DE60101476T2

DE60101476T2 - Stabiles gabapentin, das mehr als 20 ppm chlor enthält

Info

Publication number: DE60101476T2
Application number: DE60101476T
Authority: DE
Inventors: Claude Singer; Gideon Pilarski; Michael Pesachovich; Edi Schwartz
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2000-06-16
Filing date: 2001-06-15
Publication date: 2004-05-27
Anticipated expiration: 2021-06-16
Also published as: TR200302296T4; EP1289364A4; US20020061931A1; EP1289364B1; DE60101476D1; CA2410867A1; AU2001268426A1; DK1289364T3; EP1289364A1; DE1289364T1; PT1289364E; WO2001097612A1; ATE255891T1; CA2410867C; ES2193008T1; ES2193008T3; IL153398A0; US6531509B2

Description

Querverweis zu verwandten Anmeldungen
Diese Erfindung bezieht sich auf die PCT-Anmeldung Nr. WO 98/28255, eingereicht am 2. Juli 1998, deren Inhaber ebenfalls der Inhaber der vorliegenden Erfindung ist. Diese Erfindung beansprucht ebenso die Priorität der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/211,967, eingereicht am 16. Juni 2001.
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge von Gabapentin und seinen Derivaten in Verbindung mit wirksamen Trägern enthält. Genauer betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung und ein Verfahren zur Herstellung von reinem und stabilem Gabapentin, das mehr als 20 ppm Chloridion enthält.
Hintergrund der Erfindung
Gabapentin ist 1-(Aminomethyl)-1-cyclohexanessigsäure, das die chemische Struktur der Formel I aufweist:
Gabapentin wird für die Behandlung von Gehirnerkrankungen wie z.B. Epilepsie, Ohnmachtsanfälle, Hypokinesie und Schädeltraumata verwendet. Das US-Patent Nr. 4,024,175 von Satzinger et al. offenbart, daß Gabapentin der Formel (I) hypothermale und in einigen Fällen narkoseverstärkende oder sedierende Eigenschaften sowie Schutzwirkung gegen Cardiozol-Krampf in Tieren zeigt. Schließlich wurde für Gabapentin gezeigt, daß es insbesondere bei der Behandlung von geriatrischen Patienten nützlich ist. Daher bestand ein Bedarf für die Herstellung von reinem und stabilem Gabapentin.
Das US-Patent Nr. 6,054,482 von Augart et al. offenbart, daß die Zubereitung und Langzeitlagerung von Gabapentin mehrere Probleme aufwirft, da (i) die Verbindungen während der Zubereitung ohne ersichtlichen Grund beachtliche Variationen aufweisen und (ii) die Langzeitlagerung sogar von sehr reinem Gabapentin unterschiedliche Stabilitäten bei fortschreitend langen Lagerungszeiten aufwies. Augart offenbart des weiteren, daß sich während der Zubereitung und Lagerung von Gabapentin die toxische Lactamverbindung der Formel (II)
bildet. Da das Lactam eine höhere Toxizität als Gabapentin aufweist, sollte nach Augart das Vorliegen davon in Gabapentin begrenzt, wenn nicht ausgeschlossen werden. Um die Lactambildung zu bekämpfen und Produktstabilität zu liefern, unterstreicht Augart die Bedeutung (i) von einem Gabapentin-Rohmaterial auszugehen, das 0,5% oder weniger des entsprechenden Lactams enthält, (ii) das Überschreiten von 20 ppm durch das Anion einer Mineralsäure in der Zusammensetzung zu unterbinden und (iii) einen besonders ausgewählten Hilfsstoff zu verwenden, der der Gabapentinstabilität nicht entgegensteht.
Nach Augart hatten die folgenden Hilfsstoffe (oder Arzneistoffträger) keinen bemerkbaren Einfluß auf die Stabilität von Gabapentin und wurden als solche als verträgliche Hilfsstoffe für die Verwendung mit Gabapentin gelehrt: Hydroxypropylmethylzellulose, Polyvinylpyrrolidon, Crospovidon, Poloxamer 407, Poloxamer 188, Natrium-Stärke-Glycolat, Copolyvidon, Maisstärke, Cyclodextrin, Lactose, Talkum sowie Copolymere von Dimethylaminomethacrylsäure und neutralem Methacrylsäureester.
Im Gegensatz dazu offenbart Augart, daß die folgenden Hilfsstoffe die Stabilität von Gabapentin verringern und vermieden werden sollten: modifizierte Maisstärke, Croscarmelose-Natrium, Glycerol-Behensäureester, Methacrylsäurecopolymere (Typ A und C), Anionenaustauscher, Titandioxid und Silicagele, wie z.B. Aerosil 200.
