ES2426271T3

ES2426271T3 - Proceso para la preparación de un complejo de gadobenato dimeglumina en forma sólida

Info

Publication number: ES2426271T3
Application number: ES10781898T
Authority: ES
Inventors: Pier Lucio Anelli; Luciano Lattuada; Roberta Fretta; Aurelia Ferrigato; Pier Francesco Morosini; Silvia Ceragioli; Fulvio Uggeri
Original assignee: Bracco Imaging SpA
Current assignee: Bracco Imaging SpA
Priority date: 2009-11-23
Filing date: 2010-11-23
Publication date: 2013-10-22
Anticipated expiration: 2030-11-23
Also published as: RS52915B; EP2327395A1; CA2781718A1; US20160228583A1; CN102724964A; IL219928A; CN113105346A; IL219928A0; BR112012012358A8; US9795695B2; BR112012012358B8; US20120232151A1; WO2011061341A1; RU2539576C2; EP2503990B1; AU2010320832B2; AU2010320832A1; BR112012012358A2; KR101624504B1; PT2503990E

Abstract

Un proceso para la preparación de una forma sólida de un compuesto gadobenato dimeglumina,de fórmula (1):**Fórmula** comprendiendo el secado por pulverización de una composición líquida de dicho compuesto.

Description

Descripcion [0001] La presente invencion hace referencia a un proceso para la preparacion de una forma solida

5 de un complejo poliamino policarboxilico gadolinio mediante un proceso de secado por pulverizacion. El proceso presente permite la recogida de una forma solida del complejo gadobenato dimeglumina que puede emplearse, por ejemplo, como un agente de contraste en el campo del diagnostico por imagenes.

Antecedentes 10 [0002] Los medios de contraste son sustancias que se utilizan para aumentar el contraste de las estructuras o del fluido dentro del cuerpo en el campo medico del diagnostico por imagenes. Entre las tecnicas de diagnostico por imagenes actualmente empleadas, la imagen por resonancia magnetica (IRM) es una de las mas relevantes, debido a su eficacia y seguridad y, con esta perspectiva, se han desarrollado durante las ultimas decadas. Dicho medio de contraste IRM comprende, basicamente, 15 un metal paramagnetico (generalmente gadolinio) que se completa con un quelante poliamino carboxilico, ya sea ciclico o aciclico. Ejemplos de dichos complejos paramagneticos son Gd-DTPA, Gd(HP-D03A) y Gd-80PTA. En particular, la sal compatible fisiologicamente de este ultimo (es decir, la sal dimeglumina vease The Merck Index, XII Ed., 2001, Nr 4344), referida tambien como complejo gadobenato dimeglumina, de la formula I abajo, representa el ingrediente activo de uno de los 20 agentes de contraste IRM mas utilizados comunmente, conocido en el mercado como MultiHance®.

[0003] MultiHance® se obtiene por ejemplo como se publica en EP0230893. [0004] Debe tenerse en cuenta que el grado de pureza de los agentes de contraste, asi como de los 25 compuestos farmaceuticos en general, es una cuestion critica. En particular para los compuestos farmaceuticos a inyectar, los estandares de calidad son de hecho muy restrictivos para satisfacer por completo todos los requisitos de las autoridades competentes. [0005] Por consiguiente, en el campo de diagnostico por imagenes, el agente de contraste debe prepararse de forma fisica pura, estable y conveniente, en la mayoria de los casos, esto representa 30 un punto crucial y un reto al que cualquier fabricante debe enfrentarse. Una forma fisica adecuada debe ser, por ejemplo, aquella que permite, ante todo, una recuperacion fiable y practica del compuesto en la forma final listo para ser administrado, con tal de garantizar un almacenamiento seguro y prolongado del producto.

[0006] A este respecto, y siempre que sea posible, la forma solida de un compuesto quimico es generalmente preferible. De hecho, cuando el producto se obtiene en forma liquida u oleosa o en una solucion o suspension del mismo, se emplean varias tecnicas adicionales de aislamiento y purificacion para convertir dicho producto en la forma solida correspondiente (vease por ejemplo, Huang et al., Advanced Drug Delivery Reviews; 2004; 56; 321-334).

[0007] Entre los procesos conocidos, la precipitacion selectiva de una solucion adecuada, la evaporacion del solvente, la liofilizacion y la cristalizacion a partir de un solvente organico adecuado,

o de una mezcla de solventes, son algunos ejemplos de metodologias ampliamente utilizadas en este campo (vease por ejemplo: TUMJ; 2001, 59(3), 53-59 and Palermo et al. Chemical Reviews; 1968; Vol. 60; 65-93).

