DD289468B5

DD289468B5 - Arzneimitteltechnologisches verfahren zur herstellung einer alprazolam-arzneiform

Info

Publication number: DD289468B5
Application number: DD33431689A
Authority: DD
Inventors: Eberhard Dipl-Pharm Schubert; Karl-Friedrich Dr Rer Landgraf; Sabine Dipl-Pharm Geissler; Sylvia Dipl-Biochem Wejwoda; Fritz Dr Rer Nat Bahr; Wolfgang Dr Rer Nat Sauer
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1989-11-07
Filing date: 1989-11-07
Publication date: 1994-02-10
Also published as: DD289468A5

Description

Hierzu 1 Seite Zeichnung

Arzneimitteltechnologisches Verfahren zur Herstellung einer Alprazolam-Arzneiform

Die Erfindung betrifft ein arzneimitteltechnologischss Verfahren zur Herstellung einer Alprazolam enthaltenden, per os applizierbaren Arzneiform guter Bioverfügbarkeit und sehr gu'er Gehaltseinheitlichkeit. Das arzneimitteltechnologische Verfahren kann in der pharmazeutischen Industrie Anwendung finden.

Die Erzielung einer guten Gehaltseinheitlichkeit bei sehr niedrig dosierten Arzneiformen mit weniger als einem Prozent Wirkstoffgehalt ist bekanntlich mit Schwierigkeiten behaftet. Die Teilchengröße, Teilchenmorphologie und das Herstellungsverfahren spielen hier eine entscheidende Rolle.

So wird im US-Patent 4721-709-A die Herstellung von feine Teilchen schlecht löslicher Benzodiazepine (darunter Alprazolam) enthaltenden festen Arzneiformen mit guten Lösungs- und Absorptionseigenschaften beschrieben. Die erforderliche feine Kristallitgröße wird durch Precipitation des Wirkstoffs aus einem organischen Lösungsmittel (Aceton, Methanol, Ethanol) in Gegenwart eines feinkörnigen Hilfsstoffes durch Zugabe von Wasser erreicht.

Im US-Patent 4508-726-A wird zum Teil Mikronisierung vorgeschlagen und bei Salzen des Alprazolams ebenfalls die Präzipitation aus einem organischen Lösungsmittel.

Aus der DE-OS 3332830 ist die Herstellung von Alprazolam-Tabletten bekannt, wobei Alprazolam mit Dicalziumphosphat gemischt und mit einer 7,5%igen wäßrigen Methylcelluloselösung granuliert wird. Dabei wird jedoch nichts über eine Kristallform ausgesagt.

Ziel der Erfindung ist die industriell einfache Herstellung einer per os applizierbaren Alprazolam enthaltenden Arzneiform mit guier Bioverfügbarkeit und sehr guter Gehaltseinheitlichkeit.

Dabei sollen die Nachteile, die durch zusätzliche Verfahrensschritte, wie Mikronisierung oder Präzipitation aus einem organischen Lösungsmittel, vermieden werden.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein technisch einfaches und ökonomisches Verfahren ohne Verwehdung von organischen Lösungsmitteln und ohne Mikronisierung zur Herstellung von per os applizierbaren Alprazolam enthaltenden Arzneiformen mit guter Bioverfügbarkeit, sehr guter Gehaltseinheitlichkeit und ausreichender Stabilität der Arzneiform zu entwickeln. Die Aufgabe wird erfindungsgemäß in der Weise gelöst, daß Alprazolam in Wasser, vorzugsweise in mindestens 3, besonders 10 bis 30 Masseteilen Wasser suspendiert und unter polarisationsmikroskopischer und röntgendiffraktomotrischer Kontrolle der Hydratationsprozeß so gesteuert wird, daß der Wirkstoff vollständig in sehr feinkristallines plättchenförmiges und in Wasser gut dispergierbares Dihydrat umgewandelt und durch Aufsprühen auf feste galenische Hilfsstoffe homogen verteilt wird. Mit Vorteil wird dabei die nadeiförmige α-Modifikation eingesetzt, die bei der Reaktion mit Wasser feinkristalline Pseudomorphosen des Dihydrate nach der α-Modifikation bildet, die bei entsprechenden Bedingungen vollständig in die Einzelkristallite zerfallen. Zur Kontrolle der Kristallitgröße und der -verteilung wird mit Vorteil die Polarisationsmikroskopie eingesetzt. Zur Kontrolle der Dihydratbildung wird vorzugsweise die Röntgenpulverdiffraktometrie angewandt.

