мг |
| Фосфат натрия | 0,9 мг | 0,8 мг | 0,8 мг |
| Гидроксид натрия | количество, | количество, | количество, |
| достаточное | достаточное | достаточное | |
| для | для | для | |
| доведения рН | доведения рН | доведения рН | |
| до 7 | ДО 7 | ДО 7 | |
| Вода для инъекций | до объема 1 | до объема 1 | до объема 1 |
| мл | мл | мл |
- 11 023951
После восстановления водой суспензионного состава состав арипипразола по изобретению используется для лечения шизофрении и родственных расстройств (например, биполярного расстройства и деменции) у пациентов. Предпочтительная дозировка состава для инъекций по изобретению составляет от примерно 100 до примерно 400 мг арипипразола на дозу. Это количество арипипразола вводится одной инъекцией или несколькими инъекциями. Состав можно вводить один или два раза в месяц. Более конкретно, предпочтительной дозировкой являются однократная инъекция или многократные инъекции, включающие от примерно 100 до примерно 400 мг арипипразола/мл, один или два раза в месяц. Состав для инъекций предпочтительно вводить внутримышечно, хотя подкожная инъекция также приемлема.
Нижеследующие примеры представляют предпочтительные варианты осуществления изобретения. Обозначение % для концентрации суспензии означает % (вес./об.).
Примеры
Изготовление 10-, 20- и 30%-ной суспензий арипипразола.
Сначала была изготовлена 30%-ная суспензия. Более конкретно, каждый компонент растворяли или суспендировали в воде с получением суспензии (первичную суспензию), в итоге содержащей 12,48 мг карбоксиметилцеллюлозы, 62,4 мг маннита, 1,11 мг моногидрата дигидрофосфата натрия и 312,0 мг гидрата арипипразола на 1 мл суспензии. Показатель рН для первичной суспензии подводили примерно до 7 с помощью гидроксида натрия. Первичную суспензию предварительно измельчали с помощью ротационного гомогенизатора с высоким усилием сдвига (С1еагш1х, продукция М ТесНпщие Со., Ыб.), а затем неоднократно подвергали влажному помолу с давлением примерно 550 бар, используя гомогенизатор высокого давления (продукция №го), чтобы достичь среднего размера частиц арипипразола 3 мкм или меньше, в результате чего получая суспензию (конечную суспензию), содержащую примерно 30% арипипразола. 30%-ную суспензию арипипразола разбавляли водой, получая 10%-ную суспензию и 20%-ную суспензию.
Распылительная лиофильная сушка суспензий.
Примерно по 100 мл каждой из суспензий с данными различными концентрациями наливали в каждый флакон для распыления (кат. № 4-5002-01, продукция Αδ ΟΝΕ Согрогайои, тип распыления - ручное нажатие клапана). Жидкий азот наливали в алюминиевый лоток размерами примерно 250x300x10 мм. Каждую суспензию распыляли над поверхностью жидкого азота на высоте примерно 200 мм до опустения каждого флакона. В результате каждая из суспензий, распыленных в жидком азоте, была заморожена в форме зерен, образуя замороженные распылением частицы. После распыления и до полного испарения жидкого азота из лотка лотки, над которыми распыляли такие суспензии с разными концентрациями, помещали на полку лиофильной сушилки, охлажденной до -40°С, чтобы начать лиофильную сушку. Использовали следующие условия лиофильной сушки:
(a) поддержание в замороженном состоянии: продукт оставляли при -40°С в течение по меньшей мере 3 ч;
(b) сушка: давление в камере устанавливали 20 Па или меньше, температуру на полке повышали примерно до 5°С и сушку продолжали в этих условиях по меньшей мере в течение 24 ч.
В этом примере стадию замораживания проводили путем распыления в жидком азоте. Однако способ не ограничен данным вариантом при условии, что может быть выполнено замораживание распылением. Например, могут использоваться способ, включающий распыление при низкой температуре для замораживания, и способ, включающий распыление при пониженном давлении для замораживания вследствие теплоты испарения жидкости.
Просеивание полученных лиофилизированных продуктов.
