CN113105346A - 用于制备固体形式的钆贝葡胺络合物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于制备固体形式的钆贝葡胺络合物的方法。具体地，所述固体形式通过喷雾干燥在给定温度和浓度的对应液体悬浮液方便地得到。本发明对于工业规模而言是特别有利的，因为固体形式可以通过使用水作为溶剂来得到，所述水是无毒的溶剂，容易操作，并且基本上不需要麻烦健康或安全性预防措施。

Description

用于制备固体形式的钆贝葡胺络合物的方法

本分案申请是申请号为201710218840.9(原始母案申请号201080059517.8)、申请日为2010年11月23日、发明名称为“用于制备固体形式的钆贝葡胺络合物的方法”的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及通过喷雾干燥方法制备固体形式的多氨基多羧酸(polycarboxylic)钆络合物(complex)的方法。本发明的方法能够收集固体形式的钆贝葡胺络合物，所述络合物可以用作例如诊断成像领域中的造影剂。

背景技术

造影剂(contrast media)是在医学成像领域中用于增强体内的结构或流体的反差的物质。在目前采用的成像技术中，磁共振成像(MRI)是最相关的技术之一，这是由于它的效力和安全性，且在该方面，在最近数十年中已经开发出几种造影剂。所述MRI造影剂主要包括与环状的或无环的多氨基羧酸螯合物(poliammino carboxylic chelate)络合的顺磁金属(通常是钆)。所述顺磁络合物的实例是Gd-DTPA、Gd(HP-DO3A)和Gd-BOPTA。具体地，下述式I的该后一种物质的生理学上相容的盐(即二葡甲胺盐(dimeglumine salt)，参见The Merck Index,第XII版,2001,Nr 4344)也称作钆贝葡胺络合物，代表最常用的MRI造影剂之一(在商业上称作

)的活性成分。

例如，如在EP0230893中所公开地，得到

必须指出，，对于造影剂而言以及一般对于药用化合物而言，纯度是一个关键性的问题。具体地，对于要注射的药用化合物而言，质量标准实际上是非常严格的，以完全满足所有主管当局的要求。

因此，在成像领域，必须以纯的、稳定的且方便的物理形式制备造影剂，且在大多数情况下，这代表任何生产商必须面对的关键点和挑战。合适的物理形式应当是例如这样的形式：首先，其允许以准备施用的最终形式可靠地且实用地回收化合物，从而确保产品的安全的且长期的贮存。

在这方面，且每当可行时，化学化合物的固体形式通常是优选的。实际上，当以液体或油形式或以其溶液或悬浮液形式得到产品时，进一步采用几种分离和纯化技术来将这样的产品转化成对应的固体形式(参见例如，Huang等人,Advanced Drug DeliveryReviews；2004；56；321-334)。

在已知的方法中，从适当的溶液中选择性地沉淀、蒸发溶剂、冷冻干燥和从合适的有机溶剂中或从溶剂混合物中结晶，是在该范围内广泛使用的方法的一些实例(参见例如:TUMJ；2001,59(3),53-59和Palermo等人Chemical Reviews；1968；第60卷；65-93)。

当希望或需要最终的固体形式的化学化合物时，例如为了可加工性原因或为了制备方便的固体药物剂型，目前以实验台至工业规模单独地或甚至以它们的任意组合采用所引用的方法。通常，进行过滤和最终的干燥步骤(通常在减压下)，以便收集选择的产物作为干固体(关于一般参考，参见Takashi等人Journal of the Society of PowderedTechnology,2006；第43卷；第12期；882-889)。

喷雾干燥技术代表上述方法的替代性方法，其中通过喷雾干燥器装置，从它们的适当溶液(通常，水溶液)或悬浮液开始收集固体化合物。但是，该技术具有一些缺点，特别当应用于具有特定化学特性的分子(例如，有机络合物等)时。实际上，可能观察到一些结构和/或化学物理变化，包括多形变化、溶剂化物形成或甚至不希望的玻璃状形式的产物以及其它(关于一般参考，参见例如，Corrigan等人,Thermochimica Acta 248；1995；245-258)。

我们现在令人惊讶地发现，当对钆贝葡胺络合物的适当液体组合物进行喷雾干燥方法时，可以方便地以高的且可再现的产率收集如此得到的固体形式，并且值得注意的是，所述固体形式基本上维持起始液体组合物的规范(甚至当后者预期用于施用时)，因此符合为了安全性原因所要求的限制和规范。