Nach dem Hydratationsprozeß wird der Dihydrat-Suspension ein viskositätserhöhender Zusatz, wie beispielsweise Gelatine, Natriumcarboximethyl-, Methyl-, Hydroxiethylcellulose, Traganth, Pektin, Natriumalginat, Dextran beigefügt. Diese Suspension wird auf ain Gemisch aus festen galenisch^n Trägerstoffen, wie beispielsweise Laktose, Stärke, Stärkederivate, Cellulose, Cellulosederivate, Siliciumdioxid aufgesprüht. Dem trockenen Granulat können in bekannter Weise weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Das Granulat kann zu Tabletten verpreßt oder in Hartgelatinekapsel abgefüllt werden. Alprazolam kristallisiert in zwei verschiedenen kristallinen Modifikationen mit unterschiedlichem Kristallhabitus. Die stabilere α-Modifikation (Schmelzbereich 228-231⁰C) bildet lange Nadeln, die 2 bis 3° eher schmelzende ß-Modifikation dagegen tafelförmige Kristalle. Bei Kontakt mit Wasser werden beide Modifikationen in das aus tafelförmigen Kristall^, bestehende Dihydrat umgewandelt. Diese drei kristallinen Phasen können nach den unterschiedlichen Röntgenbeugungsdiagrammen eindeutig identifiziert werden (Tab. 1).

Damit sind auch die Kristallreaktionen (Hydratationsprozesse)

a-Alprazolam + H2O ß-Alprazolam + H₂O

Alprazolam-Dihydrat sowie Alprazolam-Dihydrat

röntgendiffraktometrisch kontrollierbar. Das Dihydrot ist sehr stabil. Die Dehydration beginnt erst oberhalb 60 bis 7O⁰C, wobei das Maximum der DTG-Kurve (1 .Ableitung der thermogravimetrischen Kurve) bei etwa 90°C liegt.

Tab. 1: Röntgonbeugungsdiagramme (Pulverdiffraktogramme) kristalliner Alprazolam-Phasen

Nr.	α-Modifikation	Int. (%)	ß-Modifikation	Int. (%)	Dihydrat	Int. (%)
	d(nm)		d(nm)		d(nm)	6
1					1,54	13
2		26			1,48
3	1,44					5
4		9			1,36
5	1,31	15
6	1,25	14
7	1,18			2
8			1,10			29
9					1,05	18
10		2		91	0,95
11	0,92		0,92			3
12					0,88	11
13		6			0,84
14	0,787					72
15		7			0,782
16	0,747					23
17		17		61	0,737
18	0,721	9	0,725
19	0,706	37		18		17
20	0,685	22	0,690		0,659	6
21	0,677	51			0,680
22	0,671	33				25
23	0,652	6			0,654
24	0,628	10				34
25	0,622	7			0,623
26	0,608					15
27		17		54	0,597
28	0,591	31	0,592			3
29	0,579				0,579	5
30		41		3	0,569	3
31	0,560	45	0,556		0,560
32	O.=31					'20
33		19			0,572
34	0,522	19
35	0,502	11
36	0,500					21
37		67		42	0,492
38	0,481		0,483	37
39			0,479			9
40		39		87	0,474
41	0,461	40	0,461
42	0,458	20				20
43	0,450				0,452	26
44		29		38	0,445
45	0,441	23	0,441	25
46	0,436		0,432	17		17
47			0,424	12	0,423
48		3	0,419
49	0,416	6		4		6
50	0,410		0,410		0,412	13
51					0,407	23
52		14			0,402	35
53	0,394				0,393	34
54		18			0,391
55	0,388