После лиофильной сушки каждый из полученных лиофилизированных продуктов помещали на сито диаметром 80 мм и размером ячеек (т.е. размером отверстий) 1000 мкм. Сита с размерами ячеек 500, 250 и 75 мкм составляли в стопку под ситом с размером ячеек 1000 мкм и проводили просеивание. Собирали лиофилизированные продукты, остающиеся между ситами 75 и 250 мкм, остающиеся между ситами 250 и 500 мкм и остающиеся между ситами 500 и 1000 мкм. В настоящем документе лиофилизированный продукт (частицы), которые оставались между ситами с определенным размером ячеек и собранные оттуда, также могут быть описаны как частицы, собранные между ситами с меньшим размером ячеек и с большим размером ячеек. Например, лиофилизированный продукт, который остается между ситами 75 и 250 мкм и собранный оттуда, описан как частицы, собранные между ситами 75 и 250 мкм.
В настоящем изобретении использовали сита, указанные в 16-м издании Фармакопеи Японии: сито № 200 (размер отверстий: 75 мкм), № 60 (размер отверстий: 250 мкм), № 30 (размер отверстий: 500 мкм) и № 16 (размер отверстий: 1000 мкм).
Первая оценка полученных лиофилизированных продуктов.
Полученные лиофилизированные продукты исследовали с помощью сканирующего электронного микроскопа. Результаты показаны на фиг. 1-9.
На фиг. 1-3 показаны результаты лиофилизированных продуктов, полученных с использованием 10%-ной суспензии.
На фиг. 4-6 показаны результаты лиофилизированных продуктов, полученных с использованием 20%-ной суспензии.
- 12 023951
На фиг. 7-9 показаны результаты лиофилизированных продуктов, полученных с использованием 30%-ной суспензии.
На фиг. 1, 4 и 7 показан внешний вид (фотографии слева) и состояние поверхности (фотографии справа) частиц, собранных между ситами 75 и 250 мкм.
На фиг. 2, 5 и 8 показан внешний вид (фотографии слева) и состояние поверхности (фотографии справа) частиц, собранных между ситами 250 и 500 мкм.
На фиг. 3, 6 и 9 показан внешний вид (фотографии слева) и состояние поверхности (фотографии справа) частиц, собранных между ситами 500 и 1000 мкм.
Все лиофилизированные продукты по внешнему виду были приблизительно сферическими и пористыми.
На фиг. 1-9 показано 50х увеличение для внешнего вида (фотографии слева) и 2500х увеличение для состояния поверхности (фотографии справа).
Была измерена насыпная плотность полученных лиофилизированных продуктов. Более конкретно, лиофилизированный продукт (порошок) помещали в 25-мл мерный цилиндр до отметки 5 мл и измеряли вес помещенного порошка, чтобы вычислить насыпную плотность. В результате насыпная плотность составляла от примерно 0,1 до примерно 0,3 г/мл.
Взвешивали примерно 325 мг каждого порошка (примерно 250 мг в пересчете на арипипразол) и помещали в стеклянные флаконы. В них добавляли воду для инъекций в таком количестве, чтобы подготовить суспензию арипипразола приблизительно 20%. Каждый флакон закрывали резиновой пробкой и встряхивали вручную, чтобы получить ресупендированную суспензию (т.е. суспензию, восстановленную путем добавления воды для инъекций). Порошок легко ресуспендировался так же, как лиофилизированный во флаконе лиофилизированный продукт (соответствующий спекшемуся лиофилизированному составу арипипразола, раскрытому в \УО 2005/041937), при этом не наблюдалось образования порошковых агломератов вследствие плохой дисперсии.
Ресуспендированную суспензию из флакона отбирали, используя пластиковый шприц без иглы, имеющий участок отверстия с внутренним диаметром примерно 1,7 мм, к которому присоединяют иглу. После отбора суспензии во флаконе не наблюдали никакого остатка порошка. Для выхода суспензии на данный шприц надевали иглу 270 (внутренний диаметр: 0,22 мм). Суспензия выходила из шприца, не забивая иглу. Результаты подтвердили, что полученная восстановленная суспензия лиофилизированного продукта, не содержала агломератов порошка с размером 1,7 мм или больше, и не образовывались агрегаты, которые могли забить иглу с внутренним диаметром 0,22 мм.
