DE69920945T2 - Verfahren zur herstellung von arzneistoffpartikeln - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Medikamententeilchen. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Medikamententeilchen mit einer minimalen Menge an Zersetzungsprodukten, wenn sie durch ein technisches Flüssiggasverfahren erhalten werden. Die Erfindung betrifft auch solche Teilchen, die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhalten werden.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Strategie für die pharmazeutische Formulierungsarbeit eines gegebenen Medikamentes hängt von verschiedenen Faktoren ab. Schließlich gehen diese Faktoren aus von 1) den therapeutischen Anforderungen, 2) den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Medikamentes, und 3) dem Einfluss von der biologischen Umgebung, in der die Formulierung ihren Inhalt freilässt. Somit tragen sowohl technische als auch biopharmazeutische Überlegungen zu einer erfolgreichen Therapie bei.
  • Die verbesserte Medikamentenverabreichung wird aber ebenfalls durch Entwicklung von Mikroteilchen erzielt. Die Teilchengröße eines schlecht löslichen Medikamentes ist oft die Schlüsselrolle für eine vorteilhafte biologische Verfügbarkeit. Bei dieser Entwicklung sind Teilchen mit einem hohen Wirkstoffgehalt mit einer schmalen Teilchengrößenverteilung gewünscht. Diese Anforderungen an das Mikronisierungsverfahren werden mit herkömmlichen Größenreduktionstechniken, wie dem herkömmlichen Mahlen oder Reiben nicht immer erfüllt. Feststoffe, die gegenüber thermischer Zersetzung oder chemischen Reaktionen anfällig sind, können, wenn sie herkömmlichen Mikronisierungstechniken unterworfen werden, zersetzt werden.
  • Die Verwendung von superkritischen Fluida als Transportmedien bei der Bildung feiner Pulver ist ein bekanntes Mikronisierungsverfahren (Krukonis V., AlChE-Meeting, Veröffentlichung 140f., November (1984) San Francisco; King M.L., Larson K.A., Biotechnology Progress, Bd. 2, Nr. 2 (1986) 73-82). Einer der Vorteile der Verwendung eines superkritischen Fluidums als Lösungsmittel ist, dass organische Lösungsmittel vermieden werden könne. Gewöhnlich sind weniger Rest-Lösungsmittel in dem erzeugten Pulver, wenn superkritische Techniken verwendet werden. Die Betriebstemperaturen sind gewöhnlich niedrig, verglichen mit herkömmlichen Techniken, und die Teilchengröße des erzeugten Produktpulvers ist klein mit einer engen Verteilung. Dies führt bei der Verwendung dieser Mikroteilchen in einer pharmazeutischen Formulierung zu kleineren Dosisvariationen.
  • Es gibt heute verschiedene Techniken, die die Eigenschaften eines superkritischen Fluidums zur Erzeugung von Teilchen nutzen. Dies wurde in Artikeln beschrieben, die im Abschnitt über den Stand der Technik beschrieben sind.
  • Superkritische Fluida werden gewöhnlich als chemisch inert angesehen. Dies ist bei dem Verfahren zur Herstellung von Teilchen mit superkritischen Fluidkristallisationstechniken entscheidend. Es gibt aber noch einige Unterschiede zwischen verschiedenen superkritischen Fluida in Bezug auf ihre Wechselwirkung mit anderen Verbindungen (Prauznitz J.M. et al., Molecular Thermodynamics of fluid-phase equilibria, 2. Aufl. (1986) Prentice-Hall, Inc. Englewood Cliffs, N.J.; McHugh, M. Krukonis V., Supercritical fluid extraction, 2. Aufl. (1994) Kap. 5, Butterworth-Heinemann).