Fortsetzung Tab. 1

Nr.	α-Modifikation	Int. {%)	ß-Moclifikation	Int. (%)	Dihydrat	Int. (%)
	d{nm)	20	d(nm)		d(nm)
56	0,385	13		4		100
57	0,382	81	0,380		0,382	14
58	0,370	22		75	0,370	14
59	0,364	24	0,366		0,366
60	0,360			22
61		38	0,358			9
62	0,354	20			0,354
63	0,352					32
64		20		21	0,349
65	0,34E	11	0,344			19
66	0,340	19			0,342	25
67	0,338			40	0,339	11
68		12	0,336	27	0,336
69	0,333	18	0,332	21		10
70	0,326	21	0,328		0,327	25
71	0,322			19	0,321
72		31	0,319	11
73	0,316	21	0,315
74	0,314	26		13		19
75	0,311	19	0,312		0,311	14
76	0,309	11		29	0,309	15
77	0,306	10	0,306		0,307	8
78	0,304		0,304

d = Gitterebenenabstand Int = relative Intensität

Die oben dargelegte erfinderische Lösung war jedoch aus den nachfolgend angeführten Gründen keinesfalls naheliegend. Selbst ein und dieselbe Verbindung kann verschiedene Kristallstrukturen mit unterschiedlichem Habitus der betreffenden Kiistalle bilden (Polymorphic). Beispielsweise bildet a-Alprazolam Nadeln und ß-Alprazolam Tafeln. Der Kristallhabitus wird jedoch keineswegs allein von der Kristallstruktur bestimmt, sondern hängt wesentlich von den Kristallisationsbedingungen (Art des Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches, Konzentration-Temperatur-Zeit-Regime, mechanische Beeinflussung durch Rühren, Vorhandensein geringster Spuren von anderen Stoffen) ab, wobei die Erzielung eines bestimmten Kristallhabitus bei der Massenkristallisation eine der schwierigsten technischen Aufgaben ist. Zum Beispiel bildet 3,7-DimethyM -(5-oxohexyl)purin-2,6-dion (Pentoxyfyllin) bei gleicher Kristallstruktur je nach Kristallisationsbedingungen Nadeln oder dicke Tafeln und zwar je nach Bedingungen von ganz unterschiedlicher Größe und Form (Länge zu Dicke). Bei a-Alprazolam wurden in Abhängigkeit von den Kristallisationsbedingungen Unterschiede in den Nadeldimensionen von mehr als 1:10 gefunden. Die beanspruchte gleichförmige Kristallitgröße des Alprazolamdihydrates ist nur bei in situ-Umwandlungen präexistenter Nadeln unter den angeführten Bedingungen zu erreichen und keineswegs typisch für Hydratbildung schlechthin. Aus den ß-Alprazolam-Tafeln entstehen bei der Hydratation auch plättchenförmige Kristalle, aber die Umlagerung ist wesentlich träger und führt nicht zu der gewünschten gleichmäßigen Kristallgröße. Bei der primären Kristallisation von Alprazolamdihydrat aus wäßrigem Medium entstehen dicke Tafeln unterschiedlicher Größe.

Da wasserfreies Alprazolam nicht hygroskopisch ist und die Löslichkeit in Wasser bei Raumtemperatur nur 0,009% beträgt, war es selbst für den Fachmann völlig überraschend, daß beim Suspendieren im Wasser in kurzer Zeit die Hydratbildung unter Kristallurnwandlung quantitativ erfolgt.

Es war auch für den Fachmann nicht voraussehbar, daß unter den angegebenen Bedingungen ein plättchenförmiges Hydrat von auffallend gleichmäßiger Beschaffenheit und einer einheitlichen Teilchengröße < 15pm entsteht, die für die Erzielung einer guten Gehaltseinheitlichkeit nach Johnson, Pharm. Acta HeIv. 47,546 Voraussetzung ist. Bei der o. g. geringen Wasserlöslichkeit ist die durch das beanspruchte Verfahren ohne weitere technische Hilfsmittel erreichbare Teilchengröße Voraussetzung für eine gute Bioverfügbarkeit.

Bei der Hydratation von präexistenten, nahezu isometrischen Carbamazepinkristallen wiederum, werden rasch bis in nahezu makrospische Dimensionen wachsende Nadeln unterschiedlicher Größe beobachtet.

