DE69920263T2

DE69920263T2 - Troxerutin mit hohem trihydroxy-ethyl-rutosidegehalt und verfahren zur herstellung

Info

Publication number: DE69920263T2
Application number: DE69920263T
Authority: DE
Inventors: Cyril Estanove; François PRUVOST
Original assignee: NEGMA TOUSSUS LE NOBLE LAB; Laboratories Negma SA
Current assignee: NEGMA TOUSSUS LE NOBLE LAB; Laboratories Negma SA
Priority date: 1998-12-11
Filing date: 1999-12-10
Publication date: 2005-09-29
Anticipated expiration: 2019-12-11
Also published as: ES2229795T3; CA2354574C; CN1331697A; EP1137653B1; SK7822001A3; RU2242478C2; CN1196709C; CZ20011998A3; JP2003505338A; ZA200105072B; PL348200A1; CA2354574A1; FR2787111A1; DE69920263D1; ATE276265T1; EP1137653A1; BR9916130A; US6855697B1; HUP0104689A2; IL143660A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Präparat mit hohem Gehalt an 7,3',4'-Trihydroxyethylrutosid mit erhöhter Benetzbarkeit, eine an 7,3',4'-Trihydroxyethylrutosid angereicherte pharmazeutische Zusammensetzung auf der Basis von Troxerutin, die verbesserte Löslichkeit aufweist, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
7,3',4'-Trihydroxyethylrutosid ist der Hauptbestandteil von Troxerutin, eine Zusammensetzung, die als Therapeutikum zur Behandlung von mit venolymphatischer Insuffizienz in Zusammenhang stehenden Symptomen (schwere Beine, Schmerzen, anfängliche Unruhe der Beine beim Hinlegen) und zur Behandlung von Anzeichen des Auftretens von Hämorrhoiden verwendet wird. Troxerutin setzt sich aus einem Gemisch mehrerer Derivate der Klasse der Flavonoide, genauer gesagt mehrerer hydroxyethylierter Derivate von Rutosid (oder Rutin) zusammen. Die zuvor genannten therapeutischen Indikationen lassen sich auf die venotonischen und gefäßschützenden Eigenschaften von Troxerutin zurückführen. Studien, die am Tier und am Menschen durchgeführt worden waren, zeigten, dass Hydroxyethylrutoside den Venentonus tatsächlich erhöhen und die Durchlässig keit der Kapillaren herabsetzen.
Das Patent FR-5072 M beschreibt ein Troxerutin, das ein Gemisch aus Trihydroxyethylrutosid und Tetrahydroxyethylrutosid umfasst und Kapillarfestigkeit verstärkende Eigenschaften aufweist, die für die Behandlung von durch Probleme im Bereich der Mikroblutzirkulation ausgelösten Krankheiten nützlich sind. Dieses Troxerutin wird ausgehend von Rutosid und Ethylencarbonat in der Hitze und in Gegenwart eines Katalysators hergestellt. Das Patent US-A-3.420.815 beschreibt ein ähnliches Verfahren, das darin besteht, Ethylenoxid in Gegenwart einer Base mit Rutin umzusetzen, woraufhin Kristallisation bewirkt wird. Gemäß diesem Patent setzt sich diese Reaktion fort, wobei sich nacheinander die mono-, di-, tri- und tetrahydroxyethylierten Derivate von Rutin bilden, die nach Destillation unter reduziertem Druck und Trocknung isoliert werden. Eine Variante dieses Verfahrens, beschrieben im Patent FR-A-2.267.327, ermöglicht die Herstellung von 7-Mono-β-hydroxyethylrutosid, das eine vergleichbare Aktivität der Regulierung der Kapillardurchlässigkeit und der Verstär kung der Kapillarfestigkeit durch Umsetzen von Ethylenoxid und Rutosid in Gegenwart eines Komplexbildners aufweist.
