CN1473833A - 头孢拉定晶体以及制备头孢拉定的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及将头孢拉定从含有头孢拉定的原料溶液中结晶出的方法，以及由该方法制得的头孢拉定即7－[D－2－氨基－(1，4－环己二烯基)－乙酰胺基]－去乙酰氧基头孢烷酸。具体地，本发明通过将含有头孢拉定或其酸式盐的混合物在超重力条件下结晶，得到了头孢拉定晶体，特别是粒度分布窄且粒度可控的头孢拉定。利用这种方法结晶头孢拉定原料液，缩短了反应时间，节约了能耗，并且所制得的头孢拉定晶体，由于具有粒度分布窄且粒度可控的晶体，特别适用于针剂、胶囊剂等医药应用中。

Description

头孢拉定晶体 以及制备头孢拉定的方法

技术领域

本发明涉及通过包含头孢拉定或其盐的原料溶液，得到头孢拉定，即7-[D-2-氨基-(1，4-环己二烯基)-乙酰胺基]-去乙酰氧基头孢烷酸的方法。具体地，本发明还涉及由此得到的头孢拉定晶体，特别是超细头孢拉定晶体。

背景技术

头孢拉定是一种已知的抗菌剂，最早描述于二十世纪60年代后期。目前，由于头孢拉定的疗效确切、服用方便，已成为临床用于治疗革兰氏阳性菌感染的主要药物之一。头孢拉定药物通常在市场上以胶囊、分散片、颗粒、干混悬剂、注射剂的形式使用。

头孢拉定通常的制备方法是，在保护剂存在下，将7-ADCA(7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸)与N-质子化的酸卤化物酰化剂在低温下缩合，然后将缩合得到的包含头孢拉定或其盐的母液进行结晶而得到。目前，在现有技术中，与头孢拉定原料药及其生产工艺有关的现有技术对此已进行了许多描述，例如美国专利3,485,819、3,819,620、5,278,157、5,034,522等文献中均描述了包括头孢拉定水合物或头孢拉定二水合物等的头孢拉定以及它们的制备工艺。

制备头孢拉定的过程中，当合成得到包含头孢拉定的混合物(母液)后，通常采用pH调节剂与母液进行酸碱反应而调节母液的pH值，当达到头孢拉定的等电点时，头孢拉定结晶析出。这种结晶工艺通常是在常规搅拌釜中进行的，为了使得包含头孢拉定的母液和pH调节剂充分接触，通常需要足够大的搅拌功率，否则将会影响结晶析出并从而最终影响产物的收率。而且，在大规模工业化生产头孢拉定原料药的结晶工艺中，调节pH时，因为搅拌不能彻底、完全地进行，所以很容易存在局部过碱的情况，容易对药物产生破坏作用，降低收率而且给后处理带来困难。因此对于抗生素头孢拉定原料药的生产而言，更是需要在该结晶过程中使含头孢拉定的母液与pH调节剂充分、均匀接触，从而保证头孢拉定的结晶析出以及所得到的头孢拉定的质量。此外，考虑到反应中晶核的析出、晶体的生长等方面的原因，所以在调节头孢拉定的等电点的过程中需要经验操作，因此存在着各批次间差异大，重现性差、产品质量不稳定的问题。还有，通过包括这种结晶工艺而制得头孢拉定原料药的方法还存在着收率低的问题，收率通常为90％。

就得到的头孢拉定产品而言，由于在结晶过程中通常存在局部过饱和的现象，所以使得所得到的头孢拉定颗粒大小不均匀，粒度分布宽，晶体流动性差，比容高。因此，通过常规工艺得到的所述药物颗粒，不仅制剂分装困难，而且影响人体生物利用度。

在医药应用中，由于通过常规结晶工艺得到的头孢拉定结晶颗粒大，所以会导致溶解速度慢，吸收不完全。在用于注射剂的药物时，则会出现通针性差，肌注部位可能出现硬块的现象。并且，常规结晶工艺所得产品中的小晶体则会引起过滤或离心困难，影响反应收率和产物质量。此外，粒子大小的不同，使吸收行为发生改变，血药浓度出现波动，这种血药浓度的波动必然影响临床治疗效果。特别是，头孢拉定在水中略溶，1份头孢拉定约需要50份水才能溶解，作为注射用药，则必须加入大量的碳酸钠或精氨酸调节pH值，才能够用有限的注射用水完全溶解。