  • Bei der superkritischen Fluidumtechnologie ist das häufigste verwendete Fluidum Kohlendioxid. Kohlendioxid kann die ungewünschte Wechselwirkung mit anderen in dem Verfahren verwendeten Komponenten induzieren. Man muss hervorheben, dass ein Flüssiggas (d.h. ein Material in seinem superkritischen und nahezu superkritischen Zustand, sowie komprimierte Gase), wie Kohlendioxid, Fluorkohlenstoffe, Chlorkohlenstoffe, Fluorchlorkohlenstoffe usw. oder ihre Gemische mit anderen Komponenten wechselwirken können, die bei dem Verfahren verwendet werden, wie ein oder mehrere Lösungsmittel oder eine oder mehrere Substanzen, die das Endprodukt zersetzen können.
  • Eine Substanz kann Wasser im Kristallgitter enthalten. Mit Hilfe der superkritischen Fluidumtechnologie werden dann sowohl Substanz als auch Wasser in dem Verfahren benötigt, damit die richtige Kristallmodifikation des Produkts erhalten wird. Wasser kann eine oder mehrere saure Verbindung(en) erzeugen, wenn es beispielsweise mit Kohlendioxid, Schwefeldioxid, Stickoxid und Schwefelhexafluorid wechselwirkt. Diese sauren Verbindungen können die zu fällende (n) Substanzen) zersetzen.
  • In der Anwesenheit eines Oxidationsmittels, wie eines Kohlendioxids (Chang C.J., Randolph A.D., AlChE Journal, Bd. 35, Nr. 11 (1989) 1876-1882), können Alkohole zu den sauren Bedingungen in einer Gleichgewichtsreaktion beitragen.
  • Ein in einem Lösungsmittel gelöstes Flüssiggas kann saure Bedingungen schaffen. Flüssiggase als Erzeuger saurer Bedingungen sind beispielsweise Kohlendioxid, Schwefeldioxid, Stickoxid, Schwefelhexafluorid, Fluorkohlenstoffe, Chlorkohlenstoffe, und Fluorchlorkohlenstoffe. Lösungsmittel, die saure Bedingungen schaffen, sind beispielsweise Alkohole und Wasser.
  • STAND DER TECHNIK
  • Heutzutage werden verschiedene Techniken verwendet, die auf der Basis der superkritischen Technologie beruhen. Eine ist als rasche Ausdehnung von superkritischen Lösungen (RESS) bekannt und eine weitere ist als Gas-Antilösungsmittel-Fällung (GAS) bekannt. Bei der GAS-Technik wird eine interessierende Substanz in einem herkömmlichen Lösungsmittel gelöst, wonach ein superkritisches Fluidum, wie Kohlendioxid, in die Lösung eingebracht wird, was zu einer raschen Ausdehnung des Volumens der Lösung führt. Deshalb sinkt die Lösungsmittel-Leistung drastisch über einen kurzen Zeitraum, was zur Kristallisationskeimbildung und Fällung von Teilchen führt. [Gallager et al., ACS Symposium Reihe 406, Kap. 22 (1989) 334-354; Tom J.W. Debenedetti P.G. J. of Aerosol Sci. 22 (1991) 555-584; Debenedetti P.G. et al., J. Controlled Release 24 (1993) 27-44; WO 90/03782]. Es wurde eine Modifikation des GAS-Verfahrens entwickelt (WO 95/01221 und WO 96/00610), die als SEDS- (lösungsverstärkte Dispersion durch superkritisches Fluidum)-Verfahren bezeichnet wurde, das das Konzept der gleichzeitigen Einbringung eines superkritischen Fluidums und einer Substanz in Lösung oder Suspension in ein Teilchenbildungsgefäß verwendet.
  • Schmitt et al. (Schmitt et al., AlChE-Journal 41 (1995) 2476-2486) beschreiben die Verwendung von Kohlendioxid und Ethan als superkritisches Fluidum. Durch Einspritzen einer Lösung des gelösten Stoffs in ein gerührtes Volumen eines superkritischen oder nahezu superkritischen Fluidums wird Berichten zufolge eine rasche Kristallisation erhalten.