Das durch auf dem Gebiet der Erfindung übliche Verfahren hergestellte und gegenwärtig zu therapeutischen Zwecken üblicherweise eingesetzte Troxerutin umfasst im Allgemeinen etwa 80 bis 85 % des trihydroxyethylierten Derivats (7,3',4'-Trihydroxyethylrutosid), etwa 8 bis 10 % des tetrahydroxyethylierten Derivats (5,7,3',4'-Tetrahydroxyethylrutosid) und 4 bis 5 % des dihydroxyethylierten Derivats (7,4'-Dihydroxyethylrutosid), wobei sich der Rest aus den Derivaten 7,3',4'- und 7,5',4'-Trihydroxyethylisoquercitrin-3-glucosid und 7,4'-Dihydroxyethylkämpferol-3-rutinosid zusammensetzt. Das durch die herkömmlichen Verfahren hergestellte Troxerutin wird in Wasser nur schwer benetzt, was zu äußerst hohen Auflösungszeiten führt und bei der Herstellung von Therapeutika, die in Form von Pulvern für Lösungen verabreicht werden sollen, sowie für die rasche, spontane Zubereitung dieser Lösungen seitens der Benutzer, für die diese pharmazeutischen Mittel bestimmt sind, einen Nachteil darstellt.
Die seitens der Anmelderin unternommenen Arbeiten ermöglichten zu zeigen, dass es möglich ist, ein Troxerutin mit erhöhtem Gehalt an 7,3',4'-Trihydroxyethylrutosid herzustellen, und dass dieses Präparat (nachfolgend aufgrund seines hohen Gehalts an 7,3',4'-Trihydroxyethylrutosid als "angereichertes Troxerutin" bezeichnet) den besten Kompromiss zwischen den physikochemischen Eigenschaften (Benetzbarkeit in Wasser) und pharmakodynamischer Aktivität (konstante Pharmakokinetik, umfassend die Bindungen zu Plasmaproteinen, und rheologische Eigenschaften) darstellt.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist demnach insbesondere ein angereichertes Troxerutin mit einem Mindestgehalt von 92 Gew.-% an 7,3',4'-Trihydroxyethylrutosid und mit einer in Minuten ausgedrückten Benetzbarkeit von unter 10 Minuten, wenn die Benetzbarkeit in einem Versuch gemessen wird, der darin besteht, dass die Zeit gemessen wird, die 3,5 g eines Pulvers dieses angereicherten Troxerutins benötigen, um von der Oberfläche eines 100 ml Wasser mit einer auf 20 °C stabil gehaltenen Temperatur enthaltenden Becherglases zu verschwinden, wenn dieses Pulver aus angereichertem Troxerutin auf die Oberfläche des Wassers im Becherglas gegossen wird, und mit einer mittleren Benetzbarkeit von unter 100 Sekunden, wenn diese Benetzbarkeit in einem Versuch gemessen wird, der darin besteht, dass die Zeit gemessen wird, die dieses angereicherte Troxerutin benötigt, um durch in einem Behälter, beispielsweise einem Becherglas, enthaltenes Wasser mit einer auf 20 °C gehaltenen Temperatur benetzt zu werden, wenn dieses angereicherte Troxerutin in Form von Karotten der Größe 2 mit einer Höhe von 3 mm und einem Gewicht von 63 ± 2 mg auf die Oberfläche des Wassers aufgelegt werden.
Die zuvor durchgeführte Kompaktierung kann durch jede beliebige, geeignete Vorrichtung erfolgen, beispielsweise in einer Vorrichtung zur Herstellung von Kapseln (Gelkapseln).
Die Erfindung betrifft angereichertes Troxerutin, umfassend zumindest 92 Gew.-% an 7,3',4'-Trihydroxyethylrutosid, maximal 5 Gew.-% an 5,7,3',4'-Tetrahydroxyethylrutosid und maximal 4 Gew.-% an 7,4'-Dihydroxyethylrutosid, und insbesondere angereichertes Troxerutin vom zuvor beschrieben Typ, das einen reduzierten Gehalt an 5,7,3',4'-Tetrahydroxyethylrutosid (maximal 5 Gew.-%) und an 7,4'-Dihydroxyethylrutosid (maximal 4 Gew.-%) enthält.
Ziel der Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff angereichertes Troxerutin mit zumindest 92 Gew.-% 7,3',4'-Trihydroxyethylrutosid, wobei dieser Wirkstoff auch maximal 5 Gew.-% an 5,7,3',4'-Tetrahydroxyethylrutosid und maximal 4 Gew.-% an 7,4'-Dihydroxyethylrutosid enthalten kann, wobei diese pharmazeutischen Zusammensetzungen interessante Eigenschaften, die ihre pharmazeutische Wirksamkeit verbessern, und gute Eigenschaften in Bezug auf Benetzbarkeit und Löslichkeit in Wasser aufweisen.
