PT2503990E

PT2503990E - Processo para a preparação de complexo gadobenato dimeglumina em forma sólida

Info

Publication number: PT2503990E
Application number: PT107818981T
Authority: PT
Inventors: Pier Lucio Anelli; Luciano Lattuada; Roberta Fretta; Aurelia Ferrigato; Pier Francesco Morosini; Silvia Ceragioli; Fulvio Uggeri
Original assignee: Bracco Imaging Spa
Priority date: 2009-11-23
Filing date: 2010-11-23
Publication date: 2013-09-03
Also published as: PL2503990T3; RU2539576C2; AU2010320832B2; BR112012012358B1; HRP20130773T1; CA2781718A1; KR20160043137A; CN102724964A; RS52915B; EP2503990B1; AU2010320832A1; BR112012012358A2; DK2503990T3; CN113105346A; IL219928A0; BR112012012358A8; CY1114342T1; JP2013511497A; SI2503990T1; KR20120101462A

Description

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DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPLEXO GADOBENATO DIMEGLUMINA EM FORMA SÓLIDA" A presente invenção relaciona-se com um processo para a preparação de uma forma sólida de um complexo poliamino policarboxílico gadolinio por um procedimento de secagem por pulverização. 0 presente processo permite a recolha de uma forma sólida do complexo gadobenato dimeglumina que pode ser utilizado, por exemplo, como agente de contraste na área de imageologia de diagnóstico.

Antecedentes

Os meios de contraste são substâncias utilizadas para melhorar o contraste es estruturas ou fluidos no corpo, na área da imageologia médica. Entre estas técnicas de imageologia vulgarmente utilizadas, a imageologia por ressonância magnética (MRI) é uma das mais relevantes. Devido à sua eficácia e segurança, e, por isso, diversos meios de contraste têm sido desenvolvidos durante as últimas décadas. Os referidos meios de contraste para MRI compreendem, basicamente, um metal paramagnético (geralmente gadolinio) que é complexado com um quelato poliamino carboxilico, cíclico ou acíclico. Exemplos de tais complexos paramagnéticos são Gd-DTPA, Gd(HP-D03A) e Gd- 2 ΡΕ2503990 BOPTA. Em particular, o sal fisiologicamente compatível deste último (i.e., o sal dimeglumina, ver Merck índex, XII Ed., 2001, N°. 4344), também referido como complexo gadobenato dimeglumina, de Fórmula I, abaixo, representa o ingrediente activo de um dos agentes de contraste para MRI mais vulgarmente utilizados, comercialmente conhecido como MultiHence®.

O MultiHence® é obtido, por exemplo, como revelado na EP0230893.

Deve fazer-se notar que o grau de pureza é, para os agentes de contraste, como para os compostos farmacêuticos em geral, um assunto crítico. Em particular nos compostos farmacêuticos destinados a injecção, os padrões de qualidade são de facto muito restritivos, para satisfação total de todos os requerimentos das autoridades competentes.

Consequentemente, na área da imageologia, o agente de contraste tem de ser preparado numa forma física pura, estável e conveniente, representando isto, na maioria dos casos, um ponto crucial e um desafio que todos os 3 ΡΕ2503990 fabricantes têm de encarar. Uma forma física adequada pode ser, por exemplo, uma que permita, em primeiro lugar, uma recuperação fiável e prática do composto na forma final, pronta a ser administrada, de modo a garantir uma armazenagem segura e prolongada do produto. A este respeito, e sempre que possível, é geralmente preferida uma forma sólida de um composto químico. De facto, quando o produto é obtido numa forma líquida ou oleosa ou numa solução ou suspensão, são adicionalmente empregues diversas técnicas de isolamento e purificação, para converter tal produto na forma sólida correspondente (ver, por exemplo, Huang et al., Advanced Drug Delivery Reviews; 2004; 56; 321-334).

Entre os processos conhecidos, a precipitação selectiva a partir de uma solução própria, a evaporação do solvente, a liofilização e a cristalização a partir de um solvente orgânico adequado ou a partir de uma mistura de solventes, são alguns exemplos de metodologias largamente utilizadas nestas situações (ver, por exemplo, TUMJ; 2001, 59(3), 53-59 e Palermo et al., Chemical Reviews; 1968; Vol. 60; 65-93).