  • Verschiedene Wechselwirkungen mit verschiedenen superkritischen Fluida sind in den Artikeln: Chang und Randolph (Chang C.J. Randolph A.D. AlChE J., Bd. 35, Nr. 11 (1989), 1876-1882) beschrieben, die die Auflösung von β-Karotin in superkritischem Kohlendioxid, superkritischem Ethan und superkritischem Ethylen beschreiben. Bei der Verwendung von superkritischem Kohlendioxid als Lösungsmittel wurde β-Carotin-verwandtes Epoxid produziert (RESS-Technik).
  • EP 322 687 offenbart ein Verfahren, bei dem ein Flüssiggas zur Gewinnung einer Substanz/Trägerformulierung verwendet wird.
  • Fulton et al. (Fulton J.L., Yee G.G., Smith, R.D. J. Am. Chem. Soc. 113 (1991) 8327-8334; Fulton J.L., Yee. G.G., Smith R.D., Langmuir 8 (1992) 337-384 maßen den Grad der intermolekularen Wasserstoffbrückenbindung zwischen Molekülen des gelösten Stoffs in verschiedenen superkritischen Fluida und in flüssigem Heptan. Diese Artikel beschreiben die Wechselwirkungen zwischen verschiedenen superkritischen Fluida und den Molekülen des gelösten Stoffs.
  • WO 97/14407 offenbart die Verwendung von superkritischem Ethan für β-Karotin bei der raschen Ausdehnung aus einer superkritischen Lösung.
  • Keines der vorstehend genannten Dokumente offenbart die Verwendung eines spezifischen superkritischen Fluidums zum Schutz einer säurelabilen Substanz in Hydratform vor Zersetzung, wenn sie in einem superkritischen Technikverfahren angewendet wird.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Man hat überraschenderweise entdeckt, dass in einem technischen Flüssiggasverfahren eine säurelabile Substanz in Hydratform erhalten werden kann, ohne dass sich die Substanz besonders zersetzt.
  • Das neue erfindungsgemäße Verfahren beruht auf dem Befund, dass säurelabile und in Hydratform vorliegende Substanzen durch Verwendung spezifischer Flüssiggase in dem Verfahren unerheblich durch das Verfahren beeinflusst werden. Das Ergebnis sind Teilchen mit einer kleinen Menge an Zersetzungsprodukten.
  • Eine Aufgabe der Erfindung ist somit die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Medikamententeilchen aus säurelabilen und in Hydratform vorliegenden Substanzen, wobei das Verfahren die bei diesem Verfahren eingesetzte Substanz nicht sonderlich negativ beeinflusst.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung der Medikamententeilchen aus säurelabilen und in Hydratform vorliegenden Substanzen durch Einsatz des erfindungsgemäßen Verfahrens.
  • Substanzen, bei denen das erfindungsgemäße Verfahren angewendet werden kann, sind säurelabile Substanzen, Substanzen, die Kristallwasser enthalten, usw.
  • Eine säurelabile Substanz ist definiert als Substanz, die sich zersetzt, wenn sie einer sauren Umgebung ausgesetzt wird.
  • Eine säurelabile Substanz ist in der vorliegenden Anmeldung als Substanz definiert, die beim Einsatz von CO2 als Flüssiggas während der Verarbeitungszeit, gewöhnlich 8 – 24 Std., 0,2% oder mehr Zersetzungsprodukte, bezogen auf das Anfangsgewicht der Substanz, erzeugt, als bei der Verwendung eines der erfindungsgemäßen Flüssiggase erzeugt wird.
  • Dies Substanzen können sein, sind aber nicht eingeschränkt auf pharmazeutische Wirkstoffe, wie Hydrate von Omeprazol, Omeprazol-Mg, Omeprazol-Na, (S)-Omeprazol, (S)-Omeprazol-Mg, (S)-Omeprazol-Na, Formoterolfumarat, usw.
  • Die Flüssiggastechniken, die zur Herstellung des pharmazeutischen Produkts mit dem oder den Wirkstoffen verwendet werden, sind Antilösungsmittel-Techniken, wie SEDS, ASES (Aerosol-Lösungsmittelextraktionssystem), SAS (superkritisches Antilösungsmittel), GAS und PCA (Fällung mit dem komprimierten Fluidum-Anti-Lösungsmittel).