Insbesondere betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die erhöhte Löslichkeit und hohe Auflösungsgeschwindigkeit aufweisen, auf der Basis von angereichertem Troxerutin zusammen mit einem für dessen orale Verabreichung geeigneten Arzneimittelträger – beispielsweise mit einem entsprechenden Gewicht an Mannit – mit einer Auflösungszeit von unter 140 Sekunden, wenn die Zeit in einem Versuch gemessen wird, der darin besteht, dass 7,25 g Körnchen in ein 200 ml Wasser enthaltendes 250-ml-Becherglas (Kragendurchmesser 78 mm, Höhe 95 mm) gegossen werden (Raumtemperatur etwa 20 °C, Rühren mit einem Magnetrührstäbchen mit den Maßen 35 × 6,5 mm, Geschwindigkeit 4 des Geräts (IKAMAG)) und die Zeit für das Auflösen der Körnchen gemessen wird.
Weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von angereichertem Troxerutin mit erhöhter Benetzbarkeit in hoher Ausbeute.
Das Herstellungsverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung besteht darin, Rutin in der Hitze mit einem Überschuss an Ethylenoxid in Gegenwart einer Base in Wasser umzusetzen, woraufhin Kristallisation in einem Alkohol bewirkt wird, und dieses Verfahren unterscheidet sich darin, dass das Reaktionsmedium so eingeengt wird, dass im Kristallisationsmedium ein Wassergehalt unter 8 %, vorzugsweise zwischen 1 und 6 %, erzielt wird.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung erfolgt die Kristallisation in einem Alkohol, der aus Methanol und Isopropanol, entweder allein oder als Gemisch, ausgewählt ist, bei einer Temperatur bei Abschluss der Kristallisation zwischen 35 und 15 °C. Es ist besonders vorteilhaft, die Kristallisation unter Auswahl eines Temperaturabnahmeprofils durchzuführen, das an die Kristallisationskinetik des trihydroxyethylierten Derivats im Vergleich zu den di- und tetrahydroxyethylierten Derivaten von Rutosid angepasst ist. Tatsächlich ermöglichen die Verfahrensbedingungen gemäß dem Verfahren der Erfindung, unter Anwendung einer raschen Temperaturabnahme und eines festgelegten Verhältnisses der Lösungsmittel die bevorzugte Ausfällung des trihydroxyethylierten Derivats zu bewirken und die Ausfällung der tetra- und dihydroxyethylierten Derivate einzuschränken, wodurch die Endkonzentration im Medium nicht ausreicht, um deren Kristallisation zu ermöglichen.
Wie zuvor angegeben muss die Geschwindigkeit der Temperaturabnahme in industriellen Anwendungen hoch sein, vorzugsweise über etwa 20 °C pro Stunde, noch bevorzugter bei 30 °C pro Stunde, liegen.
Die dem Reaktionsmedium zugesetzte Base kann aus Natrium- oder Kaliumhydroxid oder aus Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Calciumcarbonat ausgewählt sein.
So wird ein angereichertes Troxerutin erhalten, umfassend zumindest 92 Gew.-% an 7,3',4'-Trihydroxyethylrutosid, maximal 5 Gew.-% an 5,7,3',4'-Tetrahydroxyethylrutosid und maximal 4 Gew.-% an 7,4'-Dihydroxyethylrutosid. Vorzugsweise liegt der Gehalt an 7,4'-Dihydroxyethylrutosid zwischen 1 und 3 Gew.-%, während der Gehalt an 5,7,3',4'-Tetrahydroxyethylrutosid vorzugsweise zwischen 2 und 4 Gew.-% liegt.
Es ist von Vorteil, dass das angereicherte Troxerutin der Erfindung zumindest 93 Gew.-% an 7,3',4'-Trihydroxyethylrutosid, 2 bis 3,5 Gew.-% an 5,7,3',4'-Tetrahydroxyethylrutosid und 1,7 bis 2,5 Gew.-% an 7,4'-Dihydroxyethylrutosid umfasst. Wie zuvor erwähnt kann es gewisse Spuren an Derivaten 7,3',4'- und 7,5',4'-Trihydroxyethylisoquercitrin-3-glucosid und 7,4'-Dihydroxyethylkämpferol-3-rutinosid enthalten.