Os procedimentos citados, isoladamente ou em combinação entre si, são vulgarmente empregues desde a escala de bancada até à industrial, quando é desejável ou necessária uma forma final sólida de um composto químico, por, por exemplo, razões de manuseamento ou para a 4 ΡΕ2503990 preparação de uma forma de dosagem sólida conveniente de um fármaco. São, tipicamente, realizadas uma filtração e um passo final de secagem, geralmente sob pressão reduzida, de modo a recolher o produto de escolha como um sólido seco (ver, para uma referência geral, Takashi et al., Journal of the Society of Powdered Technology, 2006; Vol. 43; N°. 12; 882-889). A técnica de secagem por pulverização representa um método alternativo aos de acima, em que um sólido é recolhido, partindo de uma solução (geralmente uma solução aquosa) ou suspensão adequada do mesmo, por meio de um dispositivo de secagem por pulverização. Esta técnica, contudo, tem alguns inconvenientes, em particular quando aplicada a moléculas com caracteristicas química específicas, tais como, por exemplo, complexos orgânicos ou outros do mesmo género. De facto, podem observar-se algumas alterações estruturais e/ou físico-químicas, incluindo, entre outras, alterações polimórficas, formação de solvato ou mesmo formas vítreas não desejadas do produto (para uma referência geral, ver, por exemplo, Corrigan et al., Thermochimica Acta 248; 1995; 245-258). A WO-A-Ol/41816 revela micropartícuias com base em ácido aspártico, preparadas por secagem por pulverização e a WO-A-03/026702 revela quelatos particulados de gadolínio preparados por secagem por pulverização.

Surpreendentemente, foi agora verificado que 5 ΡΕ2503990 quando uma composição líquida adequada de complexo gado-benato dimeglumina é sujeita a um procedimento de secagem por pulverização, a forma sólida assim obtida pode ser convenientemente recolhida com rendimentos elevados e reprodutíveis e, digno de nota, mantendo a referida forma sólida as especificações da composição líquida de partida, mesmo quando este último se destina à administração e está, consequentemente, em conformidade com os limites e as especificações necessárias por razões de segurança.

Sumário da Invenção A presente invenção revela um processo para a preparação de uma forma sólida do composto gadobenato dimeglumina, caracterizado por uma composição líquida do referido composto, ser submetida a um processo de secagem por pulverização. A composição líquida é, preferencialmente, uma composição aquosa, mais preferencialmente uma solução em água, possuindo uma concentração de, pelo menos, 0,2 M, mais preferencialmente, compreendida entre 0,25M a 0,6M. A composição líquida é fornecida ao dispositivo de secagem por pulverização e atomizado utilizando, preferencialmente dois bicos de pulverização de fluido ou um bico de pressão. O débito de alimentação da composição líquida depende do tipo e da escala do equipamento; como exemplo, e de acordo com uma realização preferida, é regulada para entre cerca de 5 g/min a cerca de 13 g/min 6 ΡΕ2503990 num equipamento de escala laboratorial, entre cerca de 2,5 a 8 kg/h numa escala de instalação piloto e entre cerca de 30 a 80 kg/h numa instalação de escala industrial. 0 presente processo é preferencialmente realizado com uma temperatura de entrada (T-entrada) do dispositivo de secagem por pulverização situada entre 140°C a 280°C, enquanto que a temperatura de saída (T-saída) tem um valor compreendido entre 70°C a 120°C.

Noutro aspecto, a invenção relaciona-se com o gadobenato dimeglumina em forma sólida, obtível pelo presente processo de secagem por pulverização. A forma sólida assim obtida é, preferencialmente, um pó possuindo um tamanho médio de partículas situado entre cerca de 1 μιη e cerca de 200 μιη, ainda mais preferencialmente, entre cerca de 20 μιη a cerca de 70 μιη.

Num outro aspecto, a presente invenção relaciona-se com um "kit" ou partes, compreendendo o gadobenato dimeglumina obtido como um sólido, de acordo com a presente invenção, conjuntamente com um veículo aquoso fisiologi-camente aceitável.

Finalmente, e de acordo com um aspecto adicional, a presente invenção refere-se com um processo para a preparação de uma forma sólida de ligando BOPTA, carac-terizado por secagem por pulverização de uma solução líquida do referido composto. 7 ΡΕ2503990

Descrição detalhada da invenção A presente invenção relaciona-se com um processo para a preparação de uma forma sólida do composto gadobenato dimeglumina de fórmula (I):

compreendendo a secagem por pulverização de uma composição liquida do referido composto. De acordo com uma realização preferida, a composição líquida contendo o ingrediente activo de fórmula (I) é sujeita, no dispositivo de secagem por pulverização, a: i) um passo de atomização; ii) uma operação de secagem, no interior da câmara de secagem por pulverização, utilizando uma co-corrente de gás de secagem a uma temperatura seleccionada, e finalmente iii) a um passo de recolha das partículas assim formadas. A menos que indicado de outro modo, com o termo "forma sólida" pretende indicar-se não solvatado ou suspenso em qualquer meio. 8 ΡΕ2503990 0 termo "processo de atomização" pretende indicar a formação de microparticulas, geralmente sob a forma de microgoticulas ou outras do mesmo género. "Micropartículas" pretende significar partículas possuindo um tamanho com um diâmetro médio compreendido entre cerca de 10 μιη e 600 μιη. O termo "fluxo em co-corrente" refere-se a um processo em que a composição pulverizada e o gás de secagem passam através do secador, na mesma direcção, enquanto que o termo "composição líquida" refere-se a uma solução, ou uma suspensão, do composto seleccionado em qualquer sistema de solventes apropriado, incluindo, e.g., solventes orgânicos e inorgânicos e suas misturas.

Exemplos típicos dos sistemas de solventes referidos são, inter alia, sistemas aquosos, tais como água purificada (e.g., água desmineralizada, destilada, desio-nizada ou outra do mesmo tipo) ou misturas de água e solventes miscíveis com água. Exemplos de solventes miscíveis com água são, por exemplo, solventes polares, incluindo, mas não se limitando a, alcoóis inferiores (e.g., C1-C4) , acetona e outros do mesmo tipo. A composição líquida é, preferencialmente, uma composição aquosa, mais preferencialmente água e ainda mais preferencialmente, água purificada. O gadobenato dimeglumina de Fórmula I, está presente na composição líquida acima, em qualquer 9 ΡΕ2503990 quantidade apropriada, por exemplo, de modo a que seja evitada a obstrução do bocal. As concentrações preferidas são de, pelo menos 0,2 M, mais preferencialmente, entre cerca de 0,25 M a cerca de 0,6 M, ainda mais preferencialmente desde cerca de 0,45 M a cerca de 0,55 M (significando M a molaridade da solução).

Com mais detalhe, no presente processo, a composição liquida é fornecida ao aparelho, preferencialmente a uma temperatura entre 15°C e 40°C, mais preferencialmente, entre cerca de 20°C e cerca de 25°C e submetida a um processo de atomização na câmara de secagem por pulverização, de acordo com o passo i) , acima, utilizando um dispositivo de atomização conhecido (localizado, por exemplo, no topo da referida câmara). Exemplos de dispositivos de atomização adequados incluem, entre outros, bocais de pressão, rotativos ou de dois fluidos. São particularmente preferidos os bocais de dois fluidos ou de pressão.

Em relação ao débito de alimentação da composição liquida, os valores preferidos para um equipamento de escala laboratorial , situam-se entre 5 a 13 g/min., mais preferencialmente entre cerca de 8 a 10 g/min., enquanto que no caso da utilização do presente processo numa instalação piloto, o débito de alimentação pode estar situado entre 2500 e 8000 g/h, preferencialmente à volta de 2800-3200 g/h, enquanto que no caso de aplicações industriais, o bébito de alimentação pode situar-se em 30 a 80 kg/h, preferencialmente, de 35 a 45 kg/h. 10 ΡΕ2503990

Com "escala laboratorial" pretende-se referir as quantidades de composto até cerca de 1 kg, enquanto que os termos "instalação piloto" e "instalação industrial" referem-se a quantidades tipicamente entre cerca de 1 kg e 10 kg para o primeiro e de mais de 10 kg para o último. A composição liquida assim atomizada é depois seca no dispositivo, utilizando um fluxo em co-corrente de um gás de secagem utilizado na arte para procedimentos semelhantes, tal como, por exemplo, ar ou azoto. De acordo com a invenção, as temperaturas de entrada do gás (aqui referidas como T-entrada) é de cerca de 140°C a 280°C, situando-se, preferencialmente, a temperatura de entrada entre cerca de 160°C e 200°C. Assim, a temperatura de saida (aqui indicada como T-saida) do gás é de cerca de 70°C a cerca de 120°C. O gadobenato dimeglumina é finalmente recuperado sob forma sólida, preferencialmente por passagem por um ciclone, com elevado rendimento de recuperação (até 98%) e com um teor de água residual situado entre 0,7% e cerca de 5,5% (calculado por titulação com Karl Fisher e aqui indicado como KF), como detalhado na parte experimental, abaixo. O processo pode ser realizado utilizando um equipamento ou instalação para secagem por pulverização seleccionado entre os disponíveis comercialmente, tais 11 ΡΕ2503990 como, por exemplo, o secador por pulverização LAB PLANT SD 04 ou, alternativamente, no caso de quantidades de escala industrial, uma instalação piloto MOBILE MINORTM.

Em relação ao material de partida, uma composição liquida do gadobenato dimeglumina pode ser facilmente preparada por reacção do derivado poliamino carboxilico, ácido 4-carboxi-5,8,11-tris(carboximetill)-1-fenil-2-oxa-5,8,ll-triazatridecan-13-oico (BOPTA), como ligando, com Gd203 e N-metil-glucamina (meglumina) , como revelado, por exemplo, na EP 0230893 (Bracco Imaging SpA). É digno de nota que o presente processo para a preparação de gadobenato dimeglumina por secagem por pulverização é particularmente vantajoso para a escala industrial, dado que a forma seca por pulverização pode ser obtida empregando água como solvente, que é fácil de manusear e basicamente, não necessita de precauções relacionadas com a saúde ou segurança. Finalmente, a duração global do processo é também muito conveniente; por exemplo, no caso de um equipamento de escala laboratorial, o processo de secagem por pulverização permite a obtenção de até 6-7 g/min. de gadobenato sólido, enquanto que no caso de uma instalação de escala industrial, podem ser obtidos até 40 kg/h. Como se torna evidente a partir da parte experimental que se segue (ver, em particular, o Exemplo 2: exemplos de comparação), o processo da presente invenção permite vantajosamente a preparação de uma forma sólida adequada de gadobenato dimeglumina, numa forma sólida dife- 12 ΡΕ2503990 rente da que se obtém utilizando outras metodologias vulgarmente empregues, que conduzem a formas sólidas de manuseamento e processamento (formas gomosas, pegajosas ou sólidos vitreos) desfavoráveis e rendimentos de recuperação extremamente baixos, devido aos procedimentos complicados e morosos necessários para a sua recuperação.

Consequentemente, e de acordo com um outro aspecto, a presente invenção relaciona-se com a forma seca por pulverização do gadobenato dimeglumina obtivel pelo presente processo de secagem por pulverização. A forma sólida da presente invenção apresenta, em particular, caracteristicas de boa capacidade de fluir, boa estabilidade (até 2 anos, quando armazenado adequadamente, i.e., sob atmosfera inerte), uma boa molhabilidade e velocidade de dissolução (a forma sólida é solúvel em água, mesmo à temperatura ambiente e num período muito curto de tempo, e.g.r alguns segundos), conjuntamente com um tamanho controlado das partículas (medidas por utilização de técnica de difracção de luz laser, como indicado por D(v, 0,5), o que significa o diâmetro equivalente a 50% da população, expresso como distribuição em volume).

De facto, utilizando os intervalos preferidos das condições de operação do processo de secagem por pulverização acima revelado, a forma sólida de gadobenato dimeglumina obtida é caracterizada por ser um pó estável, solúvel em água, possuindo um tamanho de partículas entre 1 μιη e 200 μιη. 13 ΡΕ2503990 0 gadobenato em pó é obtido como um pó possuindo partículas com um tamanho compreendido entre 10 mm e 150 mm, secando por pulverização uma solução de gadobenato possuindo uma concentração de 0,2M a 0,8M, com uma temperatura de entrada compreendida entre 100°C e 250°C.

Ainda mais preferencialmente, o gadobenato seco por pulverização é obtido como um pó possuindo partículas com um tamanho situado entre cerca de 2 0 p e cerca de 70 μιη. O intervalo referido é convenientemente obtido preferencialmente secando por pulverização uma solução de gadobenato possuindo uma concentração compreendida entre 0,45M e 0,55M, com uma temperatura de entrada desde 160°C a 180°C e utilizando um bocal de pressão. Além disto, o produto sólido obtido pelo presente processo mostra uma elevada qualidade final (pureza até 99,9%, de acordo com dados de HPLC) , dado que não se detecta a formação de impurezas ou degradação térmica ao longo do processo, conjuntamente um uma excelente velocidade de dissolução em água. A este propósito, deve notar-se que o gadobenato em pó obtido de acordo com a presente invenção possui características de dissolução óptimas, necessitando de menos de 1 mL de água para 1 g de produto, à temperatura ambiente (i.e., a uma temperatura compreendida entre 20°C e 30°C), ocorrendo facilmente em menos de um minuto. 14 ΡΕ2503990

Sempre que requerido, o produto sólido pode ser adequadamente armazenado utilizando precauções conhecidas na arte (e.g., embalagem protectora, tal como sacos à prova de humidade), evitando satisfatoriamente a formação de produtos laterais ou alterações das propriedades físico-químicas do sólido. Neste sentido, observou-se que o sólido em pó assim obtido pode ser convenientemente armazenado mesmo durante 2 anos, retendo o grau de pureza e as propriedades físico-químicas iniciais, tais como cor, solubilidade e outras do mesmo género, requeridas. A presente forma sólida pode ser facilmente utilizada na preparação de composições farmacêuticas, tais como numa formulação injectável para ser utilizada como agente de contraste para MRI.

Num outro aspecto da presente invenção, o gadobenato dimeglumina sólido, de Fórmula I, obtido pelo presente processo, é embalado num "kit" com dois componentes, preferencialmente para administração por injecção. 0 "kit" pode incluir um primeiro recipiente, contendo o gadobenato dimeglumina seco por pulverização e um segundo recipiente, contendo um veículo aquoso fisiologicamente aceitável. Exemplos de veículos adequados são água, tipicamente estéril e sem pirógenos (também geralmente indicada como água para injecção) , solução aquosa, como a salina (que pode vantajosamente ser equilibrada de modo a que o produto final para injecção não seja hipotónico) ou soluções aquosas de uma ou mais substâncias para ajuste da tonicidade, tais como sais ou açucares, 15 ΡΕ2503990 açúcar álcool, glicóis ou outros materiais poliol não iónicos (e.g., glucose, sacarose, glicerol, glicóis e outros do mesmo tipo). Os referidos "kits" com dois componentes podem incluir dois recipientes separados ou um recipiente com duas câmaras. No primeiro caso, o recipiente é, preferencialmente, um frasco selado com um septo, em que o frasco contendo o resíduo sólido é selado com um septo através do qual o veículo líquido pode ser injectado utilizando, opcionalmente, uma serinqa pré-cheia. Em tal caso, a seringa utilizada como recipiente para o segundo componente é também utilizada para injecção do agente de contraste. No último caso, o recipiente com duas câmaras é, preferencialmente, uma seringa com duas câmaras e, uma vez o sólido tenha sido reconstituído e depois misturado ou agitado suavemente, o recipiente pode ser utilizado directamente para injecção do agente de contraste.

De acordo com um outro aspecto, a invenção relaciona-se com a preparação do "kit", em que o primeiro recipiente contém aliquotas do gadobenato dimeglumina seco por pulverização, de acordo com o processo descrito acima, seguido por combinação com um segundo recipiente compreendendo aliquotas do solvente adequado, para se obter um "kit" de partes prontas para preparação do agente de contraste injectável.

Ainda mais, e de acordo com um aspecto adicional, a presente invenção baseia-se num processo para a preparação de uma forma sólida de ácido 4-carboxi-5,8,11- 16 - ΡΕ2503990 tris(carboximetill)-1-fenil-2-oxa 5,8,ll-triazadecan-13-oico (ligando BOPTA, ver a fórmula II abaixo), caracterizado pela secagem Por Pulverização de uma composição liquida do referido composto.

(Formula *·*) A este respeito, conhece-se na arte a preparação de uma forma sólida de BOPTA por meio de cristalizações múltiplas a partir de acetona/água, depois de eluição numa resina cromatográfica, como revelado, por exemplo, na WO 2007/031390 (Bracco Imaging SpA)· Em particular, o referido procedimento contempla primeiro o isolamento do BOPTA sólido húmido e depois o passo final de secagem, sob temperatura controlada, para se obter um produto final sólido com um teor de solvente satisfatório.

Verificou-se agora que, alternativamente, o isolamento do BOPTA, numa forma sólida e seca conveniente, pode ser conseguido por dissolução do acima mencionado BOPTA sólido e húmido num meio aquoso, de modo a obter uma composição liquida aquosa, submetendo-se esta última a um procedimento de secagem por pulverização. Assim, o BOPTA sólido seco pode ser facilmente recolhido em pouco tempo, evitando-se o passo de secagem, como anteriormente relatado. 17 ΡΕ2503990 A menos que indicado de outro modo, o referido processo pode ser convenientemente realizado utilizando substancialmente os mesmos dispositivos e condições tal como anteriormente descrito para a secagem por pulverização do gadobenato dimeglumina.

Por analogia, o termo "composição liquida", neste outro aspecto da invenção, possui o mesmo significado de acima, i.e., uma solução, ou mesmo uma suspensão, do composto seleccionado (neste caso BOPTA) em qualquer sistema de solventes apropriado, como anteriormente mencionado.

Assim, uma composição liquida de BOPTA adequada para o processo de secagem por pulverização, pode ser obtida por dissolução do BOPTA húmido obtido de acordo com a W02007/031390 (Bracco Imaging SpA) num sistema de solventes adequado, como anteriormente contemplado para o processo de secagem por pulverização do gadobenato dimeglumina. O isolamento do BOPTA sólido pode, assim, ser efectuado por secagem por pulverização de uma solução liquida correspondente, com uma concentração preferencialmente situada no intervalo entre 7% p/p e 14% p/p (onde % p/p significa a percentagem em massa do composto em relação à massa total da composição) , com uma temperatura de entrada no dispositivo seleccionada, preferencialmente, 18 ΡΕ2503990 entre cerca de 120°C e 160°C e com uma temperatura de saída de cerca de 60°C a 95°C. O débito de alimentação da composição líquida é, preferencialmente, seleccionado entre cerca de 1200 g/h a 2400 g/h, com uma temperatura de abastecimento situada aproximadamente entre 40°C a 50°C, utilizando, por exemplo, uma instalação piloto MOBILE NINORTM. O BOPTA sólido recolhido pode ser convenientemente utilizado, por exemplo, na preparação de complexos paramagnéticos, e.g., na preparação do gadobenato dimeglumina anteriormente mencionado, segundo procedimentos conhecidos na arte e anteriormente relatados.

Como estabelecido na parte experimental, que se segue, todos os dados obtidos suportam claramente a consistência e fiabilidade do processo da presente invenção, destinado à preparação de uma forma sólida de gadobenato dimeglumina de Fórmula I, por secagem por pulverização de um líquido correspondente, uma solução, preferencialmente aquosa. Adicionalmente, a forma sólida obtida pelo presente processo possui características peculiares (e.g. elevada estabilidade, pureza e velocidade de dissolução) que permitem o seu fácil isolamento e armazenagem, assim como a sua inclusão em "kits" farmacêuticos. A invenção será em seguida ilustrada com mais detalhe pelos Exemplos relatados na Parte Experimental que se segue. 19 ΡΕ2503990

PARTE EXPERIMENTAL EXEMPLO 1: Forma sólida de gadobenato dimeglumina (Fórmula I) obtida por secagem por pulverização

Dispositivos de secagem por pulverização empregues :

Secador por pulverização LAB PLANT SD04 com fluxo em co-corrente, equipado com um bocal de dois fluidos.

Instalação piloto MOBILE MINORTM, com fluxo em co-corrente, equipado com um bocal de dois fluidos ou bocal de pressão.

Instalação SD tamanho 12,5 com fluxo em co-corrente, equipado com bocal de pressão.

Procedimento geral para secagem por pulverização do gadobenato dimeglumina

Abasteceu-se o dispositivo de secagem por pulverização com a solução à temperatura ambiente, através de um bocal de dois fluidos ou um bocal de pressão, que estava localizado no topo da câmara, e atomizado para a câmara.

Simultâneamente, introduziu-se um fluxo de ar quente na câmara, para secar as partículas atomizadas. 20 ΡΕ2503990 O pó assim gerado foi subsequentemente separado do fluxo de ar de saida por meio de um ciclone. O sólido foi recolhido num colector de amostras localizado no fundo da câmara.

Foram testadas diferentes condições (Exemplos la-g) para optimizar as variáveis do processo e também para suportar a fiabilidade do presente processo.

Exemplo la

Alimentou-se um LAB PLANT SD04 com 842 g de uma solução aquosa 0,485 M de gadobenato dimeglumina de Fórmula I, utilizando os seguintes parâmetros:

T-entrada 160°C

T-saida 87°C

Velocidade de alimentação 8 g/min.

Obtiveram-se 310 g de gadobenato dimeglumina como um pó branco (rendimento, 85%; KF 2,23%).

Exemplo lb

Alimentou-se um LAB PLANT SD04 com 804 g de uma solução aquosa 0,530 M de gadobenato dimeglumina de Fórmula I, utilizando os seguintes parâmetros: 21 ΡΕ2503990

T-entrada 160°C

T-saída 88°C

Velocidade de alimentação 8,8 g/min.

Obtiveram-se 333 g de gadobenato dimeglumina como um pó branco (rendimento, 91%; KF 1,74%).

Exemplo lc

Alimentou-se um LAB PLANT SD04 com 790 g de uma solução aquosa 0,348 M de gadobenato dimeglumina de Fórmula I, utilizando os seguintes parâmetros:

T-entrada 160°C

T-saida 88°C

Velocidade de alimentação 5,9 g/min.

Obtiveram-se 208 g de gadobenato dimeglumina como um pó branco (rendimento, 81,5%; KF 1,36%).

Exemplo ld

Alimentou-se um LAB PLANT SD0 4 com 608 g de uma solução aquosa 0,535 M de gadobenato dimeglumina de Fórmula I, utilizando os seguintes parâmetros:

T-entrada 195°C

T-saida 95°C

Velocidade de alimentação 6,1 g/min. 22 ΡΕ2503990

Obtiveram-se 232 g de gadobenato dimeglumina como um pó branco (rendimento, 83,4%; KF 2,95%).

Exemplo le

Alimentou-se uma instalação piloto MOBILE MINORTM com 1300 g de uma solução aquosa 0,5 M de gadobenato dimeglumina de Fórmula I, utilizando os seguintes parâmetros:

T-entrada 190°C

T-saida 100°C

Velocidade de alimentação 3,9 kg/h.

Obtiveram-se 406,1 g de gadobenato dimeglumina como um pó branco (rendimento, 97%; KF 2,6%).

Exemplo lf

Alimentou-se uma instalação piloto MOBILE MINORTM com 1500 g de uma solução aquosa 0,5 M de gadobenato dimeglumina de Fórmula I, utilizando os seguintes parâmetros:

T-entrada 150°C T-saida 80°C

Velocidade de alimentação 3,0 kg/h. 23 ΡΕ2503990

Obtiveram-se 608,3 g de gadobenato dimeglumina como um pó branco (rendimento, 94%; KF 2,2%).

Exemplo lg

Alimentou-se uma instalação de secagem por pulverização SD tamanho 12,5 com 198 kg de uma solução aquosa 0,48 M de gadobenato dimeglumina de Fórmula I, utilizando os seguintes parâmetros:

T-entrada 170°C

T-saida 100°C

Velocidade de alimentação 40,0 kg/h.

Obtiveram-se 75,6 kg de gadobenato dimeglumina como um pó branco (rendimento, 91%; KF 1,7%). O gadobenato dimeglumina em pó, obtido de acordo com os Exemplos la-g pode ser facilmente dissolvido numa solução aquosa num intervalo de tempo muito curto, como indicado na descrição acima.

Exemplo 2

Forma sólida de gadobenato dimeglumina de Fórmula I, obtido por procedimentos alternativos. - 24 - ΡΕ2503990

Exemplo de comparação 2a: Isolamento por evaporação da água

Agitaram-se BOPTA (73,5 g; 143 mmol), N-metil-glucamina (53,0 g; 271 mmol) e água (700 mL) , a 50°C, num reactor de 1 L, até dissolução completa. Adicionou-se Gd2C>3 (26,15 g; 72,1 mmol) e agitou-se a suspensão a 80°C durante 75 min. No fim, filtrou-se a mistura, ajustou-se o pH para 7 e evaporou-se a solução sob vácuo pra dar um resíduo pegajoso semelhante a cola.

Secou-se o resíduo a 25°C, sob vácuo (1 mm Hg), com P2O5, obtendo-se um sólido duro e vítreo, difícil de recolher e, no caso, de redissolver, devido à sua dureza.

Exemplo de comparação 2b: Isolamento por liofi- lização

Liofilizaram-se 100 mL de uma solução 0,5 M de gadobenato dimeglumina (preparada de acordo com o procedimento descrito no Exemplo de Comparação 2a) , utilizando um liofilizador Christ Alpha 1-4, durante 24 h, para dar um sólido vítreo, cuja recuperação foi problemática e não rentável, especialmente quando aplicada a quantidades à escala industrial.

Exemplo de comparação 2c: Isolamento por precipitação

Adicionaram-se, gota a gota, 5 mL de solução 0,5 25 ΡΕ2503990 M de gadobenato dimeglumina (preparada de acordo com o procedimento descrito no Exemplo de Comparação 2a) , a 100 mL de 2-propanol, mantido com agitação, à temperatura ambiente.

Obteve-se uma goma sólida pegajosa por precipitação no reactor e a sua recuperação foi problemática e aborrecida devido à consistência desfavorável da forma sólida.

Exemplo de comparação 2d: Isolamento por precipitação

Adicionaram-se, gota a gota, 4 mL de solução 0,5 M de gadobenato dimeglumina (preparada de acordo com o procedimento descrito no Exemplo de Comparação 2a) , a 100 mL de etanol, mantido com agitação, à temperatura ambiente.

Obteve-se uma goma sólida branca por precipitação, mas também neste caso a recuperação foi problemática e aborrecida devido à consistência desfavorável da forma sólida.

Exemplo 3: forma sólida do ligando BOPTA (Fórmula II) obtido por secagem por pulverização

Dispositivo para secagem por pulverização:

Instalação piloto MOBILE MINORTM com fluxo em co- 26 ΡΕ2503990 corrente e equipada com bocal de dois fluidos ou bocal de pressão

Procedimento geral de secagem por pulverização de

BOPTA

Seguiu-se o procedimento geral para secagem por pulverização do gadobenato dimeglumina, como acima.

Alimentou-se o secador por pulverização, com fluxo de ar em co-corrente e equipado com um bocal de dois fluidos, com uma suspensão aquosa de ligando BOPTA a uma temperatura de cerca de 45-50°C.

Obteve-se a suspensão ou solução aquosa do ligando BOPTA por dissolução de uma quantidade adequada do referido BOPTA sólido húmido, num meio aquoso. O BOPTA sólido húmido foi obtido por trabalho análogo ao revelado na W02007/031390, acima mencionada.