[0008] Los procedimientos citados, tomados por separado o incluso en cualquiera de sus combinaciones, se utilizan en la actualidad, desde la escala del laboratorio hasta la escala industrial, cuando una forma solida final de un compuesto quimico es deseable o requerida, por ejemplo por razones de viabilidad o para la preparacion de una dosis de farmaco conveniente en forma solida. Normalmente, se lleva a cabo un paso de filtrado y uno de secado final, comunmente bajo presion reducida, con tal de recoger el producto elegido como un solido secado (vease como referencia general Takashi et al. Journal of the Society of Powdered Technology, 2006; Vol.43; No12; 882-889).

[0009] La tecnica de secado por pulverizacion representa un metodo alternativo al mencionado arriba, donde un compuesto solido se recoge empezando por una solucion adecuada (normalmente, una solucion acuosa) o una suspension del mismo, mediante un aparato de secado por pulverizacion. Sin embargo, esta tecnica tiene algunos inconvenientes, en particular al aplicarla en moleculas con caracteristicas quimicas especificas, como por ejemplo complejos organicos o similares. De hecho, pueden observarse algunos cambios estructurales y/o quimico-fisicos, incluyendo, entre otros, cambios polimorficos, formacion de solvato o incluso formas vidriosas no deseadas del producto (para una referencia general, vease por ejemplo Corrigan et al., Thermochimica Acta 248; 1995; 245-258).

[0010] W0-A-01/41816 publica microparticulas basadas en un acido aspartico preparado mediante un secado por pulverizacion y W0-A-03/026702 publica quelatos de gadolinio particulados preparados mediante un secado por pulverizacion.

[0011] Sorprendentemente se ha descubierto que cuando una composicion de liquido adecuada del complejo gadobenato dimeglumina se somete a un procedimiento de secado por pulverizacion, la forma solida obtenida asi puede recogerse convenientemente en rendimientos elevados y reproducibles y, es destacable, que dicha forma solida mantenga sustancialmente las especificaciones de la composicion liquida inicial, incluso cuando la ultima esta destinada a la administracion y por lo tanto de acuerdo con los limites y especificaciones necesarios por razones de seguridad.

RESUMEN DE LA INVENCION [0012] La presente invencion publica un proceso para la preparacion de una forma solida del compuesto gadobenato dimeglumina, caracterizado porque una composicion liquida de dicho compuesto experimenta un proceso de secado por pulverizacion. Preferiblemente, la composicion

liquida es una composicion acuosa, mas preferiblemente una solucion de agua, con una concentracion de al menos 0,2 M, mas preferiblemente, de entre 0,25M y 0,6M.

[0013] La composicion liquida se suministra al aparato de secado por pulverizacion y se atomiza preferiblemente utilizando una boquilla de dos fluidos o una boquilla de presion. El ritmo de suministro de la composicion liquida depende del tiempo y de la escala del equipo; como un ejemplo, y de acuerdo con un modo de realizacion preferible, se establece entre 5 g/min y 13 g/min aproximadamente en un equipo a escala de laboratorio, y entre 2,5 y 8kg/h en una escala de laboratorio a planta piloto y entre 30 y 80 kg/h aproximadamente en una escala de planta industrial.

[0014] El presente proceso se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de entrada (T-entrada) del aparato de secado por pulverizacion entre 140DC y 280DC, mientras que la temperatura de salida (T-salida) tiene un valor comprendido entre 70DC y 120DC.

[0015] En otro aspecto adicional, la invencion hace referencia a gadobenato dimeglumina en forma solida, accesible mediante el presente proceso de secado por pulverizacion.Preferiblemente, la forma solida obtenida asi es un polvo con un tamafo de particula comprendido entre 1Im y 200Im aproximadamente, incluso mas preferiblemente entre 20Im y 70 Im aproximadamente. [0016] En un aspecto adicional, la presente invencion hace referencia a un kit con partes que comprenden el gadobenato dimeglumina, obtenido como un solido de acuerdo con el proceso presente, junto con un portador acuoso fisiologicamente aceptable. [0017] Finalmente y de acuerdo con un aspecto adicional, la presente invencion hace referencia a un proceso para la preparacion de una forma solida del ligando 80PTA, caracterizado por el secado por pulverizacion de una solucion liquida de dicho compuesto. Descripcion detallada de la invencion [0018] La presente invencion hace referencia a un proceso para la preparacion de una forma solida del compuesto gadobenato dimeglumina, compuesto de la formula (I):

Formula (I)

comprendiendo el secado por pulverizacion de una composicion liquida de dicho compuesto. De acuerdo con un modo de realizacion preferido, en el aparato de secado por pulverizacion, la composicion liquida que contiene el ingrediente activo de la Formula I esta sujeto a:

i) un paso de atomizacion,

ii) una operacion de secado dentro de la camara de secado por pulverizacion utilizando un flujo de corriente paralela de un gas de secado a una temperatura seleccionada, y finalmente iii) un paso de recogida de las particulas formadas asi. [0019] Salvo disposicion de lo contrario, el termino quot;forma solidaquot; se refiere a no disuelto ni

suspendido en ningun medio. [0020] El termino quot;proceso de atomizacionquot; pretende describir la formacion de micro-particulas, normalmente en forma de micro-gotas o similares. Por quot;micro-particulasquot; entendemos particulas con un tamafo de diametro medio de entre 10Im y 600 Im.

