MXPA06004333A

MXPA06004333A - Proceso para elaboracion de aripiprazol esteril de tamano de particula promedio deseado.

Info

Publication number: MXPA06004333A
Application number: MXPA06004333A
Authority: MX
Inventors: San Kiang
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 2003-10-23
Filing date: 2004-10-20
Publication date: 2006-06-05
Also published as: CA2543248A1; ES2632499T3; CN1871007A; WO2005041970A1; TWI371274B; US20050152981A1; TW200518783A; PE20050810A1; KR20070090070A; IL175008A; IL175008A0; US20130161848A1; JP2007509153A; CA2543248C; AU2004284904B2; EP1675593B1; EP1675593A1; CO5670354A2; US9066848B2; EP1675593A4

Abstract

La presente invencion se refiere a un proceso para la elaboracion de aripiprazol esteril que tiene un tamano de particula promedio de menos de 100 micrones, pero preferiblemente mayor que 25 micrones empleando un procedimiento de cristalizacion de chorro de colision. La masa de aripiprazol resultante del tamano de particula deseado puede ser usada para formar una formulacion de aripiprazol esteril liofilizada, la cual despues de la constitucion con agua e inyeccion intramuscular, libera aripiprazol durante un periodo de al menos aproximadamente una semana y hasta aproximadamente ocho semanas.

Description

PROCESO PARA ELABORACION DE ARIPIPRAZOL ESTERIL DE TAMAÑO DE PARTICULA PROMEDIO DESEADO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso para elaboración de aripiprazol estéril de distribución de tamaño de partícula deseado y tamaño de partícula promedio, el cual es especialmente adaptado para uso en la preparación de una formulación de liberación controlada la cual libera aripiprazol durante al menos una semana o más.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La solicitud provisional Estadounidense No. 60/513,618, describe una formulación de liberación controlada de aripiprazol estéril inyectable en la forma de una suspensión estéril, y un método para la preparación de una formulación liofilizada de aripiprazol estéril (empleada en la formación de la formulación inyectable) , la cual incluye las etapas de: (a) preparar una masa de aripiprazol estéril, que tiene preferiblemente una distribución de tamaño de partícula deseado y tamaño de partícula promedio dentro del intervalo desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 micrones, más preferiblemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 90 micrones, EF. : 172157 (b) preparar un vehículo estéril para la masa de aripiprazol estéril, (c) combinar la masa de aripiprazol estéril y el vehículo estéril para formar una suspensión estéril primaria, (d) reducir el tamaño de partícula promedio de aripiprazol en la suspensión estéril primaria, dentro del intervalo desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 30 micrones, para formar una suspensión estéril final, y (e) liofilizar la suspensión estéril final para formar una suspensión estéril liofilizada de aripiprazol de forma polimórfica deseada (anhidra, monohidrato, o una mezcla de ambos) . Para llevar a cabo el método anterior para la preparación de la formulación liofilizada de aripiprazol, se requiere que todo sea estéril de tal manera que el aripiprazol estéril y el vehículo estéril son combinados asépticamente para formar una suspensión estéril y que la suspensión estéril sea liofilizada en una manera para formar polvo estéril liofilizado o torta. Asi, un procedimiento aséptico es empleado para producir una masa de aripiprazol estéril de tamaño de partícula promedio deseado, y distribución de tamaño de partícula, por métodos de cristalización opuestos a un molino de bola. La masa de aripiprazol estéril preferiblemente · preparada en la etapa (a) por medio del método de cristalización de chorro de colisión, tiene un tamaño de partícula pequeño deseado y distribución de tamaño de partícula estrecho, área superficial elevada, pureza química elevada, y estabilidad elevada debido a la estructura de cristal mejorada. La cristalización de chorro de colisión utiliza dos corrientes de chorro que chocan entre sí de frente. Una de las corrientes lleva una solución rica en aripiprazol y la otra lleva un anti-solvente, tal como agua. Las dos corrientes chocan entre sí lo cual permite mezclado homogéneo rápido y supersaturación debido a la turbulencia elevada e intensidad elevada de micromezclas después del impacto. Este logro inmediato de supersaturación inicia nucleación rápida. En general, el tamaño de cristal promedio del aripiprazol disminuye con el incremento de supersaturación y disminución de la temperatura del antisolvente. Por lo tanto, con el fin de obtener el tamaño de partícula más pequeño, es ventajoso tener la concentración posible más elevada de solución rica de aripiprazol y la temperatura más baja del anti-solvente. La técnica empleada para formar una masa de aripiprazol estéril es importante puesto que el tamaño de partícula de la formulación de aripiprazol controla su perfil de liberación en el sistema sanguíneo por un período de un mes.

