ES2632499T3 - Proceso para preparar aripiprazol estéril de tamaño de partícula promedio deseado - Google Patents

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Abstract

Un proceso para preparar cristales estériles de aripiprazol monohidrato de tamaño de partícula pequeño deseado y distribución estrecha de tamaño de partícula, que comprende: (a) proporcionar una corriente de chorro de una solución de aripiprazol en un disolvente orgánico, en la que la solución de aripiprazol en el disolvente orgánico contiene de 0,01 a 0,1 kg/l de aripiprazol y en donde la corriente de chorro de la solución de aripiprazol en el disolvente orgánico se calienta a una temperatura que varía de 70 ºC a 85 ºC; (b) proporcionar una corriente de chorro del agua anti-disolvente, en donde la corriente de chorro del antidisolvente se calienta a una temperatura que varía de 2 ºC a 40 ºC; (c) provocar que la corriente de chorro de la solución de aripiprazol en el disolvente orgánico y la corriente de chorro de agua incidan e impacten entre sí a un caudal, cada uno de los cuales es el mismo o diferente pero está dentro del intervalo de 0,2 a 0,3 kg/min, donde se emplean boquillas de chorro de diámetro interno de 0,02 pulgadas para crear alta turbulencia en su punto de impacto para lograr micromezclado de alta intensidad de cada corriente antes de la nucleación, para producir una suspensión de cristales de aripiprazol monohidrato; y (d) recuperar cristales de aripiprazol monohidrato de tamaño de partícula pequeño deseado y distribución estrecha de partículas, en donde el 10 % de los cristales de aripiprazol monohidrato producidos tienen un tamaño de partícula de menos de 10 micrómetros, el 50 % de los cristales de aripiprazol monohidrato producidos tienen un tamaño de partícula de menos de 35 micrómetros y el 95 % de los cristales de aripiprazol monohidrato producidos tienen un tamaño de partícula de menos de 100 micrómetros y en donde dichos cristales de aripiprazol monohidrato tienen un tamaño de partícula promedio dentro del intervalo de 25 micrómetros a 100 micrómetros.

Description

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DESCRIPCION
Proceso para preparar aripiprazol esteril de tamano de partlcuia promedio deseado Campo de la invencion
La presente solicitud reivindica un beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de EE.UU. n.° 60/513.886. La presente invencion se refiere a un proceso para producir cristales esteriles de monohidrato de aripiprazol de distribucion de tamano de partlcula y tamano de partlcula promedio deseados que estan especialmente adaptados para su uso en la preparacion de una formulacion de liberacion controlada que libera aripiprazol durante al menos una semana o mas.
Antecedentes de la invencion
La solicitud provisional de EE.UU. n.° 60/513.618 desvela una formulacion de aripiprazol inyectable esteril en forma de una suspension esteril y un metodo para preparar una formulacion de aripiprazol secado por congelacion esteril (empleada para formar la formulacion inyectable) que incluye las etapas de:
(a) preparar aripiprazol a granel esteril que tenga preferentemente una distribucion de tamano de partlcula y tamano de partlcula promedio dentro del intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 micrometros, mas preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 90 micrometros,
(b) preparar un vehlculo esteril para el aripiprazol a granel esteril,
(c) combinar el aripiprazol a granel esteril y el vehlculo esteril para formar una suspension primaria esteril,
(d) reducir el tamano de partlcula promedio del aripiprazol en la suspension primaria esteril a dentro del intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 30 micrometres, para formar una suspension esteril final y
(e) secar por congelacion la suspension esteril final para formar una suspension secada por congelacion esteril del aripiprazol de forma polimorfa deseada (anhidra, monohidrato o una mezcla de ambas).
Al llevar a cabo el metodo anterior para preparar la formulacion de aripiprazol secada por congelacion, se requiere que todo sea esteril de tal manera que se combinen asepticamente el aripiprazol esteril y el vehlculo esteril para formar una suspension esteril y que la suspension esteril se seque por congelacion de una manera para formar un polvo o una torta secados por congelacion esteriles. De esta manera, se emplea un procedimiento aseptico para producir aripiprazol a granel esteril de tamano de partlcula promedio deseado y una distribucion de partlcula, por metodos de cristalizacion opuestos al molino de bolas. El aripiprazol a granel esteril preparado preferentemente en la etapa (a) por medio del metodo de cristalizacion de impacto de chorro, tiene un tamano de partlcula pequeno deseado y una distribucion del tamano de partlcula estrecho, alta area superficial, alta pureza qulmica y alta estabilidad debido a la estructura cristalina mejorada.
La cristalizacion por impacto de chorro utiliza dos corrientes de chorro que se golpean entre si de frente. Una de las corrientes lleva una solucion rica en el aripiprazol y la otra lleva un anti-disolvente, tal como agua. Las dos corrientes golpean entre si lo que permite una mezcla rapida y supersaturacion debido a la alta turbulencia y la alta intensidad del micromezclado tras el impacto. Este logro inmediato de supersaturacion inicia la nucleacion rapida. En general, el tamano de cristal promedio del aripiprazol disminuye con el aumento de supersaturacion y la disminucion de temperatura del anti-disolvente. Por lo tanto, para obtener el tamano de partlcula mas pequeno, es ventajoso tener la concentracion mas alta posible de la solucion rica en aripiprazol y la temperatura mas baja del anti-disolvente.
La tecnica empleada para formar aripiprazol a granel esteril es importante ya que el tamano de partlcula de la formulacion de aripiprazol controla su perfil de liberacion en el sistema sangulneo durante un periodo de un mes.
