DE2629200C2

DE2629200C2 -

Info

Publication number: DE2629200C2
Application number: DE2629200A
Authority: DE
Inventors: Edgar Eriksoo; Korfitz Bengt Ingvar Helsingborg Se Ohlsson
Original assignee: LEO HAELSOVAEGEN HAELSINGBORG SE AB
Current assignee: H Lundbeck AB
Priority date: 1975-07-03
Filing date: 1976-06-29
Publication date: 1987-06-11
Also published as: FR2315936A1; CA1059912A; GB1498857A; DE2629200A1; IE43165B1; US4061747A; FR2315936B1; BE843690A; JPS6045162B2; JPS527420A; IE43165L

Description

Die Erfindung betrifft ein oral verabfolgbares festes Antidepressionsmittel mit einem Geahlt an wenigstens 10 Gew.-% 4′-Chlor-2-{[(3-(10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)-azepinyl-(5))- propyl]-methyl-amino}-acetophenonhydrochlorid (im folgenden als Lofepraminhydrochlorid bezeichnet). Diese Verbindung ist an sich bekannt.

Zum Beispiel aus der GB-PS 11 77 525, und klinisch wirksam gegen Störungen des Zentralnervensystems, insbesondere psychische Depressionen (B. Siwers und Mitarbeiter, Europ. J. Clin. Pharmacol., 3 [1970], 12-17).

Im Beispiel 8 der GB-PS 11 77 525 ist eine konventionelle Formulierung eines Mittels angegeben, die Lofepramin in Tabletten enthält.

Wie jedoch gefunden wurde, zersetzt sich die Verbindung in dieser ähnlichen konventionellen Formulierung. Unter den Zersetzungsprodukten sind Verbindungen, wie das N-Formyl-N-methyl- 3-(10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)-azepin-5-yl)-propylamin und die 4-Chlorbenzoesäure, gefunden worden, ohne daß es möglich war, den genauen Zersetzungsmechanismus zu ermitteln.

Da die Verbindung oral verabfolgt wird, ist es wichtig, eine solche Zersetzung zu verhindern. Ein Zuckerüberzug oder eine Filmbeschichtung der Tabletten hat sich als ungeeignet für eine Verhinderung der Zersetzung der Verbindung erwiesen. Es war auch nicht möglich, einen Stabilisierungseffekt durch Mitverwendung von verträglichen Mengen eines geeigneten Zusatzstoffes, der ein Standard-Antioxidans und selbst stabil im Kontakt mit dem Werkstoff ist, d. h. durch Verwendung von Äthylgallat, zu erreichen. Die Ergebnisse derartiger Versuche sind in der unten stehenden Tabelle I angeführt.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß feste Mittel, die eine beträchtlich verbesserte Stabilität in bezug auf Lofepramin aufweisen, hergestellt werden können, wenn sie zusätzlich mindestens 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht Ascorbinsäure als Stabilisator enthalten. Darüber hinaus ist es im allgemeinen von Vorteil, wenn man in das Mittel eine Ascorbinsäuremenge einarbeitet, die nicht mehr als etwa 50 Gew.-% des gesamten Mittels beträgt, doch ist diese obere Grenze in keiner Weise von kritischer Bedeutung. Zwar ist die Verwendung von Ascorbinsäure in Pharmazeutika z. B. aus H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (1971), Seite 68, und R. Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie (1973), Seite 559, bekannt. Hierbei handelt es sich aber offenbar um eine Antioxidantenwirkung der Ascorbinsäure, die im Fall des Lofepramins nicht in Betracht zu ziehen war, da auch ein den Sauerstoff ausschließender Überzug entsprechender fester Mittel die Zersetzung nicht ausschließt.