Zusammensetzung und Verfahren, wie von Augart offenbart sind industriell unpraktikabel und technisch unnötig. Es konnte jetzt gezeigt werden, daß Augarts Vertrauen darauf, das Anion einer Mineralsäure so zu halten, daß es 20 ppm nicht überschreitet, unangebracht war. Demzufolge können Gabapentin und pharmazeutische Formulierungen von Gabapentin so hergestellt und aufbewahrt werden, daß sie anfänglich nicht mehr als 0,5% des Lactams enthalten und daß sogar nach einem Jahr der Lagerung bei 25°C und 60% Feuchtigkeit in der Atmosphäre die Umwandlung von Gabapentin in sein entsprechendes Lactam 0,2 Gew.-% des Gabapentins nicht übersteigt. Das heißt, für Gabapentin und pharmazeutische Formulierungen des Gabapentins wurde gezeigt, daß sie stabil sind, auch wenn solche Formulierungen Augarts Anforderungen (ii) und (iii) nicht erfüllen.
Die besondere, von Augart offenbarte Mineralsäure ist Salzsäure (Spalte 3, Zeilen 61–63, Spalte 5, Zeilen 24–29; Beispiele 1 und 2). Die Beschreibung besagt insbesondere:
Die aktiven Materialien nach Formel (I) [einschließlich Gabapentin] müssen als hochaufgereinigte, nicht derivatisierte freie Aminosäuren, z.B. durch Ionenaustausch aus dem entsprechenden Hydrochlorid hergestellt werden. Der Anteil der verbleibenden Hydrochloridbeimischungen sollte hierbei 20 ppm nicht übersteigen (Spalte 5, Zeilen 24–29).
20 ppm an Gabapentinhydrochlorid entspricht ungefähr 3 ppm an Chloridion aufgrund des höheren Molekulargewichts von Gabapentin.
Augarts Ansprüche fordern Gabapentin mit "weniger als 20 ppm des Anions einer Mineralsäure", z.B. Chlorid.
Zusammenfassung der Erfindung
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine pharmazeutisch wirksame Menge an Gabapentin enthält, die mehr als 20 ppm eines Anions einer Mineralsäure aufweist und wobei welche anfänglich weniger als 0,5 Gew.-% eines entsprechenden Lactams aufweist und nach einem Jahr der Lagerung bei 25°C und 60% Luftfeuchte die Umwandlung von Gabapentin in dessen entsprechendes Lactam 0,2 Gew.-% des Gabapentins nicht übersteigt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenso die Verwendung von Gabapentin mit mehr als 20 ppm des Anions einer Mineralsäure, wobei anfänglich weniger als 0,5% eines entsprechenden Lactams enthalten sind und wobei nach Lagerung für ein Jahr bei 55°C und 60% Luftfeuchte die Umwandlung von Gabapentin in dessen entsprechendes Lactam 0,2 Gew.-% des Gabapentins nicht übersteigt, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, z.B. für die Behandlung von Gehirnerkrankungen.
Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Der Gegenstand der Erfindung wird jetzt anhand bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung noch ausführlicher beschrieben.
Wie anhand der beispielhaften Ausführungsformen 1–16 beschrieben wird, kann Gabapentin aus dem Hydrochloridsalz von Gabapentin (Gabapentinhydrochlorid} hergestellt werden, und das Gabapentin in der aufgereinigten Form kann mehr als 20 ppm des Chloridions in der Zusammensetzung enthalten, gemessen anhand der Menge des Chloridions in der Zusammensetzung.
Die beispielhaften Ausführungsformen 17–19 beschreiben Formulierungen von Gabapentin, die unterschiedliche Mengen an Chloridion enthalten, von denen einige größer als 20 ppm und einige geringer sind, wobei alle anfänglich weniger als 0,5% Lactam enthalten und nach einem Jahr der Lagerung bei 25°C und 60% Luftfeuchtigkeit die gemessene Umwandlung von Gabapentin in dessen entsprechendes Lactam 0,2 Gew.-% des Gabapentins nicht übersteigt.
Allgemein bekannte Hilfsstoffe (auch als Arzneiträgerstoffe bezeichnet), welche in einer Gabapentinformulierung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, können z.B. modifizierte Maisstärke, Croscarmelose-Natrium, Titandioxid und Silicagele, wie z.B. Aerosil 200, umfassen. Hydroxypropylmethylzellulose, Polyvinylpyrrolidon, Crospovidon, Poloxamer 407, Poloxamer 188, Natrium-Stärke-Glycolat, Copolyvidon, Maisstärke, Cyclodextrin, Lactose, Talkum, Copolymere von Dimethylaminomethacrylsäure und neutralem Methacrylsäureester können ebenso verwendet werden. Die Liste der Hilfsstoffe ist keine erschöpfende Liste und das Verwenden jedes bekannten Hilfsstoffs, der sich vergleichbar zu den hierin aufgezählten verhalten würde, wäre innerhalb des Umfangs der beanspruchten Erfindung.
Mehrere spezielle repräsentative Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden im folgenden ausführlich beschrieben.
In den untenstehenden Beispielen wird die Chloridion-Konzentration nach irgendeinem allgemein bekannten Verfahren, wie z.B. durch Titration mit AgNO₃, mit einer pH-Elektrode oder durch Chromatographie gemessen.