Se ha descubierto que la cristalizacion en lote del aripiprazol produce partlculas de > 100 micrometres. Sin embargo, al formular la formulacion inyectable de aripiprazol esteril de liberacion controlada analizada anteriormente, el tamano de partlcula del aripiprazol necesita ser el 95 % < 100 micrometres. Ademas, se necesita una distribucion estrecha del tamano de partlcula para mantener el control del perfil de liberacion. Moler el aripiprazol a granel es indeseable, ya que se obtendra una distribucion amplia del tamano de partlcula. De esta manera, serla ventajoso emplear una tecnica para preparar aripiprazol a granel esteril que pueda reducir el tamano de partlcula del aripiprazol al 95 % de < 100 micrometres con una distribucion mas estrecha del tamano de partlcula que la obtenible empleando la cristalizacion en lote.
La Patente de EE.UU. N.° 5.006.528 de Oshiro et al. desvela 7-[(4-fenilpiperazino)-butoxi] carboestirilos, que incluyen aripiprazol, como antagonistas de neurotransmisores dopaminergicos.
El aripiprazol que tiene la estructura
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es un agente antipsicotico atfpico util en el tratamiento de esquizofrenia. Tiene una solubilidad acuosa pobre (< 1 pg/ml a temperature ambiente).
La Patente de EE.UU. N.° 6.267.989 de Liversidge, et al. desvela un metodo para prevenir el crecimiento de cristales y la agregacion de partfculas en composiciones nanoparticuladas en las que una composicion de nanopartfcula se reduce a un tamano de partfcula promedio eficaz optimo empleando tecnicas de molienda acuosa incluyendo molino de bolas.
La Patente de EE.UU. N.° 5.314.506 de Oshiro et al. desvela un proceso para la cristalizacion directa de un producto farmaceutico que tiene partfculas de alta area superficial de alta pureza y estabilidad en las que se emplean corrientes de chorros de impacto para lograr el micromezclado de alta intensidad del producto farmaceutico seguido de nucleacion y produccion directa de pequenos cristales.
La Patente de EE.UU. N.° 6.302.958 de Lindrud et al. desvela un metodo y un aparato para cristalizar cristales de tamano submicrometrico de una composicion farmaceutica que emplea sometimiento a ultrasonidos para proporcionar energfa ultrasonica en la vecindad inmediata de corrientes que chocan de farmaco y disolvente fluidos de tal manera que se efectue la nucleacion y la produccion directa de pequenos cristales.
La solicitud de EE.UU. n.° de serie 10/419.418, enviada el 21 de abril de 2003 por Chenkou Wei (expediente de abogado TU58 NP) que se basa en las Solicitudes Provisionales de EE.UU. n.° 60/376.414, enviada el 29 de abril de 2002 y 60/439.066 enviada el 9 de enero de 2003 titulada “Sistema de cristalizacion usando atomizacion” desvela un metodo para cristalizar un producto farmaceutico atomizando una solucion e introduciendo la solucion atomizada en un recipiente que contiene una segunda solucion donde las soluciones se mezclan para formar un producto, que no requiere molienda post-cristalizacion.
La solicitud de EE.UU. n.° de serie 10/419.647, enviada el 21 de abril de 2003 por Chenkou Wei (expediente de abogado TU59 NP) que se basa en las Solicitudes Provisionales de EE.UU. n.° 60/379.351, enviada el 10 de mayo de 2002 y 60/439.057 enviada el 9 de enero de 2003 titulada “Sistema de cristalizacion usando homogeneizacion” desvela un proceso para cristalizar un material qufmico a partir de una primera solucion y una segunda solucion en el que la primera solucion se atomiza y se introduce en una segunda solucion y la solucion atomizada y la segunda solucion se mezclan para formar el producto.
El documento WO 03/026659 desvela formas de aripiprazol de baja higroscopicidad especfficas y procesos especfficos para la preparacion de los mismos.
Breve descripcion de la invencion
De acuerdo con la presente invencion, se proporciona un proceso para preparar cristales esteriles de monohidrato de aripiprazol de tamano de partfcula pequeno deseado y distribucion estrecha de partfculas, que comprende:
(a) proporcionar una corriente de chorro de una solucion de aripiprazol en un disolvente organico, en la que la solucion de aripiprazol en el disolvente organico contiene de 0,01 a 0,1 kg/l de aripiprazol y en la que la corriente de chorro de la solucion de aripiprazol en el disolvente organico se calienta a una temperatura que varfa de 70 °C a 85 °C;
(b) proporcionar una corriente de chorro del agua anti-disolvente, en la que la corriente de chorro del anti- disolvente se calienta a una temperatura que varfa de 2 °C a 40 °C;
(c) provocar que la corriente de chorro de la solucion de aripiprazol en el disolvente organico y la corriente de chorro de agua impacten entre sf a un caudal que cada una de las cuales es la misma o diferente pero esta dentro del intervalo de 0,2 a 0,3 kg/min donde se emplean boquillas de chorro de diametro interno de 0,05 cm (0,02 pulgadas) para crear alta turbulencia en su punto de impacto para lograr micromezclado de alta intensidad de cada corriente antes de la nucleacion, para producir una suspension de cristales de aripiprazol monohidrato; y
(d) recuperar cristales de aripiprazol monohidrato de tamano de partfcula pequeno deseado y distribucion estrecha de partfculas, en el que el 10 % de los cristales de aripiprazol monohidrato producidos tienen un tamano de partfcula de menos de 10 micrometres, el 50 % de los cristales de aripiprazol monohidrato producidos tienen un tamano de partfcula de menos de 35 micrometres y el 95 % de los cristales de aripiprazol monohidrato producidos tienen un tamano de partfcula promedio dentro del intervalo de 25 micrometres a 100 micrometres.
Antes de la etapa (d) puede proporcionarse energfa ultrasonica, por medio de una sonda de ultrasonidos, como se
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describe en la Patente de EE.UU. n.° 6.302.958, la punta de la cual se posiciona dentro de un espacio definido entre las dos corrientes de chorro, para provocar que impacten las corrientes de chorro para lograr el micromezclado de alta intensidad de los fluidos antes de la nucleacion.