После ресуспендирования средний размер частиц измеряли на лазерном дифракционном анализаторе распределения частиц по размерам 8ЛЕП-3100. изготовленном δΐιίιηαύζιι Сотрогайоп. Измерения проводили с использованием проточной замкнутой ячейки с показателем преломления 2,00-0,20ί, используя воду в качестве среды для измерения. Более конкретно, 330 мл воды циркулировало через измерительное устройство внутри аппарата, и к ней добавляли примерно 0,05 мл суспензии, подлежащей измерению, и проводили измерение. Суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 1 мин, используя генератор ультразвуковых волн, присоединенный к анализатору распределения частиц по размерам. Средний размер частиц суспензии после обработки ультразвуком измеряли аналогичным образом. Если при измерении после обработки ультразвуком наблюдалось уменьшение среднего размера частиц на 0,5 мкм или больше, то суспензию оценивали как агрегированную. В настоящем изобретении термин средний размер частиц относится к среднему объемному диаметру, измеренному способом лазерной дифракциирассеяния (ЬЬ8). Этим способом измеряется распределение частиц по размерам, а средний размер частиц вычисляется из распределения частиц по размерам. В табл. 3 показаны результаты измерений. Результаты измерений указывают, что ни в одном случае не наблюдалось агрегации и что все лиофилизированные продукты ресуспендировались с хорошей диспергируемостью.
- 13 023951
Таблица 3
| Суспензия | Размер ячеек сит, исполь зуемьгх для сбора | Насыпная плот- ность (г/мл) | Средний размер частиц после повторного диспергирования (мкм) | |
| Измеренный без ультразвуковой обработки | Измеренный с ультра- звуковой обработкой | |||
| 10% | 75 мкм и 250 мкм | 0,131 | 1,92 | 1,98 |
| 250 мкм и 500 мкм | 0, 123 | Не измеряли | Не измеряли | |
| 500 мкм и 1000 мкм | 0, 107 | Не измеряли | Не измеряли | |
| 20% | 75 мкм и 250 мкм | 0, 178 | 1,97 | 1,96 |
| 250 мкм и 500 мкм | 0,170 | Не измеряли | Не измеряли | |
| 500 мкм и 1000 мкм | 0, 147 | Не измеряли | Не измеряли |
| 30% | 75 мкм и 250 мкм | 0,266 | 1, 98 | 1, 98 |
| 250 мкм и 500 мкм | 0,238 | Не измеряли | Не измеряли | |
| 500 мкм и 1000 мкм | 0,200 | 2, 06 | 2,06 |
Вторая оценка полученных лиофилизированных продуктов.
Чтобы получить лиофилизированный продукт, 10% суспензию арипипразола подвергали распылительной лиофильной сушке таким же образом, как описано выше. Лиофилизированный продукт переносили на сито с размером ячеек 250 мкм и диаметром 80 мм. Сито с размером ячеек 75 мкм помещали под сито с размером ячеек в 250 мкм, а под сито с размером ячеек 75 мкм помещали лоток. Через сита просеивали лиофилизированный продукт. Собирали лиофилизированный продукт, который оставался между ситами 75 мкм и 250 мкм, и лиофилизированный продукт, который проходил через сито 75 мкм и оставался на лотке.
В качестве сравнительного примера лиофилизированный продукт получали путем лиофильной сушки суспензии во флаконе (лиофилизированный во флаконе продукт). Более конкретно, лиофилизированный продукт был получен следующим образом.
Сначала получали 10%-ную суспензию следующим образом. Более конкретно, каждый компонент растворяли или суспендировали в воде, получая суспензию (первичную суспензию), в итоге содержащую 4,16 мг карбоксиметилцеллюлозы, 20,8 мг маннита и 0,37 мг дигидрофосфата натрия моногидрата и 104,0 мг гидрата арипипразола на 1 мл суспензии. Показатель рН первичной суспензии подводили примерно до 7 с помощью гидроксида натрия. Первичную суспензию предварительно измельчали с помощью ротационного гомогенизатора с высоким усилием сдвига (С1еагт1х, продукция М ТссНпцщс Со., Ыб.), а затем неоднократно подвергали влажному помолу с давлением примерно 550 бар, используя гомогенизатор высокого давления (продукция №го), чтобы достичь среднего размера частиц арипипразола 3 мкм или меньше. Таким образом, была получена суспензия (конечная суспензия), содержащая примерно 10% арипипразола. Конечная суспензия была одинаковой с 10%-ной суспензией, полученной, как описано выше для получения 10-, 20- и 30%-ной суспензий арипипразола.