BEISPIEL 1
Die folgenden Ausgangsmaterialien wurden verwendet:
A) Zubereitung von Rohgabapentin
Gabapentinhydrochlorid wurde in 130 ml wasserfreiem Isopropanol bei 25°C durch Mischen gelöst. Als nächstes wurden 1,1 g an Aktivkohle zugegeben, und die Suspension wurde auf 40°C erhitzt und bei dieser Temperatur für 2 Stunden gehalten. Die Suspension wurde dann bei 40°C filtriert, und der Filterkuchen wurde zweimal mit zusätzlich jeweils 15 ml an Isopropanol gewaschen. Die Waschfraktionen wurden zu der bereits abgetrennten Lösung von Gabapentinhydrochlorid in Isopropanol zugegeben. Die Lösung wurde im Vakuum (ungefähr 10 mm Hg) bis zu einem konstanten Gewicht zur Trockene konzentriert. Die Temperatur des Heizbads wurde (maximal) bei 35°C während dieses Vorgangs gehalten. Danach wurden 245 ml Ethylacetat zu dem trockenen Rückstand des Gabapentinhydrochlorids zugegeben und die Lösung wurde gemischt. Nach einer halben Stunde des Mischens bei 25°C wurde eine Menge von 19,5 g Tributylamin während der folgenden 30 Minuten zugegeben. Das Mischen wurde für zusätzliche 2 Stunden bei der gleichen Temperatur fortgesetzt.
Die Gabapentinbase, die während dieses Vorgangs gebildet wurde, wurde durch Filtration von der Suspension abgetrennt. Der Filterkuchen wurde mit 23 ml Ethylacetat und 23 ml Methanol gewaschen, was das Rohgabapentin ergab.
B) Gabapentinaufreinigung
Die folgenden Ausgangsmaterialien wurden verwendet:
Feuchtes, gemäß der Stufe A zubereitetes Rohgabapentin wurde in 52,5 ml Methanol für 14 Stunden bei ungefähr 25°C suspendiert und gerührt. Danach wurde das feste Gabapentin von der Suspension durch Filtration abgetrennt. Der Filterkuchen wurde zweimal mit 15 ml Methanol gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet, was reines Gabapentin ergab. Die Ausbeute war 72%.
In Bezug auf den Chloranion-Gehalt des wie oben zubereiteten Gabapentins wurden folgende Daten erhalten: TABELLE 1 Anion-Gehalt und pH-Werte nach dem Aufschlämmen in Methanol
Das gemäß dieser Vorgehensweise aufgereinigte Gabapentin enthält weniger als 0,5% Lactam, wie per HPLC gegen Standard gemessen. Nach einem Jahr der Lagerung bei 25°C und 60% relativer Luftfeuchte übersteigt die Umwandlung des Gabapentins in dessen entsprechendes Lactam 0,2 Gew.-% des Gabapentins nicht.
Für eine bessere Kontrolle des pH-Wertes von reinem Gabapentin wurden verschiedene basische Mittel zugegeben. Einige Beispiele für zugegebene basische Mittel werden in den folgenden Beispielen gegeben.
BEISPIEL 2
Die folgenden Ausgangsmaterialien wurden verwendet:
Das feuchte Rohgabapentin (wie in Stufe 1A) wurde in 52,5 ml Methanol für 14 Stunden suspendiert bei 25°C und gerührt. Tributylamin wurde zu der Suspension zugegeben. Nach 14 Stunden des Rührens wurde das feste Gabapentin von der Suspension durch Filtration abgetrennt. Der Filterkuchen wurde dann zweimal mit jeweils 15 ml Methanol gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet, was reines Gabapentin mit einer Ausbeute von 87%, einem pH-Wert von 7,15 und einem Chloranion-Gehalt von 50 ppm lieferte. So zubereitetes Gabapentin enthält weniger als 0,5 Gew.-% Lactam, und nach einem Jahr der Lagerung bei 25°C und 60% relativer Luftfeuchte kann beobachtet werden, daß die Umwandlung von Gabapentin in dessen entsprechendes Lactam 0,2 Gew.-% nicht übersteigt.
BEISPIEL 3
Die folgenden Ausgangsmaterialien wurden verwendet:
Das feuchte Rohgabapentin (wie in Beispiel 1, Stufe A) wurde in 52,5 ml Methanol für 14 Stunden suspendiert und bei 25°C gehalten. Natriummethoxid wurde zu der Suspension zugegeben. Nach 14 Stunden des Rührens wurde das feste Gabapentin durch Filtrieren von der Suspension abgetrennt. Der Filterkuchen wurde dann zweimal mit 15 ml Methanol gewaschen, dann unter Vakuum getrocknet, was reines Gabapentin mit einer Ausbeute von 85%, einem pH-Wert von 6,8 und einem Chloranion-Gehalt von 50 ppm lieferte. Das so zubereitete Gabapentin enthielt weniger als 0,5 Gew.-% des Lactams, und nach einem Jahr der Lagerung bei 25°C und 60% relativer Luftfeuchte kann beobachtet werden, daß die Umwandlung von Gabapentin in dessen entsprechendes Lactam 0,2 Gew.% des Gabapentins nicht übersteigt.