  • Das jeweilige Flüssiggas, das in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffen mit niedrigem Molekulargewicht, Xenon, Dimethylether und Gemischen dieser Gase. Gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffe mit niedrigem Molekulargewicht sind solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Ethan und Propan. Besonders bevorzugt ist Ethan.
  • Die Definition von Flüssiggas in dieser Anmeldung beinhaltet Material in seinem superkritischen und nahezu superkritischen Zustand sowie komprimierte Gase.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Teilchen aus Substanzen, die gegenüber Zersetzung anfällig sind, ist dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden Schritte umfasst:
  • a) Auflösen von der Substanz oder den Substanzen in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln.
  • Die Lösungsmittel, die sich verwenden lassen, sind Alkohole, Ether, Ketone, Ester, Alkane, Halogenide, usw. oder deren Gemische. Beispiele für solche Gemische sind Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, Methylenchlorid, Aceton, Ethylacetat, Ethylether oder deren Gemische. Ebenfalls können andere Lösungsmittel, die als solche oder in Gemischen mit diesen vorstehenden oder dazwischen verwendet werden, Wasser, Ammoniak und Dimethylsulfoxid (DMSO) sein, sind aber nicht darauf eingeschränkt.
  • Lösungsmittel, wie solche, die vorstehend genannt sind, können zu dem Verfahren als Modifikatoren oder Co-Lösungsmittel verwendet werden. Durch Zugabe von Modifikatoren zu dem Verfahren werden die physikalischen Eigenschaften des Flüssiggases verändert. Dies kann beispielsweise zur Veränderung der Löslichkeit von der oder den Substanz(en) oder von dessen oder deren Lösungsmittel(n) in dem Flüssiggas erfolgen. Wenn die Menge Wasser in dem Verfahren höher ist als die maximale Menge zur Gewinnung eines Einzelphasensystems in dem Verfahren, kann ein Modifikator vonnöten sein. Der Modifikator wird mit dem Flüssiggas gemischt, bevor er die Lösung kontaktiert, oder direkt vor dem Kontakt mit dem Flüssiggas mit der Lösung gemeinsam eingebracht. Als Modifikatoren oder Co-Lösungsmittel sollten Alkohole, Ether, Ketone, Ester, Alkane, Halogenide, usw. oder deren Gemische erwähnt werden. Beispiele für solche Modifikatoren oder Co-Lösungsmittel sind Methanol, Methylenchlorid, Essigsäureethylester, Aceton, oder eines der anderen Lösungsmittel, die oben als Beispiele erwähnt sind.
  • Die Substanz wird in einem Lösungsmittel gelöst, dispergiert und/oder solubilisiert, wobei Wasser oft eine der Komponenten (aber nicht nötigerweise) ist. Wenn die gegenüber Zersetzung anfällige Substanz Kristallwasser enthält, wird die als Lösungsmittel verwendete Menge Wasser zu der zum Kristallisieren der Substanz benötigten Menge an Kristallwasser und zur Löslichkeit von Wasser in dem Flüssiggas eingestellt.
  • b) Verwendung der Flüssiggastechnik zur Herstellung der Teilchen, die eine oder mehrere Substanz(en) umfassen.
  • Relevante Beispiele sind in dem experimentellen abschnitt angegeben.
  • Das Produkt, das das oder die erfindungsgemäßen Medikamentensubstanz(en) enthält, kann für pharmazeutische Zwecke, wie therapeutische, prophylaktische und diagnostische Zwecke, verwendet werden.
  • Formulierungen, die auf dieser Erfindung beruhen, können für verschiedene Verabreichungswege, wie durch orale, nasale, rektale, buccale, intraokulare, pulmonäre, transdermale, parenterale Wege, wie intravenöse, subkutane, intramuskuläre Wege, oder als Implantat verwendet werden.
  • Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erzeugten Teilchen können in den pharmazeutischen Formulierungen in der Form eines Feststoffs, Halbfeststoffs, einer flüssigen Dispersion oder Lösungen verwendet werden, die durch die Verwendung gut bekannter pharmazeutischer Techniken, wie durch Mischen Granulieren, Nass- oder Trockenmahlen, Verdichtung, Beschichten usw. hergestellt werden. Die Formulierung kann zudem monolithisch sein, wie Tabletten oder Kapseln, oder in Form von ultiplen Formulierungen vorliegen, die in einer Tablette, Kapsel oder Sachets verabreicht werden.
  • EXPERIMENTELLER ABSCHNITT
  • Materialien und Methoden
  • In diesem Abschnitt werden die Materialien, Analyseverfahren und Herstellungstechniken beschrieben, die in den folgenden Beispielen verwendet werden.
  • MATERIAL
  • Omeprazol-Magnesium-Tetrahydrat (Astra AB, Schweden), (S)-Omeprazol-Magnesium-Trihydrat (Astra AB, Schweden), Formoterolfumarat-Dihydrat (Astra AB, Schweden) wurden als Wirkstoffe verwendet. Ethanol (99,5%), Methanol (99,8%), Ammoniak (33%), Aceton (99,5%) und Wasser wurden als Lösungsmittel verwendet. Kohlendioxid (Nahrungsmittelqualität) und Ethan (99,0%) wurden als Antilösungsmittel (AGA-Gas AB) verwendet.
  • ANALYSE VON TEILCHEN
  • Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC)
  • Die Identifizierung und Quantifizierung der Zersetzungsprodukte erfolgte mit der HPLC-Technik.
  • Die Menge der Zersetzungsprodukte wurde aus den Chromatogrammen als Flächenprozent berechnet. Somit bedeutet 0,2 Flächenprozent, dass die Menge der Zersetzungsprodukte 0,2% des Anfangsgewicht der Substanz betrug.
  • Pulver-Röntgenbeugung (pXRD)
  • Die Kristalleigenschaften des erzeugten Pulvers wurden in einem Röntgen-Pulverdiffraktometer (Siemens D5000, Deutschland untersucht.
  • Fourier-Transformations-Raman (FT-Raman)
  • Die Kristalleigenschaften des erzeugten Pulvers wurden mittels FT-Ramanspektroskopie (FT-Raman, PE2000, UK) untersucht
  • Thermogravimetrie-Analyse (TGA)
  • Die Menge an Kristallwasser in dem produzierten Pulver wurde mittels TGA (Mettler-Toledo TA8000, Schweiz) untersucht.
  • HERSTELLUNG DER TEILCHEN
  • Die Teilchen wurden in einer modofizierten SEDS-Ausrüstung (Bradford Particle Design Limited, UK) aus einer Lösung hergestellt, die die Substanz(en) enthielt.
  • Die Lösung und das Antilösungsmittel wurden in eine Koaxialdüse eingebracht, die sich im Inneren eines Druckgefäßes befand. Unter kontrollierten Druck- und Temperaturbedingungen extrahiert das Antilösungsmittel das Lösungsmittel aus den Lösungströpfchen. Die Konzentration des gelösten Stoffs in den Tröpfchen wird dadurch erhöht, was zu einer raschen Teilchenbildung führt. Die Teilchen wurden in einem Gefäß gesammelt, während das Antilösungsmittel und das extrahierte Lösungsmittel durch einen Staudruckregulator austraten.
  • Die Düse war eine Zweikomponentendüse mit einer Öffnung mit 0,2 mm Durchmesser. In der Zweikomponentendüse gelangt das superkritische Fluidum durch den inneren Bereich, während die Lösung durch den äußeren Bereich gelangt.
  • Beispiel 1. Omeprazol-Magnesium-Tetrahydrat
  • Omeprazol-Magnesium wurde in Ethanol in einem Ultraschallbad gelöst. Nach dem Auflösen wurde Wasser oder Ammoniak langsam zur Lösung gegeben. Mehrere Zusammensetzungen der Omeprazol-Lösung wurden in verschiedenen Experimenten verwendet (Tabelle 1).