Se ha encontrado que un lote de cristalización de aripiprazol produce partículas de = 100 micrones. Sin embargo, para formular la formulación de liberación controlada de aripiprazol estéril inyectable discutida anteriormente, el tamaño de partícula del aripiprazol necesita ser 95% = 100 micrones. Además, una distribución de tamaño de partícula estrecho se necesita para mantener control del perfil de liberación. La molienda del lote de aripiprazol es indeseable, ya que una distribución de tamaño de partícula amplio será obtenida. Así, será ventajoso emplear una técnica para la preparación de masa de aripiprazol estéril la cual puede reducir el tamaño de partícula de aripiprazol de 95% = 100 micrones con una mayor distribución de tamaño de partícula más estrecha que empleando un lote de cristalización alcanzable. La patente Estadounidense No. 5,006,528 de Oshiro et al., describe 7- [ (4-fenilpiperazino) -butoxi] carboestirilos, los cuales incluyen aripiprazol, como antagonista neurotransmisor dopaminérgico . El aripiprazol el cual tiene la estructura es un agente antipsicótico atípico útil en el tratamiento de esquizofrenia. Tiene pobre solubilidad acuosa (<l g/mL a temperatura ambiente) . La patente Estadounidense No. 6,267,989 de Liversidge, et al., describe un método para prevenir el crecimiento de cristal y agregación de partículas en composiciones nanoparticuladas , en donde una composición nanoparticulada es reducida a un tamaño de partícula promedio efectivo óptimo, empleando técnicas de molienda acuosa que incluyen molienda de bola. La patente Estadounidense No. 5,314,506 de Midler, et al., describe un proceso para la cristalización directa de un farmacéutico que tiene partículas de área superficial elevada, de pureza y estabilidad elevadas, en donde corrientes de chorro de colisión son empleadas para lograr micromezclado de intensidad elevada de partículas del farmacéutico seguido por nucleación y producción directa de pequeños cristales. La patente Estadounidense No.6,302, 958 de Lindrud et al., describe un método y aparato para cristalización de cristales "de tamaño submicrón de una composición farmacéutica que emplea sonicación para proporcionar energía ultrasónica en la cercanía inmediata del fármaco del fluido de colisión y corrientes de solvente para efectos de nucleación y producción directa de cristales pequeños.

La solicitud Estadounidense Serie No. 10/419,418, presentada el 21 de Abril de 2003 por Chenkou Wei (documento del abogado TU58 NP) , la cual está basada en las solicitudes provisionales Estadounidenses Nos. 60/376,414, presentada el 29 de Abril de 2002 y 60/439,066, presentada el 9 de enero de 2003 titulada "Sistema de Cristalización Usando Atomización", describe un método para cristalizar un farmacéutico atomizando una solución e introduciendo la solución atomizada en un recipiente que contiene la segunda solución, en donde las soluciones son mezcladas para formar el producto, el cual no requiere molienda de post-cristalización . Esta solicitud se incorpora en este documento por referencia. La solicitud Estadounidense Serie No. 10/419,647, presentada el 21 de Abril de 2003 por Chenkou Wei (documento del abogado TU59 NP) , la cual está basada en las solicitudes provisionales Estadounidenses Nos. 60/379,351, presentada el 10 de Mayo de 2002 y 60/439,057, presentada el 9 de enero de 2003 titulada "Sistema de Cristalización Usando Homogenización" , describe un proceso para cristalizar un material químico a partir de una primera solución y una segunda solución en donde la primera solución es atomizada e introducida dentro de un segunda solución, y la solución atomizada y la segunda solución son mezcladas para formar el producto. Esta solicitud se incorpora en este documento por referencia .