Es sollte beachtet werden, daß die Lösungsmittel und die Basen, die in Beispiel 1A verwendet wurden, nicht ohne gleichen sind. Außerdem sollte beachtet werden, daß in den Beispielen 4–9 reines Gabapentin immer wie in Beispiel 1B zubereitet wurde und daß die Ergebnisse (Cl^–-Gehalt und Ausbeute) sich auf reines Gabapentin beziehen.
BEISPIEL 4
Die folgenden Ausgangsmaterialien wurden verwendet:
Bei diesem Beispiel wurde Gabapentinhydrochlorid in 130 ml wasserfreiem Isopropanol bei 25°C gelöst. Dann wurden 1,1 g an Aktivkohle zugegeben, und die Suspension wurde auf 40°C erhitzt und bei dieser Temperatur für 2 Stunden gehalten. Die Suspension wurde bei 40°C gefiltert und der Filterkuchen wurde dann zweimal gewaschen, jedesmal mit zusätzlichen 15 ml Isopropanol. Die Waschfraktionen wurden zu der bereits abgetrennten Lösung des Gabapentinhydrochlorids in Isopropanol zugegeben. Nach einer halben Stunde des Mischens bei 25°C wurden 19,5 g Tributylamin über eine halbe Stunde zugegeben, und das Mischen wurde für 2 Stunden bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Die gebildete Gabapentinbase wurde von der Suspension durch Filtrieren abgetrennt und mit 23 ml Methanol gewaschen, was Rohgabapentin ergab. Nach dem Aufschlämmen, wie in Beispiel 1B, wurde reines Gabapentin mit einer Ausbeute von 58,8% und einem Chloridanion-Gehalt von 7 ppm Cl^– erhalten.
So zubereitetes Gabapentin enthielt weniger als 0,5 Gew.-% Lactam, und nach einem Jahr der Lagerung bei 25°C und 60% relativer Luftfeuchte kann beobachtet werden, daß die gefundene Umwandlung des Gabapentins in dessen entsprechendes Lactam 0,2 Gew.-% des Gabapentins nicht übersteigt.
BEISPIEL 5
Die folgenden Ausgangsmaterialien wurden verwendet:
Gabapentinhydrochlorid wurde in 130 ml wasserfreiem Isopropanol bei 25°C durch Mischen gelöst, dann wurden 1,1 g Aktivkohle zugegeben, und die Suspension wurde auf 40°C erhitzt und für 2 Stunden bei 40°C gehalten. Die Suspension wurde bei 40°C filtriert, und der Filterkuchen wurde zweimal mit jeweils zusätzlich 15 ml Isopropanol gewaschen. Die Waschfraktionen wurden zu der bereits abgetrennten Lösung von Gabapentinhydrochlorid in Isopropanol zugegeben. Die Lösung wurde bis zu einem konstanten Gewicht zur Trockene im Vakuum (ungefähr 10 mm Hg) konzentriert. Die Temperatur des Heizbads wurde während dieses Vorgangs bei maximal 35°C gehalten. Als nächstes wurden 245 ml Ethylacetat zu dem trockenen Rückstand von Gabapentinhydrochlorid zugegeben und mit dem Mischen wurde begonnen. Nach einer halben Stunde Mischen bei 25°C wurde eine Menge von 28,3 g Trihexylamin über eine halbe Stunde hinzugegeben, und das Mischen wurde für weitere 2 Stunden bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Die gebildete Gabapentinbase wurde von der Suspension durch Filtration abgetrennt. Der Filterkuchen wurde mit 23 ml Ethylacetat und 23 ml Methanol gewaschen, was Rohgabapentin ergab. Nach dem Aufschlämmen wie in Beispiel 1B wurde reines Gabapentin mit einer Ausbeute von 75% und einen Chloridanion-Gehalt von 213 ppm erhalten.
BEISPIEL 6
Die folgenden Ausgangsmaterialien wurden verwendet:
Gabapentinhydrochlorid wurde in 130 ml wasserfreiem Isopropanol bei 25°C durch Mischen gelöst, dann wurden 1,1 g Aktivkohle zugegeben, und die Suspension wurde auf 40°C erhitzt und für 2 Stunden bei 40°C gehalten. Die Suspension wurde bei 40°C filtriert, und der Filterkuchen wurde zweimal mit jeweils zusätzlich 15 ml Isopropanol gewaschen. Die Waschfraktionen wurden zu der bereits abgetrennten Lösung von Gabapentinhydrochlorid in Isopropanol zugegeben. Die Lösung wurde bis zu einem konstanten Gewicht zur Trockene im Vakuum (ungefähr 10 mm Hg) konzentriert. Die Temperatur des Heizbads wurde während dieses Vorgangs bei maximal 35°C gehalten. Als nächstes wurden 245 ml Ethylacetat zu dem trockenen Rückstand von Gabapentinhydrochlorid zugegeben und mit dem Mischen wurde begonnen. Nach einer halben Stunde Mischen bei 25°C wurden 15 g Tripropylamin über eine halbe Stunde hinzugegeben, und das Mischen wurde für weitere 2 Stunden bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Die gebildete Gabapentinbase wurde von der Suspension durch Filtration abgetrennt. Der Filterkuchen wurde mit 23 ml Ethylacetat und 23 ml Methanol gewaschen, was Rohgabapentin ergab. Nach einem Aufschlämmverfahren wie in Beispiel 1B wurde aufgereinigtes Gabapentin mit einer Ausbeute von 68,0% und einen Chloridanion-Gehalt von 142 ppm erhalten.