Die erfolgreiche Lösung der Aufgabe war auch bei Kenntnis der DE-PS 1955349 nicht naheliegend, da dem Alprazolam strukturähnlichere, ebenfalls in Wasser schwerlösliche Stoffe, wie z. B. 8-Chlor-6-(2-chlor-phenyl)-1-methyl-4H-1,2,4-triazlo(4,3)-(2,4)benzodiazepin-(Triazolam) und 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-2(3H)on (Diazepam) durch einfaches Suspendieren in Wasser keine Hydrate bilden.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

1,25g Alprazolam der α-Modifikation werden in 25ml Wasser suspendiert und über eine Korundscheibenmühle (Körnung 80) homogenisiert. Die Suspension wird 2 Stunden gerührt und anschließend mit 150g einer 2ma.-%igen Natriumcarboxymethylcelluloselösung vereinigt. Die Suspension wird auf 195,75g mikrokristalline Cellulose in der Wirbelschicht aufgesprüht.

Nach dem Trocknen wird dem Granulat 1g Magnesiumstearat zugemischt und das Granulat zu Tabletten verpreßt. Jede Tablette enthält 0,5 mg Alprazolam.

Beispiel 2

0,5g Alprazolam der α-Modifikation werden in 10ml Wasser suspendiert und über eine Korundscheibenmühle (Körnung 80) homogenisiert. Die Suspension wird 2 Stunden gerührt und anschließend mit 180g einer 10 ma.-%igen Gola'.inelösu ig vereinigt. Oie Suspension wird auf 181,5g mikrokristalline Cellulose in der Wirbelschicht aufgesprüht. Nach dem Trocknen wird dein Granulat 1 g Magnesiumstearat zugemischt und das Granulat in Kapseln der Größe 1 mit einer Füllmasse von 200mg abgefüllt. Jede Tablette enthält 0,5mg Alprazolam.

Beispiel 3

33,5g Alprazolam der α-Modifikation werden in 0,51 Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit einer Korundscheibenmühle (Körnung 80) homogenisiert. Danach wird sie 2 Stunden gerührt und mit 1,5110ma.-%iger Gelatinelösung vereinigt. Die Suspension wird auf eine Mischung aus 10,2kg Laktose, 4,3kg Kartoffelstärke und 66g Calciumlaktat in der Wirbelschicht aufgesprüht. Anschließend wird mit weiteren 1,7110ma.-%iger Gelatinelösung granuliert. Nach dem Trocknen werden dem Granulat 71,5g Magnesiumstearat zugemischt und das Granulat zu Tabletten mit einer Masse von 110mg verpreßt. Jede Tablette enthält 0,25mg Alprazolam.

Ergebnis der Prüfung auf einheitlichen Arzneistoffgehalt:

0,2452mg; s = 0,0064

Beispiel 4

67,0g Alprazolam der α-Modifikation werden in 0,51 Wasser suspendiert. Die Suspension wird in einer Korundscheibenmühle homogenisiert. Danach wird 2 Stunden gerührt und mit 1,5110 ma.-%iger Gelatinelösung vereinigt. Die Suspension wird auf eine Mischung aus 10,0kg Lactose, 4,3 kg Kartoffelstärke und 134g Calzciumlactat in der Wirbelschicht aufgesprüht. Anschließend wird mit weiteren 1,7110ma.-%iger Gelatinelösung granuliert. Nach dem Trocknen wird dem Granulat 71,5g Magnesiumstearat zugemischt und das Granulat zu Tabletten mit einer Masse von 110mg verpreßt. Jede Tablette enthält 0,5mg Alprazolam.

Vergleichende Daten zur Bioäqlvalenz

Die Bioäquivalenz wurde an 11 gesunden Probanden nach einmaliger oraler Applikation der erfindungsgemäßen Tabletten entsprechend Ausführungsbeispiel 4 mit einer Dosierung von 1 mg (= 2Tabletten zu 0,5mg) gegen ein International anerkanntes Spitzenpräparat untersucht.

Ergebnis:

	•ml"')	Ausführungsbeispiel 4	internationales Spitzenpräparat
Ux (h)	1,41+0,9	1,41 ± 1,06
c_m.x(ng	17,0 ±4,0	18,8 + 6,2

AUCfnghmr' 114,9 ±25,8

119,9 ±28,0

Die für die Beurteilung der Bioäquivalenz relevanten, vorstehend genannten Daten unterscheiden sich nicht signifikant. Damit wird belegt, daß mit dem erfindungsgemäßen einfachen Verfahren der gleiche Effekt erzielt wird.