[0021] El termino quot;flujo de corriente paralelaquot; hace referencia a un proceso donde la composicion pulverizada y el gas de secado pasan a traves del aparato de secado en la misma direccion, mientras que el termino quot;composicion liquidaquot; se refiere a una solucion, o una suspension, del compuesto seleccionado en cualquier sistema solvente adecuado, incluyendo p.ej. solvente organico e inorganico y mezclas de los mismos. [0022] Ejemplos tipicos de dichos sistemas solventes son, entre otros, sistemas acuosos como agua purificada (p.ej. agua desmineralizada, destilada o desionizada y similares), o mezclas de agua y solventes miscibles en agua. Los ejemplos de solventes miscibles en agua son, por ejemplo, solventes polares, incluyendo, sin caracter limitativo, alcoholes inferiores (p.ej., C1-C4), acetona, y similares. Preferiblemente, la composicion liquida es una composicion acuosa, mas preferiblemente agua, incluso mas preferiblemente, agua purificada. [0023] El gadobenato dimeglumina de la Formula I esta presente en la composicion liquida arriba descrita en cualquier cantidad adecuada, por ejemplo para evitar la obstruccion de la boquilla. Las concentraciones preferibles son de al menos 0,2 M, mas preferiblemente de entre 0,25 M y 0,6 M aproximadamente, mas preferiblemente de entre 0,45 M y 0,55 M aproximadamente (M siendo la molaridad de la solucion). [0024] Con mas detalle, en el presente proceso la composicion liquida se suministra preferiblemente al aparato a una temperatura entre 15DC y 40DC, mas preferiblemente, entre 20DC y 25DC, y se somete a un proceso de atomizacion en la camara de secado por pulverizacion de acuerdo con el paso anterior i), utilizando un dispositivo de atomizacion conocido (situado por ejemplo en la parte superior de dicha camara). Los ejemplos de dispositivos de atomizacion adecuada comprenden, entre otros, una boquilla de presion, una giratoria, o una de dos fluidos. Son particularmente preferibles la boquilla de dos fluidos y la de presion. [0025] En cuanto al ritmo de suministro de la composicion liquida, los valores preferibles para un equipo a escala de laboratorio estan entre 5 y 13 g/min, mas preferiblemente entre 8 y 10 g/min, mientras que en el caso del uso del proceso presente en una planta piloto, el ritmo de suministro puede ser de entre 2.500 y 8.000 g/h, preferiblemente entre 2.800-3.200 g/h, mientras que en el caso de aplicaciones industriales, el ritmo de suministro puede oscilar entre 30 y 80 kg/h, preferiblemente entre 35 a 45 kh/h. [0026] Con quot;escala de laboratorioquot; se hace referencia a las cantidades de compuesto de hasta 1Kg, mientras que los terminos quot;planta pilotoquot; y quot;planta industrialquot; se refieren a cantidades normalmente de entre 1Kg y 10Kg para el primero, y mas de 10Kg para el ultimo. [0027] La composicion liquida atomizada se seca entonces en el dispositivo utilizando un flujo de corriente paralela de un gas de secado utilizado en la tecnica para procedimientos similares, como por ejemplo, el aire o el nitrogeno. De acuerdo con la invencion las temperaturas de entrada del gas (aqui conocidas como T-entrada) son de entre 140DC y 280DC, preferiblemente la temperatura de

entrada es de entre 160DC y 200DC. Por consiguiente, la temperatura de salida (aqui indicada como Tsalida) del gas es de entre 70DC y 120DC. [0028] El gadobenato dimeglumina se recupera finalmente en una forma solida, preferiblemente pasando a traves de un ciclon, con alto rendimiento de conversion (de hasta un 98%) y con un contenido de agua residual comprendido entre un 0,7% y un 5,5% aproximadamente (calculado por la valoracion de Karl Fischer y aqui indicado como KF) segun se detalla en la parte experimental aqui abajo. [0029] El proceso puede llevarse a cabo utilizando un equipo o planta de secado por pulverizacion, seleccionado de aquellos disponibles en el mercado, como por ejemplo, el aparato de secado por pulverizacion a escala de laboratorio LA8 PLANT SD 04, alternativamente en caso de cantidades a escala industrial, un M08ILE MIN0RTM de planta piloto. [0030] Con referencia al material de partida, una composicion liquida del gadobenato dimeglumina puede prepararse facilmente al reaccionar el derivado poliamino carboxilico de acido 4-carboxi5,8,11-tris(carboximetil1)-1-fenil-2-oxa-5,8,11-triazatri-decan-13-oico (80PTA) como el ligando, con Gd203 y N-metil-glucamina (meglumina), como se publica por ejemplo en EP 0230893 (8racco Ind

Chimica).