Das angereicherte Troxerutin gemäß der vorliegenden Erfindung enthält zumindest 92 Gew.-% 7,3',4'-Trihydroxyethylrutosid, wie zuvor angegeben. Es kann auch das Isomer enthalten, das sich aus 5,7,4'-Trihydroxyethylrutosid zusammensetzt, das mittels geläufiger Analyseverfahren nicht leicht vom obigen Isomer zu unterscheiden ist. In der vorliegenden Beschreibung ist man übereingekommen, dass die Bezeichnung 7,3',4'-Trihydroxyethylrutosid, sofern notwendig, das zweite Isomer mit einschließt. Gleichfalls kann die Bezeichnung 7,4'-Dihydroxyethylrutosid gegebenenfalls das Isomer 7,3'-Dihydroxyethylrutosid mit einschließen.
Das gemäß der Erfindung hergestellte angereicherte Troxerutin, das die zuvor angegebenen Konzentrationen an Derivaten von di-, tri- und tetrahydroxyethyliertem Rutosid aufweist, besitzt interessante Eigenschaften. Insbesondere weist das angereicherte Troxerutin der Erfindung eine gute Benetzbarkeit in Wasser und im Vergleich mit herkömmlichen Troxerutinen eine verbesserte Aggregationshemmung von Erythrozyten auf.
Die ex vivo durchgeführten Studien an menschlichem Blut zeigten, dass die Aggregationshemmung von Erythrozyten in Gegenwart von Tri- oder Tetrahydroxyethylrutosiden signifikant verbessert war und dass das trihydroxyethylierte Derivat eine bessere Wirksamkeit aufweist als das tetrahydroxyethylierte Derivat. Dieser Unterschied in Bezug auf die Wirksamkeit wurde durch die besseren Eigenschaften des angereicherten Troxerutin gemäß der Erfindung (Gehalt an Trihydroxyethylrutosid etwa 95 %) im Vergleich zu im Handel erhältlichen Troxerutinen (Gehalt etwa 84 %) bestätigt. Das Interesse an einer Reduktion der Aggregation von Erythrozyten liegt darin, dass dadurch eine Reduktion der Viskosität des gesamten Bluts erreicht wird, und folglich eine bessere Fließfähigkeit des Bluts. Diese Eigenschaft zeigt sich in einer Steigerung des Venenrückflusses und der Fließgeschwindigkeit in der Mikrozirkulation. (Steigerung der Dichte der durchströmten Kapillaren).
Die Benetzbarkeit des gemäß der Erfindung hergestellten, angereicherten Troxerutins wurde mit jener der im Handel erhältlichen Troxerutine verglichen, die etwa 84 trihydroxyethyliertes Derivat, etwa 8 % tetrahydroxyethyliertes Derivat und etwa 4 dihydroxyethyliertes Derivat von Rutosid enthalten, wobei sich die übrigen Prozent aus den bereits erwähnten hydroxyethylierten Derivaten von Isoquercitrin-3-glucosid und Kämpferol-3-rutinosid zusammensetzen.
3,5 g an zu testendem angereichertem Troxerutin werden in ein 100 ml Wasser enthaltendes 250-ml-Becherglas (mit niedriger Form) gegossen, wobei die Temperatur des Wassers auf jene des Laboratoriums (auf etwa 20 °C) stabilisiert wird. Zu Beginn des Tests wird die Temperatur gemessen, und die Zeit wird gemessen, die erforderlich ist, bis das angereicherte Troxerutin zur Gänze benetzt ist, d.h. bis es zur Gänze auf den Boden des Becherglases absinkt.
Die nachstehende Tabelle gibt die erforderliche Zeit an, um eine Dispersion nahe 100 % zu erreichen, gemessen an drei Proben eines angereicherten Troxerutins der Erfindung und von im Handel erhältlichen Troxerutinen. Jeder Test wurde unter Aufrechterhaltung der Temperatur der wässrigen Lösung auf 20 °C ohne Rühren durchgeführt.
Vergleichstabelle
Weiters wird das angereicherte Troxerutin in Form einer Pulverkarotte der Größe 2 mit einer Höhe von 3 mm und einem Gewicht von 63 ± 3 mg auf die Oberfläche eines 100 ml Wasser enthaltenden 80-ml-Becherglases aufgelegt. Zu Beginn des Tests wird die Temperatur des Wassers gemessen, und die Zeit wird gemessen, die erforderlich ist, bis das angereicherte Troxerutin zur Gänze benetzt ist, d.h. bis es seine Farbe zur Gänze verändert.