- 14 023951
Данную суспензию в количестве 4,75 мл помещали в стеклянный флакон с диаметром 23 мм и высотой 43 мм и лиофилизировали при следующих условиях:
(a) поддержание в замороженном состоянии: продукт оставляли при -40°С в течение по меньшей мере 3 ч;
(b) сушка: давление в камере устанавливали 20 Па или меньше, температуру на полке повышали до -5°С и сушку продолжали в этих условиях по меньшей мере в течение 24 ч.
После лиофильной сушки получали лиофилизированный во флаконе продукт. Лиофилизированный во флаконе продукт соответствует спекшемуся лиофилизированному составу арипипразола, раскрытому в №0 2005/041937.
Лиофилизированный во флаконе продукт измельчали в порошок во флаконе с помощью шпателя. Полученный порошок удаляли из флакона и переносили на сито с размером ячеек 250 мкм и диаметром 80 мм. Сито с размером ячеек 75 мкм помещали под сито с размером ячеек в 250 мкм, а под сито с размером ячеек 75 мкм помещали лоток. Через сита просеивали лиофилизированный продукт. Собирали лиофилизированный продукт, который оставался между ситами 75 и 250 мкм, и лиофилизированный продукт, который проходил через сито 75 мкм и оставался на лотке.
Микроскопическое исследование.
Каждый из собранных лиофилизированных продуктов исследовали с помощью сканирующего электронного микроскопа. Результаты показаны на фиг. 10-13.
На фиг. 10 и 11 показаны результаты для продукта, лиофилизированного распылением.
На фиг. 12 и 13 показаны результаты для порошка, полученного из продукта, лиофилизированного во флаконе.
На фиг. 10 и 12 показан внешний вид (фотографии слева) и состояние поверхности (фотографии справа) частиц, собранных между ситами 75 и 250 мкм.
На фиг. 11 и 13 показан внешний вид (фотографии слева) и состояние поверхности (фотографии справа) частиц, которые прошли через сито 75 мкм.
На фиг. 10-13 показано 200х увеличение для внешнего вида (фотографии слева) и 2500х увеличение для состояния поверхности (фотографии справа).
Частицы лиофилизированного распылением продукта, которые прошли через сито 75 мкм и которые остались на сите 75 мкм, все были сферическими и пористыми. Между ними не наблюдалось разницы по состоянию поверхности.
В отношении частиц порошка, полученных измельчением лиофилизированного во флаконе продукта, частицы, которые прошли через сито 75 мкм и которые остались на сите 75 мкм, все имели несимметричную форму. Между ними не наблюдалось разницы по состоянию поверхности.
Оценка диспергируемости в воде.
Порошки, полученные путем просеивания, помещали во флаконы диаметром 23 мм и высотой 43 мм в таком количестве, чтобы каждый флакон содержал примерно 475 мг арипипразола. Каждый флакон закрывали резиновой пробкой. Лиофилизированный продукт, полученный путем распылительной лиофильной сушки, содержал лишь очень небольшое количество частиц, которые прошли через сито 75 мкм. Соответственно, просеивание повторяли много раз, чтобы собрать частицы в количестве примерно 475 мг в пересчете на арипипразол.
Предполагая, что при транспортировке будет происходить вибрация, по нижней части каждого флакона слегка постукивали 5 раз. После этого удаляли резиновую пробку и во флакон добавляли 1,9 мл воды. После того как сосуд снова закрывали резиновой пробкой, флакон осторожно встряхивали вручную 5 раз. После встряхивания резиновую пробку удаляли и флакон переворачивали, чтобы удалить содержимое из флакона. Содержимое слегка обдували воздухом и наблюдали диспергируемость в воде. Лиофилизированный во флаконе продукт, до этого измельченный с помощью шпателя (а именно, спекшийся лиофилизированный продукт), также исследовали аналогичным образом, как описано выше. На фиг. 14-17 показаны результаты наблюдений.