Ademas, de acuerdo con la presente invencion, se proporciona un proceso preferido para preparar cristales esteriles de aripiprazol monohidrato, que incluye las etapas de:
(a) proporcionar una corriente de chorro de una solucion de aripiprazol en etanol/agua calentada a una temperatura dentro del intervalo de 70 a 85 °C, preferentemente de 75 a 80 °C;
(b) proporcionar una corriente de chorro de agua desionizada que esta a una temperatura dentro del intervalo de 2 a 40 °C, preferentemente de 20 a 35 °C;
(c) provocar que las corriente de chorros de la solucion de aripiprazol y agua, cada una de las cuales a un caudal (donde se emplean boquillas de chorro de diametro interno de 0,05 cm (0,02 pulgadas)) dentro del intervalo de 0,2 a 0,3 kg/min, preferentemente de 0,22 a 0,28 kg/min, impacten entre si para crear alta turbulencia en su punto de impacto para lograr micromezclado de alta intensidad de cada corriente antes de la nucleacion y formar una suspension de cristales de aripiprazol monohidrato; y
(d) recuperar cristales de aripiprazol monohidrato.
Antes de la etapa (d) puede proporcionarse energla ultrasonica, por medio de una sonda de ultrasonidos, como se describe anteriormente, la punta de la cual se posiciona dentro de un espacio definido entre las dos corrientes de chorro, para provocar que impacten las corrientes de chorro para lograr el micromezclado de alta intensidad de los fluidos antes de la nucleacion.
Para llevar a cabo el proceso anterior de la invencion, la relacion volumetrica de solucion de aripiprazol en el disolvente organico a anti-disolvente esta dentro del intervalo de 0,5:1 a 1,5:1, preferentemente de 0,9:1 a 1,1:1.
Los procesos de la invencion como se describen anteriormente emplean corrientes de chorro que impactan entre si para lograr un micromezclado de alta intensidad de las corrientes para permitir la formacion de una composicion homogenea antes del inicio de la nucleacion en un proceso de cristalizacion continuo. La nucleacion y la precipitacion se inician utilizando el efecto de la adicion de antidisolvente en la solubilidad del aripiprazol en el disolvente.
Las etapas de ultrasonidos descritas anteriormente se llevan a cabo como se describe en la Patente de EE.UU. n.° 6.302.958.
El aripiprazol producido por el proceso de la invencion puede emplearse para formar aripiprazol a granel esteril que tenga una distribucion de tamano de partlcula deseado, 10 % < 10 micrometros, 50 % < 35 micrometros y 95 % < 100 micrometros, y un tamano de partlcula promedio dentro del intervalo de 25 a 100 micrometros.
El aripiprazol a granel esteril preparado por el proceso de la invencion puede usarse para formar una formulacion de aripiprazol secada por congelacion esteril que puede suspenderse en agua para formar una formulacion de aripiprazol inyectable como se describe en la Solicitud provisional de EE.UU. n.° 10/419.647.
Cada una de las realizaciones anteriores del proceso de la invencion se denomina el proceso de cristalizacion de chorro incidente de la invencion.
El proceso de la invencion emplea tecnologla de cristalizacion de chorro incidente, un ejemplo de la cual se desvela en la Patente de EE.UU. n.° 5.314.506 de Midler y col.
Se apreciara tambien que el aripiprazol a granel esteril de tamano de partlcula pequeno deseado y distribucion estrecha de tamano de partlcula como se describe anteriormente puede prepararse empleando el proceso y el aparato descritos y reivindicados en cada una de las solicitudes de Chendou Wei tituladas “Sistema de cristalizacion usando Atomizacion” y “Sistema de cristalizacion usando Homogeneizacion” descritas anteriormente.
Breve descripcion de las figuras
La Figura que acompana es una representacion esquematica de un diagrama de flujo del proceso de cristalizacion de chorro incidente usado para llevar a cabo el proceso de la invencion, que incluye un recipiente cristalizador.
Descripcion detallada de la invencion
El proceso de la invencion se ilustra en el siguiente esquema de reaccion:
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h2o
Etanol/H20
Cristalizacion de chorro incidente
Aripiprazol monohidrato
Aripiprazol anhidro
(tamano de particula promedio
(o su monohidrato)
95 % <100 micrometros)
Al llevar a cabo el proceso de la invencion, el material de partida de aripiprazol de bajo pirogeno se emplea para asegurar que se producira el aripiprazol esteril de tamano de particula deseado. El material de partida de aripiprazol de bajo pirogeno puede ser bien la forma anhidra o bien la forma monohidrato. Cualquier material producira la forma monohidrato deseada a partir del proceso de cristalizacion de chorro incidente de la invencion.
El proceso de la invencion emplea dos boquillas de chorro para crear dos corrientes de chorro incidente para lograr un micromezclado de alta intensidad de las corrientes antes de la nucleacion y la formacion de cristales de aripiprazol monohidrato. Las dos corrientes de chorro incidente deben estar de forma sustancial diametralmente opuestas entre si con las boquillas dirigidas a enfrentarse. Las boquillas de chorro se alinearan y posicionaran de tal manera que las corrientes de fluido impactaran directamente e incidiran. Cuando las boquillas de chorro se alinean apropiadamente y se eligen velocidades de flujo apropiadas, las dos corrientes formaran un plano cuando incidan.
Cada una de las corrientes de proceso, es decir la corriente de aripiprazol-disolvente organico y la corriente de anti- disolvente se esterilizaran. Para esterilizar las dos corrientes de proceso, ambas corrientes se filtran en pulido y despues se filtran esteriles a traves de un filtro de tamano apropiado, tal como un filtro de 0,2 micrometros. La corriente de aripiprazol debe filtrarse a una temperatura elevada, por ejemplo, aproximadamente 80 °C, para prevenir la precipitacion.