发明内容

本发明公开了一种用于制备固体形式的钆贝葡胺化合物的方法，其特征在于，所述化合物的液体组合物经历喷雾干燥方法。

优选地，所述液体组合物是水性组合物，更优选水溶液，其具有至少0.2M、更优选0.25M至0.6M的浓度。

将所述液体组合物送料至喷雾干燥装置，并优选地通过使用气动雾化喷嘴或压力喷嘴进行雾化。所述液体组合物的进料速率取决于装置的类型和规模；作为一个实例，且根据一个优选的实施方案，它设定在约5g/min至约13g/min(在实验室规模装置上)、约2.5-8kg/h(在中试装置规模(pilot plant scale)上)和约30-80kg/h(在工业规模装置上)。

本发明的方法优选地在喷雾干燥装置的140℃至280℃的入口温度(T-入口)进行，而出口温度(T-出口)具有70℃至120℃的值。

在另一个方面，本发明涉及固体形式的钆贝葡胺，其可通过本发明的喷雾干燥方法得到。优选地，如此得到的固体形式是粉末，所述粉末具有约1μm至约200μm、甚至更优选约20μm至70μm的平均粒度。

在另一个方面，本发明涉及一套部件(kit of parts)，其包括根据本发明的方法作为固体得到的钆贝葡胺以及生理学上可接受的水性载体。

最后，且根据另一个方面，本发明涉及一种用于制备固体形式的BOPTA配体的方法，其特征在于喷雾干燥所述化合物的液体溶液。

具体实施方式

本发明涉及一种用于制备固体形式的式(I)钆贝葡胺化合物的方法，

所述方法包括：喷雾干燥所述化合物的液体组合物。

根据一个优选的实施方案，在所述喷雾干燥装置中，对含有式I活性成分的液体组合物进行：

i)雾化步骤，

ii)通过使用在选定温度的干燥气体的并流，在喷雾干燥室内的干燥操作，和最后

iii)如此形成的颗粒的收集步骤。

除非另外提供，术语“固体形式”表示没有溶解或悬浮于任何媒介物中。

术语“雾化方法”意图指示微粒的形成，通常是以微滴等形式。“微粒”是指具有约10μm至600μm的平均粒径的颗粒。

术语“并流”表示，其中喷洒的组合物和干燥气体在相同方向穿过干燥器的过程，而术语“液体组合物”表示，选择的化合物在任何适当的溶剂系统(包括例如有机和无机溶剂及其混合物)中的溶液或悬浮液。

除了别的以外，所述溶剂系统的典型实例是水性系统，诸如纯化水(例如去矿物质的水、蒸馏水或去离子水等)，或水和水可混溶的溶剂的混合物。水可混溶的溶剂的实例是，例如，极性溶剂，包括、但不限于低级(例如C₁-C₄)醇、丙酮等。优选地，所述液体组合物是水性组合物，更优选水，甚至更优选纯化水。

式I的钆贝葡胺以任意适当的量存在于上述液体组合物中，例如，以至于防止喷嘴阻塞。优选的浓度是至少0.2M，更优选约0.25M至约0.6M，更优选约0.45M至约0.55M(M表示溶液的摩尔浓度)。

更详细地，在本发明的方法中，所述液体组合物优选地以15℃至40℃、更优选约20℃至约25℃的温度进料至装置，并根据上述步骤i)，在喷雾干燥器室中进行雾化过程，其中使用已知的雾化装置(位于例如所述室的顶部)。合适的雾化装置的实例包括压力喷嘴、旋转式喷嘴或气动雾化喷嘴以及其它。特别优选的是气动雾化喷嘴或压力喷嘴。

关于液体组合物进料速率，就实验室规模装置而言，优选的值是约5-13g/min，更优选约8-10g/min，而在中试装置采用本发明的方法的情况下，进料速率可以是2500-8000g/h，优选约2800-3200g/h，而在工业装置的情况下，进料速率的范围可以是30-80kg/h，优选35-45kg/h。

“实验室规模”意图表示最多约1Kg的化合物的量，而术语“中试装置”表示通常为1Kg-10kg的量，“工业装置”表示通常超过10Kg的量。

然后通过使用干燥气体的并流，在所述装置中干燥如此雾化的液体组合物，所述干燥气体在本领域中用于类似的操作，例如，空气或氮气。根据本发明，气体的入口温度(在本文中称作T-入口)是约140℃至280℃，优选地所述入口温度是160℃至200℃。