BEISPIEL 7
Die folgenden Ausgangsmaterialien wurden verwendet:
Gabapentinhydrochlorid wurde in 130 ml wasserfreiem Isopropanol bei 25°C durch Mischen gelöst, dann wurden 1,1 g Aktivkohle zugegeben, und die Suspension wurde auf 40°C erhitzt und für 2 Stunden bei 40°C gehalten. Die Suspension wurde bei 40°C filtriert, und der Filterkuchen wurde zweimal mit zusätzlich 15 ml Isopropanol gewaschen. Die Waschfraktionen wurden zu der bereits abgetrennten Lösung von Gabapentinhydrochlorid in Isopropanol zugegeben. Die Lösung wurde bis zu einem konstanten Gewicht zur Trockene im Vakuum (ungefähr 10 mm Hg) konzentriert. Die Temperatur des Heizbads wurde während dieses Vorgangs bei einer maximalen Temperatur von 35°C gehalten. Als nächstes wurden 245 ml Acetonitril zu dem trockenen Rückstand von Gabapentinhydrochlorid zugegeben und mit dem Mischen wurde begonnen. Nach einer halben Stunde Mischen bei 25°C wurde eine Menge von 19,5 g Tributylamin über 30 Minuten hinzugegeben, und das Mischen wurde für weitere 2 Stunden bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Die gebildete Gabapentinbase wurde von der Suspension durch Filtration abgetrennt. Der Filterkuchen wurde mit 23 ml Acetonitril und 23 ml Methanol gewaschen, was Rohgabapentin ergab. Nach dem Aufschlämmen wie in Beispiel 1B wurde aufgereinigtes Gabapentin mit einer Ausbeute von 67,8% und einen Chloridanion-Gehalt von 142 ppm erhalten.
BEISPIEL 8
Die folgenden Ausgangsmaterialien wurden verwendet:
Gabapentinhydrochlorid wurde in 130 ml wasserfreiem Isopropanol bei 25°C durch Mischen gelöst, dann wurden 1,1 g Aktivkohle zugegeben, und die Suspension wurde auf 40°C erhitzt und für 2 Stunden bei 40°C gehalten. Die Suspension wurde bei 40°C filtriert, und der Filterkuchen wurde zweimal mit zusätzlich 15 ml Isopropanol gewaschen. Die Waschfraktionen wurden zu der bereits abgetrennten Lösung von Gabapentinhydrochlorid in Isopropanol zugegeben. Die Lösung wurde bis zu einem konstanten Gewicht zur Trockene im Vakuum (ungefähr 10 mm Hg) konzentriert. Die Temperatur des Heizbads wurde während dieses Vorgangs bei maximal 35°C gehalten. Als nächstes wurden 245 ml Dimethylcarbonat zu dem trockenen Rückstand von Gabapentinhydrochlorid zugegeben und mit dem Mischen wurde begonnen. Nach einer halben Stunde Mischen bei 25°C wurde eine Menge von 19,5 g Tributylamin über eine halbe Stunde hinzugegeben, und das Mischen wurde für weitere 2 Stunden bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Die gebildete Gabapentinbase wurde von der Suspension durch Filtration abgetrennt. Der Filterkuchen wurde mit 23 ml Dimethylcarbonat und 23 ml Methanol gewaschen, was Rohgabapentin ergab. Nach dem Aufschlämmen wie in Beispiel 1B wurde aufgereinigtes Gabapentin mit einer Ausbeute von 57,9% und einen Anion-Gehalt von 142 ppm erhalten.
BEISPIEL 9
Die folgenden Ausgangsmaterialien wurden verwendet:
Gabapentinhydrochlorid wurde in 130 ml wasserfreiem Isopropanol bei 25°C durch Mischen gelöst, dann wurden 1,1 g Aktivkohle zugegeben, und die Suspension wurde auf 40°C erhitzt und für 2 Stunden bei 40°C gehalten. Die Suspension wurde bei 40°C filtriert, und der Filterkuchen wurde zweimal mit jeweils zusätzlich 15 ml Isopropanol gewaschen. Die Waschfraktionen wurden zu der bereits abgetrennten Lösung von Gabapentinhydrochlorid in Isopropanol zugegeben. Die Lösung wurde bis zu einem konstanten Gewicht zur Trockene im Vakuum (ungefähr 10 mm Hg) konzentriert. Die Temperatur des Heizbads wurde während dieses Vorgangs bei maximal 35°C gehalten. Als nächstes wurden 245 ml Isopropylacetat zu dem trockenen Rückstand von Gabapentinhydrochlorid zugegeben und mit dem Mischen wurde begonnen. Nach einer halben Stunde Mischen bei 25°C wurde eine Menge von 19,5 g Tributylamin über eine halbe Stunde hinzugegeben, und das Mischen wurde für weitere 2 Stunden bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Die gebildete Gabapentinbase wurde von der Suspension durch Filtration abgetrennt. Der Filterkuchen wurde mit 23 ml Isopropylacetat und 23 ml Methanol gewaschen, was Rohgabapentin ergab. Nach dem Aufschlämmen wie in Beispiel 1B wurde aufgereinigtes Gabapentin mit einer Ausbeute von 57,9% und einen Anion-Gehalt von 142 ppm erhalten.
BEISPIEL 10
(Die Neutralisationsreaktion wie in Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß das Aufschlämmen in Methanol durch eine Kristallisierung in Methanol ersetzt wird.)
Das folgende Ausgangsmaterial wurde verwendet:
Das Rohgabapentin (Stufe 1A) wurde in 180 ml Methanol bei 25°C suspendiert. Die Suspension wurde während dem Mischen auf 55°C erhitzt, als das Gabapentin gelöst wurde. Die Lösung wurde dann langsam für eine Stunde auf 25°C gekühlt. Bei 25°C wurde die Lösung auf ein Volumen von 50 ml konzentriert. Die Suspension wurde für 12 Stunden bei 25°C gerührt. Nach 12 Stunden wurde das feste Gabapentin von der Suspension durch Filtrieren abgetrennt. Der Filterkuchen wurde zweimal mit 12 ml Methanol gewaschen, dann unter Vakuum getrocknet, was aufgereinigtes Gabapentin ergab (Ausbeute: 72%). Im Anschluß wurden die Cl^–-Gehalte des Gabapentins und die pH-Werte ermittelt und in Tabelle 2 wie folgt tabellarisch angeordnet: TABELLE 2 Aniongehalt und pH-Werte für die Kristallisation in Methanol
Für eine bessere Kontrolle des pH-Wertes von aufgereinigtem Gabapentin wurden verschiedene basische Mittel zugegeben. Einige Beispiele von zugegebenen basischen Mitteln sind in den folgenden Beispielen angegeben.
BEISPIEL 11
Die folgenden Ausgangsmaterialien wurden verwendet:
Das Rohgabapentin wurde in 180 ml Methanol bei 25°C suspendiert. Die Suspension wurde dann unter Mischen auf 55°C erhitzt, als Gabapentin gelöst wurde. Tributylamin wurde zu der Lösung zugegeben, und die Lösung wurde langsam während einer Stunde auf eine Temperatur von 25°C gekühlt. Bei 25°C wurde die Lösung auf ein Volumen von 50 ml konzentriert. Die Suspension wurde für 12 Stunden bei 25°C gerührt. Nach 12 Stunden wurde das feste Gabapentin von der Suspension durch Filtrieren abgetrennt. Der Filterkuchen wurde zweimal mit 12 ml Methanol gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet, was aufgereinigtes Gabapentin mit einer Ausbeute von 81,4%, einen pH-Wert von 7,25 und einen Chloranion-Gehalt von 35 ppm ergab.
So zubereitetes Gabapentin enthielt weniger als 0,5 Gew.-% Lactam, und nach einem Jahr der Lagerung bei 25°C und 60% relativer Luftfeuchte überschreitet die Umwandlung von Gabapentin zu seinem entsprechenden Lactam 0,2 Gew.-% des Gabapentins nicht.
BEISPIEL 12
Die folgenden Ausgangsmaterialien wurden verwendet:
Das Rohgabapentin wurde in 180 ml Methanol bei 25°C suspendiert. Die Suspension wurde dann unter Mischen auf 55°C erhitzt, als Gabapentin gelöst wurde. Natriummethoxid wurde zu der Lösung zugegeben, und die Lösung wurde langsam während einer Stunde auf eine Temperatur von 25°C gekühlt. Bei 25°C wurde die Lösung auf ein Volumen von 50 ml konzentriert. Die Suspension wurde für 12 Stunden bei 25°C gerührt. Nach 12 Stunden wurde das feste Gabapentin von der Suspension durch Filtrieren abgetrennt. Der Filterkuchen wurde zweimal mit 12 ml Methanol gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet, was aufgereinigtes Gabapentin mit einer Ausbeute von 81,4%, einen pH-Wert von 7,08 und einen Anion-Gehalt von 20 ppm ergab.
So zubereitetes Gabapentin enthielt weniger als 0,5 Gew.-% Lactam, und nach einem Jahr der Lagerung bei 25°C und 50% relativer Luftfeuchte blieb die Menge an Lactam weniger als 0,5 Gew.-%. Nach einem Jahr der Lagerung bei 25°C und 60% relativer Luftfeuchte zeigte sich, daß die Umwandlung von Gabapentin zu seinem entsprechenden Lactam 0,2 Gew.-% des Gabapentins nicht überstieg.