La temperatura y la composicion de cada solucion se eligen de tal manera que 1) no cristalizara ningun material aguas arriba de los chorros incidentes y 2) se desarrollara suficiente supersaturacion en los chorros incidentes para provocar la nucleacion. El micromezclado crea temperatura y uniformidad composicional a traves de la mezcla antes del inicio de la nucleacion.
Para obtener el tamano de particula mas pequeno de aripiprazol, debe emplearse la concentracion mas alta posible de aripiprazol en el disolvente organico. De esta manera, la solucion de partida de aripiprazol en disolvente organico, preferentemente etanol, contendra de 0,01 a 0,1 kg/l de aripiprazol, preferentemente de 0,04 a 0,06 kg/l de aripiprazol. En una realizacion mas preferida, el aripiprazol estara presente en una cantidad de aproximadamente 0,05 kg/l.
El disolvente organico sera preferentemente etanol, mas preferentemente del 92 al 97 % de etanol, siendo el resto agua.
Pueden emplearse otros disolventes organicos, tales como metanol, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, acido acetico o alcohol isopropilico o mezclas de dos o mas de los mismos, o mezclas con agua.
El anti-disolvente es agua desionizada.
Las dos corrientes, es decir, la corriente de la solucion de aripiprazol en el disolvente organico y la corriente de anti- disolvente, se caracterizan como corrientes incidentes en que se haran golpear entre si de frente a velocidades lineales altas con un minimo de 5 m/s. Las velocidades de flujo se determinaran por el diametro de las boquillas de flujo empleadas para transportar las corrientes y la velocidad a la que las corrientes se bombean a traves de las boquillas. En una realizacion preferida, el caudal de cada una de la corriente de aripiprazol/disolvente y la corriente de anti-disolvente sera esencialmente la misma, pero por supuesto sera en direcciones opuestas.
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Las velocidades de flujo se elegiran de tal manera que se logre una incidencia apropiada.
Donde se emplean boquillas de chorro de diametro interno de 0,05 cm (0,02 pulgadas), las velocidades de flujo estan dentro del intervalo de 0,20 a 0,30 kg/min, preferentemente de 0,22 kg/min a 0,28 kg/min, mas preferentemente de 0,24 kg/min a 0,26 kg/min y de forma optima aproximadamente 0,25 kg/min.
La temperatura de cada una de las corrientes es importante para determinar el tamano ultimo de las partlculas de aripiprazol producidas. De esta manera, la corriente de disolvente de aripiprazol (preferentemente etanol) se calienta a una temperatura dentro del intervalo de
70 a 85 °C, preferentemente de 75 a 80 °C. La corriente de anti-disolvente (agua) esta a una temperatura sustancialmente menor que la temperatura de la corriente de aripiprazol-disolvente y dentro del intervalo de 2 a 40 °C, preferentemente de 20 a 35 °C y de forma optima aproximadamente 30 °C.
Las dos corrientes chocan entre si de frente, desde direcciones opuestas, para provocar el mezclado homogeneo rapido y la supersaturacion debida a la alta turbulencia y la alta intensidad del mezclado tras el impacto. El logro inmediato de la supersaturacion inicia la nucleacion rapida. En general, el tamano promedio del cristal disminuye con el aumento de supersaturacion y la disminucion de temperatura del anti-disolvente. El tamano de partlcula mas pequeno del aripiprazol se obtiene empleando la concentracion mas alta posible de la solucion de aripiprazol y la temperatura mas baja del anti-disolvente. El sometimiento a ultrasonidos se utiliza cuando se desean partlculas incluso mas pequenas.
DESCRIPCION DE LA FIGURA
Con referencia a la Figura que acompana, se muestran un diagrama de flujo del proceso de cristalizacion de chorro incidente y un recipiente cristalizador usados para llevar a cabo el proceso de la invencion que incluye un recipiente de cristalizacion de incidencia con camisa 10. Hay dos recipientes con camisa 12, 14 que flanquean el recipiente de incidencia 10 a la izquierda y a la derecha que contienen la solucion rica en aripiprazol (12) y el anti-disolvente (14), respectivamente. Ambos de estos recipientes laterales 12, 14 estan espaciados del recipiente de incidencia 10. Las boquillas de chorro de incidencia 16, 18, teniendo cada una un diametro de 0,05 cm (0,02 pulgadas), estan espaciadas 10 mm. El recipiente de incidencia 10 puede incluir un agitador 11 y un sonicador (como se emplea en la Patente de EE.UU. n.° .302.958), si se desea, no se muestra para claridad del dibujo. La salida 31 del recipiente de incidencia 10 se conecta al recipiente de recepcion 32, a traves de la llnea 33. La llnea de sobreflujo 35 conecta el recipiente de incidencia 10 y la llnea 33 y ayuda a mantener un volumen constante en el recipiente de incidencia 10.
La descripcion anterior es de la porcion esteril del diagrama de flujo. La porcion no esteril como se muestra incluye un recipiente 34 para mantener una solucion de aripiprazol en etanol, preferentemente etanol al 95 %, que se bombea a traves de la bomba 36 a traves del filtro de pulido 38 y el filtro esteril 40 hacia el recipiente 12 y se procesa como se describe anteriormente.
Las boquillas de chorro 16, 18 deben colocarse de tal manera que las corrientes de fluidos que emitan incidan, dentro del recipiente de incidencia 10 agitado o dentro de una camara de chorro separada (no mostrada) que se conecta directamente al recipiente 10. Los chorros de fluido deben incidir para crear un impacto de turbulencia alto inmediato. Las dos boquillas de chorro se disponen preferentemente de tal manera que esten de forma sustancial diametralmente opuestas entre si con sus puntas de salida dirigidas a enfrentarse entre si; es decir, las dos boquillas de chorro estan a o cerca de un angulo de 180 grados entre si en una vista desde arriba. Preferentemente, cada boquilla de salida de chorro puede tener un ligero angulo hacia abajo desde la horizontal, por ejemplo, aproximadamente 10 grados, para ayudar a que el material que fluye se mueva hacia abajo y fuera de la camara.