SUMARIO DE LA INVENCION De conformidad con la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de una masa de aripiprazol estéril de tamaño de partícula pequeño deseado y distribución de tamaño de partícula estrecho, preferiblemente que tiene un tamaño de partícula promedio de menos de aproximadamente 100 micrones, pero preferiblemente mayor que 25 micrones, el cual incluye las etapas de: (a) proporcionar una corriente de chorro de una solución de aripiprazol en un solvente orgánico, preferiblemente etanol, preferiblemente calentado a una temperatura elevada deseada; (b) proporcionar una corriente de chorro de anti-solvente, preferiblemente agua, la cual es capaz de iniciar la precipitación de aripiprazol a partir de la solución, preferiblemente dicho anti-solvente estando a una temperatura deseada por debajo de la temperatura de la solución de aripiprazol ; (c) ocasionar que la corriente de chorro de solución de aripiprazol en solvente y la corriente de chorro de anti-solvente choquen entre sí y colisionen entre sí, para crear turbulencia elevada en su punto de impacto, cada corriente de chorro tiene suficiente velocidad lineal para lograr el micromezclado de intensidad elevada de cada corriente previo a la nucleación, para producir una suspensión de cristales de monohidrato de aripiprazol ; y (d) recuperar cristales de monohidrato de aripiprazol de tamaño de partícula pequeño deseado y distribución de tamaño de partícula estrecho. Previo a la etapa (d) la energía ultrasónica puede ser proporcionada por medio de una sonda de sonicación, como se describe en la Patente Estadounidense No. 6,302,958, descripción la cual es incorporada en este documento por referencia, la punta de la cual es posicionada dentro de una hendidura definida entre las dos corrientes de chorro, para ocasionar que las corrientes de chorro colisionen para lograr micromezclado de intensidad elevada de fluidos previo a la nucleación . Además, de conformidad con la presente invención, un proceso preferido es proporcionado para preparar una masa de aripiprazol estéril de tamaño de partícula promedio deseado de menos de aproximadamente 100 micrones, pero preferiblemente mayor de 25 micrones, y distribución de tamaño de partícula estrecho, el cual incluye las etapas de-. (a) proporcionar una corriente de chorro de una solución de aripiprazol en etanol calentada a una temperatura dentro del intervalo desde aproximadamente 70 hasta aproximadamente 85 °C, preferiblemente desde aproximadamente 75 hasta aproximadamente 80 °C; (b) proporcionar una corriente de chorro de agua desionizada la cual está a una temperatura dentro del intervalo desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 40°C, preferiblemente desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 35 ° C ; (c) ocasionar que las corrientes de chorro de la solución de aripiprazol y agua, cada una a una velocidad de flujo (donde son empleadas las boquillas de chorro de 0.02 pulgadas (0.050 centímetros) de diámetro interno) dentro del intervalo desde aproximadamente 0.20 hasta aproximadamente 0.30 kg/minr preferiblemente desde aproximadamente 0.22 hasta aproximadamente 0.28 kg/min, colisionen entre sí para crear turbulencia elevada a su punto de impacto para lograr micromezclado de intensidad elevada de cada corriente previo a la nucleación, y formar una suspensión de cristales de monohidrato de aripiprazol; y (d) recuperar cristales de monohidrato de aripiprazol que tienen un tamaño de partícula promedio de menos de 100 micrones, pero preferiblemente mayor de 25 micrones, preferiblemente aproximadamente 95% de los cristales tienen un tamaño de partícula de menos de 100 micrones . Previo a la etapa (d) la energía ultrasónica -puede ser proporcionada por medio de una sonda de sonicación, como se describe anteriormente, la punta de la cual es posicionada dentro de una hendidura definida entre las dos corrientes de chorro, para ocasionar que las corrientes de chorro colisionen para lograr micromezclado de intensidad elevada de fluidos previo a la nucleación. Para llevar a cabo el proceso anterior de la invención, la relación volumétrica de la solución de aripiprazol en solvente orgánico a anti- solvente, está dentro del intervalo desde aproximadamente 0.5:1 hasta aproximadamente 1.5:1, preferiblemente desde aproximadamente 0.9:1 hasta aproximadamente 1.1:1. Los procesos anteriores pueden también ser empleados para preparar cristales de monohidrato de aripiprazol que tienen un tamaño de partícula promedio de menos de 25 micrones . Los procesos de la invención como se describe anteriormente, emplean corrientes de chorro las cuales colisionan entre sí para lograr micromezclado de intensidad elevada de las corrientes para permitir la formación de una composición homogénea previo al inicio de la nucleación en un proceso continuo de cristalización. La nucleación y precipitación son iniciadas utilizando el efecto de adición de antisolvente en la solubilidad del aripiprazol en el solvente del mismo. Las etapas de sonicación descritas anteriormente, son llevadas a cabo como se describe en la Patente Estadounidense No. 6,302,958.

El aripiprazol producido por el proceso de la invención, puede ser empleado en la formación de masa de aripiprazol estéril que tiene una distribución de tamaño de partícula deseado, preferiblemente 10% < 10 micrones, 50% < 35 micrones y 95% < 100 micrones, y tamaño de partícula promedio dentro del intervalo desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 100 micrones. La masa de aripiprazol estéril preparada por el proceso de la invención, puede ser usada en la formación de una formulación liofilizada de aripiprazol estéril, la cual puede ser suspendida en agua para formar una formulación inyectable de aripiprazol como se describe en la solicitud provisional Estadounidense No. 10/419,647. Cada una de las modalidades anteriores del proceso de la invención, son referidas como el proceso de cristalización de chorro de colisión de la invención. El proceso de la invención emplea tecnología de cristalización de chorro de colisión, un ejemplo el cual es descrito en la Patente Estadounidense No. 5,314,506 de Midler et al . También se apreciará, que la masa de aripiprazol estéril de tamaño de partícula pequeño deseado y distribución de tamaño de partícula estrecho como se describe anteriormente, pueden ser preparados empleando el proceso y aparato descrito y reivindicado en cada una de las solicitudes de Chendou Wei tituladas "Sistema de Cristalización Usando Atomización" y "Sistema de Cristalización Usando Homogenización" , descritas anteriormente e incorporadas en este documento por referencia .