[0031] Tanto el Gd203 como la meglumina estan disponibles en el mercado, p.ej. de Sigma-Aldrich (PN 278513 y M9179 respectivamente), mientras que el ligando 80PTA puede prepararse de acuerdo con los metodos conocidos por un conocedor de la tecnica, p.ej., segun se publica en W0 2007/031390 (8racco Imaging SpA). [0032] Debe tenerse en cuenta que el proceso presente para la preparacion de gadobenato dimeglumina mediante el secado por pulverizacion es particularmente beneficioso para la escala industrial ya que la forma de secado por pulverizacion puede obtenerse empleando agua como solvente, que es mas facil de manejar y basicamente no requiere precauciones por problemas de salud o seguridad. Finalmente, el periodo total del proceso tambien es muy conveniente; por ejemplo, en caso del equipo a escala de laboratorio, el proceso de secado por pulverizacion permite obtener hasta 6-7 g/min de gadobenato solido, mientras que en caso de una planta de escala industrial, pueden obtenerse hasta 40 Kg/h. Como es evidente en la parte experimental aqui abajo descrita (vease en particular el Ejemplo 2: ejemplos comparativos), el proceso de la presente invencion permite de manera beneficiosa la preparacion de una forma solida adecuada del gadobenato dimeglumina, en una forma solida diferente a la que se obtiene utilizando otras metodologias comunmente empleadas que producen formas solidas con un manejo y viabilidad desfavorables (solidos gomosos, pegajosos o vidriosos) y con rendimientos extremadamente bajos, debido a procedimientos incomodos y largos requeridos para su recogida. [0033] Por lo tanto, y de acuerdo con un aspecto adicional, la presente invencion hace referencia a la forma de secado por pulverizacion del gadobenato dimeglumina obtenible mediante el presente proceso de secado por pulverizacion. [0034] La forma solida de la presente invencion, en particular, presenta caracteristicas como una buena fluidez, una buena estabilidad (hasta dos afos con un buen almacenaje, es decir en una atmosfera inerte) y una buena mojabilidad y velocidad de disolucion (la forma solida es soluble en agua incluso a temperatura ambiente en un corto periodo de tiempo, p.ej. unos pocos segundos) junto con un tamafo medio de particula controlado (medido utilizando una tecnica de dispersion mediante luz laser, e indicado con D(v,0.5), que es el diametro equivalente del 50% de la poblacion, expresado como distribucion de volumen). [0035] De hecho, utilizando los intervalos preferibles de las condiciones de funcionamiento del proceso de secado por pulverizacion arriba publicado, la forma solida obtenible del gadobenato dimeglumina se caracteriza porque es un polvo soluble en agua estable con un tamafo de particula de entre 1Im y 200Im.

[0036] Preferiblemente, el gadobenato en polvo se obtiene como un polvo con un tamafo de particula de entre 10Im y 150Im, mediante el secado por pulverizacion de una solucion de gadobenato con una concentracion de entre 0,2M y 0,8M, a una temperatura de entrada de entre 100DC y 250DC.

[0037] Incluso mas preferiblemente, el secado por pulverizacion de gadobenato se obtiene como un polvo con un tamafo de particula de entre 20Im y 70Im. [0038] Dicho intervalo se obtiene conveniente y preferiblemente secando por pulverizacion una solucion de gadobenato con una concentracion de entre 0,45M y 0,55M, a una temperatura de entrada de entre 160DC y 180DC, utilizando una boquilla de presion. Ademas, el producto solido obtenido por el presente proceso muestra una alta calidad final (de hasta un 99,9% de pureza, de acuerdo con los datos de HPLC), ya que no se detecta ninguna formacion de impurezas ni degradacion termica a lo largo del proceso, junto con una excelente velocidad de disolucion en agua. En este sentido, debe tenerse en cuenta que el gadobenato en polvo de acuerdo con la presente invencion tiene unas caracteristicas de disolucion optimas, requiriendo menos de 1 mL de agua por 1g de producto a temperatura ambiental (es decir a una temperatura de entre 20DC y 30DC) produciendose facilmente en menos de un minuto. [0039] Siempre que se requiera, el producto solido puede almacenarse de manera adecuada utilizando precauciones conocidas en la tecnica (p. ej. un envase protector como las bolsas hermeticas), evitando de manera satisfactoria la formacion de productos o alteraciones secundarias de las propiedades fisico-quimicas del solido. En este sentido, se ha observado que la forma de polvo solido asi obtenida puede almacenarse convenientemente hasta durante 2 afos, conservando el grado requerido de pureza y las propiedades fisicas iniciales, como el color, la solubilidad y similares. La presente forma solida puede utilizarse facilmente, en la preparacion de composiciones farmaceuticas, como una formulacion inyectable a usar como un agente de contraste MRI.