Лиофилизированный во флаконе (спекшийся) продукт легко повторно диспергировался без проблем, и никакие агломераты не наблюдались в суспензии, удаленной из флакона (фиг. 14).
Порошок, полученный просеиванием лиофилизированного распылением продукта и собранный между ситами 75 и 250 мкм, также легко повторно диспергировался без проблем, и никакие агломераты не наблюдались в суспензии, удаленной из флакона (фиг. 15). Тем не менее, порошок, который проходил через сито 75 мкм, полностью повторно не диспергировался, и некоторое его количество оставалось в виде порошка (фиг. 16).
Порошок, полученный путем измельчения во флаконе лиофилизированного во флаконе продукта и просеивания, легко повторно не диспергировался и некоторое количество порошка осталось в виде порошка, независимо от того, проходили ли частицы порошка через сито 75 мкм или были собраны между ситами 75 и 250 мкм (фиг. 17: порошок с размером частиц меньше 75 мкм; фиг. 18: порошок с размером частиц от 75 до 250 мкм).
Приведенные выше результаты показывают, что порошок, полученный путем измельчения лиофилизированного во флаконе продукта, демонстрирует плохую диспергируемость в воде, независимо от
- 15 023951 размера частиц, а порошок, полученный путем распылительной лиофильной сушки суспензии, демонстрирует хорошую диспергируемость в воде, когда частицы имеют диаметр больше определенного уровня. В области лиофильной сушки считается, что по мере увеличения скорости замораживания и уменьшения объема замораживаемой жидкости, образуются более мелкие кристаллы льда, что ингибирует агломерацию частиц (см., например, 1оигиа1 о£ РЬагтасеийса1 8сЁепсе5. νοί. 92, Νο. 2, 319-332 (2003)). Таким образом, при распылительной лиофильной сушке, которая позволяет быструю лиофилизацию мелких капель, предполагается, что агломерация частиц ингибируется более эффективно по мере уменьшения размера полученных частиц. Поэтому полученные результаты были неожиданными.
В порошке, полученном распылительной лиофильной сушкой, мелкие частицы присутствовали в незначительном количестве. Поэтому просеивание для удаления частиц с малым размером не является особенно необходимым, и полученный порошок проявлял фактическую диспергируемость даже без просеивания (т.е. порошок проявлял хорошую диспергируемость, и получалась гомогенная суспензия).
Claims (19)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Лиофилизированный состав арипипразола, полученный способом, включающим следующие стадии:замораживание распылением суспензии арипипразола, содержащей:(Ι) арипипразол, (ΙΙ) носитель для арипипразола и (ΙΙΙ) воду для инъекций; и сушка замороженных распылением частиц.
- 2. Лиофилизированный состав по п.1, состоящий из частиц размером 30 мкм или больше.
- 3. Лиофилизированный состав по п.1, содержащий арипипразол в количестве 50% (вес./вес.) или больше.
- 4. Лиофилизированный состав по п.1, который имеет насыпную плотность порошка от примерно 0,05 до примерно 0,5 г/мл.
- 5. Лиофилизированный состав по п.1, полученный из арипипразола со средним размером частиц от примерно 1 до примерно 10 мкм, как измерено с помощью способа рассеяния лазерного света (ЬЬ8).
- 6. Лиофилизированный состав по п.5, полученный из арипипразола со средним размером частиц примерно 2,5 мкм, как измерено с помощью способа рассеяния лазерного света (ЬЬ8).
- 7. Лиофилизированный состав по п.1, содержащий в качестве носителя по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из суспендирующих агентов, наполнителей и буферов.
- 8. Лиофилизированный состав по п.1, содержащий:(ΙΙ-а) один или несколько суспендирующих агентов;(ΙΙ-Ь) один или несколько наполнителей и (ΙΙ-с) один или несколько буферов.
- 9. Лиофилизированный состав по п.1, содержащий:(ΙΙ-а) карбоксиметилцеллюлозу или ее соль;(ΙΙ-Ь) маннит и (ΙΙ-с) фосфат натрия.
- 10. Лиофилизированный состав по п.1, дополнительно содержащий (Ιν) рН-регулирующий агент.
- 11. Лиофилизированный состав по п.10, в котором рН-регулирующим агентом является гидроксид натрия.