Igualmente, dos boquillas de chorro colocadas directamente dentro del recipiente de incidencia agitado 10 se disponen preferentemente de tal manera que esten de forma sustancial diametralmente opuestas entre si con sus puntas de salida dirigidas a enfrentarse entre si. Cuando las boquillas de chorro se colocan de esta manera, cada boquilla puede tener un ligero angulo hacia arriba o hacia abajo desde la horizontal de 0 grados hasta 15 grados, pero preferentemente las dos boquillas tienen un angulo hacia abajo desde la horizontal solo suficiente (cerca de 13 grados) para asegurar que la corriente de fluido de una no entrara al agujero de salida de la boquilla opuesta.
La boquilla de chorro 16 se usa para transportar la solucion de aripiprazol hacia el recipiente 10 (o la camara de chorro separada) y el otro chorro 18 se usa para transportar similarmente agua. La distancia entre las puntas de las boquillas dentro de la camara de chorro o el recipiente 10 debe ser de tal manera que la forma hidrodinamica de cada corriente de chorro de fluido se mantenga esencialmente intacta tras el punto de incidencia. Por lo tanto, la distancia maxima entre las puntas de boquilla variara dependiendo de la velocidad lineal de los fluidos dentro de las boquillas de chorro. Para obtener buenos resultados para fluidos generalmente no viscosos, la velocidad lineal en las boquillas de chorro debe ser al menos aproximadamente 5 metros/segundo, mas preferentemente por encima de 10 metros/segundo y lo mas preferentemente entre 20 y 25 metros/segundo, aunque el llmite superior de la velocidad lineal solamente se limita por las dificultades practicas que implican lograrlo. La velocidad lineal y el caudal pueden controlarse ambas por diversos metodos conocidos, tales como alterar el diametro del tubo de entrada y/o el
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de la punta de salida de la boquilla y/o variar la resistencia de la fuerza externa que mueve el fluido hacia y a traves de la boquilla. Cada aparato de chorro puede manipularse independientemente para obtener una relacion de composicion de fluido final. Cuando la velocidad de fluido deseada de un chorro al otro difiere de la unidad, preferentemente la diferencia se compensa mediante el tamano apropiado de los tubos de entrada. Por ejemplo, si se desea una relacion volumetrica 4:1 de solucion de suministro a anti-disolvente, la solucion de suministro de transporte del tubo de entrada debe ser dos veces el diametro del tubo de entrada que transporta anti-disolvente. Cuando las corrientes inciden dentro de una camara de chorro, el tiempo de residencia del fluido dentro de la camara es normalmente muy corto, es decir, menos de diez segundos.
La agitacion en el recipiente se proporciona por agitadores convencionales 11, preferentemente turbinas Rushton 10, impulsores Internig u otros agitadores adecuados para agitar una suspension pastosa. Puede usarse cualquier incidente que proporcione buena circulacion dentro del recipiente. Sin embargo, cuando las corrientes de chorro se disponen para incidir directamente dentro del recipiente agitado, se prefiere un agitador que no interfiere con el espacio ocupado por las corrientes de chorro incidentes dentro del recipiente, especialmente por ejemplo una turbina Rushton. Las corrientes de chorro incidente dentro del recipiente se colocan mas preferentemente en la corriente efluente del agitador y la altura del llquido en el recipiente agitado 10 cuando se hace funcionar en modo continuo (es decir, flujo dentro igual a flujo fuera, volumen constante mantenido), esta mas preferentemente entre dos y cuatro veces la altura del impulsor.
La cristalizacion se lleva a cabo preferentemente en un proceso continuo y el tiempo de residencia apropiado para completar la digestion del cristal se logra ajustando la capacidad del volumen del recipiente agitado, pero la mezcla puede mantenerse en el recipiente durante cualquier longitud de tiempo deseada si se desea el procesamiento lote a lote.
La siembra manual puede realizarse en cualquier punto en el sistema, es decir, en el recipiente agitado 10, la llnea de transferencia o la misma camara de chorro. En algunas situaciones, el proceso de chorro continuo puede ser de “auto-siembra”, es decir, los primeros cristales a formarse dentro de la camara de chorro (si se usa), la llnea de transferencia (si se usa) o el recipiente agitado 10 sirven como siembra para el material que fluye a traves en lo sucesivo.
El material nucromixto debe estar altamente supersaturado para obtener los resultados beneficiosos del proceso de cristalizacion de chorro. Aparte de la iniciacion termorregulada de la nucleacion, la variation de temperatura tambien afecta a los resultados del producto cuando se usa anti-disolvente para iniciar la nucleacion debido a su efecto en la supersaturacion. Generalmente, pueden lograrse buenos resultados usando una relacion volumetrica de aripiprazol a anti-disolvente que proporciona un alto grado de supersaturacion en la camara de chorro en un intervalo de temperatura de 24 °C a 70 °C, aunque el llmite superior de temperatura esta limitado solamente por el punto de ebullition del disolvente elegido.
Un ejemplo del recipiente de incidencia que puede emplearse se desvela en la Patente de EE.UU. n.° 5.314.506 a Midler et al. y la Patente de EE.UU. n.° 6.302.958 de Lindrud et al.