因此，气体的出口温度(在本文中称作T-出口)是约70℃至约120℃。

最后，优选地通过穿过旋风分离器，以高转化率(最高98％)和在约0.7％至约5.5％(通过Karl Fisher滴定来计算，在本文中称作KF)之间的残余水含量，回收固体形式的钆贝葡胺，如在下文的实验部分中所详述。

通过使用选自下述的喷雾干燥装置或设备，可以进行所述方法：可商业得到的那些，例如，LAB PLANT SD 04喷雾干燥器，或者在工业规模量的情况下，MOBILE MINORTM中试装置。

关于原料，如在例如EP 0230893(Bracco Ind Chimica)中所公开的，通过使作为配体的多氨基羧酸衍生物4-羧基-5,8,11-三(羧甲基1)-1-苯基-2-氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷-13-酸(BOPTA)与Gd₂O₃和N-甲基-葡糖胺(葡甲胺)反应，可以容易地制备钆贝葡胺的液体组合物。

Gd₂O₃和葡甲胺都是可商业得到的，例如从Sigma-Aldrich(分别是PN 278513和M9179)商业得到，而BOPTA配体可以根据普通从业人员已知的方法来制备，例如在WO 2007/031390(Bracco Imaging SpA)中公开的方法。

值得指出的是，本发明的通过喷雾干燥来制备钆贝葡胺的方法对于工业规模而言是特别有利的，因为喷雾干燥的形式可以通过使用水作为溶剂来得到，所述水容易操作，并且基本上不需要麻烦健康或安全性预防措施。最后，总过程时间也是非常方便的；例如，在实验室规模装置的情况下，喷雾干燥方法允许得到最多6-7g/min的固体钆贝酸盐，而在工业规模装置的情况下，可以得到最多40Kg/h。

从下文的实验部分(具体地参见实施例2:对比实施例)显而易见，本发明的方法有利地能够制备合适的固体形式的钆贝葡胺，其固体形式不同于使用其它常用方法可得到的固体形式，所述其它常用方法产生具有不利的操作、可加工性(树胶状的、粘性的或玻璃状的固体)和极低回收产率的固体形式，这是由于它们的收集需要麻烦的且费时的操作。

因此，且根据另一个方面，本发明涉及通过本发明的喷雾干燥方法可得到的钆贝葡胺的喷雾干燥的形式。

本发明的固体形式具体地呈现特有的特征，诸如良好的流动性、良好的稳定性(当适当储存时，即在惰性气氛下，最多2年)和良好的湿润性和溶解速率(甚至在室温，所述固体形式在非常短的时间段(例如几秒)内可溶于水中)以及受控的平均粒度(使用激光散射技术来测量，并用D(v,0.5)来指示，D(v,0.5)表示群体中的50％的当量直径，表示为体积分布)。

实际上，通过使用上面公开的喷雾干燥方法的操作条件的优选范围，得到的固体形式的钆贝葡胺的特征在于，它是具有1μm至200μm粒度的稳定的水溶性的粉末。

优选地，通过在100℃至250℃的入口温度喷雾干燥浓度为0.2M-0.8M的钆贝酸盐溶液，可以得到粉末化的钆贝酸盐，作为具有10μm至150μm粒度的粉末。

甚至更优选地，喷雾干燥的钆贝酸盐作为具有约20μm至约70μm粒度的粉末得到。

所述范围可方便地得到，优选地使用压力喷嘴在160℃至180℃的入口温度喷雾干燥浓度为0.45M-0.55M的钆贝酸盐溶液。甚至更进一步，通过本发明的方法得到的固体产品显示出高的最终质量(最高99.9％的纯度，根据HPLC数据)，这是因为在整个过程中没有检测到杂质形成或热降解，以及优良的水溶解速率。就这一方面而言，必须指出，根据本发明得到的粉末化的钆贝酸盐具有最佳的溶散度特征，1g产品在室温(即在20℃至30℃的温度)需要小于1mL水，可以容易地在小于1分钟内发生。

每当需要时，使用本领域已知的预防措施(例如保护性包装诸如防潮袋)，可以适当地储存固体产品，令人满意地避免副产物的形成或所述固体的物理-化学性质的变化。在该方面，已经观察到，如此得到的粉末状的固体形式可以方便地储存甚至2年，保持需要的纯度和最初的物理性质，诸如颜色、溶解度等。本发明的固体形式可以容易地用于制备药物组合物，诸如要用作MRI造影剂的可注射制剂。

在本发明的另一个方面，将通过本发明的方法得到的式I的固体钆贝葡胺包装在双组分试剂盒中，优选地用于通过注射来施用。所述试剂盒可以包括第一容器和第二容器，所述第一容器装有喷雾干燥的钆贝葡胺，所述第二容器装有生理学上可接受的水性载体。合适的载体的实例是：水，通常是无菌的、无热原的水(也通常称作注射用水)，水溶液诸如盐水(其可以有利地进行平衡，使得用于注射的终产物不是低渗的)，或一种或多种张度调节物质(诸如盐类或糖类、糖醇、二醇类或其它非离子型多元醇物质(例如葡萄糖、蔗糖、甘油、二醇类等))的水溶液。所述双组分试剂盒可以包括2个分开的容器或一个双室容器。在前一种情况下，所述容器优选地是常规的隔膜密封瓶，其中装有固体残余物的瓶用隔膜密封，使用任选地预装填的注射器可以穿过所述隔膜注射液体载体。在这样的情况下，用作第二种组分的容器的注射器随后也用于注射造影剂。在后一种情况下，所述双室容器优选地是双室注射器，并且一旦已经重构固体并随后适当地混合或轻轻摇动，所述容器可以直接地用于注射造影剂。

根据另一个方面，本发明涉及试剂盒的制备，其中所述第一容器装有根据上述方法喷雾干燥的钆贝葡胺的等分试样，随后与装有适当溶剂的等分试样的第二容器相组合，以实现一套部件实施方案，其准备好用于制备可注射的造影剂。

甚至更进一步，且根据另一个方面，本发明涉及一种用于制备固体形式的4-羧基-5,8,11-三(羧甲基1)-1-苯基-2-氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷-13-酸(BOPTA配体,参见下面的式II)的方法，其特征在于，喷雾干燥所述化合物的液体组合物。

在这方面，本领域已知如下制备固体形式的BOPTA：从丙酮/水中多次结晶，随后在色谱树脂上洗脱，如例如在WO 2007/031390(Bracco Imaging SpA)中所公开。具体地，所述方法预见到：首先分离湿固体BOPTA，然后在受控温度下进行最终的干燥步骤，以得到最终的固体产品，其具有令人满意的溶剂含量。

或者，我们现在已经发现，可以如下分离方便干燥的固体形式的BOPTA：将前述湿固体BOPTA溶解在水性媒介物中，从而得到水性液体组合物，并对所述组合物进行喷雾干燥方法。如此，可以在短时间范围内容易地收集干燥的固体BOPTA，避免以前报道的干燥步骤。

除非另外提供，基本上使用与以前关于钆贝葡胺喷雾干燥所述相同的装置和条件，可以方便地执行所述方法。

类似地，术语“液体组合物”在本发明的该进一步方面具有与上面相同的含义，即选择的化合物(在该情况下，BOPTA)在如前所述的任意适当的溶剂系统中的溶液或甚至悬浮液。

因此，通过将根据WO2007/031390(Bracco Imaging SpA)得到的湿的BOPTA溶解在适当的溶剂系统中，可以得到适用于喷雾干燥方法的BOPTA液体组合物，在以前关于钆贝葡胺喷雾干燥方法预见到所述溶剂系统。

因而，可以如下分离固体BOPTA：在优选地选自约120℃至160℃的装置入口温度和约60℃至95℃的出口温度，喷雾干燥对应的液体溶液，所述溶液的浓度优选地在7％w/w至14％w/w范围内(其中％w/w表示化合物相对于总组合物的质量的质量百分比)。

所述液体组合物的进料速率优选地选自约1200g/h至2400g/h，进料温度范围为大约40℃至50℃，使用例如MOBILE MINORTM中试装置。

收集的固体BOPTA可以方便地用于例如制备顺磁络合物，例如用于制备以前所述的钆贝葡胺，这通过本领域已知的和以前报道的方法来实现。

如在下文的实验部分中所述，所有得到的数据清楚地支持本发明的方法的一致性和可靠性，所述方法预期用于制备固体形式的式I的钆贝葡胺，其中喷雾干燥对应的液体，优选水溶液。此外，通过本发明的方法得到的固体形式具有特有的特征(例如高的稳定性、纯度和溶解速率)，所述特征容易地允许它的分离和贮存以及将它包含在药用试剂盒中。现在，将通过在下述实验部分中报道的实施例来更详细地例证本发明，无意限制本发明的范围。