- 12. Лиофилизированный состав по п.1, содержащий:(Ι) арипипразол;(ΙΙ-а) карбоксиметилцеллюлозу или ее натриевую соль;(ΙΙ-Ь) маннит;(ΙΙ-с) фосфат натрия и (Ιν) необязательно, гидроксид натрия.
- 13. Лиофилизированный состав по п.1, в котором арипипразол находится в форме моногидрата.
- 14. Лиофилизированный состав по п.1, содержащий частицы размером меньше 75 мкм в количестве 15% (вес./вес.) или меньше.
- 15. Способ получения лиофилизированного состава арипипразола по любому из пп.1-14, включающий следующие стадии:замораживание распылением суспензии арипипразола, имеющего средний размер частиц в диапазоне от примерно 1 до 10 мкм, как измерено с помощью способа рассеяния лазерного света (ЬЬ8), для получения замороженных распылением частиц;сушка замороженных распылением частиц для получения лиофилизированных распылением частиц.
- 16. Способ получения лиофилизированного состава арипипразола по п.5, включающий следующие стадии:- 16 023951 уменьшение среднего размера частиц арипипразола в первичной суспензии, полученной смешиванием арипипразола, носителя для арипипразола и воды, до диапазона от примерно 1 до примерно 10 мкм, как измерено с помощью способа рассеяния лазерного света (ЬЬ8), для образования конечной суспензии;замораживание распылением суспензии арипипразола, имеющего средний размер частиц в диапазоне от примерно 1 до 10 мкм, как измерено с помощью способа рассеяния лазерного света (ЬЬ8), для получения замороженных распылением частиц; и сушка замороженных распылением частиц для получения лиофилизированных частиц.
- 17. Способ по п.16, в котором уменьшение среднего размера частиц арипипразола в стерильной первичной суспензии проводят путем влажного помола.
- 18. Способ по п.15, в котором распыление представляет собой либо распыление при низкой температуре для замораживания, либо распыление при пониженном давлении для замораживания.
- 19. Способ по п.15, дополнительно включающий отбор частиц размером 30 мкм или больше.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161494088P | 2011-06-07 | 2011-06-07 | |
| PCT/JP2012/065180 WO2012169662A1 (en) | 2011-06-07 | 2012-06-07 | Freeze-dried aripiprazole formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201391818A1 EA201391818A1 (ru) | 2014-04-30 |
| EA023951B1 true EA023951B1 (ru) | 2016-07-29 |
Family
ID=46420491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201391818A EA023951B1 (ru) | 2011-06-07 | 2012-06-07 | Лиофилизированный состав арипипразола |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US11154507B2 (ru) |
| EP (1) | EP2717859B1 (ru) |
| JP (1) | JP6012637B2 (ru) |
| KR (1) | KR102014124B1 (ru) |
| CN (3) | CN106389357A (ru) |
| AR (2) | AR086682A1 (ru) |
| AU (1) | AU2012267810B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013031459B1 (ru) |
| CA (1) | CA2837693C (ru) |
| CO (1) | CO6842019A2 (ru) |
| CY (1) | CY1118561T1 (ru) |
| DK (1) | DK2717859T3 (ru) |
| EA (1) | EA023951B1 (ru) |
| ES (1) | ES2599479T3 (ru) |
| HK (1) | HK1191245A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20161357T1 (ru) |
| HU (1) | HUE031723T2 (ru) |
| IL (1) | IL229467A (ru) |
| JO (1) | JO3410B1 (ru) |
| LT (1) | LT2717859T (ru) |
| MX (1) | MX354473B (ru) |
| MY (1) | MY166052A (ru) |
| PL (1) | PL2717859T3 (ru) |
| PT (1) | PT2717859T (ru) |
| SG (1) | SG195046A1 (ru) |
| SI (1) | SI2717859T1 (ru) |
| TW (1) | TWI519320B (ru) |
| UA (1) | UA112186C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012169662A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201308868B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JOP20200109A1 (ar) | 2012-04-23 | 2017-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | مستحضر قابل للحقن |
| MX2018004586A (es) * | 2015-10-15 | 2018-08-16 | Agios Pharmaceuticals Inc | Terapia de combinacion para tratar tumores malignos. |