  • Tabelle 1
    Figure 00110001
  • Die Lösung (mehrere Zusammensetzungen) wurde zusammen mit dem Antilösungsmittel (Kohlendioxid oder Ethan) in der Koaxialdüse unter kontrollierter Temperatur und kontrolliertem Druck eingebracht (Tabelle 2).
  • Tabelle 2
    Figure 00110002
  • Die aus einer Lösung mit Ethanol und Ammoniak (33%) als Lösungsmittel hergestellten Teilchen (Zusammensetzungen 1-1 und 1-3 in Tabelle 1) wurden als Omeprazol-Magnesium-Tetrahydrat kristallisiert, wenn Ethan als Antilösungsmittel verwendet wurde (pXRD, TGA, FT-Raman). Die Zersetzungsprodukte machten 0,2 Flächenprozent in Probe 1-lb und 1-3b (HPLC) aus.
  • Wenn Ethanol und Wasser als Lösungsmittel (Zusammensetzung 1-2 und 1-4 in Tabelle 1) verwendet wurden, kristallisierte das Material noch als Omeprazol-Magnesium-Tetrahydrat aus, wenn Ethan als Antilösungsmittel verwendet wurde (pXRD, TGA FT-Raman). Die Zersetzungsprodukte machten 0,2 Flächenprozent in 1-2b und 0,1 Flächenprozent in 1-4b aus (HPLC).
  • Bei der Verwendung von Kohlendioxid als Antilösungsmittel bestanden die produzierten Teilchen aus wasserfreiem Omeprazol (Zusammensetzung 1-1 und 1-3 in Tabelle 1) (pXRD, TGA, FT-Raman). Die Zersetzungsprodukte machten 0,5 Flächenprozent in 1-1a und 0,4 Flächenprozent bei 1-3a aus (HPLC).
  • Die Mengen der Zersetzungsprodukte sind in der Tabelle 2 zusammengefasst.
  • Die Experimente zeigen eindeutig, dass durch Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens ein besseres Produkt (d.h. eine geringere Menge an Zersetzungsprodukten) mit Ethan als Antilösungsmittel erhalten wird.
  • Beispiel 2. (S)-Omeprazol-Magnesium-Trihydrat
  • (S)-Omeprazol-Magnesium wurde in Ethanol in einem Ultraschallbad gelöst. Nach dem Auflösen wurde Wasser langsam zu der Lösung gegeben. Eine Zusammensetzung der s-Omeprazol-Magnesium-Lösung wurde in den Experimenten verwendet (Tabelle 3).
  • Tabelle 3
    Figure 00120001
  • Die Lösung wurde zusammen mit dem Antilösungsmittel (Kohlendioxid oder Ethan) in der Koaxialdüse unter kontrollierter Temperatur und kontrolliertem Druck eingebracht (Tabelle 4).
  • Tabelle 4
    Figure 00130001
  • Die aus einer Lösung mit Ethanol und Wasser als Lösungsmittel hergestellten Teilchen wurden als (S)-Omeprazol-Magnesium-Hydrat kristallisiert, wenn Ethan als Antilösungsmittel verwendet wurde (pXRD, FT-Raman). Die Probe 2-1b enthielt Befunden zufolge etwa 3,4 Mol hartes gebundenes Wasser (TGA). Das Muster des Gewichtsverlusts legt nahe, dass die Probe kristallin ist. Die Zersetzungsprodukte in 2-1b machten 0,3 Flächenprozent aus (HPLC).
  • Die erzeugten Teilchen, die Kohlendioxid als Antilösungsmittel verwendeten, waren amorph. Die Analyse zeigt keinen Kristallgehalt in der Probe 2-1a (pXRD, FT-Raman). Das Muster des Gewichtsverlusts legt nahe, dass die Probe amorph ist (TGA). Die Zersetzungsprodukte machten 2,1 Flächenprozent bei 2-1a aus (HPLC).