BEISPIEL 13
Die folgenden Ausgangsmaterialien wurden verwendet:
Das Rohgabapentin wurde in 180 ml Methanol bei 25°C suspendiert. Die Suspension wurde dann unter Mischen auf 55°C erhitzt, als Gabapentin gelöst wurde. Natriumbicarbonat wurde zu der Lösung zugegeben, und die Lösung wurde langsam während einer Stunde auf eine Temperatur von 25°C gekühlt. Bei 25°C wurde die Lösung auf ein Volumen von 50 ml konzentriert. Die Suspension wurde für 12 Stunden bei 25°C gerührt. Nach 12 Stunden wurde das feste Gabapentin von der Suspension durch Filtrieren abgetrennt. Der Filterkuchen wurde zweimal mit 12 ml Methanol gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet, was aufgereinigtes Gabapentin mit einer Ausbeute von 72,4%, einem pH-Wert von 7,28 und einem Anion-(Cl^–-)Gehalt von 20 ppm ergab.
So zubereitetes Gabapentin enthielt weniger als 0,5 Gew.-% Lactam und nach einem Jahr der Lagerung bei 55°C und 50% relativer Luftfeuchte blieb die Menge an Lactam weniger als 0,5 Gew.-%. Nach einem Jahr der Lagerung bei 25°C und 60% relativer Luftfeuchte zeigte sich, daß die Umwandlung von Gabapentin zu seinem entsprechenden Lactam 0,2 Gew.-% des Gabapentins nicht überstieg.
BEISPIEL 14
Die folgenden Ausgangsmaterialien wurden verwendet:
Das Rohgabapentin wurde in 180 ml Methanol bei 25°C suspendiert. Die Suspension wurde dann unter Mischen auf 55°C erhitzt, als Gabapentin gelöst wurde. Tetramethylammoniumhydroxid wurde zu der Lösung zugegeben, und die Lösung wurde langsam während einer Stunde auf eine Temperatur von 25°C gekühlt. Bei 25°C wurde die Lösung auf ein Volumen von 50 ml konzentriert. Die Suspension wurde für 12 Stunden bei 25°C gerührt. Nach 12 Stunden wurde das feste Gabapentin von der Suspension durch Filtrieren abgetrennt. Der Filterkuchen wurde zweimal mit 12 ml Methanol gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet, was aufgereinigtes Gabapentin mit einer Ausbeute von 75,8%, einem pH-Wert von 7,03 und einem Anion-Gehalt von Cl^– von 20 ppm ergab.
So zubereitetes Gabapentin enthielt weniger als 0,5 Gew.-% Lactam.
BEISPIEL 15
Die folgenden Ausgangsmaterialien wurden verwendet:
Das Rohgabapentin wurde in 180 ml Methanol bei 25°C suspendiert. Die Suspension wurde dann unter Mischen auf 55°C erhitzt, als Gabapentin gelöst wurde. Tetrabutylammoniumhydroxid wurde zu der Lösung zugegeben, und die Lösung wurde langsam während einer Stunde auf eine Temperatur von 25°C gekühlt. Bei 25°C wurde die Lösung auf ein Volumen von 50 ml konzentriert. Die Suspension wurde für 12 Stunden bei 25°C gerührt. Nach 12 Stunden wurde das feste Gabapentin von der Suspension durch Filtrieren abgetrennt. Der Filterkuchen wurde zweimal mit 12 ml Methanol gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet, was aufgereinigtes Gabapentin mit einer Ausbeute von 77,6%, einem pH-Wert von 7,22 und einem Anion- (Cl^–-) Gehalt von 20 ppm ergab.
BEISPIEL 16
Die folgenden Ausgangsmaterialien wurden verwendet:
Das Rohgabapentin wurde in 180 ml Methanol bei 25°C suspendiert. Die Suspension wurde dann unter Mischen auf 55°C erhitzt, als Gabapentin gelöst wurde. Natriumtetraborat wurde zu der Lösung zugegeben, und die Lösung wurde langsam während einer Stunde auf eine Temperatur von 25°C gekühlt. Bei 25°C wurde die Lösung auf ein Volumen von 50 ml konzentriert. Die Suspension wurde für 12 Stunden bei 25°C gerührt. Nach 12 Stunden wurde das feste Gabapentin von der Suspension durch Filtrieren abgetrennt. Der Filterkuchen wurde zweimal mit 12 ml Methanol gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet, was aufgereinigtes Gabapentin mit einer Ausbeute von 75%, einem pH-Wert von 7,17 und einem Anion-Gehalt (Cl^–) von 10 ppm ergab.
BEISPIEL 17
Die folgende Gabapentin-Tablettenformulierung wird unter Verwendung von Gabapentin, das Chloridionen im Bereich von 5–40 ppm und einen pH-Wert im Bereich vom 6,84–7,04 gemäß Beispiel 1 aufweist, zubereitet. Das folgende Material wird verwendet:
Vereinige Maisstärke, Zellulose und Gabapentin zusammen in einem Mischer und mische für 2–4 Minuten. Gib Wasser zu dieser Mischung hinzu und mische für zusätzliche 1–3 Minuten. Das resultierende Gemisch wird auf Platten bzw. Schalen verteilt und in einem Heißluftherd bei 45–55°C getrocknet, bis ein Feuchtigkeitsniveau von 1 bis 2% erhalten wird. Das getrocknete Gemisch wird dann gemahlen und dann zu der Mahlmischung zurückgegeben, und das Gesamte wird für zusätzliche 4–5 Minuten vermengt. Gepreßte Tabletten mit 150 mg, 375 mg und 750 mg werden unter Verwendung geeigneter Preßwerkzeuge aus dem Gesamtgemisch gebildet.