| CN105663057A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-06-15 | 中国药科大学 | 阿立哌唑长效混悬剂及其制备方法 |
| AU2017303975A1 (en) | 2016-07-28 | 2019-03-21 | Mylan Laboratories Ltd, | Process for preparing sterile aripiprazole formulation |
| CN115768407A (zh) * | 2020-05-21 | 2023-03-07 | 江苏先声药业有限公司 | 一种含依匹哌唑药物组合物及其制备方法 |
| CN112656767A (zh) * | 2021-01-22 | 2021-04-16 | 烟台东诚药业集团股份有限公司 | 一种依诺肝素钠注射制剂及其制备方法 |
| EP4043008A1 (en) | 2021-02-15 | 2022-08-17 | Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. | Method for the preparation of a pharmaceutical composition comprising aripiprazole |
| CN118201600A (zh) * | 2021-11-10 | 2024-06-14 | 广东东阳光药业股份有限公司 | 一种喹啉类药物的组合物 |
| GR1010656B (el) * | 2023-03-23 | 2024-03-21 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν ατυπο αντιψυχωσικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050032811A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-10 | Josiah Brown | Methods for administering aripiprazole |
| WO2005041937A2 (en) * | 2003-10-23 | 2005-05-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled release sterile injectable aripiprazole formulation and method |
| WO2005041970A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-05-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for making sterile aripiprazole of desired mean particle size |
| WO2009017250A1 (en) * | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Methods for producing aripiprazole suspension and freeze-dried formulation |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5006528A (en) | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| GB9105705D0 (en) | 1991-03-18 | 1991-05-01 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| JP3645906B2 (ja) | 1993-11-19 | 2005-05-11 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | マイクロカプセル封入された３−ピペリジニル−置換１，２−ベンズイソオキサゾール類及び１，２−ベンズイソチアゾール類 |
| GB9718986D0 (en) | 1997-09-09 | 1997-11-12 | Danbiosyst Uk | Controlled release microsphere delivery system |
| US7521068B2 (en) * | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
| MY129350A (en) | 2001-04-25 | 2007-03-30 | Bristol Myers Squibb Co | Aripiprazole oral solution |
| AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
| US20050019607A1 (en) * | 2003-06-30 | 2005-01-27 | Franky So | OLED device with mixed emissive layer |
| JP4431574B2 (ja) | 2004-03-30 | 2010-03-17 | 富士通マイクロエレクトロニクス株式会社 | 電子ビーム露光データ補正方法 |
| US7731873B2 (en) | 2005-08-09 | 2010-06-08 | Coopervision International Holding Company, Lp | Contact lens mold assemblies and systems and methods of producing same |
| CA2622758A1 (en) * | 2005-09-15 | 2007-03-29 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate aripiprazole formulations |
-
2012
- 2012-06-03 JO JOP/2012/0141A patent/JO3410B1/ar active
- 2012-06-06 AR ARP120101990A patent/AR086682A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-06-06 TW TW101120275A patent/TWI519320B/zh active
- 2012-06-07 BR BR112013031459-1A patent/BR112013031459B1/pt active IP Right Grant
- 2012-06-07 JP JP2013554727A patent/JP6012637B2/ja active Active
- 2012-06-07 CN CN201610937357.1A patent/CN106389357A/zh active Pending
- 2012-06-07 CN CN201280027909.5A patent/CN103596557A/zh active Pending
- 2012-06-07 EA EA201391818A patent/EA023951B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-06-07 MY MYPI2013702194A patent/MY166052A/en unknown
- 2012-06-07 AU AU2012267810A patent/AU2012267810B2/en active Active
- 2012-06-07 MX MX2013014186A patent/MX354473B/es active IP Right Grant
- 2012-06-07 HU HUE12731189A patent/HUE031723T2/hu unknown
- 2012-06-07 LT LTEP12731189.2T patent/LT2717859T/lt unknown
- 2012-06-07 ES ES12731189.2T patent/ES2599479T3/es active Active
- 2012-06-07 SI SI201230741A patent/SI2717859T1/sl unknown
- 2012-06-07 EP EP12731189.2A patent/EP2717859B1/en active Active