Vergleichende Daten zur In-vitro-Wirkstofffrelgabe

Die Wirkstofffreigabe aus Tabletten entsprechend Ausführungsbeispiel 3 und 4 wurde in e^!ner Paddle-Apoaratur gemäß DAB10 in Puffer pH 6,8 im Vergleich zu einem internntionalen Spitzenpräparat geprüft. Die Gehaltsbestimmung erfolgte UV-spektrophotometrisch nach Auftrennung über HPLC.

Ergebnis:

freigegebenes Alprazolam

Zeit (min) Ausführungsbeispiel 3 internationales

Spitzenpräparat

20 30	96,5 96,5	1,66 1,66	95,3 4,09 97,2 4,94	4,84 2,63	102,3 0,78 102,9 1,07
Ergebnis:
Zeit (min)	freigegebenes Alprazolam Ausführungsbeispiel 4 internationales Spitzenpräparat (%) S,ei(%) (%) S_fei (%)
20 30	98,2 98,8

Die Ergebnisse belegen, daß die erfindungsgemäß hergestellten Tabletten eine vergleichbare In-vitro-Wirkstofffreigabe wie das internationale Spritzenpräparat besitzen.

Vergleichende Daten zur Gehalteglelchformlgkelt

Die Gehaltsgleichförmigkeit von jeweils 10 Tabletten wurde bei mehreren Tablettenchargen, die gemäß Ausführungsbeispiel 3 bzw. 4 hergestellt wurden, geprüft. Für die 10 Einzelwerte wurde die absolute und relative Standardabweichung berechnet. Bei der Berechnung der Standardabweichung des Herstellungsverfahrens wurde die Standardabweichung der analytischen Methode berücksichtigt.

Ergebnis:

Ausführungsbeispiel 3

abolute Standardabweichung des Herstellungsverfahrens Mittelwert aus η = 5 Chargen: 0,0050mg relative Standardabweichung des Herstellungsverfahrens: 2,00%

Ausführungsbeispiel 4

absolute Standardabweichung des Herstellungsverfahrens Mittelwert aus η = 5 Chargen: 0,0082mg relative Standardabweichung des Herstellungsverfahrens: 1,64%

internationales Spitzenpräparat

relative Standardabweichung des Herstellungsverfahrens: 2,81 % Die niedrigen Standardabweichungen belegen, daß mit dom erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren eine gute Gehaltseinheitlichkeit, vergleichbar mit einem internationalen Spitzenpräparat erzielt wird.

Daten zur Stabilität

zur Belegung der Stabilität wurde an Tabletten, die gemäß Ausführungsbeispiel 3 bzw. 4 hergestellt wurden, die Wirkstofffreigabe geprüft.

Ergebnis:

freigegebenes Alprazolam nach 30 min

Lagerungsdauer	Ausfüh.ungsbeispiel 3	s,.,(%)	Ausführungsbeispiel 4	S₁₈₁ (%)
in Monaten	(%)	1,45	(%)	0,87
0	103,6	0,97	103,6	0,80
6	102,6	1,39	99,8	1,92
12	100,4	1.47	103,9	0,60
18	101,7	1,76	100,1	1,67
24	102,5	101,5

Die Ergebnisse belegen, daß im untersuchten Zeitraum bei Lagerung unter normalen Bedingungen die Wirkstofffreigabe keino Veränderung aufweist.

Claims

1. Arzneimitteltechnologisches Verfahren zur Herstellung einer Alprazolam enthaltenden, per os applizierbaren Arzneiform, dadurch gekennzeichnet, daß Alprazolam durch Hydratation in feinkristallines Dihydrat umgewandelt, der Dihydratsuspension ein viskositätserhöhender Stoff zugefügt und die Suspension auf feste galenische Trägerstoffe aufgebracht wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß kristallines Alprazolam der α- oder ß-Modifikation in mindestens 3 Masseteilen, vorzugsweise 10 bis 30 Masseteilen, Wasser suspendiert wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Dihydratsuspension Gelatine oder Natriumcarboxymethylcelluiose zugesetzt werden.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als feste galenische Trägerstoffe Lactose, Stärke, Stärkederivate, Cellulosepulver, mikrokristalline Cellulose oder Cellulosederivate eingesetzt werden.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß dem Granulat weitere Zusätze zugemischt werden und dieses dann zu Tabletten verpreßt oder in Hartgelatinekapseln abgefüllt wird.