Die Formulierung ist so bemessen, daß sie weniger als 0,5% Lactam enthält und daß nach einem Jahr der Lagerung bei 25°C und 60% Luftfeuchte gezeigt werden kann, daß die Umwandlung von Gabapentin in dessen entsprechendes Lactam 0,2 Gew.-% des Gabapentins nicht übersteigt.
BEISPIEL 18
Gabapentin nach Beispiel 2 (das einen Chloridion-Gehalt von 50 ppm und einem pH-Wert von 7,15 aufweist) wird für die Formulierung von Tabletten wie in Beispiel 17 verwendet, außer daß die Maisstärke in jeder Probe durch einen der folgenden Hilfsstoffe ersetzt wird: Quellstärke, Croscarmelose-Natrium, Kieselgel, Titandioxid, Talk, modifizierte Maisstärke und Maisstärke.
Es wird anfänglich gemessen, daß die resultierende Gabapentin-Tablette jeder Probe 0,5 Gew.-% eines entsprechenden Lactams, mehr als 50 ppm Chloridanion und einen pH-Wert oberhalb von 6,8 aufweist. Die Tablette wird für ein Jahr bei 25°C und 60% Luftfeuchte gelagert und es wird beobachtet, daß die Zunahme der Lactamkonzentration 0,2 Gew.-% nicht übersteigt.
BEISPIEL 19
Beispiel 18 wird wiederholt, außer daß Gabapentin nach Beispiel 4, welches 7 ppm Chloridion aufweist, für das Formulieren der Tabletten verwendet wird. Von der resultierenden Gabapentin-Tablette jeder Probe wird anfänglich gemessen, daß sie 0,5 Gew.-% Lactam und ungefähr 7 ppm Chloridanion aufweist. Die Tablette wird für ein Jahr bei 55°C und 50% Luftfeuchte gelagert und es wird beobachtet, daß die Zunahme der Lactamkonzentration 0,2 Gew.-% nicht übersteigt.
Beispiele 17–19 zeigen, daß im Gegensatz zu Augarts Offenbarung die Anwesenheit von Anionen einer Mineralsäure in einer Menge größer als 20 ppm die Stabilität von Gabapentin nicht nachteilig beeinflußt, wenn es für ein Jahr bei 25°C und 60% Luftfeuchte gelagert wird. Die Beispiele zeigen ebenso, daß die gemäß der Erfindung zubereiteten Formulierungen unabhängig von der Art des Hilfsstoffs, der verwendet wurde, angemessene Stabilität aufwiesen.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, welche Gabapentin umfaßt und anfänglich weniger als 0,5 Gew.-% eines entsprechenden Laktams enthält, wobei nach einem Jahr der Lagerung bei 25°C und 60% Luftfeuchte die Umwandlung von Gabapentin in dessen entsprechendes Laktam 0,2 Gew.% des Gabapentins nicht übersteigt, dadurch gekennzeichnet, daß das Gabapentin mehr als 20 ppm eines Anions einer Mineralsäure aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche weiterhin wenigstens einen Hilfsstoff umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei wenigstens ein Hilfsstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus modifizierter Maisstärke, Glycerol-Behensäureester, Croscarmelose-Natrium, Methacrylsäurecopolymeren (Typen A und C), Anionenaustauschern, Titandioxid, Silicagelen, Hydroxypropylmethylzellulose, Polyvinylpyrolidon, Crospovidon, Poloxamer 407, Poloxamer 188, Natrium-Stärke-Glycolat, Copolyvidon, Maisstärke, Cyclodextrin, Lactose, Talkum, Copolymeren von Dimethylaminomethacrylsäure und neutralem Methacrylsäureester.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das Anion einer Mineralsäure ein Halogenid ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Menge des Anions einer Mineralsäure 100 ppm nicht übersteigt.
Verwendung von Gabapentin, welches weniger als 0,5% des entsprechenden Laktams enthält, wobei nach einem Jahr der Lagerung bei 25°C und 60% Luftfeuchte die Umwandlung von Gabapentin in dessen entsprechendes Laktam 0,2 Gew.-% des Gabapentins nicht übersteigt, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß das Gabapentin mehr als 20 ppm eines Anions einer Mineralsäure aufweist.
Verwendung von Gabapentin nach Anspruch 6, wobei die Menge des Anions einer Mineralsäure 100 ppm nicht übersteigt.
Verwendung von Gabapentin, welches mehr als 20 ppm eines Anions einer Mineralsäure enthält, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von cerebralen Erkrankungen, wobei das Gabapentin anfänglich weniger als 0,5 Gew.-% eines entsprechenden Laktams enthält und wobei nach einem Jahr der Lagerung bei 25°C und 60% den Laktams enthält und wobei nach einem Jahr der Lagerung bei 25°C und 60% Luftfeuchte die Umwandlung von Gabapentin in dessen entsprechendes Laktam 0,2 Gew.-% des Gabapentins nicht übersteigt.