- 2012-06-07 CN CN201810450421.2A patent/CN108379231A/zh active Pending
- 2012-06-07 US US14/124,459 patent/US11154507B2/en active Active
- 2012-06-07 CA CA2837693A patent/CA2837693C/en active Active
- 2012-06-07 PT PT127311892T patent/PT2717859T/pt unknown
- 2012-06-07 SG SG2013085568A patent/SG195046A1/en unknown
- 2012-06-07 DK DK12731189.2T patent/DK2717859T3/en active
- 2012-06-07 WO PCT/JP2012/065180 patent/WO2012169662A1/en active Application Filing
- 2012-06-07 KR KR1020147000021A patent/KR102014124B1/ko active IP Right Grant
- 2012-06-07 PL PL12731189T patent/PL2717859T3/pl unknown
- 2012-07-06 UA UAA201315553A patent/UA112186C2/uk unknown
-
2013
- 2013-11-17 IL IL229467A patent/IL229467A/en active IP Right Grant
- 2013-11-19 ZA ZA2013/08868A patent/ZA201308868B/en unknown
- 2013-12-30 CO CO13302836A patent/CO6842019A2/es unknown
-
2014
- 2014-05-14 HK HK14104543.8A patent/HK1191245A1/zh unknown
-
2016
- 2016-10-18 HR HRP20161357TT patent/HRP20161357T1/hr unknown
- 2016-11-03 CY CY20161101125T patent/CY1118561T1/el unknown
-
2021
- 2021-09-24 US US17/448,862 patent/US20220008341A1/en not_active Abandoned
- 2021-11-29 AR ARP210103281A patent/AR124163A2/es unknown
-
2023
- 2023-10-09 US US18/483,098 patent/US20240041774A1/en active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050032811A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-10 | Josiah Brown | Methods for administering aripiprazole |
| WO2005041937A2 (en) * | 2003-10-23 | 2005-05-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled release sterile injectable aripiprazole formulation and method |
| WO2005041970A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-05-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for making sterile aripiprazole of desired mean particle size |
| WO2009017250A1 (en) * | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Methods for producing aripiprazole suspension and freeze-dried formulation |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JIAHUI HU ET AL.: "Improvement of dissolution rates of poorly water soluble APIs using novel spray freezing into liquid technology", PHARMACEUTICAL RESEARCH, vol. 19, no. 9, 1 January 2002 (2002-01-01), pages 1278-1284, XP55033668, ISSN: 0724-8741, DOI: 10.1023/A:1020390422785, the whole document * |
| TRUE L. ROGERS ET AL.: "Enhanced Aqueous Dissolution of a Poorly Water Soluble Drug by Novel Particle Engineering Technology: Spray-Freezing into Liquid with Atmospheric Freeze-Drying", PHARMACEUTICAL RESEARCH, KLUWER ACADEMIC PUBLISHERS-PLENUM PUBLISHERS, NL, vol. 20, no. 3, 1 March 2003 (2003-03-01), pages 485-493, XP019370643, ISSN: 1573-904X, DOI: 10.1023/A:1022628826404, the whole document * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240041774A1 (en) | Freeze-dried aripiprazole formulation | |
| CA2543242C (en) | Controlled release sterile freeze-dried aripiprazole formulation and injectable formulation thereof | |
| RU2233654C2 (ru) | Диспергируемые стабилизированные фосфолипидом микрочастицы | |
| RU2535089C2 (ru) | Суспензия и затвердевшая композиция, содержащие производное карбостирила и силиконовое масло и/или производное силиконового масла | |
| KR20190005183A (ko) | 풀베스트란트 제제 및 그의 사용 방법 | |
| TW202239408A (zh) | 包含二苯基吡𠯤衍生物的醫藥組成物 | |
| US11072605B2 (en) | Crystalline brexpiprazole | |
| BR112020024590A2 (pt) | Formulações de tegavivint e compostos relacionados | |
| CN106137985A (zh) | 一种稳定的棕榈酸帕利哌酮长效制剂 | |
| JP2012232958A (ja) | 注射製剤 | |
| NZ618111B2 (en) | Freeze-dried aripiprazole formulation | |
| McComiskey et al. | Isolation of itraconazole nanostructured microparticles via spray drying with rational selection of optimum base for successful reconstitution and compaction |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |