ES2228148T3 - Metodo de produccion de particulas de farmacos. - Google Patents
Metodo de produccion de particulas de farmacos.Info
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Abstract
Un método de preparación de partículas de fármacos por el uso de un proceso según la técnica de gas fluido caracterizado por aplicar la técnica de gas fluido a una sustancia lábil en medio ácido que se encuentra en forma hidratada, en el cual el gas fluido se selecciona del grupo constituido por un hidrocarburo saturado o insaturado de peso molecular bajo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, xenón, dimetiléter y una mezcla de cualquiera de estos gases.
Description
Método de producción de partículas de
fármacos.
La presente invención se refiere a un método para
la producción de partículas de fármacos. Más específicamente, la
invención se refiere a un método para la producción de partículas
de fármacos que tienen una cantidad mínima de productos de
degradación cuando se obtienen por un proceso según la técnica de
gas fluido. La invención se refiere también a tales partículas
cuando se obtienen por el método de la invención.
La estrategia para el trabajo de formulación
farmacéutica de un fármaco dado depende de diferentes factores. En
último término, estos factores se derivan de 1) las necesidades
terapéuticas, 2) las propiedades físico-químicas de
los fármacos, y 3) la influencia del entorno biológico en el que la
formulación liberará su contenido. Así, consideraciones tanto
técnicas como biofarmacéuticas contribuirán a una terapia
eficaz.
Sin embargo, la administración mejorada de los
fármacos se conseguirá también por el desarrollo de
micropartículas. El tamaño de partícula de un fármaco escasamente
soluble es a menudo el factor fundamental para una biodisponibilidad
beneficiosa. En este sentido, se desean partículas que tengan un
alto contenido de sustancia activa, con distribución estrecha del
tamaño de partícula. Estos requerimientos del proceso de
micronización no siempre se satisfacen utilizando técnicas
convencionales de reducción del tamaño, tales como la molienda o
trituración tradicional. Cuando se someten a técnicas de
micronización convencionales, los sólidos propensos a degradación
térmica o reacciones químicas pueden degradarse.
El uso de fluidos supercríticos como medios de
transporte en la formación de polvos finos es una técnica de
micronización conocida (Krukonis V, AIChE Meeting, Paper 140f,
Noviembre (1984) San Francisco; King M L, Larson K A, Biotechnology
Progress, Vol. 2, No. 2 (1986) 73-82). Una de las
ventajas de la utilización de un fluido supercrítico como
disolvente es que pueden evitarse los disolventes orgánicos.
Generalmente, cuando se utilizan técnicas supercríticas, existen
menos disolventes residuales en el polvo producido. Las temperaturas
de operación son usualmente bajas en comparación con las técnicas
convencionales, y el tamaño de partícula del polvo producido es
pequeño, teniendo una distribución estrecha. Esto da como resultado
menores variaciones de dosis, cuando se utilizan estas
micropartículas en una formulación farmacéutica.
Existen actualmente varias técnicas que utilizan
las propiedades de un fluido supercrítico para producir partículas.
Esto ha sido publicado en artículos que se presentan en la sección
de la técnica anterior.
Los fluidos supercríticos se consideran
generalmente como químicamente inertes. Esto es crucial en el
proceso de producción de partículas, utilizando técnicas de
cristalización con fluidos supercríticos. Sin embargo, existen
algunas diferencias entre los diferentes fluidos supercríticos en
su interacción con otros compuestos (Prauznitz J M et al.,
Molecular Thermodynamics of fluid-phase equilibria,
2ª edición (1986) Prentice-Hall Inc., Englewood
Cliffs, N. J.; McHugh, Kukronis V, Supercritical fluid extraction,
2ª edición (1994) Cap. 5,
Butterworth-Heinemann).
En la tecnología de los fluidos supercríticos, el
fluido utilizado más comúnmente es dióxido de carbono. El dióxido
de carbono puede inducir una interacción indeseable con otros
componentes utilizados en el proceso. Es oportuno resaltar que un
gas fluido (es decir un material en su estado supercrítico y
cuasi-supercrítico así como gases comprimidos), tal
como dióxido de carbono, fluorocarbonos, clorocarbonos,
fluoroclorocarbonos, etc., o mezclas de los mismos, puede
interaccionar con cualesquiera componentes utilizados en el
proceso, tales como disolvente(s) o sustancia(s), que
pueden causar degradación del producto final.
Una sustancia puede tener agua incluida en la red
cristalina. Utilizando la tecnología de los fluidos supercríticos,
se necesitan por tanto en el proceso la sustancia y el agua para
obtener la modificación cristalina correcta del producto. El agua
puede producir compuesto(s) ácido(s) cuando
interacciona por ejemplo con dióxido de carbono, dióxido de azufre,
óxido de nitrógeno, y hexafluoruro de azufre. Estos compuestos
ácidos pueden causar degradación de la o las sustancias a
precipitar.
En presencia de un agente oxidante, tal como
dióxido de carbono (Chang C J, Randolph A D, AIChE Journal, Vol.
35, No. 11 (1989) 1876-1882), los alcoholes pueden
contribuir a condiciones ácidas en una reacción de equilibrio.
Un gas fluido disuelto en un disolvente puede
producir condiciones ácidas. Fluidos gaseosos productores de
condiciones ácidas son por ejemplo dióxido de carbono, dióxido de
azufre, óxido de nitrógeno, hexafluoruro de azufre, fluorocarbonos,
clorocarbonos, y fluorocarbonos. Disolventes productores de
condiciones ácidas son por ejemplo alcoholes, y agua.
Existen varias técnicas utilizadas actualmente
que están basadas en tecnología supercrítica. Una de ellas se
conoce como expansión rápida de soluciones supercríticas (RESS) y
otra se conoce como precipitación con antidisolvente gaseoso (GAS).
En la técnica GAS, una sustancia de interés se disuelve en un
disolvente convencional, después de lo cual se introduce en la
solución un fluido supercrítico tal como dióxido de carbono, lo que
conduce a la expansión rápida del volumen de la solución. Como
resultado, el poder disolvente decrece espectacularmente a lo largo
de un período de tiempo breve, conduciendo a la formación de
núcleos y precipitación de partículas, [Gallager et al., ACS
Symposium Series 406, Cap. 22 (1989) 334-354; Torn J
W, Debenedetti P G, J. of Aerosol Sci., 22 (1991)
555-584; Debenedetti P G et al., J.
Controlled Release, 24 (1993) 27-44; documento WO
90/03782]. Se ha desarrollado una modificación del proceso GAS
(documentos WO 95/01221 y WO 96/00610) denominada el proceso SEDS
(dispersión mejorada en solución por fluido supercrítico), que
utiliza el concepto de co-introducción de un fluido
supercrítico y una sustancia en solución o suspensión en un
recipiente de formación de partículas.
Schmitt et al. (Schmitt et al.,
AIChE Journal, 41 (1995) 2476-2486) describe el uso
de dióxido de carbono y etano como fluido supercrítico. Se informa
que por inyección de una solución de un soluto en un volumen agitado
de fluido supercrítico o cuasi-supercrítico, se
obtiene una cristalización rápida.
Interacciones diferentes utilizando fluidos
supercríticos diferentes han sido comunicadas en artículos: Chang y
Randolph (Chang C J, Randolph A D, AIChE J., Vol. 35 No. 11 (1989),
1876-1882) que describen la disolución de
\beta-caroteno en dióxido de carbono supercrítico,
etano supercrítico y etileno supercrítico. Cuando se utilizó
dióxido de carbono supercrítico como disolvente, se produjo un
epóxido relacionado con \beta-caroteno (técnica
RESS).
El documento EP 322 687 describe un proceso en el
cual se utiliza un gas fluido para obtener una formulación
sustancia/vehículo.