Como referência geral, colocaram-se 452 g de uma solução aquosa do sal carboxilato sódico de N-[2-[(2-aminoetil)amino]etil]-O-(fenilmetil)serina (0,43 mol) num recipiente de 3 L, com 92 mL de água. A aqueceu-se a solução a 55°C e fez-se reagir com 356 g de uma solução aquosa a 80% de ácido bromoacético. Manteve-se o pH a 11-12 com solução de hidróxido de sódio a 30% (p/p) . A reacção completou-se em cerca de 5 h, a 55°C e a um pH de 11-12. Arrefeceu-se a solução até 25°C e ajustou-se o pH para 5,5 27 ΡΕ2503990 com HC1 a 34%, de modo a levar a uma solução aquosa do composto em epígrafe, que se eluiu numa resina cromatográfica, concentrou, acidificou e subsequentemente, cristalizou. Após filtração, o sólido húmido obtido foi dissolvido numa quantidade adequada de água e depois submetido ao procedimento de secagem por pulverização, para se obter o BOPTA seco final.

Exemplo 3a

Alimentou-se uma instalação piloto MOBILE MINORTM com 920 g de uma solução a 14% (p/p) de BOPTA, a 50°C, utilizando os seguintes parâmetros:

T-entrada 160°C

T-saída 73°C

Velocidade de alimentação 2400 g/h.

Obtiveram-se 121,5 g de BOPTA como um pó branco (rendimento, 94%; KF 1,5%).

Exemplo 3b

Alimentou-se uma instalação piloto MOBILE MINORTM com 930 g de uma suspensão (14% p/p) de BOPTA, a 45°C, utilizando os seguintes parâmetros:

T-entrada 140°C

T-saída 72°C

Velocidade de alimentação 1750 g/h. 28 ΡΕ2503990

Obtiveram-se 93,8 g de BOPTA como um pó branco (rendimento, 72%; KF 1,9%).

Lisboa, 28 de agosto de 2013

Claims

ΡΕ2503990 1 REIVINDICAÇÕES UllLcl lUi llLd 1. Processo para a preparação sólida de composto gadobenato dimeglumina de fórmula (I):

..coo- N COO- i. COO·· ΡΟ Η OH OH \ + t ϊ -*-V, -a.. I ^ ÔH & i| Fórmula (I) compreendendo a secagem por pulverização de uma composição liquida do referido composto.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que a referida composição liquida tem uma concentração pelo menos 0,2 M.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2 em que a referida concentração está entre 0,45 M e 0,55M.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, em que a composição líquida é uma solução aquosa.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que a referida solução aquosa é uma solução de água purificada. 2 ΡΕ2503990
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a temperatura de entrada (T-entrada) no secador de pulverização está situada entre 140°C e 280°C e a temperatura de saída (T-saída) está situada entre entre 70°C e 120°C.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, compreendendo uma atomização da composição líquida da reivindicação 1 por utilização de uma pressão ou de um bocal com dois fluidos
8. Forma sólida em pó de gadodenato de dime-glumina obtível pelo processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7.
9. Forma sólida de gadobenato dimeglumina de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por ser um pó contendo gadobenato dimeglumina, solúvel em água, possuindo partículas com um tamanho entre 1 μιη e 200 μιη.
10. Forma sólida de gadobenato dimeglumina de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por as partículas terem um tamanho de 20 μιη a 70 μιη. 11. "Kit" farmacêutico compreendendo um primeiro recipiente contendo o gadobenato dimeglumina seco por pulverização, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10 e um segundo recipiente contendo um veículo aquoso fisiologicamente aceitável. 3 ΡΕ2503990 12. "Kit" farmacêutico de acordo com a reivindicação 11, em que o referido veiculo aquoso fisiologicamente aceitável é água para injecção.
13. Processo para a preparação de uma forma sólida de ácido 4-carboxi-5,8,11-tris(carboximetill)-1-fe-nil-2-oxa-5,8,ll-triazatridecan-13-oico, caracterizado pela secagem por pulverização de uma composição liquida do referido composto.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, em que a composição líquida referida é uma solução aquosa.
15. Processo de acordo com as reivindicações 13-14, em que a concentração da referida solução é de 7% p/p a 14% p/p. Lisboa, 28 de agosto de 2013 i ΡΕ2503990 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e ο IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * EP 0230883 A 1 WO 03026702 A ♦ WDS141818A 1 WO 2007Õ313S0 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * TAKASHi et ai. Joamsl of 8m Socfsiy ofPomtemd Teshnofogy, 2808, vof. 43 (12), SS2-S8S * CORRiGAN «t ai, Thertnoclànk® Acis, 1095, «á. 248, 245-258 1 HUAN& et ai, Aschmmed Ontg DeSmry Revmws, 2004, vot 56, 3211334 » TUm, 2001«vd, 58 (3}., 53-SS ♦ PALERMO et aí- Cfismissi Rwksws, 1838, voi, >30., 85-83