针对上述问题，现有的专利文献如美国专利5,034,522提出，采用“投加晶种的控制结晶”，其理论依据是为了控制晶体生长，获得粒度均匀的晶体，必须防止过多的晶核生成，将溶液的过饱和度控制在介稳区，不使其出现初级成核。此时，向溶液中投加适当数量及适当粒度的晶种，用温和的搅拌，使晶种均匀悬浮于整个溶液中，尽量避免二次成核现象，让被结晶物只在投加的晶种表面生长。这种结晶工艺较之传统自然结晶工艺产品虽然解决了部分问题，但是在反应中还需要严格控制反应物投加速率，使结晶在介稳区内进行，在生产实践中仍有困难。而且成品质量与投加晶种多少、大小有关。

在以上现有技术的基础上，本发明的发明人意外地发现能够通过在超重力条件下，将包含头孢拉定的母液和pH调节剂分别作为反应物而在超重力反应器中反应结晶，从而得到头孢拉定晶体。根据本发明的结晶方法，反应物在超重力反应器中充分、均匀接触和超速分子级的微观混合，克服了现有技术中反应物和pH调节剂接触不均匀、不充分的问题，同时也避免了现有技术方法中通常出现的局部过饱和的现象。并且由于根据本发明的方法，反应物充分均匀接触和混合，所以降低了反应时间，同时还得到了相对于现有技术，更高的反应收率。并且，由于采用了超重力反应器，所以也减少了对空间的要求，从而有利于大规模工业生产。

此外，根据本发明的方法，通过对超重力反应器的反应工艺操作参数，例如超重力反应器中转子的转数等，进行适当调节，能够得到平均粒径可控的、均匀的头孢拉定晶体。特别是平均粒径可控的、粒度分布窄的超细头孢拉定晶体颗粒。而且，根据本发明所得到的晶体由于不存在现有技术中通常与搅拌不均匀相关的粒度不均的问题，所以在医药领域中可有效地用在注射剂和/或胶囊剂中，相对于现有技术，例如在口服混悬剂中，可以不使用或少用助悬剂而得到均匀的稳定的混悬液，或者对于胶囊剂而言，由于颗粒均匀，所以容易分装制剂。

因此，本发明希望解决的问题是提供新的结晶头孢拉定的方法。

本发明的再一个希望解决的问题是提供粒度分布窄、平均粒径可控的头孢拉定晶体。

发明内容

本发明提供了一种制备头孢拉定的方法，包括

(1)提供包含头孢拉定或其盐，优选酸式盐的原料溶液；

(2)将所述包含头孢拉定或其盐的原料溶液在超重力反应器中用pH调节剂调节至头孢拉定结晶出来，并且

(3)收集步骤(2)中得到的头孢拉定晶体。

在本文中，“结晶”包括通常所用的术语结晶和重结晶和反应结晶，是指从任何包含头孢拉定或其盐的原料溶液，包括反应得到的含有头孢拉定盐的母液，中结晶得到头孢拉定晶体的方法。

根据本发明所述的方法，其中pH调节剂包括有机碱和无机碱，优选所述的有机碱包括三乙胺、二异丙胺、二乙胺、三甲胺或吡啶，无机碱包括碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐，氨气、氨水和氢氧化铵溶液。

用于本发明的超重力反应器，包括通常的旋转填充床和无需填料而在转子中开有孔道的孔道形(如螺旋孔道形、平板孔道形)超重力反应器。如图1和2所示，该超重力反应器包括反应器外壳，液体物料进口，物料分布口、气体物料进口，转子，填料填充层，反应物料出口。

在本发明中所使用的超重力反应器中，其中所使用的填料可以包括，但不限于：金属材料和非金属材料，如丝网、多孔板、波纹板、泡沫材料、规整填料。

用于本发明的超重力反应器中的转子通常以至少为约100rpm的转速旋转，优选以为约500rpm至约5000rpm的转速，更优选以1000rpm至约3000rpm的转速旋转。根据本发明的方法，可以通过调节超重力反应器中转子的转速而调节所得的头孢拉定晶体的平均粒径大小。尽管不希望受到理论的限定，但是相信本领域普通技术人员可理解的是，超重力反应器的转速越大时，所得的产品的平均粒径越小，反之亦然。但通常考虑到经济例如能耗等的原因，所以反应通常是在优选的转子的转速范围内反应。