Fulton et al. (Fulton J L, Yee G G, Smith
R D, J. Am. Chem. Soc., 113 (1991) 8327-8334;
Fulton J L, Yee G G, Smith R D, Langmuir, 8 (1992)
337-384) midieron el grado de unión intermolecular
por hidrógeno entre moléculas de soluto en fluidos supercríticos
diferentes y en heptano líquido. Estos artículos describen
interacciones entre diferentes fluidos supercríticos y moléculas de
soluto.
El documento WO 97/14407 describe el uso de etano
supercrítico para beta-caroteno en expansión rápida
a partir de una solución supercrítica.
Ninguno de los documentos arriba mencionados
describen el uso de un fluido supercrítico específico para proteger
contra la degradación una sustancia lábil en medio ácido en forma
de hidrato, cuando se aplica a un proceso de técnica
supercrítica.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que, en
un proceso de la técnica de gas fluido, una sustancia lábil en
medio ácido que se encuentra en forma de hidrato puede obtenerse
sin degradación esencial de la sustancia.
El nuevo método de acuerdo con la invención está
basado en el descubrimiento de que por el uso de gases fluidos
específicos en el proceso, las sustancias que son lábiles en medio
ácido y se encuentran en forma de hidrato se ven influidas
insignificantemente por el proceso. El resultado son partículas que
tienen una pequeña cantidad de productos de degradación.
Un objeto de la invención es por consiguiente
proporcionar un método para preparar partículas de sustancias que
son fármacos lábiles en medio ácido y que se encuentran en forma de
hidrato, método que no influye de forma sustancialmente negativa en
la sustancia aplicada al método.
Un objeto adicional de la invención es
proporcionar las partículas de sustancias que son fármacos, lábiles
en medio ácido y que se encuentran en forma de hidrato por el uso
del método de la invención.
Las sustancias a las que podría aplicarse el
método de acuerdo con la presente invención son sustancias lábiles
en medio ácido, sustancias que contienen agua de cristalización,
etc.
Una sustancia lábil en medio ácido se define como
una sustancia que se degrada cuando se expone a un ambiente
ácido.
Una sustancia lábil en medio ácido se define en
la presente memoria descriptiva como una sustancia que genera
productos de degradación de 0,2% o más del peso inicial de la
sustancia cuando se aplica CO_{2} como gas fluido durante el
tiempo de procesamiento, típicamente 8-24 horas, que
se genera cuando se aplica cualquiera de los gases fluidos de
acuerdo con la invención.
Las sustancias pueden ser, pero sin carácter
limitante, sustancias farmacéuticamente activas tales como:
hidratos de omeprazol, omeprazol-Mg,
omeprazol-Na, (S)-omeprazol,
(S)-omeprazol-Mg,
(S)-omeprazol-Na, fumarato de
formoterol, etc.
Las técnicas de gas fluido utilizadas para la
formación del producto farmacéutico, con la o las sustancias
activas son técnicas anti-disolvente tales como,
pero sin carácter limitante, SDES, ASES (sistema de extracción con
disolvente aerosol), SAS (anti-disolvente
supercrítico), GAS y PCA (precipitación con
anti-disolvente fluido comprimido).
El gas fluido particular utilizado en el método
de acuerdo con la presente invención se selecciona del grupo
constituido por hidrocarburos saturados o insaturados de peso
molecular bajo, xenón, dimetil-éter y mezclas de estos gases.
Hidrocarburos saturados o insaturados de peso molecular bajo son
aquéllos que tienen 1-6 átomos de carbono, por
ejemplo etano y propano. Se prefiere particularmente el etano.
La definición de gas fluido en esta solicitud
incluye material en su estado supercrítico y
cuasi-supercrítico, así como gases comprimidos.
El método de acuerdo con la invención de
producción de partículas de sustancias que son propensas de
degradación se caracteriza porque comprende los pasos
siguientes:
a) Disolución de la sustancia o sustancias en un
disolvente o una mezcla de disolventes.
Los disolventes que pueden utilizarse son
alcoholes, éteres, cetonas, ésteres, alcanos, haluros etc., o
mezclas de los mismos. Ejemplos de tales disolventes son metanol,
etanol, isopropanol, n-propanol, cloruro de
metileno, acetona, acetato de etilo, etil-éter, o mezclas de los
mismos. Asimismo, otros disolventes utilizados como tales o en
mezclas con los arriba indicados o entre ellos pueden ser, pero sin
carácter limitante, agua, amoníaco y
dimetil-sulfóxido (DMSO).
Disolventes tales como los arriba mencionados
pueden añadirse al proceso como modificadores o
co-disolventes. Por adición de modificadores al
proceso, las propiedades físicas del gas fluido se alteran. Por
ejemplo, esto puede hacerse para alterar la solubilidad de una o
más sustancias o su(s) disolvente(s) en el gas
fluido. Si la cantidad de agua utilizada en el proceso es mayor que
la cantidad máxima para obtener un sistema monofásico en el
proceso, podría ser necesario un modificador. El modificador se
mezcla con el gas fluido, antes del contacto con la solución o se
co-introduce con la solución inmediatamente antes
del contacto con el gas fluido. Como modificadores o
co-disolventes deberían mencionarse alcoholes,
éteres, cetonas, ésteres, alcanos, haluros, etc., o mezclas de los
mismos. Ejemplos de tales modificadores o
co-disolventes son metanol, cloruro de metileno,
acetato de etilo, acetona o cualquiera de los otros mencionados
anteriormente como ejemplos de disolventes.
La sustancia se disuelve, dispersa y/o solubiliza
en un disolvente, siendo a menudo agua uno de los componentes (pero
no necesariamente). Si la sustancia que es propensa a la
degradación contiene agua de cristalización, la cantidad de agua
utilizada como disolvente se ajusta a la cantidad de agua de
cristalización necesaria para cristalizar la sustancia, y a la
solubilidad del agua en el gas fluido.
b) Utilización de la técnica de gas fluido para
formar las partículas que comprenden una o más sustancias.
Ejemplos relevantes se dan en la sección
Experimental.
El producto que contiene la o las sustancias que
son fármacos de acuerdo con esta invención puede utilizarse para
propósitos farmacéuticos tales como propósitos terapéuticos,
profilácticos y diagnósticos.
Las formulaciones basadas en esta invención
pueden utilizarse para diferentes rutas de administración, tales
como las rutas oral, nasal, rectal, bucal, intraocular, pulmonar,
transdérmica, parenteral tal como intravenosa, subcutánea,
intramuscular o como implantación.
Las partículas producidas por el método de esta
invención pueden utilizarse en formulaciones farmacéutica en forma
de una dispersión sólida, semisólida o líquida, o de soluciones
preparadas por el uso de técnicas farmacéuticas bien conocidas,
tales como mezcla, granulación, molienda húmeda o seca,
compactación, recubrimiento, etc. Adicionalmente, la formulación
puede ser monolítica, tal como tabletas o cápsulas, o en forma de
formulaciones múltiples administradas en una tableta, cápsula, o
bolsitas.
En esta sección, se describen los materiales,
métodos analíticos y técnicas de preparación utilizados(as)
en los ejemplos siguientes.
Como sustancias activas se utilizaron
omeprazol-magnesio tetrahidratado (Astra AB,
Suecia), (S)-omeprazol-magnesio
trihidratado (Astra AB, Suecia) y fumarato de formoterol
dihidratado (Astra AB, Suecia). Como disolventes se utilizaron
etanol (99,5%), metanol (99,8%), amoníaco (33%), acetona (99,5%) y
agua. Como antidisolventes se utilizaron dióxido de carbono (grado
alimentario) y etano (99,0%) (AGA gas AB).
La identificación y cuantificación de los
productos de degradación se determinaron utilizando la técnica
HPLC.
La cantidad de productos de degradación se
calculó a partir de los cromatogramas como porcentaje en área. Así,
un % en área de 0,2% significa que la cantidad de productos de
degradación era 0,2% del peso inicial de la sustancia.