Para preparar un lote de 100 gramos de monohidrato de aripiprazol, se cargan 100 gramos de aripiprazol anhidro N1 en un recipiente de 4 l 12 y se disuelve en 2 l de etanol al 95 % de 75 a 80 °C. La solucion transparente se transfiere despues al recipiente con camisa rico en producto de 2 l 10 y se mantiene de 75 a 80 °C. En el recipiente de anti- disolvente 14, se cargan despues 2 l de agua desionizada (DI) y se calientan de 28 a 32 °C. Cuando ambos llquidos estan a las temperaturas deseadas, las dos corrientes se bombean simultaneamente a traves de las bombas 20 y 22 a traves de los metros de flujo de masa 24, 26, respectivamente, y los filtros esteriles 28, 30, respectivamente, a traves de las boquillas de diametro interno de 0,05 cm (0,02 pulgadas) 16, 18 e inciden a una velocidad de 0,22 a 0,28 kg/min para producir los cristales monohidrato. Los cristales se transfieren continuamente al recipiente de reception 32 para mantener un volumen constante en el recipiente de incidencia 10. Toma aproximadamente 5 a 7 minutos incidir un lote de 100 gramos. La suspension se enfrla de 20 a 25 °C, se filtra y se lava con 200 ml de agua desionizada. La torta se seca despues a 35 °C al vaclo para obtener aproximadamente 100 gramos de aripiprazol monohidrato, H0, con un % de Karl Fisher (% KF) de cerca del 4 % p/p.
Ejemplos
Los siguientes Ejemplos funcionales representan realizaciones preferidas de la presente invention.
EJEMPLO 1
Se preparo ingrediente farmaceutico activo (API, por sus siglas en ingles) a granel esteril aripiprazol usando cristalizacion de incidencia con sometimiento a ultrasonidos empleando un aparato ajustado como se muestra en la Figura adjunta.
Se empleo el siguiente procedimiento para formar un aripiprazol a granel esteril.
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1. Cargar 100 g de aripiprazol en un matraz de 4 l 34.
2. Anadir 2 l de etanol al 95 %.
3. Calentar la suspension a 80 °C hasta que se vuelva una solucion transparente.
4. Transferir la solucion de aripiprazol caliente a un recipiente con camisa de 2 l 12 y mantener a 75 - 80 °C.
5. Cargar 2 l de agua desionizada (DI) a un recipiente con camisa de 2 l 14.
6. Enfriar el agua DI a 2 °C.
7. Anadir 100 ml de etanol al 95 % y 100 ml de agua DI al recipiente de incidencia 10 y enfriar a 2 °C.
8. Iniciar el sometimiento a ultrasonidos (el sometimiento a ultrasonidos se proporciona por una sonda de 1,27 cm (0,5 pulgadas) con una salida de potencia 120 W empleada como se describe en la Patente de EE.UU. n.° 6.302.958).
9. Bombear la solucion de aripiprazol a traves de una boquilla de diametro de 0,05 cm (0,02 pulgadas) 16 a 0,25 kg/min e incidirla con el agua a 2 °C bombeada a 0,25 kg/min a traves de una boquilla de diametro de 0,05 cm (0,02 pulgadas) 18.
10. Someter a ultrasonidos la suspension de cristal nuevamente formada en el recipiente de incidencia 10 mientras se transfieren continuamente los cristales hacia un recipiente de recepcion 32 para mantener un volumen constante en el recipiente de incidencia 10.
11. Enfriar la suspension de 20 a 25 °C al final de la incidencia.
12. Filtrar la suspension.
13. Lavar la torta con 200 ml de agua DI.
14. Secar la torta humeda a 35 °C al vaclo para obtener 97,9 g de aripiprazol con un KF del 4,0 % p/p, con tamano de partlcula reducido (95 % < 100 micrometros).
EJEMPLO 2
Se preparo aripiprazol API a granel esteril usando cristalizacion de chorro de incidencia y un aparato ajustado como se muestra en la Figura adjunta.
Se empleo el siguiente procedimiento para formar un aripiprazol a granel esteril:
1. Suspender 100 g de aripiprazol en 2000 ml de etanol al 95 %. Calentar la suspension a 80 °C hasta que se vuelva una solucion transparente.
2. Filtrar en pulido la solucion de aripiprazol en un recipiente de mantenimiento 12 y mantener a 80 °C.
3. Filtrar en pulido 2000 ml de agua en otro recipiente de mantenimiento 14 y calentar a 80 °C.
4. Bombear la solucion de aripiprazol a traves de una boquilla de diametro de 0,05 cm (0,02 pulgadas) 16 a 0,25 kg/min e incidirla con el agua a 30 °C bombeada a 0,25 kg/min a traves de una boquilla de diametro de 0,05 cm (0,02 pulgadas) 18 para formar una suspension de cristal que se recoge en un recipiente de incidencia 10.
5. Agitar la suspension de cristal nuevamente formada en el recipiente de incidencia 10 mientras se transfiere continuamente hacia un receptor 32 para mantener un volumen constante en el recipiente de incidencia 10.
6. Al final de la incidencia, enfriar la suspension en el receptor 32 a temperatura ambiente.
7. Filtrar la suspension.
8. Secar la torta humeda a 35 °C al vaclo para producir 100 g (recuperacion del 96 %) de aripiprazol con un tamano de partlcula reducido (95 % < 100 micrometres).
EJEMPLO 3
Se preparo una suspension acuosa inyectable de aripiprazol (200 mg de aripiprazol/2 ml, 200 mg/vial) como sigue.
Se anadieron los siguientes ingredientes a un recipiente con camisa de vidrio de 3 l mantenido a 15 °C (± 5 °C) para formar una suspension primaria esteril:
Aripiprazol (preparado mediante cristalizacion de chorro de incidencia como se describe en el Ejemplo 2):
Carboximetilcelulosa, Sal Sodica 7L2P Manitol
Fosfato sodico, Monobasico Solucion de Hidroxido Sodico, 1 N Agua, USP
100 g 9,0 g 45 g 0,8 g
q.s. para ajustar el pH a 7,0 q.s. a 1000 g
La suspension esteril se mezclo a 500-1000 rpm durante aproximadamente 0,5 horas y despues a 300-500 rpm durante 1 hora adicional al vaclo 2,6 kPa (± 0,6 kPa) (20 "Hg (± 5 "Hg)).