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La figura 1 es una representación esquemática de un diagrama de flujo de un proceso de cristalización de chorro de colisión usado para llevar a cabo el proceso de la invención, el cual incluye un recipiente cristalizador.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El proceso de la invención es ilustrado en el siguiente esquema de reacción: Aripiprazol anhidro Monohidrato de aripiprazol (o su monohidrato) (tamaño de partícula promedio 95% < 100 micrones) Para llevar a cabo el proceso de la invención, se emplea material de partida de aripiprazol bajo en pirógeno, para asegurar que se producirá aripiprazol estéril de tamaño de partícula deseado. El material de partida de aripiprazol bajo en pirógeno, puede ser ya sea la forma anhidra o la forma de monohidrato. Cualquier material producirá la forma de monohidrato deseada a partir del proceso de cristalización de chorro de colisión de la invención. El proceso de la invención emplea dos boquillas de chorro para crear dos corrientes de chorro de colisión para lograr micromezclado de intensidad elevada de las corrientes, previo a la nucleación y formación de cristales de monohidrato de aripiprazol . Las dos corrientes de chorro de colisión pueden ser sustancialmente diametralmente opuestas entre sí con las boquillas dirigidas frontales entre si. Las boquillas de chorro pueden ser alineadas y posicionadas de tal manera que las corrientes de fluido impactarán de frente y colisionarán . Cuando las boquillas de chorro son adecuadamente alineadas y se escogen velocidades de flujo apropiadas, las dos corrientes formarán un plano cuando colisionen. Cada una de las corrientes de proceso, es decir, la corriente de solvente orgánico de aripiprazol y la corriente de anti-solvente, serán esterilizadas. Para esterilizar las dos corrientes del proceso, ambas corrientes son preferiblemente limpiadas filtradas y luego esterilizadas filtradas a través de un filtro de tamaño apropiado, tal como un filtro de 0.2 micrón. La corriente de aripiprazol debe ser filtrada a una temperatura elevada, por ejemplo, aproximadamente 80°C, para prevenir la precipitación. La temperatura y composición de cada solución son elegidas de tal manera que 1) ningún material cristalizará corriente arriba de los chorros de colisión, y 2) se desarrollará supersaturación suficiente en los chorros de colisión para ocasionar nucleación. El micromezclado crea temperatura y uniformidad composicional a través de la mezcla previo al inicio de la nucleación. Para obtener el tamaño de partícula más pequeño de aripiprazol , se debe emplear la concentración más elevada posible de aripiprazol en el solvente orgánico. Así, la solución de partida de aripiprazol en el solvente orgánico, preferiblemente etanol, contendrá desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 0.1 kg/1 de aripiprazol, preferiblemente desde aproximadamente 0.04 hasta aproximadamente 0.06 kg/1 de aripiprazol. En una modalidad más preferida, el aripiprazol se presentará en una cantidad de aproximadamente 0.05 kg/1. El solvente orgánico preferiblemente será etanol , más preferiblemente, desde aproximadamen e 92 hasta aproximadamente 97% etanol, lo restante es agua. Pueden ser empleados otros solventes orgánicos, tales como metanol, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, ácido acético o alcohol isopropilico o mezclas de dos o más de los mismos, o mezclas con agua. El anti-solvente preferiblemente será agua desionizada. Las dos corrientes, es decir, la corriente de la solución de aripiprazol en el solvente orgánico y la corriente de anti-solvente , son caracterizadas como corrientes de chorro en las que serán elaboradas para chocar entre sí de frente a unas velocidades lineales elevadas con un mínimo de 5 m/s. Las velocidades de flujo se determinarán por el diámetro de las boquillas de chorro empleadas para suministrar las corrientes y la velocidad a las cuales las corrientes son bombeadas a través de las boquillas. En una modalidad preferida, la velocidad de flujo de cada una de las corrientes de aripiprazol/solvente y la corriente de antisolvente, será esencialmente la misma, pero estarán por supuesto, en direcciones opuestas. Las velocidades de flujo se elegirán de tal manera que se logre la colisión apropiada. Por ejemplo, donde sean empleadas las boquillas de chorro de 0.02 pulgadas (0.050 centímetros) de diámetro interno, las velocidades de flujo estarán dentro del intervalo desde aproximadamente 0.20 hasta aproximadamente 0.30 kg/min, preferiblemente desde aproximadamente 0.22 kg/min hasta aproximadamente 0.28 kg/min, más preferiblemente, desde aproximadamente 0.24 kg/min hasta aproximadamente 0.26 kg/min, y opcionalmente aproximadamente 0.25 kg/min. La temperatura de cada una de las corrientes es importante en la determinación del tamaño final de las partículas de aripiprazol producidas. Así, la corriente de solvente de aripiprazol (preferiblemente etanol) , debe ser calentada a una temperatura dentro del intervalo desde aproximadamente 70 hasta aproximadamente 85°C, preferiblemente desde aproximadamente 75 hasta aproximadamente 80 °C. La corriente anti-solvente (preferiblemente agua) , debe ser una temperatura sustancialmente menor que la temperatura de la corriente de solvente aripiprazol , y dentro del intervalo desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 40 °C, preferiblemente desde aproximadamen e 20 hasta aproximadamente 35°C, y óptimamente, aproximadamente 30°C. Las dos corrientes chocan entre sí de frente, de direcciones opuestas, para ocasionar mezclado homogéneo rápido y supersaturacion debido a la turbulencia elevada e intensidad elevada de mezclado después del impacto. El logro inmediato de supersaturación inicia la rápida nucleación. En general, el tamaño de cristal promedio disminuye con el incremento de la supersaturación y disminución de la temperatura del anti-solvente. El tamaño de partículas más pequeño de aripiprazol es obtenido empleando la concentración más alta posible de la solución de aripiprazol y la temperatura más baja del anti-solvente . La sonicación es utilizada aún en donde se desean partículas más pequeñas. Con referencia a la figura 1, se muestra un diagrama de flujo del proceso de cristalización de chorro de colisión y recipiente cristalizador usado en la realización del proceso de la invención, el cual incluye un recipiente de cristalización de colisión enchaquetado 10. Hay dos recipientes enchaquetados 12, 14 que flanquean el recipiente de colisión 10 a la izquierda y derecha, los cuales contienen la solución rica en aripiprazol (12) y el anti-solvente (14) , respectivamente. Ambos lados de estos recipientes 12, 14 son espaciados aparte del recipiente de colisión 10. Las boquillas de chorro de colisión 16, 18, cada una que tiene un diámetro de 0.02 pulgadas (0.050 centímetros), son espaciadas 10 mm aparte. El recipiente de colisión 10 puede incluir agitador 11 y un sonicador (como se emplea en la Patente Estadounidense No. 6,302,9589), si se desea, no mostrado para claridad del dibujo. La salida 31 del recipiente de colisión 10 está conectada para recibir el recipiente 32, vía la línea 33. La línea de desagüe 35 une el recipiente de colisión 10 y la línea 33 y ayuda en el mantenimiento de un volumen constante en el recipiente de colisión 10. La descripción anteriormente es de la porción estéril del diagrama de flujo. La porción no estéril como se muestra, incluye un recipiente 34 para mantener una solución de aripiprazol en etanol, preferiblemente 95% etanol, la cual es bombeada vía la bomba 36 a través del filtro de limpieza 38 y filtro estéril 40 dentro del recipiente 12 y procesada como se describe anteriormente. Las boquillas de chorro 16, 18 deben ser colocadas de tal manera que las corrientes de fluido que emiten sean colisionadas dentro del recipiente de colisión agitado 10, o dentro de una cámara de chorro separado (no mostrada) la cual está unida directamente al recipiente 10. Los chorros de fluido deben colisionar para crear un impacto inmediato de turbulencia elevada. Las dos boquillas de chorro son preferiblemente colocadas de tal manera que son sustancialmente diametralmente opuestas entre sí con sus puntas de salida dirigidas frontales entre sí; es decir, las dos boquillas de chorro están en o cerradas a un ángulo de 180 grados entre sí desde una vista elevada. Preferiblemente, cada boquilla de chorro de salida puede tener un ángulo ligeramente hacia abajo desde la horizontal, por ejemplo, aproximadamente 10 grados, para ayudar a mover hacia abajo el material de flujo y fuera de la cámara. De la misma forma, dos boquillas de chorro colocadas directamente dentro del recipiente de colisión