[0040] En un aspecto adicional de la presente invencion, el solido de gadobenato dimeglumina de la Formula I obtenido mediante el presente proceso se envasa en un kit de dos componentes, preferiblemente para su suministro mediante inyeccion. El kit puede comprender un primer recipiente, conteniendo el gadobenato dimeglumina secado por pulverizacion, y un segundo recipiente, conteniendo un portador acuoso fisiologicamente aceptable. Los ejemplos de recipientes adecuados son agua, tipicamente esterilizada, agua libre de pirogenos (tambien conocida generalmente como agua para inyectables), una solucion acuosa como la salina (que puede equilibrarse de manera beneficiosa para que el producto final a inyectar no sea hipotonico) o soluciones acuosas de una o mas tonicidades ajustando sustancias como sales o azucares, alcohol de azucar, glicol u otros

materiales de poliol no ionico (p.ej. glucosa, sacarosa, glicerol, glicoles y similares). Dichos dos kits de componente pueden incluir dos recipientes separados o un recipiente de camara doble. En el caso anterior el recipiente es preferiblemente un vial sellado con un tabique, en el que el vial que contiene el residuo solido se sella con un tabique a traves del cual puede inyectarse un portador liquido

5 utilizando una jeringa opcionalmente rellenada con antelacion. En tal caso, la jeringa utilizada como recipiente del segundo componente tambien se utiliza para inyectar el agente de contraste. En el ultimo caso, el recipiente de camara doble es preferiblemente una jeringa de camara doble y una vez que el solido se ha reconstituido y por lo tanto mezclado de manera adecuada y agitado suavemente, el recipiente puede utilizarse directamente para inyectar el agente de contraste.

10 [0041] De acuerdo con un aspecto adicional, la invencion hace referencia a la preparacion del kit, en el que el primer recipiente comprende alicuotas del gadobenato dimeglumina secado por pulverizacion de acuerdo con el proceso arriba descrito, seguido por la combinacion con un segundo recipiente que comprende alicuotas del solvente adecuado, para conseguir la realizacion del kit por partes, listo para la preparacion del agente de contraste inyectable.

15 [0042] Ademas, y de acuerdo con un aspecto adicional, la presente invencion hace referencia a un proceso para la preparacion de una forma solida del acido 4-carboxi-5,8,11-tris(carboximetil1)-1-fenil2-oxa-5,8,11-triazatridecan-13-oico (ligando 80PTA, vease la formula II abajo), caracterizada por una composicion liquida secada por pulverizacion de dicho compuesto.

20 Formula (II)

[0043] A este respecto, es conocida en la tecnica la preparacion de una forma solida del 80PTA mediante multiples cristalizaciones de acetona/agua, tras la elucion en resina cromatografica, segun se publica, por ejemplo, en W0 2007/031390 (8racco Imaging SpA). En particular, dicho 25 procedimiento contempla primero el aislamiento del solido humedo 80PTA, y despues el paso final

de secado bajo una temperatura controlada para obtener un producto solido final con un contenido solvente satisfactorio. [0044] De manera alternativa, hemos descubierto que el aislamiento del 80PTA en una forma solida

conveniente puede lograrse mediante la disolucion del solido humedo arriba nombrado 80PTA en un

30 medio acuoso, para obtener una composicion liquida acuosa, y sometiendo este ultimo a un procedimiento de secado por pulverizacion. Por ello, el 80PTA solido secado puede recogerse facilmente en un corto periodo de tiempo, evitando el paso de secado, como se ha presentado anteriormente. [0045] Salvo que se disponga lo contrario, dicho proceso puede llevarse a cabo sustancial y

35 convenientemente utilizando los mismos dispositivos y condiciones descritas con anterioridad para el secado por pulverizacion del gadobenato dimeglumina.

[0046] Por analogia, el termino quot;composicion liquidaquot; en este aspecto adicional de la invencion tiene el mismo significado que arriba, es decir una solucion, o incluso una suspension, del compuesto seleccionado (en este caso el 80PTA) en cualquier sistema solvente apropiado, como se ha mencionado con anterioridad.