2,5 ml de la suspension anterior se cargaron asepticamente en viales esterilizados que despues se taparon parcialmente de forma aseptica con tapones esterilizados. Los viales se transfirieron asepticamente a un secador por congelacion y se liofilizaron de acuerdo con el siguiente ciclo:
(a) tratamiento termico: congelar el producto a -40 °C durante 0,1-1 h y mantenerlo a 40 °C durante al menos 6 h,
(b) enfriar el condensador a -50 °C o por debajo,
(c) secado primario: disminuir la presion de la camara a aproximadamente 0,013 kPa (100 micrometros de Hg) durante al menos 48 h,
5 (d) tapar los viales a presion atmosferica o vaclo parcial usando nitrogeno esteril o aire y retirar del secador por
congelacion,
(e) sellar los viales con los sellos y la etiqueta apropiados.

Claims (12)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para preparar cristales esteriles de aripiprazol monohidrato de tamano de partlcuia pequeno deseado y distribution estrecha de tamano de partlcuia, que comprende:
    (a) proporcionar una corriente de chorro de una solution de aripiprazol en un disolvente organico, en la que la solution de aripiprazol en el disolvente organico contiene de 0,01 a 0,1 kg/l de aripiprazol y en donde la corriente de chorro de la solucion de aripiprazol en el disolvente organico se calienta a una temperatura que varla de 70 °C a 85 °C;
    (b) proporcionar una corriente de chorro del agua anti-disolvente, en donde la corriente de chorro del anti- disolvente se calienta a una temperatura que varla de 2 °C a 40 °C;
    (c) provocar que la corriente de chorro de la solucion de aripiprazol en el disolvente organico y la corriente de chorro de agua incidan e impacten entre si a un caudal, cada uno de los cuales es el mismo o diferente pero esta dentro del intervalo de 0,2 a 0,3 kg/min, donde se emplean boquillas de chorro de diametro interno de 0,02 pulgadas para crear alta turbulencia en su punto de impacto para lograr micromezclado de alta intensidad de cada corriente antes de la nucleacion, para producir una suspension de cristales de aripiprazol monohidrato; y
    (d) recuperar cristales de aripiprazol monohidrato de tamano de partlcula pequeno deseado y distribucion estrecha de partlculas, en donde el 10 % de los cristales de aripiprazol monohidrato producidos tienen un tamano de partlcula de menos de 10 micrometros, el 50 % de los cristales de aripiprazol monohidrato producidos tienen un tamano de partlcula de menos de 35 micrometros y el 95 % de los cristales de aripiprazol monohidrato producidos tienen un tamano de partlcula de menos de 100 micrometros y en donde dichos cristales de aripiprazol monohidrato tienen un tamano de partlcula promedio dentro del intervalo de 25 micrometros a 100 micrometros.
  2. 2. El proceso como se define en la reivindicacion 1 que incluye ademas la etapa de proporcionar energla ultrasonica en la vecindad inmediata de dichas corrientes de chorro incidente para realizar la nucleacion y la production directa de pequenos cristales de aripiprazol.
  3. 3. El proceso como se define en la reivindicacion 1 en el que el disolvente organico para el aripiprazol es etanol, metanol, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, acido acetico o alcohol isopropllico o mezclas de uno o mas de los mismos, o mezclas con agua.
  4. 4. El proceso como se define en la reivindicacion 1 en el que el disolvente organico para el aripiprazol es etanol o una mezcla de etanol y agua.
  5. 5. El proceso como se define en la reivindicacion 1 en el que la relation volumetrica de solucion de aripiprazol en el disolvente organico a anti-disolvente esta dentro del intervalo de 0,5:1 a 1,5:1.
  6. 6. El proceso como se define en la reivindicacion 1 en el que la corriente de aripiprazol-disolvente y la corriente de anti-disolvente estan en una relacion en volumen 1:1.
  7. 7. El proceso como se define en la reivindicacion 1 en el que el disolvente organico comprende etanol y la solucion de aripiprazol en etanol se calienta a una temperatura dentro del intervalo de 75 a 80 °C.
  8. 8. El proceso como se define en la reivindicacion 1 en el que el anti-disolvente es agua a una temperatura dentro del intervalo de 20 a 35 °C.
  9. 9. Un proceso para preparar cristales esteriles de aripiprazol monohidrato de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende:
    (a) proporcionar una corriente de chorro de una solucion de aripiprazol en etanol/agua calentada a una temperatura dentro del intervalo de 70 a 85 °C;
    (b) proporcionar una corriente de chorro de agua desionizada que esta a una temperatura dentro del intervalo de 2 a 40 °C;
    (c) provocar la corriente de chorro de la solucion de aripiprazol en etanol y la corriente de chorro de agua cada una a un caudal dentro del intervalo de 0,2 a 0,3 kg/min, donde se emplean boquillas de chorro de diametro interno de 0,02 pulgadas, para impactar entre si para crear alta turbulencia en su punto de impacto para lograr micromezclado de alta intensidad de cada corriente antes de la nucleacion, para formar una suspension de cristales de aripiprazol monohidrato; y
    (d) recuperar cristales de aripiprazol monohidrato.
  10. 10. El proceso como se define en la reivindicacion 9 incluyendo ademas la etapa de proporcionar energla ultrasonica en la vecindad inmediata de dichas corrientes de chorro incidente para realizar la nucleacion y la produccion directa de pequenos cristales de aripiprazol.
  11. 11. El proceso como se define en la reivindicacion 9 en el que el aripiprazol tiene un bajo contenido pirogeno.
  12. 12. El proceso como se define en la reivindicacion 9 en el que la corriente de aripiprazol y la corriente de agua estan cada una esterilizadas.