agitado 10, son preferiblemente colocadas de tal manera que son sustancialmente diametralmente opuestas entre sí con sus puntas de salida dirigidas frontales entre sí . Cuando las boquillas de chorro son colocadas así, cada boquilla pude tener un ángulo ligeramente hacia arriba o hacia abajo de la horizontal, desde 0 grados hasta aproximadamente 15 grados, pero preferiblemente las dos boquillas tienen solo suficiente ángulo hacia abajo de la horizontal (aproximadamente 13 grados) para asegurar que la corriente de fluido de uno no entrará en el hueco de salida de la boquilla opuesta. La boquilla de chorro 16 es usada para transportar solución de aripiprazol dentro del recipiente 10 (o cámara de chorro separada) y el otro chorro 18 es usado para de manera similar, transportar agua. La distancia entre las puntas de la boquilla dentro de la cámara de chorro o recipiente 10, debe ser tal que la forma hidro-dinámica de cada corriente de chorro de fluido permanece esencialmente intacta hasta el punto de colisión. Por lo tanto, la distancia máxima entre las puntas de la boquilla variará, dependiendo de la velocidad lineal de los fluidos dentro de las boquillas de chorro. Para obtener buenos resultados para fluidos de manera general no viscosos, la velocidad lineal en las boquillas de chorro debe ser al menos, aproximadamente 5 metros/seg., más preferiblemente, arriba de 10 metros/seg., y mayormente preferible, entre aproximadamente 20 a 25 metros/seg., aunque el limite superior de la velocidad lineal está solo limitado por las dificultades prácticas involucradas para lograr esto. La velocidad lineal y velocidad de flujo pueden ambas ser controladas por varios métodos conocidos, tales como alteración del diámetro del tubo de entrada y/o aquella de la punta de la boquilla de salida, y/o variación de la intensidad de la fuerza externa que mueve el fluido dentro y a través de la boquilla. Cada aparato de chorro puede ser manipulado independientemente para alcanzar una relación de composición de fluido final deseado. Cuando la relación de flujo deseado de un chorro a otro difiere desde la unidad, preferiblemente la diferencia es compensada por la dimensión apropiada de los tubos de entrada. Por ejemplo, si se desea una relación volumétrica de 4:1 de solución de alimentación a anti-solvente, el tubo de entrada que suministra la solución de alimentación debe ser dos veces el diámetro del tubo de entrada que suministra anti-solvente . Cuando las corrientes de chorro colisionan dentro de una cámara de chorro, el tiempo de residencia para el fluido dentro de la cámara de chorro es típicamente muy corto, es decir, menos de 10 segundos. La agitación en el recipiente es proporcionada por agitadores estándares 11, preferiblemente turbinas ushton 10, impulsores Intermig, u otros agitadores convenientes para agitar una suspensión de mezcla. Puede ser utilizado cualquier impulsor que proporcione buena circulación dentro del recipiente. Sin embargo, cuando las corrientes de chorro son colocadas para colisionar directamente dentro del recipiente de agitación, se prefiere un agitador que no interfiera con el espacio ocupado por las corrientes de chorro de colisión dentro del recipiente, en especial, por ende, una turbina Rushton. Corrientes de chorro de colisión dentro del recipiente son más preferiblemente colocadas en la corriente efluente del agitador, y la altura del líquido en el recipiente agitado 10 cuando opera en modo continuo (es decir, flujo en flujos de salida iguales, volumen constante mantenido) , es de mayor preferencia entre aproximadamente dos a cuatro veces la altura del impulsor. La cristalización es preferiblemente corrida en un proceso continuo y el tiempo de residencia apropiado para la terminación de la digestión de cristal se logra ajustando la capacidad del volumen del recipiente agitado, pero la mezcla puede ser mantenida dentro del recipiente para cualquier longitud deseada de tiempo si se desea en proceso en forma de lotes . El sembrado manual se puede hacer en cualquier punto en el sistema, por ejemplo, en el recipiente agitado 10, la línea de transferencia o la cámara de chorro misma. En algunas situaciones, el proceso de chorro continuo puede ser de "auto-sembrado" , es decir, los primeros cristales para formarse dentro de la cámara de chorro (si se usa) , la línea de transferencia (si se usa) o el recipiente agitado 10, sirven como semillas para el material que fluye posteriormente a través de este. El material micromezclado debe ser elevadamente supersaturado para alcanzar los resultados benéficos del proceso de cristalización de chorro. Aparte de la iniciación termo-regulada de nucleación, la variación de temperatura también afecta los resultados del producto cuando el antisolvente es usado para iniciar la nucleación debido a su efecto en la supersaturacion. De manera general, se pueden lograr buenos resultados usando una relación volumétrica de aripiprazol a anti-solvente que proporciona un grado elevado de supersaturacion en la cámara de chorro en un intervalo de temperatura de aproximadamente 24°G hasta 70°C, aunque el límite superior de temperatura está limitado solamente por el punto de ebullición del solvente elegido. Un ejemplo del recipiente de colisión el cual puede ser empleado, es descrito en la Patente Estadounidense No. 5,314,506 de Midler et al., y en la Patente Estadounidense No. 6,302,958 de Lindrud et al., las cuales son incorporadas en este documento por referencia. Para preparar un lote de 100 gramos de monohidrato de aripiprazol, unos 100 gramos de aripiprazol anhidro NI se cargan dentro de un recipiente de 4-L 12, y se disuelven en 2 L de etanol al 95% de 75 a 80 °C. La solución transparente es entonces transferida al recipiente enchaquetado de 2L rico en producto 10, y mantenida de 75 a 80°C. En el recipiente antisolvente 14, 2 L de agua desionizada (DI) son entonces cargados y calentados de 28 a 32 °C. Cuando ambos líquidos están a las temperaturas deseadas, las dos corrientes son bombeadas simult neamente vía bombas 20 y 22 a través de medidores de flujo de masa 24, 26, respectivamente, y filtros estériles 28, 30, respectivamente, a través de boquillas de 0.02 pulgadas (0.050 centímetros) de diámetro interno 16, 18 y colisionan a una velocidad de 0.22 a 0.28 kg/min para producir los cristales de monohidratos . Los cristales son continuamente transferidos a recipientes de recepción 32 para mantener un volumen constante en el recipiente de colisión 10. Toma aproximadamente de 5 a 7 minutos para colisionar un lote de 100 gramos. La suspensión es enfriada de 20 a 25°C, filtrada, y lavada con 200 mL de agua desionizada. La torta es entonces secada a 35°C bajo vacío para obtener aproximadamente 100 gramos de monohidrato de aripiprazol, HO, con un Kart Fisher % (KF%) de aprox. 4% en p/p.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos de trabajo representan modalidades preferidas de la presente invención. EJEMPLO 1 Se preparó el ingrediente activo farmacéutico de masa de aripiprazol estéril (API) , usando cristalización de colisión con sonicación empleando un aparato establecido como se muestra en la figura adjunta. Se empleó el siguiente procedimiento para formar una masa de aripiprazol estéril . 1. Cargar 100 g de aripiprazol en un matraz de 4 L 34. 2. Adicionar 2 L de etanol al 95%. 3. Calentar la suspensión a 80°C hasta que esta llegue a ser una solución transparente. . Transferir la solución caliente de aripiprazol a un recipiente enchaquetado de 2 L 12 y mantener de 75-80°C. 5. Cargar 2 L de agua~ desionizada (DI) a un recipiente enchaquetado de 2 L 14. 6. Enfriar el agua DI a 2°C. 7. Adicionar 100 mL de etanol al 95% y 100 mL de agua DI al recipiente de colisión 10 y enfriar a 2°C. 8. Iniciar sonicación (la sonicación es proporcionada por una sonda de 0.5 pulgadas (1.27 centímetros) con salida de energía de 120 W empleada como se describe en la Patente Estadounidense No. 6,302,958). 9. Bombear la solución de aripiprazol a través de una boquilla 16 de 0.02 pulgadas (0.050 centímetros) de diámetro a 0.25 kg/min y colisionar esta con el agua bombeada a 2°C a 0.25 kg/min a través de una boquilla 18 de 0.02 pulgadas (0.050 centímetros) de diámetro. 10. Sonicar la suspensión de cristal nuevamente formada en el recipiente de colisión 10 mientras continuamente se transfieren los cristales a un recipiente receptor 32 para mantener un volumen constante en el recipiente de colisión 10. 11. Enfriar la suspensión de 20 a 25°C al final de la colisión. 12. Filtrar la suspensión. 13. Lavar la torta con 200 mL de agua DI. 14. Secar la torta húmeda a 35°C bajo vacío para obtener 97.9 g de aripiprazol con un KF de 4.0% p/p, con tamaño de partícula reducido (95% < 100 micrones) .