[0047] Por consiguiente, una composicion liquida adecuada del 80PTA para el proceso de secado por pulverizacion puede obtenerse mediante la disolucion del 80PTA humedo obtenido de acuerdo con W02007/031390 (8racco Imaging SpA) en un sistema de solvente adecuado, como se ha contemplado con anterioridad para el proceso de secado por pulverizacion del gadobenato dimeglumina. [0048] Asi, el aislamiento del 80PTA solido puede llevarse a cabo secando por pulverizacion una solucion liquida correspondiente con una concentracion que oscila preferiblemente entre 7% peso/peso y 14% peso/peso (donde % peso/peso significa el porcentaje de masa del compuesto con respecto a la masa de la composicion total), a una temperatura de entrada del dispositivo preferiblemente seleccionada entre 120DC y 160DC, y una temperatura de salida de entre 60DC y 95DC.

[0049] La velocidad de avance de la composicion liquida se selecciona preferiblemente de entre

1.200 g/h y 2.400 g/h a una temperatura de avance que oscila entre 40DC y 50DC aproximadamente,

utilizando, por ejemplo una planta piloto M08ILE MIN0RTM. [0050] El solido 80PTA recogido puede utilizarse convenientemente, por ejemplo, en la preparacion de los complejos paramagneticos, p.ej. en la preparacion del anteriormente mencionado gadobenato dimeglumina, mediante procedimientos conocidos en la tecnica como se ha publicado anteriormente. [0051] Segun se ha descrito en la parte experimental aqui abajo, todos los datos obtenidos respaldan claramente la consistencia y fiabilidad del proceso de la presente invencion, con el objetivo de preparar una forma solida de gadobenato dimeglumina de la Formula I, secando por pulverizacion un liquido correspondiente, preferiblemente una solucion acuosa. Ademas, la forma solida obtenida mediante el proceso presente, tiene caracteristicas peculiares (p.ej. alta estabilidad, pureza y velocidad de disolucion) que permiten mas facilmente su aislamiento y almacenamiento, asi como su inclusion en kits farmaceuticos. La invencion se ilustrara con mayor detalle en los Ejemplos publicados en la siguiente Parte Experimental.

PARTE EXPERIMENTAL EJEMPLO 1: Forma solida del gadobenato dimeglumina (Formula I) obtenida mediante secado por pulverizacion [0052] Dispositivos de secado por pulverizacion empleados:

El dispositivo de secado por pulverizacion LA8 PLANT SD04 con un flujo de corriente paralela, equipado con una boquilla de dos fluidos. La planta piloto M08ILE MIN0RTM, con un flujo de corriente paralela y equipada con una boquilla de dos fluidos o una boquilla de presion. La planta SD de tamafo 12,5, con un flujo de corriente paralela y equipada con una boquilla de presion. Gadobenato dimeglumina, procedimiento de secado por pulverizacion general.

La solucion se suministra al dispositivo de secado por pulverizacion a una temperatura ambiental a traves de una boquilla de dos fluidos o una boquilla de presion, que se situa en la parte superior de la camara y se atomiza en la camara. A la vez, una corriente de aire caliente se introduce en la camara para secar las particulas atomizadas. El polvo generado asi se separa consecuentemente de la corriente de aire de escape mediante su recogida con un ciclon. El solido se reune en un recolector de muestras situado en la parte inferior de la camara. Se probaron diferentes condiciones (Ejemplos 1a-g) para optimizar las variables del proceso y tambien apoyar la fiabilidad del proceso presente.

Ejemplo 1a [0053] Se administraron 842 g de 0,485 M de una solucion acuosa de gadobenato dimeglumina de la Formula I al dispositivo Lab Plant SD04 utilizando los siguiente parametros: T-entrada 160� C T-salida 87� C Velocidad de avance: 8 g/min se obtuvo 310g de gadobenato dimeglumina como polvo blanco (rendimiento 85%, KF 2,23%).

Ejemplo 1b [0054] Se administraron 804 g de una solucion acuosa 0,530 M de gadobenato dimeglumina de la Formula I al dispositivo Lab Plant SD04 utilizando los siguientes parametros: T-entrada 160� C T-salida 88� C Velocidad de avance 8,8 g/min se obtuvo 333 g de gadobenato dimeglumina como polvo blanco (rendimiento 91%, KF 1,74%).

Ejemplo 1c

[0055] Se administraron 790 g de una solucion acuosa 0,348 M de gadobenato dimeglumina de la Formula I al dispositivo Lab Plant SD04 utilizando los siguientes parametros: T-entrada 160� C T-salida 88� C Velocidad de avance 5,9 g/min se obtuvo 208 g de gadobenato dimeglumina como polvo blanco (rendimiento 81,5%, KF 1,36%).