Die nachstehende Tabelle gibt die Zeit im Mittel an, die erforderlich ist, um angereichertes Troxerutin der Erfindung in Karottenform und im Handel erhältliches Troxerutin in Karottenform zu benetzen.
Die Ergebnisse der zwei obigen Tests zeigen, dass sich das angereicherte Troxerutin der Erfindung von den Troxerutinen, die als Referenz dienen, durch eine eindeutig verbesserte Benetzbarkeit unterscheiden.
Die an den pharmazeutischen Zusammensetzungen auf der Basis von angereichertem Troxerutin gemäß der vorliegenden Erfindung durchgeführte Studie zeigte, dass die untersuchten rheologischen Eigenschaften im Wesentlichen von den hohen Konzentrationen an 7,3',4'-Trihydroxyethylrutosid, d.h. zumindest 92 %, abhängen; die In-vitro-Studien zeigten eine Verbindung zwischen den Phänomenen Theologischer Korrektur (Verbesserung der Aggregationskinetik und der Disaggregationskonstanten der Erythrozyten) und der Konzentration an 7,3',4'-Trihydroxyethylrutosid auf.
Darüber hinaus wurde festgestellt, dass das angereicherte Troxerutin der Erfindung weniger stark mit den Plasmaproteinen assoziiert ist, was das Risiko medikamentöser Wechselwirkung einschränkt. Dieser Vorteil ist im Fall von älteren Patienten von noch viel größerer Bedeutung, bei denen die Einnahme mehrerer verschiedener Medikamente häufig vorkommt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzung auf der Basis von angereichertem Troxerutin weisen, insbesondere unter den folgenden Bedingungen, eine bessere Löslichkeit auf.
Es wird ein Gemisch aus beispielsweise folgenden Komponenten wird hergestellt:
500 g zu testendes angereichertes Troxerutin, 500 g Mannit und 0,035 g Natriumsaccharinat. Die Komponenten werden vermischt und mit einem Ethanol/Wasser-Gemisch granuliert.
Die erhaltenen Körnchen werden im Trockenschrank getrocknet. Die trockenen Körnchen werden auf einem Gitter kalibriert, dessen nominaler Maschendurchmesser 800 μm beträgt, und anschließend werden 35,71 g Orangenaroma zugesetzt. Zum Homogenisieren wird dies 5 Minuten lang vermischt. 7,25 g Körnchen werden in ein 200 ml Wasser enthaltendes 250-ml-Becherglas (Kragendurchmesser 78 mm, Höhe 95 mm) gegossen (Raumtemperatur etwa 20 °C, Rühren mit einem Magnetrührstäbchen mit den Maßen 35 × 6,5 mm, Geschwindigkeit 4 des Geräts (IKA-MAG)). Die für die Solubilisierung der Körnchen erforderliche Zeit wird gemessen.
ERGEBNISSE
Für das Endprodukt, das mit dem angereicherten Troxerutin der Erfindung hergestellt wurde, kann eine bedeutende Verbesserung der Löslichkeit festgestellt werden. Die pharmazeutischen Endzusammensetzungen auf der Basis angereicherten Troxerutins erfordern gleichfalls weniger große Volumen an Benetzungsflüssigkeit, um die für die Granulation erforderlichen Vorgänge durchzuführen, wenn das Produkt schließlich in Form von Körnchen vorhanden sein muss. Von 150 g Wasser, um 1000 g eines Präparats auf der Basis herkömmlichen Troxerutins und ein ähnliches Gewicht an Mannit zu benetzen, kann die Menge auf weniger als 100 g Wasser herabgesetzt werden, um dieselbe Menge der Zusammensetzung gemäß der Erfindung auf der Basis von gereinigtem Troxerutin zu benetzen.
ERGEBNISSE
Die folgenden Beispiele dienen als nähere Veranschaulichung der Erfindung, ohne den Schutzumfang einzuschränken. Sofern nicht anders angegeben sind alle Teile und Prozentsätze in Bezug auf das Gewicht angegeben.