Las características cristalinas del polvo
producido se estudiaron en un difractómetro en polvo de los rayos X
(Siemens D5000, Alemania).
Las características cristalinas del polvo
producido se estudiaron utilizando espectroscopia
FT-Raman (FT-Raman, PE2000, Reino
Unido).
La cantidad de agua de cristalización en el polvo
producido se estudió utilizando TGA (Mettler-Toledo
TA8000 Suiza).
Las partículas se prepararon en un equipo SEDS
modificado (Bradford Particle Design Limited, Reino Unido) a partir
de una solución que contenía la o las sustancias.
La solución y el antidisolvente se introdujeron
en una tobera coaxial, que estaba localizada dentro de un
recipiente de presión. En condiciones controladas de presión y
temperatura, el antidisolvente extrae el disolvente de las gotitas
de la solución. Con ello se aumenta la concentración del soluto en
las gotitas, conduciendo a una formación rápida de partículas. Las
partículas se recogieron en un recipiente, mientras que el
antidisolvente y el disolvente extraído emergieron a través de un
regulador de contrapresión.
La tobera utilizada era una tobera de dos
componentes, con una abertura de 0,2 mm de diámetro. En la tobera
de dos componentes, el fluido supercrítico pasa por el conducto
interior, mientras que la solución pasa por el conducto
exterior.
Se disolvió omeprazol-magnesio en
etanol, en un baño de ultrasonidos. Después de la disolución, se
añadieron lentamente a la solución agua o amoníaco. Se utilizaron
en diferentes experimentos varias composiciones de la solución de
omeprazol-magnesio (Tabla 1).
La solución (varias composiciones) se
co-introdujo con el antidisolvente (dióxido de
carbono o etano) en la tobera coaxial en condiciones de temperatura
y presión controladas (Tabla 2).
Las partículas producidas a partir de una
solución, utilizando etanol y amoníaco (33%) como disolvente
(composiciones 1-1 y 1-3 en la Tabla
1), se cristalizaron como omeprazol-magnesio
tetrahidratado cuando se utilizó etano como disolvente (pXR D, TGA,
FT-Raman). Los productos de degradación eran 0,2% en
área en las muestras 1-1b y 1-3b
(HPLC).
Cuando se utilizaron etanol y agua como
disolventes (composición 1-2 y 1-4
en la Tabla 1), el material cristalizaba todavía como
omeprazol-magnesio tetrahidratado cuando se utilizó
etano como anti-disolvente (pXRD, TGA,
FT-Raman). Los productos de degradación eran 0,2% en
área en 1-2b y 0,1% en área en 1-4b
(HPLC).
Cuando se utilizó dióxido de carbono como
antidisolvente, las partículas producidas estaban constituidas por
omeprazol anhidro (composición 1-1 y
1-3 en la Tabla 1) (pXR D, TGA,
FT-Raman). Los productos de degradación eran 0,5% en
área en 1-1a y 0,4% en área en 1-3a
(HPLC).
Las cantidades de productos de degradación se
resumen en la Tabla 2.
Los experimentos demuestran claramente que por
utilización del método de esta invención se obtiene un producto
mejor (es decir una cantidad menor de productos de degradación) con
etano como anti-disolvente.
Se disolvió
(S)-omeprazol-magnesio en etanol, en
un baño de ultrasonidos. Después de la disolución, se añadió
lentamente agua a la solución. En los experimentos se utilizó una
sola composición de la solución de
s-omeprazol-magnesio (Tabla 3).
La solución se co-introdujo con
el antidisolvente (dióxido de carbono o etano) en la tobera coaxial
en condiciones de temperatura y presión controladas (Tabla 4).
Las partículas producidas a partir de una
solución, utilizando etanol y agua como disolventes, se
cristalizaron como
(S)-omeprazol-magnesio hidratado
cuando se utilizó etano como antidisolvente (pXR D,
FT-Raman). Se encontró que la muestra
2-1b contenía aproximadamente 3,4 moles de agua
fuertemente fijada (TGA). El patrón de pérdida de peso sugiere que
la muestra es cristalina. Los productos de degradación en
2-1b eran 0,3% en área (HPLC).