用于本发明的包含头孢拉定的溶液包括从合成头孢拉定的方法中直接得到的包含头孢拉定的溶液；或者任何将已得到的头孢拉定溶解于合适的溶剂中而得到的头孢拉定溶液。

在上述溶液中，通常使用的溶剂包括四氢呋喃、氯仿、四氯乙烷、硝基甲烷、苯、二乙醚、二氯甲烷、水和它们的混合物。当然，也可以使用本领域普通技术人员已知的其它可用于溶解头孢拉定的溶剂。并且，在本文中，“溶解”是指头孢拉定晶体在溶剂中形成基本澄清的溶液。在本发明所述的头孢拉定溶液中，头孢拉定可以任何合适的浓度存在，只要它能满足溶解的要求。

用于本发明的pH调节剂包括有机碱和无机碱，优选所述的有机碱包括三乙胺、二异丙胺、二乙胺、三甲胺或吡啶，无机碱包括碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐，氨气、氨水和氢氧化铵溶液。

根据本发明的方法，通过调节包括转速、温度、流量的反应条件，得到具有所需的窄粒径分布的头孢拉定晶体。特别地，根据本发明的方法能够得到平均粒径分布均匀的头孢拉定，特别是超细的头孢拉定。具体地，本发明提供了一种超细头孢拉定晶体粒径(径向)通常小于100μm，优选在约50μm至约20nm，更优选在约10μm至约20nm，最优选在约5μm至约20nm的范围内。

而且，根据本发明的头孢拉定晶体不同于现有技术的头孢拉定晶体，本发明得到的颗粒粒度分布窄，优选至少约50％、还更优选至少约70％，最优选至少约90％的颗粒在同一数量级的粒径范围内。而且，根据本发明的头孢拉定晶体表面光洁，例如通过电子显微镜观察，没有在常规晶体中经常出现的晶瘤。

关于本发明的结晶方法以及根据本发明所述的方法制得的头孢拉定晶体的特征、特点和好处等，本领域普通技术人员能够结合附图，通过阅读本发明下述的具体的实施方案而更清楚地明白。

附图说明

图1是在本发明的一个实施方案中，在头孢拉定结晶操作中所使用的结晶设备。

图2是在本发明的又一个实施方案中，在头孢拉定结晶操作中所采用的结晶设备。

图3是按照常规方法得到的头孢拉定晶体的电镜照片。

图4是按照常规方法得到的头孢拉定晶体的电镜照片。

图5是按照常规方法得到的头孢拉定晶体的电镜照片。

图6是按照本发明的方法得到的头孢拉定的电镜照片。

图7是按照本发明的方法得到的头孢拉定的电镜照片。

图8是按照本发明的方法得到的头孢拉定的电镜照片。

图9是按照本发明的方法得到的头孢拉定的电镜照片。

图10是按照本发明的气液法得到的头孢拉定的电镜照片。

图11是按照本发明的气液法得到的头孢拉定的电镜照片。

图12是按照本发明的气液法得到的头孢拉定的衍射图，显示所得产品为有固定晶相的产品。

具体实施方式

在本发明的一个实施方案中，能够采用如图1所示的液-液超重力旋转填充床反应器。超重力旋转填充床反应器开启后，填料3在转子2的带动下旋转。此时，包含头孢拉定的溶液液通过进口4经液体分布器喷入填料3；pH调节剂通过液体入口5，进入填料3，与包含头孢拉定的溶液在填料3中瞬间接触、反应。在反应过程中，经填料3甩出的反应混合物经液体出口1离开超重力旋转床反应器。反应温度能够通过循环水调节在约0℃至约95℃的范围内，在反应中，调节反应混合物的pH值，优选在达到头孢拉定的等电点时，停止反应，析出得到头孢拉定晶体。在反应中，也可以根据需要，在结晶达到所需粒径、时间要求时，停止反应。

在本发明的方法中，一般而言，参加反应的物料在超重力反应器中的流量，包含头孢拉定的溶液与pH调节剂的反应物能够以使反应物在反应器中连续、充分接触的流量进入反应器。

在本发明的方法中，为确保结晶反应充分，通过循环的方式使得包含头孢拉定的反应液连续进入超重力反应器，与pH调节剂充分反应，以得到较高收率的头孢拉定晶体。

根据本发明的方法，使用碱与包含头孢拉定的溶液进行反应制备超细头孢拉定晶体的操作中。通常，根据出口反应混合物的pH值来确定包含头孢拉定的溶液与碱的流量比。一般而言，要求在超重力反应器中，最低液体出口流速在5米/秒以上。根据具体超重力反应设备，确定头孢拉定溶液和碱的流量，分别加入超重力反应器中进行反应。

例如，对于有机碱或氨水而言，通常使得头孢拉定结晶液与有机碱或氨水液体的流量之比约在约10∶1到约16∶1(体积)之间，结晶液流量范围在约0.85至约1.0立方米/小时，有机碱或氨水的流量范围在约0.04至约0.06立方米/小时。

反应的结束能够通过本领域普通技术人员公知的方法确定。通常，控制流出液的pH值在5.5左右，由此而结晶出超细头孢拉定晶体。

将所得到的晶体立即过滤、洗涤、干燥，能够得到最终的超细头孢拉定晶体。

在另一个实施方案中，考虑到超重力反应器具有极优的气-液反应效果，用氨气取代有机碱溶液，与头孢拉定结晶液进行结晶反应，即用氨气调节反应液pH值，氨气全部被吸收在反应液中，控制反应液出口处的pH值在约pH5.5左右，调节气-液流量比，使得气体流量为约1.0至约2.5立方米/小时，结晶液流量为约0.2至约0.5立方米/小时，旋转床夹套用一次水循环冷却。

根据本发明的方法中得到的结晶母液可以循环套用。通过上述方法得到的头孢拉定晶体色泽洁白，颗粒均匀，流动性好。其溶出度优于普通晶体，适于制备头孢拉定干混悬剂、头孢拉定分散片。

通过上述结晶得到的头孢拉定晶体可以进一步地根据本领域普通技术人员公知的包括例如洗涤、干燥等的后处理步骤，而得到成品头孢拉定。例如，在本发明的一个实施方案中，可以通过用丙酮洗涤，然后在约40-50℃下真空干燥，而得到头孢拉定晶体产品。

根据本发明所得到的头孢拉定晶体用日本日立公司生产的S3500N型扫描电镜观察，为均一的长方形晶体。

此外，根据本发明的方法得到的头孢拉定除直接用于药品中外，还可以将根据本发明制备的超细头孢拉定晶体作为晶种备用。采用常规的结晶方法，通过“加晶种的控制结晶”，得到常规大小的生长充分的、颗粒粗大的比较均匀的头孢拉定晶体。例如在结晶罐中，边搅拌边向结晶液中滴加有机碱溶液至约pH2.0-pH3.5，停止加入碱。此时投加如本发明所制备的上述晶种，匀速搅拌，转速控制在0至约50rpm以下。搅拌养晶30分钟后，滴加碱，例如有机碱溶液至约pH5.5以下，得到晶浆。将所得到的晶浆通过离心、洗涤、干燥等操作，能够得到比较均匀的晶体样品。而且这种晶体生长充分，颗粒更加粗大，可用于充填胶囊剂。

实施例

实施例1

检查超重力反应器设备运行正常，通过调整调频仪为10赫兹，确定旋转床转数约为600rpm，采用圆孔液体分布器，小液量喷孔1Φ1.5×3；大液量喷孔2为Φ3×4。头孢拉定结晶液B与液体有机碱A的流量之比在10∶1到16∶1(体积)之间，结晶液B流量范围在0.85至1.0立方米/小时，有机碱流量范围在0.04至0.06立方米/小时。结晶液B起始pH2.5，由晶浆pH值5.5来确定B∶A的体积流量比为15∶1，用按实际流体校正后的玻璃转子流量计分别计量两种流体，如图1，液体有机碱(三乙胺)A通过进液口5经小液量喷射孔喷入旋转床，结晶液B通过进液口4经大液量喷射孔喷入旋转床，两股物料分散成微细的液滴、液膜，接触，在填料层混合反应，沿切线方向甩向旋转床外腔，流出旋转床，其中pH值为根据等电点来调节。将得到的晶浆C，离心过滤，用丙酮或其它适当的有机溶剂洗涤，得到的晶体D在40℃-50℃下，真空干燥，即得成品。产品粒子均匀，平均粒径在5μm左右。其中有至少60％的粒子的粒径在2.0～7.0μm。

实施例2

考虑超重力反应器有极好的气-液反应效果，以氨气F(氨气压力约为2公斤)取代常规的液体有机碱(三乙胺)进行结晶反应。超重力反应器设备见图2，检查超重力反应器设备运行正常，通过调整调频仪为38赫兹，确定旋转床转数约为2140rpm，采用双缝长槽液体分布器6。结晶液B起始温度为35℃，pH值为2.05，液封气体出口防止氨气短路，使氨气F完全吸收。因为有结晶热放出，因此在旋转床夹套内需要通入冷媒冷却以控制反应温度。用按实际流体校正后的转子流量计分别计量，氨气F经气体流量计底部通入，计量后通过液体分布器6喷入旋转床，结晶液B经玻璃转子流量计通过喷射槽4喷入旋转床，控制结晶液B流量在0.2-0.5立方米/小时，氨气F流量则从1.0-2.4立方米/小时之间变化，反应后晶浆pH值在2.76-6.62之间变化，两股物料分散成微细的液滴、气膜，在填料层充分接触、混合、反应，沿切线方向甩出旋转床，调节pH值在等电点pH5.5左右，将得到的晶浆C，离心过滤，用丙酮或其它适当的有机溶剂洗涤，得到的晶体D在40℃-50℃下，真空干燥，即得成品。电镜分析粒子均匀，平均粒径在60nm左右。其中有至少70％的粒子的粒径在40～80m。

实施例3

检查超重力反应器设备运行正常，通过调整调频仪为10赫兹，确定旋转床转数约为600rpm，采用圆孔液体分布器，小液量喷孔1Φ1.5×3；大液量喷孔2为Φ3×4。头孢拉定原料液B与液体有机碱A的流量之比在10∶1到16∶1(体积)之间，原料液B流量范围在0.85至1.0立方米/小时，有机碱流量范围在0.04至0.06立方米/小时。结晶液B起始pH2.5，由晶浆pH值5.5来确定B∶A的体积流量比为15∶1，用按实际流体校正后的玻璃转子流量计分别计量两种流体，如图1，液体有机碱(三乙胺)A通过进液口5经小液量喷射孔喷入旋转床，原料液B通过进液口4经大液量喷射孔喷入旋转床，两股物料分散成微细的液滴、液膜，接触，在填料层混合反应，沿切线方向甩向旋转床外腔，流出旋转床，其中pH值为根据等电点来调节。将得到的晶浆C，离心过滤，用丙酮或其它适当的有机溶剂洗涤，得到的晶体D在40℃-50℃下，真空干燥，即得成品。产品粒子均匀，平均粒径在5μm左右。其中有至少70％的粒子的粒径在2.0～7.0μm。

实施例4

其它参数不变，而改变超重力反应器的转速为1000rpm，得到产品形貌和实施例3相似，但短径的平均粒径为0.8μm左右。其中有至少70％的粒子的粒径在0.6～1.0μm。

实施例5

将实施例4中得到适量1μm左右的头孢拉定粉体加入头孢拉定原料液作为晶种。其它操作参数同实施例3。得到的头孢拉定产品形貌同实施例1，但更规则。产品的短径的平均粒径在2μm左右。其中有至少80％的粒子的粒径在0.9～3.0μm。

实施例6

考虑超重力反应器有极好的气-液反应效果，以氨气F(氨气压力约为2公斤)取代常规的液体有机碱(三乙胺)进行结晶反应。超重力反应器设备见图2，检查超重力反应器设备运行正常，通过调整调频仪为38赫兹，确定旋转床转数约为2140rpm，采用双缝长槽液体分布器6。原料液B起始温度为35℃，pH值为2.05，液封气体出口防止氨气短路，使氨气F完全吸收。因为有结晶热放出，因此在旋转床夹套内需要通入冷媒冷却以控制反应温度。用按实际流体校正后的转子流量计分别计量，氨气F经气体流量计底部通入，计量后通过液体分布器6喷入旋转床，原料液B经玻璃转子流量计通过喷射槽4喷入旋转床，控制原料液B流量在0.2-0.5立方米/小时，氨气F流量则从1.0-2.4立方米/小时之间变化，反应后晶浆pH值在2.76-6.62之间变化，两股物料分散成微细的液滴、气膜，在填料层充分接触、混合、反应，沿切线方向甩出旋转床，调节pH值在等电点pH5.5左右，将得到的晶浆C，离心过滤，用丙酮或其它适当的有机溶剂洗涤，得到的晶体D在40℃-50℃下，真空干燥，即得成品。电镜分析粒子均匀，平均粒径在60nm左右。其中有至少80％的粒子的粒径在40～70μm。

结果说明

通过以上描述，并结合所述具体结果数据以及附图，我们可以看出通过本发明所述的超重力反应结晶法，可以得到超细头孢拉定晶体。所述超细头孢拉定晶体明显小于常规头孢拉定晶体，而且结晶均匀，根据需要，能够控制颗粒在所需的平均粒径大小，所述颗粒的粒径分布窄、均匀，带来了意想不到的效果。特别是，省略了特殊要求下，需要采用微粉化工艺处理的要求。

根据本发明提供的超细头孢拉定晶体，按照中国药典2000年版二部标准检验，各项结论都符合药典规定。透射电镜显示粒子大小约为50-60纳米。这种纳米药物粉末溶解度明显提高，溶解速度加快，适于制备注射用原料药，甚至可以成为干粉吸入剂、创伤外用剂以及肌肉混悬注射剂，开发出新的给药用途。这种气液反应极好控制，反应重现性好。

因此，根据本发明所述的方法，能够显著缩短结晶反应时间，得到粒度分布窄、平均颗粒大小可控的头孢拉定晶体。特别地，通过该结晶工艺，能够得到超细头孢拉定晶体。更特别地，通过该工艺，能够得到粒度分布均匀，粒径分布窄的超细颗粒。

在通过超重力法而进行的通过碱结晶头孢拉定的方法中，反应物充分接触，避免了局部过碱、反应液局部过饱和问题的存在。而且采用本发明所述的方法，采用超重力反应器，能够通过调节循环量、循环时间、旋转速度改变反应条件，提高反应能力，减少反应时间，能够适当提高反应温度或者不需要使用低温，即可实施反应。而且反应收率也得到了明显提高。

而且，根据本发明提供的超细头孢拉定具有晶粒小、均匀、分布窄、流动性强等优点。在实际医药应用中，在生物利用度、溶解性等方面带来了在现有技术的基础上意想不到的益处。

Claims (10)

1.一种制备头孢拉定的方法，包括

(1)提供包含头孢拉定或其盐，优选酸式盐的原料溶液；

(2)将所述包含头孢拉定或其盐的原料溶液在超重力反应器中用pH调节剂调节至头孢拉定结晶出来，并且

(3)收集步骤(2)中得到的头孢拉定晶体。

2.根据权利要求1所述的方法，其中pH调节剂包括有机碱和无机碱，优选所述的有机碱包括三乙胺、二异丙胺、二乙胺、三甲胺或吡啶，无机碱包括碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐，氨气、氨水和氢氧化铵溶液。

3.根据前述任一项权利要求的方法，其中所述的包含头孢拉定或其盐的原料溶液包括任何含头孢拉定或其盐的溶液。

4.根据前述任一项权利要求的方法，其中所述的包含头孢拉定或其盐的溶液为头孢拉定或其盐在包括四氢呋喃、氯仿、四氯乙烷、硝基甲烷、苯、二乙醚、二氯甲烷、DMF、DMA、含氮有机化合物、水和它们的混合物中的溶液。

5.根据前述任一项权利要求的方法，超重力反应器为旋转床反应器，包括含填料的旋转填充床反应器和不含填料的孔道形旋转床反应器，其中旋转床的转速为约100至约10000rpm。

6.根据前述任一项权利要求的方法，其中反应温度为约0℃至约95℃。

7.根据前述任一项权利要求的方法，通过调节包括转速、温度、流量的反应条件，得到具有所需的窄粒径分布的头孢拉定晶体。

8.根据前述任一项权利要求的方法，其中所得到的头孢拉定晶体的平均粒径在约50μm至约20nm的范围内。

9.根据前述任一项权利要求的方法，其中所得到的头孢拉定晶体的平均粒径分布窄，优选至少约70％的头孢拉定晶体在同一数量级的平均粒径范围内。

10.头孢拉定晶体，其中所述头孢拉定晶体为超细头孢拉定晶体，平均粒径分布窄，优选至少约70％的头孢拉定晶体在同一数量级的平均粒径范围内。

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