Beispiel 1
100 g Rutin werden in der Hitze, bei etwa 75 °C, mit 28 g Ethylenoxid in 100 ml Wasser, ergänzt mit 1,1 g Soda, behandelt, und das Reaktionsgemisch wird etwa 6 Stunden lang gerührt. Der Reaktion folgt eine HPLC, und das Ende der Reaktion wird nachgewiesen, wenn die relativen Anteile der di-, tri- und tetrahydroxyethylierten Derivate von Rutosid 4 %, 88 % bzw. 7 bis 8 % betragen. Das Medium wird dann durch Zusatz von Schwefelsäure angesäuert, um vorhandene Base zu neutralisieren.
Das wässrige Medium wird unter reduziertem Druck (etwa 2·10⁴ Pa) bei einer Temperatur zwischen 60 und 70 °C so eingeengt, dass die Wasserkonzentration im Endkristallisationsmedium etwa 2 % beträgt.
Das Konzentrat wird in 240 ml Methanol aufgenommen und anschließend filtriert, um die gebildeten Salze zu entfernen. Der Lösung werden 220 ml Isopropanol zugesetzt, und nach Kontrolle des Wassergehalts wird zu einer 8-stündigen Kristallisation übergegangen, wobei die Temperatur im Laufe der ersten zwei Stunden von 65 °C auf 25 °C herabgesetzt und während der folgenden 6 Stunden zwischen 25 und 20 °C gehalten wird.
So werden 89,4 g (Ausbeute 80 %) Troxerutin erhalten, die 92 % trisubstituiertes Derivat, 4 % tetrasubstituiertes Derivat und 3 % disubstituiertes Derivat enthalten, wobei sich der Rest aus den bereits erwähnten hydroxyethylierten Derivaten von Isoquercitrin-3-glucosid und Kämpferol-3-rutinosid zusammensetzt.
Beispiel 2
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, wobei sich die Kristallisation im Laufe von 3 bis 4 Stunden vollzieht, während derer die Temperatur von 65 °C auf 30 °C herabgesetzt wird, und anschließend wird die Temperatur etwa 2 Stunden lang zwischen 30 und 25 °C gehalten.
So werden 87,2 g (Ausbeute 78 %) Troxerutin erhalten, die 93 % trisubstituiertes Derivat, 3,5 % tetrasubstituiertes Derivat und 2,5 % disubstituiertes Derivat enthalten, wobei sich der Rest aus den selben Derivaten wie zuvor zusammensetzt.
Beispiel 3
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, wobei jedoch die wässrige Lösung vor der Filtration zuerst über lonenaustauscherharz vom stark kationischen Typ und danach vom stark anionischen Typ geschickt wird. Das Medium wird anschließend so eingeengt, dass der Wassergehalt auf einen Wert zurückgebracht wird, der etwa 5,2 % im Endmedium entspricht.
Das Konzentrat wird in 800 ml Methanol aufgenommen, und der Lösung werden 30 ml Isopropanol zugesetzt. Die Kristallisation erfolgt wie zuvor beschrieben im Laufe von 2 Stunden, wobei die Temperatur am Ende der Kristallisation 1 Stunde lang zwischen 25 und 15 °C gehalten wird.
So werden 84,2 g (Ausbeute 75 %) Troxerutin erhalten, die 95 % trisubstituiertes Derivat, 2,8 % tetrasubstituiertes Derivat und 1,7 % disubstituiertes Derivat enthalten, wobei sich der Rest aus denselben Derivaten wie zuvor zusammensetzt.

Claims

Angereichertes Troxerutin mit einem Mindestgehalt von 92 Gew.-% an 7,3',4'-Trihydroxyethylrutosid, zwischen 2 und 4 Gew.-% an 5,7,3',4'-Tetrahydroxyethylrutosid und zwischen 1 und 3 Gew.-% an 7,4'-Dihydroxyethylrutosid und mit einer in Minuten ausgedrückten Benetzbarkeit von unter 10 Minuten, wenn die Benetzbarkeit in einem Versuch gemessen wird, der darin besteht, dass die Zeit gemessen wird, die 3,5 g eines Pulvers dieses angereichteren Troxerutins benötigen, um von der Oberfläche eines 100 ml Wasser mit einer auf 20 °C stabil gehaltenen Temperatur enthaltenden Becherglases zu verschwinden, wenn dieses Pulver von angereichtertem Troxerutin auf die Oberfläche des Wassers im Becherglas gegossen wird, und mit einer Benetzbarkeit von unter 100 Sekunden, wenn die Benetzbarkeit in einem Versuch gemessen wird, der darin besteht, dass die Zeit gemessen wird, die dieses angereicherte Troxerutin benötigt, um durch in einem Behälter enthaltenes Wasser mit einer auf 20 °C gehaltenen Temperatur benetzt zu werden, wenn dieses angereicherte Troxerutin in Form von Karotten der Größe 2 mit einer Höhe von 3 mm und einem Gewicht von 63 ± 2 mg auf die Oberfläche des Wassers aufgelegt werden.