实验部分

实施例1:通过喷雾干燥得到的固体形式的钆贝葡胺(式I)

采用的喷雾干燥装置：

LAB PLANT SD04喷雾干燥器，具有并流，且配有气动雾化喷嘴。

MOBILE MINORTM中试装置，具有并流，且配有气动雾化喷嘴或压力喷嘴。

SD 12.5尺寸装置，具有并流，且配有压力喷嘴。

钆贝葡胺，一般喷雾干燥方法。

通过气动雾化喷嘴或压力喷嘴(其位于室顶处)，将在室温的溶液进料给喷雾干燥装置，并在室中雾化。

同时，将热空气流吹入室中，以干燥雾化的颗粒。

随后，通过旋风分离器收集，从排出的空气流中分离出如此产生的粉末。

将固体收集在位于室底处的样品收集器中。

测试不同的条件(实施例1a-g)，以优化过程变量，也支持本发明的方法的可靠性。

实施例1a

使用下述参数，将842g 0.485M的式I钆贝葡胺水溶液进料给Lab Plant SD04：

T-入口160℃

T-出口87℃

进料速率8g/min

得到310g钆贝葡胺，为白色粉末(产率85％；KF 2.23％)。

实施例1b

使用下述参数，将804g 0.530M的式I钆贝葡胺水溶液进料给Lab Plant SD04：

T-入口160℃

T-出口88℃

进料速率8.8g/min

得到333g钆贝葡胺，为白色粉末(产率91％；KF 1.74％)。

实施例1c

使用下述参数，将790g 0.348M的式I钆贝葡胺水溶液进料给Lab Plant SD04：

T-入口160℃

T-出口88℃

进料速率5.9g/min

得到208g钆贝葡胺，为白色粉末(产率81.5％；KF 1.36％)。

实施例1d

使用下述参数，将608g 0.535M的式I钆贝葡胺水溶液进料给Lab Plant SD04：

T-入口195℃

T-出口95℃

进料速率6.1g/min

得到232g钆贝葡胺，为白色粉末(产率83.4％；KF 2.95％)。

实施例1e

使用下述参数，将1300g 0.5M的式I钆贝葡胺水溶液进料给MOBILE MINORTM中试装置：

T-入口190℃

T-出口100℃

进料速率3.9kg/h

得到406.1g钆贝葡胺，为白色粉末(产率97％；KF 2.6％)。

实施例1f

使用下述参数，将1500g 0.5M的式I钆贝葡胺水溶液进料给MOBILE MINORTM中试装置：

T-入口150℃

T-出口80℃

进料速率3.0kg/h

得到608.3g钆贝葡胺，为白色粉末(产率94％；KF 2.2％)。

实施例1g

使用下述参数，将198kg 0.48M的式I钆贝葡胺水溶液进料给喷雾干燥器SD 12.5尺寸装置：

T-入口170℃

T-出口100℃

进料速率40.0kg/h

得到75.6kg钆贝葡胺，为白色粉末(产率91％；KF 1.7％)。

根据实施例1a-g得到的粉末化的钆贝酸盐可以在非常短的时间段(如在上述的描述中所指出的)内，容易地溶解在水溶液中。

实施例2:对比实施例

通过替代方法得到的固体形式的式I的钆贝葡胺

对比实施例2a:通过水蒸发进行分离

在1L反应器中，在50℃搅拌BOPTA(73.5g；143mmol)、N-甲基-葡糖胺(53.0g；271mmol)和水(700mL)，直到完全溶解。加入Gd₂O₃(26.15g；72.1mmol)，并将悬浮液在80℃搅拌75min。在结束时，过滤混合物，调节pH至7，并在真空下蒸发溶液，得到粘性的胶样残余物。

在25℃在真空(1mmHg)下用P₂O₅干燥残余物，得到玻璃状的硬固体，其难以收集，且在有些情况下，难以重新溶解，这是由于它的硬度。

对比实施例2b:通过低压冻干法进行分离

使用Christ Alpha 1-4冷冻干燥器，将100mL 0.5M钆贝葡胺水溶液(根据在对比实施例2a中所述的方法制备)低压冻干24h，得到玻璃状的固体，所述固体的回收是麻烦的和不合算的，特别是当应用于工业规模量时。