    5 13. El proceso como se define en la reivindicacion 9 en el que la corriente de aripiprazol en etanol y la corriente de
    agua desionizada fluyen en direcciones opuestas y forman un plano cuando inciden entre si y se golpean entre si para provocar la mezcla homogenea rapida y la supersaturacion debida a alta turbulencia y alta intensidad del micromezclado tras el impacto, que inicia la rapida nucleacion.
    10 14. El proceso como se define en la reivindicacion 9 en el que la corriente de aripiprazol-etanol y la corriente de agua
    estan en una relacion en volumen 1:1 entre si.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7714129B2 (en) * 2003-12-16 2010-05-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods of preparing anhydrous aripiprazole form II
PL1613598T3 (pl) * 2003-12-16 2012-03-30 Teva Pharma Sposób wytwarzania krystalicznych form aripiprazolu
CA2555289A1 (en) * 2004-02-05 2005-08-25 Ben-Zion Dolitzky Process for preparing aripiprazole
US7507823B2 (en) * 2004-05-06 2009-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Process of making aripiprazole particles
CN102627603A (zh) * 2004-11-18 2012-08-08 斯索恩有限公司 制备结晶阿立哌唑的方法
EP1933814A2 (en) * 2005-09-15 2008-06-25 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate aripiprazole formulations
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
TW200800202A (en) * 2005-12-22 2008-01-01 Teva Pharma Processes for reducing particle size of aripiprazole
CA2650395A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Schering Corporation Process for the precipitation and isolation of 6,6-dimethyl-3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-amide compounds by controlled precipitation and pharmaceutical formulations containing same
US8420122B2 (en) 2006-04-28 2013-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for the precipitation and isolation of 6,6-dimethyl-3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-amide compounds by controlled precipitation and pharmaceutical formulations containing same
US8039621B2 (en) * 2006-10-24 2011-10-18 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparing anhydrous Aripirazole type I
CN101172966B (zh) * 2007-04-06 2012-08-29 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种阿立哌唑微晶的制备方法
BRPI0815382A2 (pt) * 2007-07-31 2015-02-10 Otsuka Pharma Co Ltd Métodos para a produção de suspensão de aripiprazol e formulação de secagem por congelamento
GB0909154D0 (en) * 2008-09-25 2009-07-08 Nanomaterials Tech Pte Ltd A process for making particles for delivery of drug nanoparticles
DE102009008478A1 (de) * 2009-02-11 2010-08-19 PHAST Gesellschaft für pharmazeutische Qualitätsstandards mbH Vorrichtung und Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch hochfeiner Partikel sowie zur Beschichtung solcher Partikel in Mikroreaktoren
CN101507908B (zh) 2009-04-09 2010-12-01 北京化工大学 微通道套管式装置及其应用
NZ602674A (en) 2010-03-22 2013-10-25 Mjr Pharmjet Gmbh Method and device for producing microparticles or nanoparticles
CN101816913B (zh) * 2010-05-20 2015-10-21 吴传斌 一种微球制造方法及制造设备
TWI589301B (zh) 2010-08-24 2017-07-01 大塚製藥股份有限公司 含有碳苯乙烯基衍生物與聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物之懸浮液以及塊體組成物
JP5893616B2 (ja) 2010-10-18 2016-03-23 大日本住友製薬株式会社 注射用徐放性製剤
PT2667856T (pt) 2011-01-24 2021-09-02 Otsuka Pharma Co Ltd Dispositivo médico contendo uma composição de bolo compreendendo aripiprazol como um ingrediente ativo, e uma composição de bolo compreendendo aripiprazol como um ingrediente ativo
JO3410B1 (ar) * 2011-06-07 2019-10-20 Otsuka Pharma Co Ltd تركيبة أريبيبرازول مجفف بالتبريد
CN102846543B (zh) 2011-06-27 2014-11-19 上海中西制药有限公司 一种阿立哌唑药物制剂及其制备方法
CN102850268B (zh) 2011-06-27 2015-07-15 上海中西制药有限公司 阿立哌唑ⅰ型微晶、阿立哌唑固体制剂及制备方法
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
US9732068B1 (en) * 2013-03-15 2017-08-15 GenSyn Technologies, Inc. System for crystalizing chemical compounds and methodologies for utilizing the same
US9051268B2 (en) 2013-04-30 2015-06-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Oral solid preparation comprising aripiprazole and method for producing oral solid preparation comprising aripiprazole
EP3865476B1 (en) * 2014-08-25 2024-08-14 Alkermes Pharma Ireland Limited Crystallization process of aripiprazole derivatives in extended release formulations for treatment of schizophrenia
CA3026452C (en) * 2015-06-04 2023-03-21 Crititech, Inc. Nozzle assembly and methods for use
CA3030972A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Mylan Laboratories Ltd Process for preparing sterile aripiprazole formulation
CN111346397B (zh) * 2020-03-11 2022-03-29 天津大学 适用于溶析结晶或反应结晶的加料设备

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5006528A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
ES2078447T3 (es) * 1990-06-15 1995-12-16 Merck & Co Inc Un procedimiento de cristalizacion para mejorar la estructura y el tamaño de los cristales.
BR0007396A (pt) * 1999-01-29 2001-10-30 Bristol Myers Squibb Co Aparelho e processo de cristalização por jato deimpacto sÈnico
US6267989B1 (en) * 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
YU34501A (sh) * 2000-05-26 2003-10-31 Pfizer Products Inc. Postupak reaktivne kristalizacije radi povećanja veličine čestica
AR033485A1 (es) * 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
EP1539319A4 (en) * 2002-04-29 2005-10-12 Bristol Myers Squibb Co CRYSTALLIZATION SYSTEM USING ATOMIZATION
US20040005257A1 (en) * 2002-05-10 2004-01-08 Chenkou Wei Crystallization system using homogenization
WO2004083183A1 (en) * 2003-03-21 2004-09-30 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of aripiprazole
US20050032811A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-10 Josiah Brown Methods for administering aripiprazole

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