  • Die Menge der Zersetzungsprodukte ist in der Tabelle 4 zusammengefasst.
  • Die Experimente zeigen eindeutig, dass durch Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens ein besseres Produkt mit Ethan als Antilösungsmittel erhalten wird.
  • Beispiel 3. Formoterolfumarat-Dihydrat
  • Formoterolfumarat wurde in Methanol in einem Ultraschallbad gelöst. Nach dem Auflösen wurde das Wasser langsam zu der Lösung gegeben. Mehrere Zusammensetzungen der Formoterolfumarat-Lösung wurden in verschiedenen Experimenten verwendet (Tabelle 5).
  • Tabelle 5
    Figure 00140001
  • Die Lösung (mehrere Zusammensetzungen) wurde zusammen mit dem Antilösungsmittel (Kohlendioxid oder Ethan) in der Koaxialdüse unter kontrollierter Temperatur und kontrolliertem Druck eingebracht (Tabelle 6).
  • Tabelle 6
    Figure 00140002
  • Die aus einer Lösung mit Methanol und Wasser als Lösungsmittel hergestellten Teilchen (Zusammensetzungen 3-1 und 3-2 in Tabelle 5) wurden als Formoterolfumarat-Dihydrat kristallisiert, wenn Ethan als Antilösungsmittel verwendet wurde (pXRD, TGA). Die Zersetzungsprodukte machten 0,07 Gew.% in 3-1b und 0,11 Gew.% in 3-2b aus (HPLC).
  • Bei der Verwendung von Kohlendioxid als Antilösungsmittel enthielten die in Experiment 3-1a produzierten Teilchen amorphes Formoterolfumarat (Zusammensetzung 3-1 in Tabelle 5). Das Experiment 3-2a führte zu einem Gemisch von Formoterolfumarat-Dihydrat und Formoterolfumarat-Anhydrat B (Zusammensetzung 3-2 in Tabelle 5) (pXRD, TGA). Die Zersetzungsprodukte machten 0,26 Gew.% in 3-1a und 0,22 Gew.% bei 3-2a aus (HPLC).
  • Die Mengen der Zersetzungsprodukte sind in der Tabelle 6 zusammengefasst.
  • Die Experimente zeigen klar, dass durch Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens ein besseres Produkt mit Ethan als Antilösungsmittel erhalten wird.

Claims (7)

  1. Verfahren zur Herstellung von Medikamententeilchen durch Verwendung eines technischen Flüssiggasverfahrens, gekennzeichnet durch das Anwenden der Flüssiggastechnik auf eine in Hydratform vorliegende säurelabile Substanz, wobei das Flüssiggas ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff mit niedrigem Molekulargewicht und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Xenon, Dimethylether und einem beliebigen Gemisch dieser Gase.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die gegenüber Zersetzung anfällige säurelabile Substanz ein Hydrat von Omeprazol, dessen Magnesium- oder Natriumsalz ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die gegenüber Zersetzung anfällige säurelabile Substanz ein Hydrat von (S)-Omeprazol, dessen Magnesium-, Natrium- oder Kaliumsalz ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die gegenüber Zersetzung anfällige säurelabile Substanz ein Hydrat von Formoterolfumarat ist.
  5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoff mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Ethan ist.
  6. Verwendung eines Flüssiggases, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff mit niedrigem Molekulargewicht und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Xenon, Dimethylether und einem beliebigen Gemisch dieser Gase, bei der Herstellung von säurelabilen und in Hydratform vorliegenden Medikamententeilchen durch ein technisches Flüssiggasverfahren.
  7. Medikamententeilchen einer säurelabilen Substanz in Hydratform, die gegenüber Zersetzung anfällig ist, wenn sie einem technischen Flüssiggasverfahren unterworfen wird, wobei die Teilchen durch ein Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche erhalten werden.
DE69920945T 1998-11-23 1999-11-22 Verfahren zur herstellung von arzneistoffpartikeln Expired - Lifetime DE69920945T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

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