Ejemplo 1d

[0056] Se administraron 608 g de una solucion acuosa 0,535 M de gadobenato dimeglumina de la Formula I al dispositivo Lab Plant SD04 utilizando los siguientes parametros: T-entrada 195� C

T-salida 95� C Velocidad de avance 6,1 g/min se obtuvo 232 g de gadobenato dimeglumina como polvo blanco (rendimiento 83,4%, KF 2,95%).

Ejemplo 1e

[0057] Se administraron 1.300 g de una solucion acuosa 0,5 M de gadobenato dimeglumina de la Formula I al dispositivo de planta piloto M08ILE MIN0RTM utilizando los siguientes parametros: T-entrada 190�C T-salida 100DC Velocidad de avance 3,9 kg/h se obtuvo 406,1 g de gadobenato dimeglumina como polvo blanco (rendimiento 97%, KF 2,6%).

Ejemplo 1f

[0058] Se administraron 1.500 g de una solucion acuosa 0,5 M de gadobenato dimeglumina de la Formula I al dispositivo de planta piloto M08ILE MIN0RTM utilizando los siguientes parametros: T-entrada 150�C T-salida 80�C Velocidad de avance 3,0 kg/h se obtuvo 608,3 g de gadobenato dimeglumina como polvo blanco (rendimiento 94%, KF 2,2%).

Ejemplo 1g [0059] Se administraron 198 kg de una solucion acuosa 0,48 M de gadobenato dimeglumina de la

Formula I al dispositivo de secado por pulverizacion de planta SD de tamafo 12,5 utilizando los siguientes parametros: T-entrada 170�C T-salida 100DC Velocidad de avance 40,0 kg/h se obtuvo 75,6 kg de gadobenato dimeglumina como polvo blanco (rendimiento 91%, KF 1,7%).

[0060] El polvo de gadobenato obtenido de acuerdo con los Ejemplos 1a-g pueden disolverse facilmente en una solucion acuosa en un periodo de tiempo muy corto como se indica en la descripcion arriba.

EJEMPLO 2: ejemplos comparativos [0061] Forma solida del gadobenato dimeglumina de la Formula I obtenida mediante procedimientos alternativos.

Ejemplo Comparativo 2a: aislamiento por evaporacion de agua

[0062] En un reactor de 1L, se agitaron 80PTA (73,5 g; 143 mmol), N-metil-glucamina (53,0 g; 271 mmol) y agua (700 mL) a 50DC hasta la completa disolucion. Se afadio Gd203 (26,15 g; 72,1 mmol) y la suspension se agito a 80DC durante 75 min. Al final se filtro la mezcla, y se ajusto el pH a 7 y se evaporo la solucion con un horno de vaciado para obtener un residuo similar a cola pegajosa. [0063] El residuo se seco a 25DC con un horno de vaciado (1 mmHg) con P205 obteniendo un solido duro vidrioso dificil de recoger y, en este caso, de volver a disolver, debido a su dureza.

Ejemplo Comparativo 2b: aislamiento mediante liofilizacion [0064] Se liofilizaron 100 mL de 0,5 M de una solucion acuosa de gadobenato dimeglumina (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo comparativo 2a) utilizando un liofilizador durante 24hr para proporcionar un solido vidrioso, cuya recuperacion era problematica y poco rentable, especialmente al aplicarlo a cantidades de escala industrial.

Ejemplo Comparativo 2c: aislamiento por precipitacion [0065] 5 mL de 0,5 M de una solucion de gadobenato dimeglumina (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo Comparativo 2a) se afadieron gota a gota a 100 mL de 2propanol, tras su agitacion a temperatura ambiente. [0066] Se obtuvo un solido gomoso y pegajoso mediante la precipitacion en el reactor y su recuperacion fue problematica y pesada debido a la consistencia desfavorable de la forma solida.

Ejemplo Comparativo 2d: aislamiento por precipitacion [0067] 4 mL de 0,5 M de una solucion de gadobenato dimeglumina (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo Comparativo 2a) se afadieron gota a gota a 100 mL de etanol mantenido bajo agitacion a temperatura ambiente.

[0068] Se obtuvo un solido gomoso y pegajoso mediante la precipitacion, pero tambien en este caso, su recuperacion fue problematica y pesada debido a la consistencia desfavorable de la forma solida.