EJEMPLO 2 Se preparó una masa de aripiprazol estéril API, usando cristalización de chorro de colisión y un aparato establecido como se muestra en la figura acompañante . Se empleó el siguiente procedimiento para formar una masa de aripiprazol estéril : 1. Suspender 100 g de aripiprazol en 200 mL de etanol al 95%. Calentar la suspensión a 80°C hasta que esta llega a ser una solución transparente. 2. Limpiar por filtro la solución de aripiprazol dentro de un recipiente de mantenimiento 12 y mantener a 80°C. 3. Limpiar por filtro 200 mL de agua a otro recipiente de mantenimiento 14 y calentar a 80°C. . Bombear la solución de aripiprazol a través de una boquilla 16 de 0.02 pulgadas (0.050 centímetros) de diámetro a 0.25 kg/min y colisionar esta con agua a 30°C bombeada a 0.25 kg/min a través de una boquilla 18 de 0.02 pulgadas (0.050 centímetros) de diámetro para formar una suspensión de cristal la cual es colectada en un recipiente de colisión 10. 5. Agitar la suspensión formada nuevamente en el recipiente de colisión 10 mientras continuamente se transfiere esta a un recibidor 32 para mantener un volumen constante en el recipiente de colisión 10. 6. Al final de la colisión, enfriar la suspensión en el recibidor 32 a temperatura ambiente. 7. Filtrar la suspensión. 8. Secar la torta húmeda a 35°C bajo vacío para obtener 100 g (96% recuperado) de aripiprazol con partícula de tamaño reducido (95% < 100 micrones) .