对比实施例2c:通过沉淀进行分离

将5mL 0.5M钆贝葡胺溶液(根据在对比实施例2a中所述的方法制备)逐滴加入在搅拌下在室温的100mL 2-丙醇中。

通过在反应器中沉淀，得到粘性的树胶状的固体，所述固体的回收是有问题的和讨厌的，这是由于固体形式的不利稠度。

对比实施例2d:通过沉淀进行分离

将4mL 0.5M钆贝葡胺溶液(根据在对比实施例2a中所述的方法制备)逐滴加入保持在搅拌下在室温的100mL乙醇中。

通过沉淀，得到白色树胶状的固体，但是在该情况下，所述固体的回收也是有问题的和讨厌的，这是由于固体形式的不利稠度。

实施例3:通过喷雾干燥得到的固体形式的BOPTA配体(式II)

喷雾干燥装置：

MOBILE MINORTM中试装置，具有并流，且配有气动雾化喷嘴或压力喷嘴

BOPTA一般喷雾干燥方法

已经遵循与上述钆贝葡胺喷雾干燥方法相同的一般规程。

将在约45-50℃温度的BOPTA配体的水性悬浮液或溶液进料给喷雾干燥器，所述喷雾干燥器具有空气并流，并配有气动雾化喷嘴。

通过将适当量的湿固体BOPTA溶解在水性媒介物中，得到BOPTA配体的水性悬浮液或溶液。通过与在前述的WO2007/031390中公开的方法类似地操作，得到湿固体BOPTA。

作为一般参照，将452g N-[2-[(2-氨基乙基)氨基]乙基]-O-(苯基甲基)丝氨酸的羧化物钠盐的水溶液(0.43mol)装入含有92mL水的3L容器中。将该溶液加热至55℃，并与356g 80％溴乙酸水溶液反应。用30％(w/w)氢氧化钠溶液保持pH在11-12。在55℃和pH 11-12，在约5h时结束反应。将该溶液冷却至25℃，并用34％HCl调节pH至5.5，从而产生标题化合物的水溶液，将其在色谱树脂上洗脱，浓缩，酸化，并随后结晶。过滤后，将得到的湿固体溶解于适当量的水中，然后进行喷雾干燥方法，以得到最终的干燥的固体BOPTA。

实施例3a

使用下述参数，在50℃将920g 14.0％(w/w)BOPTA溶液进料给MOBILE MINORTM中试装置：

T-入口160℃

T-出口73℃

进料速率2400g/h

得到121.5g BOPTA，为白色粉末(产率94％；KF 1.5％)。

实施例3b

使用下述参数，在45℃将930g BOPTA悬浮液(14％w/w)进料给MOBILE MINORTM中试装置：

T-入口140℃

T-出口72℃

进料速率1750g/h

得到93.8g BOPTA，为白色粉末(产率72％；KF 1.9％)。

Claims (15)

1.一种用于制备固体形式的式(I)钆贝葡胺化合物的方法，

所述方法包括：喷雾干燥所述化合物的液体组合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述液体组合物具有至少0.2 M的浓度。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述浓度是0.45 M至0.55 M。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述液体组合物是水溶液。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述水溶液是净化水溶液。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述喷雾干燥器的入口温度(T-入口)是140℃至280℃，且出口温度(T-出口)是70℃至120℃。

7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括：使用压力喷嘴或气动雾化喷嘴，雾化根据权利要求1所述的液体组合物。

8.通过根据权利要求1-7中任一项所述的方法可得到的固体粉末形式的钆贝葡胺。

9.根据权利要求8所述的固体形式的钆贝葡胺，其特征在于，它是水溶性的粉末，所述粉末包含具有1μm至200μm的粒度的钆贝葡胺。

10.根据权利要求8所述的固体形式的钆贝葡胺，其特征在于，所述粒度是20μm至70μm。

11.一种药用试剂盒，其包含第一容器和第二容器，所述第一容器装有根据权利要求8-10中任一项所述的喷雾干燥的钆贝葡胺，所述第二容器装有生理学上可接受的水性载体。

12.根据权利要求11所述的药用试剂盒，其中所述生理学上可接受的水性载体是注射用水。

13.一种用于制备固体形式的4-羧基-5,8,11-三(羧甲基1)-1-苯基-2-氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷-13-酸的方法，其特征在于，喷雾干燥所述化合物的液体组合物。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述液体组合物是水溶液。

15.根据权利要求13-14所述的方法，其中所述溶液的浓度是7％w/w至14％w/w。