EJEMPLO 3: forma solida del ligando �OPTA (Formula II) obtenido mediante secado por pulverizacion

[0069] Dispositivo de secado por pulverizacion: La planta piloto M08ILE MIN0RTM, con un flujo de corriente paralela y equipada con una boquilla de dos fluidos o una boquilla de presion

Procedimiento de secado por pulverizacion general del �OPTA

[0070] Se ha seguido el mismo procedimiento general que en el procedimiento de secado por pulverizacion de gadobenato dimeglumina anterior. [0071] Una suspension o solucion del ligando 80PTA se administro al dispositivo de secado por

pulverizacion a una temperatura de aproximadamente 45-50DC, con un flujo de corriente paralela de aire y equipado con una boquilla de dos fluidos. [0072] La suspension o solucion acuosa del ligando 80PTA se obtuvo disolviendo una cantidad apropiada de solido humedo 80PTA en un medio acuoso. El solido humedo 80PTA se obtuvo trabajando en analogia con lo publicado en la anteriormente mencionada W02007/031390. [0073] Como referencia general, se cargaron 452 g de una solucion acuosa de sal de carboxilato de sodio N-�2-�(2-aminoetil) amino�etil�-0-(fenilmetil)serina (0,43 mol) en un recipiente de 3L con 92mL de agua. La solucion se calento a 55DC y reacciono con 356 g de una solucion acuosa del 80% acido bromoacetico. El pH se mantuvo a 11-12 mediante una solucion de hidroxido de sodio del 30% (peso/peso). La reaccion se completo en aproximadamente 5 hr a 55DC y el pH a 11-12. La solucion se enfrio a 25DC y el pH se ajusto a 5,5 con un 34% HCI para formar una solucion acuosa del compuesto titulado que fue eluido en una resina cromatografica, concentrado, acidificado y consecuentemente cristalizado. Tras la filtracion, el solido humedo obtenido se disolvio en una cantidad apropiada de agua y despues se sometio a un procedimiento de secado por pulverizacion para conseguir un 80PTA solido secado final.

Ejemplo 3a [0074] Se administro 920 g de 14.0% (peso/peso) de una solucion 80PTA a la planta piloto M08ILE MIN0RTM a 50�C utilizando los siguientes parametros: T-entrada 160�C T-salida 73DC Velocidad de avance 2.400 g/hr se obtuvo 121,5 g de gadobenato dimeglumina como polvo blanco (rendimiento 94%; KF 1,5 %).

Ejemplo 3b [0075] Se administro 930 g de una suspension de 80PTA (14% peso/peso) a la planta piloto M08ILE MIN0RTM a 45DC utilizando los siguientes parametros: T-entrada 140� C T-salida 72� C Velocidad de avance 1.750 g/hr se obtuvo 93,8 g de gadobenato dimeglumina como polvo blanco (rendimiento 72%; KF 1,9%).

Claims

REIVINDICACIONES

1� Un proceso para la preparacion de una forma solida de un compuesto gadobenato dimeglumina, de formula (1):

Formula (I)

comprendiendo el secado por pulverizacion de una composicion liquida de dicho compuesto.

2� El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dicha composicion liquida tiene una concentracion de al menos 0,2 M.

3� El proceso de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que dicha concentracion se comprende entre 0,45 M y 0,55 M.

4� El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, en el que la composicion liquida es una solucion acuosa.

5� El proceso de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que dicha solucion acuosa es una solucion de agua purificada.

6� El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la temperatura de entrada (T-entrada) del aparato de secado por pulverizacion es de entre 140DC y 280DC, y la temperatura de salida (T-salida) es de entre 70DC y 120DC.

7� El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, comprendiendo una atomizacion de la composicion liquida de la reivindicacion 1 utilizando una boquilla a presion o de dos fluidos.

8� Una forma solida en polvo de gadobenato dimeglumina, accesible mediante el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7.

9� La forma solida del gadobenato dimeglumina de acuerdo con la reivindicacion 8, caracterizada por�ue es un polvo soluble en agua que comprende gadobenato dimeglumina con un tamafo de particula entre 1Im y 200Im.

10� La forma solida de gadobenato dimeglumina de acuerdo con la reivindicacion 9, caracterizada por�ue el tamafo de particula es de entre 20Im y 70Im.

5 11� Un kit farmaceutico que comprende un primer recipiente con un aparato de secado por pulverizacion de gadobenato dimeglumina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 8 a la 19, y un segundo recipiente que contiene un portador acuoso fisiologicamente aceptable.

10 12� El kit farmaceutico de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que dicho portador acuoso fisiologicamente aceptable es agua para inyectar.

13� Un proceso de preparacion de una forma solida del acido 4-carboxi-5,8,11-tris(carboximetil1)-1fenil-2-oxa-5,8,11-triazatridecan-13-oico, caracterizado por el secado por pulverizacion de una 15 composicion liquida de dicho compuesto.

14� El proceso de acuerdo con la reivindicacion 13, donde dicha composicion liquida es una solucion acuosa.

20 15� El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 13-14, en el que la concentracion de dicha solucion es de entre el 7% peso/peso y el 14% peso/peso.