EJEMPLO 3 Se preparó una suspensión acuosa inyectable de aripiprazol (200 mg de aripiprazol/2 mL, 200 mg/vial) como sigue.

Se agregaron los siguientes ingredientes a un recipiente enchaquetado de vidrio de 3L mantenido a 15°C C±5°C) para formar una suspensión estéril primaria: Aripiprazol (preparado por cristalización de chorro de colisión como se describe en el Ejemplo 2) : 100 g Carboximetilcelulosa, Sal sódica 7L2P 9.0 g Manitol 45 g Fosfato de sodio, monobásico 0.8 g Solución de hidróxido de sodio 1N c.s para ajustar el pH a 7.0 Agua, USP c.s. a 1000 g La suspensión estéril fue mezclada a 500-1000 rpm por aproximadamente 0.5 horas y luego a 300-500 rpm por un adicional de 1 hora bajo vacío a 20 "Hg (+5"Hg) . 2.5 mL de la suspensión anterior fueron asépticamente llenados en viales esterilizados, los cuales son entonces asépticamente parcialmente taponados con tapones esterilizados . Los viales fueron asépticamente transferidos a un liofilizador ? liofilizados de conformidad con el siguiente ciclo: (a) tratamiento térmico: producto congelado a -40°C durante 0.1-1 h y mantenido a -40°C por al menos S h, (b) enfriar el condensador a -50°C o inferior, (c) secado primario: presión de cámara inferior a aproximadamente 100 miorones de Hg e incremento de la temperatura del producto de -5°C durante aproximadamente 2 h; secado continuo primario a -5°C y 100 micrones de Hg por al menos 48 h, (d) taponar los viales bajo presión atmosférica o vacío parcial usando nitrógeno estéril o aire y remover desde el liofilizador, (e) sellar los viales con los sellos y etiquetas apropiadas . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .

1. Proceso para preparar aripiprazol estéril cristalino de tamaño de partícula pequeño deseado y distribución de tamaño de partícula estrecho, caracterizado porque comprende : (a) proporcionar una corriente de chorro de una solución de aripiprazol en un solvente orgánico; (b) proporcionar una corriente de chorro de antisolvente la cual es capaz de iniciar la precipitación de aripiprazol de la solución; (c) ocasionar que la corriente de chorro de la solución de aripiprazol en solvente y la corriente de chorro de anti-solvente choquen entre sí y colisionen entre sí para crear turbulencia elevada en su punto de impacto, cada corriente de chorro que tiene suficiente velocidad lineal logra micromezclado de intensidad elevada de cada corriente previo a la nucleación para producir una suspensión de cristales de monohidrato de aripiprazol; y (d) recuperar cristales de monohidrato de aripiprazol de tamaño de partícula pequeño deseado y distribución de tamaño de partícula estrecho.