Angereichertes Troxerutin, dadurch gekennzeichnet, dass es zumindest 92 Gew.-% 7,3',4'-Trihydroxyethylrutosid, zwischen 2 und 4 Gew.-% 5,7,3',4'-Tetrahydroxyethylrutosid und zwischen 1 und 3 Gew.-% 7,4'-Dihydroxyethylrutosid umfasst.
Angereichertes Troxerutin nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an 7,3',4'-Trihydroxyethylrutosid 93 Gew.-% oder mehr beträgt.
Angereichertes Troxerutin nach einem der Ansprüche 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass es zumindest 93 Gew.-% 7,3',4'-Trihydroxyethylrutosid, 2 bis 3,5 Gew.-% 5,7,3',4'-Tetrahydroxyethylrutosid und 1,7 bis 2,5 Gew.-% 7,4'-Dihydroxyethylrutosid umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die angereichertes Troxerutin nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zusammen mit einem pharmazeutischen Arzneimittelträger enthält, vorzugsweise zur oralen Verabreichung.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5 mit erhöhter Löslichkeit und hoher Auflösungsgeschwindigkeit auf der Basis von angereichertem Troxerutin zusammen mit einem für dessen orale Verabreichung geeigneten Arzneimittelträger mit einer Auflösungszeit von unter 140 Sekunden, wenn die Zeit in einem Versuch gemessen wird, der darin besteht, dass 7,25 g Körnchen in ein 200 ml Wasser enthaltendes 250-ml-Becherglas (Kragendurchmesser 78 mm, Höhe 95 mm) gegossen werden (Temperatur im Innenraum um die 20 °C, Rühren mit einem Magnetrührstäbchen mit den Maßen 35 × 6,5 mm, Geschwindigkeit 4 des Geräts (IKAMAG)) und die Zeit für das Auflösen der Körnchen gemessen wird.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem Anteil an 7,3',4'-Trihydroxyethylrutosid aus angereichertem Troxerutin besteht, worin der 7,3',4'-Trihydroxyethylrutosid-Anteil zumindest 92 Gew.-% beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das angereicherte Troxerutin eine Zusammensetzung aufweist, die jener in einem der Ansprüche 2 bis 4 entspricht.
Verwendung von angereichertem Troxerutin nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mit venolymphatischer Insuffizienz im Zusammenhang stehenden Symptomen (schwere Beine, Schmerzen, anfängliche Unruhe der Beine beim Hinlegen) und zur Behandlung von Anzeichen des Auftretens von Hämorrhoiden.
Verfahren zur Herstellung von Troxerutin, das zumindest 92 Gew.-% 7,3',4'-Trihydroxyethylrutosid, zwischen 2 und 4 Gew.-% 5,7,3',4'-Tetrahydroxyethylrutosid und zwischen 1 und 3 Gew.-% 7,4'-Dihydroxyethylrutosid umfasst, das darin besteht, dass Rutin unter Wärmezufuhr mit einem Überschuss an Ethylenoxid in Gegenwart einer Base in Wasser umgesetzt wird, woraufhin Kristallisation in einem Alkohol bewirkt wird, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsmedium so eingeengt wird, dass im Kristallisationsmedium ein Wassergehalt zwischen 1 und 8 % erzielt wird.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Wassergehalt zwischen 1 % und 6 % beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Kristallisationslösungsmittel Methanol oder Isopropanol – entweder allein oder als Gemisch – ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Kristallisation 1 bis 2 Stunden lang mit einer Geschwindigkeit der Temperaturabnahme von über etwa 20 °C pro Stunde durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Kristallisation bei einer Temperatur zwischen 35 und 15 °C erfolgt.