Las partículas formadas, utilizando dióxido de
carbono como antidisolvente eran amorfas. El análisis muestra la
ausencia total de contenido cristalino en la muestra
2-1a (pXR D, FT-Raman). El patrón de
pérdida de peso sugiere que la muestra es amorfa (TGA). Los
productos de degradación eran 2,1% en área en 2-1a
(HPLC).
Las cantidades de productos de degradación se
resumen en la Tabla 4.
Los experimentos muestran claramente que por
utilización del método de esta invención se obtiene un producto
mejor con etano como anti-disolvente.
Se disolvió fumarato de formoterol en metanol en
un baño de ultrasonidos. Después de la disolución, se añadió
lentamente agua a la solución. Se utilizaron varias composiciones
de la solución de fumarato de formoterol en diferentes experimentos
(Tabla 5).
La solución (varias composiciones) se
co-introdujo con el antidisolvente (dióxido de
carbono o etano) en la tobera coaxial en condiciones de temperatura
y presión controladas (Tabla 6).
Las partículas producidas a partir de una
solución, utilizando metanol y agua como disolventes (composición
3-1 y 3-2 en la Tabla 5), se
cristalizaron como fumarato de formoterol dihidratado, cuando se
utilizó etano como antidisolvente (pXRD, TGA). Los productos de
degradación eran 0,07% en peso en 3-1b y 0,11% en
peso en 3-2b (HPLC).
Cuando se utilizó dióxido de carbono como
antidisolvente, las partículas producidas en el experimento
3-1a contenían fumarato de formoterol amorfo
(composición 3-1 en la Tabla 5). El experimento
3-2a dio como resultado una mezcla de fumarato de
formoterol dihidratado y fumarato de formoterol anhidro B
(composición 3-2 en la Tabla 5) (pXRD, TGA). Los
productos de degradación eran 0,26% en peso en 3-1a
y 0,22% en peso en 3-2a (HPLC).
Las cantidades de productos de degradación se
resumen en la Tabla 6.
Los experimentos demuestran claramente que por el
uso del método de esta invención, se obtiene un producto mejor con
etano como anti-disolvente.
Claims (7)
1. Un método de preparación de partículas de
fármacos por el uso de un proceso según la técnica de gas fluido
caracterizado por aplicar la técnica de gas fluido a una
sustancia lábil en medio ácido que se encuentra en forma hidratada,
en el cual el gas fluido se selecciona del grupo constituido por un
hidrocarburo saturado o insaturado de peso molecular bajo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, xenón, dimetiléter y una mezcla de
cualquiera de estos gases.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el cual la sustancia lábil en medio ácido propensa a la
degradación es un hidrato de omeprazol, su sal de magnesio o su sal
de sodio.
3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el cual la sustancia lábil en medio ácido propensa a la
degradación es un hidrato de (S)-omeprazol, o su
sal de magnesio, sodio o potasio.
4. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el cual la sustancia lábil en medio ácido propensa a la
degradación es un hidrato de fumarato de formoterol.
5. Un método con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual el hidrocarburo saturado o
insaturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono es etano.
6. Uso de un gas fluido seleccionado del grupo
constituido por un hidrocarburo saturado o insaturado de peso
molecular bajo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, xenón,
dimetiléter y una mezcla de cualquiera de estos gases en la
preparación, por un proceso según la técnica de gas fluido, de
partículas de fármacos que son lábiles en medio ácido y en forma
hidratada.
7. Partículas de fármacos de una sustancia lábil
en medio ácido en forma hidratada que es propensa a la degradación
cuando se aplica a un proceso según la técnica de gas fluido,
obteniéndose dichas partículas por un método de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| SE9804003 | 1998-11-23 | ||
| SE9804003A SE9804003D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | A method of producing drug particles |
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| ES2228148T3 true ES2228148T3 (es) | 2005-04-01 |
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Family Applications (1)
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