2. Proceso como se define de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los cristales de monohidrato de aripiprazol producidos, tienen un tamaño de partícula promedio de menos de 100 micrones pero mayor de 25 micrones .

3. Proceso como se define de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque al menos 95% de los cristales de monohidrato de aripiprazol producidos, tienen un tamaño de partícula de menos de 100 micrones.

4. Proceso como se define de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los cristales de monohidrato de aripiprazol producidos tienen un tamaño de partícula promedio de menos de 25 micrones.

5. Proceso como se define de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además incluye la etapa de proporcionar energía ultrasónica en la cercanía inmediata de las corrientes de chorro de colisión, para efectuar nucleación y la producción directa de cristales pequeños de aripiprazol .

6. Proceso como se define de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la corriente de chorro de la solución de aripiprazol en un solvente orgánico es calentada a una temperatura elevada deseada y la corriente de chorro del anti-solvente está a una temperatura por debajo de la temperatura de la otra corriente de chorro.

7. Proceso como se define de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente orgánico para el aripiprazol es etanol, metanol, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, ácido acético o alcohol isopropílico, o mezclas de uno o más de estos, o mezclas con agua.

8. Proceso como se define de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente orgánico para el aripiprazol es etanol o una mezcla de etanol y agua.

9. Proceso como se define de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anti-solvente es agua.

10. Proceso como se define de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la relación volumétrica de la solución de aripiprazol en solvente orgánico a anti-solvente está dentro del intervalo desde aproximadamente 0.5:1 hasta aproximadamente 1.5:1.

11. Proceso como se define de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la corriente de solvente-aripiprazol y la corriente anti-solvente están aproximadamente a una relación volumétrica 1:1.

12. Proceso como se define de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente orgánico comprende etanol y la solución de aripiprazol en etanol es calentada a una temperatura dentro del intervalo desde aproximadamente 70 hasta aproximadamente 85°C.

13. Proceso como se define de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anti-solvente es agua a una temperatura dentro del intervalo desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 40 °C.

14. Proceso como se define de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la corriente de chorro de una solución de aripiprazol en el solvente orgánico y la corriente de chorro del anti-solvente colisionan entre si a una velocidad de flujo de cada una la cual es la misma o diferente, pero está dentro del intervalo desde aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 0.3 kg/min en la que se empelan boquillas de chorro de diámetro interno de 0.02 pulgadas (0.050 centímetros).

15. Un proceso para la elaboración de aripiprazol estéril de tamaño de partícula pequeño deseado y distribución de tamaño estrecho, caracterizado porque comprende: (a) proporcionar una corriente de chorro de una solución de aripiprazol en etanol/agua calentada a una temperatura dentro del intervalo desde aproximadamente 70 hasta aproximadamente 85 °C; (b) proporcionar una corriente de chorro de agua desionizada la cual está a una temperatura dentro del intervalo desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 40°C; (c) ocasionar que la corriente de chorro de la solución de aripiprazol en etanol y la corriente de agua, cada una a una velocidad de flujo dentro del intervalo desde aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 0.30 kg/min, en donde las boquillas de chorro de diámetro interno de 0.02 pulgadas (0.050 centímetros) son empleadas, colisionen entre sí para crear turbulencia elevada a su punto de impacto para lograr micromezclado de intensidad elevada de cada corriente previa a la nucleación, para formar una suspensión de cristales de monohidrato de arxpxprazol; y (d) recuperar cristales de monohidrato de arxpxprazol que tienen un tamaño de partícula promedio aproximadamente 95% de menos de 100 micrones.

16. Proceso como se define de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque los cristales de arxpxprazol recuperados tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 95% menos de aproximadamente 25 micrones .

17. Proceso como se define de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque además incluye la etapa de proporcionar energía ultrasónica en la cercanía inmediata de las corrientes de chorro de colisión, para efectuar nucleación y la producción directa de cristales pequeños de arxpxprazol .

18. Proceso como se define de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el arxpxprazol tiene un contenido de pirógeno bajo y es la forma anhidra de arxpxprazol o la forma de monohidrato de aripiprazol .

19. Proceso como se define de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la solución de aripiprazol-etanol contiene desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 0.1 kg/1 de aripiprazol .

20. Proceso como se define de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la corriente de solución de aripiprazol y la corriente de agua son cada una esterilizada .

21. Proceso como se define de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la corriente de aripiprazol en etanol y la corriente de flujo de agua desionizada están en direcciones opuestas y forman un plano cuando colisionan entre sí, y chocan entre sí para ocasionar mezclado rápido homogéneo y supersaturacion debido a turbulencia elevada y micromezclado de intensidad elevada después del impacto, lo cual inicia la rápida nucleación.

22. Proceso como se define de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el tamaño de cristal promedio disminuye con el incremento de la concentración de aripiprazol en etanol y supersaturacion y disminución de la temperatura del anti-solvente .

23. Proceso como se define de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la corriente de aripiprazol-etanol y la corriente de agua están en una relación de volumen de aproximadamente 1 : 1 entre sí .