Zusätzlich zu dem Wirkstoff und der stabilisierenden Menge Ascorbinsäure kann das Mittel die üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffe, Verdünnungsmittel oder Streckmittel und ebenso andere, in solchen Formulierungstypen konventionellen Ingredienzien enthalten, z. B. Bindemittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel und dgl. Darüber hinaus können die Mittel weitere Werkstoffe, welche dieselbe oder eine andere Indikation als der Wirkstoff der Erfindung haben, enthalten. Zu derartigen festen Mitteln für eine orale Verabfolgung gehören gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver, Granulate oder Kapseln. In diesen festen Mitteln wird der Wirkstoff außer mit Ascorbinsäure mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel, z. B. einer Stärke von beliebiger Herkunft, Alginsäure, Milchzucker, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Calciumsulfat, Traubenzucker, Mannit und Cellulose verschiedener Typen und Herkunft, vermischt. Die Mittel können entsprechend der normalen Praxis auch zusätzliche inerte Substanzen, die keine Verdünnungsmittel sind, enthalten, z. B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natrium-stearylfumarat, Sterotex (eßbares pflanzliches Ölprodukt), Talkum und Bindemittel, z. B. Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyäthylenglykole usw. Außer den inerten Verdünnungsmitteln können die Mittel auch Begleitstoffe, wie Netz- und Suspendiermittel, Süßungsmittel, Geschmackstoffe und Konservierungsmittel, enthalten.

Im allgemeinen enthalten die für eine orale Verabfolgung bestimmten Mittel wenigstens 10 Gew.-% Wirkstoff, wobei nur erforderlich ist, daß die Anteilmenge gewährleistet, daß eine für den angestrebten therapeutischen Effekt oral wirksame Dosierung erzielt wird.

Die jeweils verwendete Dosis hängt von dem angestrebten therapeutischen Effekt und der Dauer der Behandlung ab. Bei Erwachsenen liegen die Dosierungen in der Regel zwischen 50 und 300 mg pro Tag. Oral wirksame Einheitsdosierungen liegen im allgemeinen zwischen etwa 10 und etwa 150 mg, für gewöhnlich zwischen 25 und 50 mg.

Die im folgenden angeführten Beispiele sollen die Erfindung erläutern.

Beispiel 1 (Naßgranulationstechnik). Für 1000 Tabletten.

Ein Gemisch I wird bei einer 40°C nicht übersteigenden Temperatur mit einer frisch hergestellten Lösung von II+III angepastet und durch ein 1,6-mm-Sieb granuliert, bei Raumtemperatur getrocknet und dann durch ein 1,5-mm- Sieb gedrückt. Das entstandene Granulat (G) wird mit dem Gemisch IV vermischt und zum Schluß zu Tabletten gepreßt. Abweichend hiervon kann das entstandene Granulat (G) in Flaschen gefüllt und als solches verwendet werden, oder es kann in jede Kapsel einer großen Zahl von Kapseltypen gefüllt und als eingekapselte Granalien verordnet werden. Wendet man eine innere und eine äußere Phase an, wie in Beispiel 1, so enthält die innere Phase das Lofepraminhydrochlorid und wenigstens 20%, vorzugsweise etwa 40%, und am besten etwa 60% der Gesamtmenge Ascorbinsäure, die als Stabilisierungsmittel verwendet wird. Man kann auch von anderen Granulierungstechniken Gebrauch machen, doch kommt ein Zweiphasensystem, wie es in Beispiel 1 erläutert ist, bevorzugt in Frage.

Die Tabletten wurden Stabilitätsuntersuchungen unterworfen, und zwar im Vergleich zu identischen Tabletten, die nicht die stabilisierende Menge Ascorbinsäure enthalten, wobei man die Standard-Prozedur anwendete. Diese Stabilitätsuntersuchungen ergaben, daß das stabilisierte Mittel der vorliegenden Erfindung eine geringere Zersetzung erleidet als die nicht stabilisierte Form der Tablette, wobei die Verbesserung größenordnungsmäßig wenigstens 300% ausmacht und die verglichenen Zahlenwerte diejenigen sind, die man mit den beiden Formen des Produkts erhält, wenn diese die gleiche Zeit identischen beschleunigten Alterungsbedingungen unterworfen werden.

Beispiel 2 (Direkte Preßtechnik). Für 1000 Tabletten.

Lofepramin · HCl, Maschensiebfeinheit entsprechend Sieb Nr. 20 (mesh 50 ASTM E 11-61),
entsprechend einer Lofepraminmenge (als Base) von jeweils 35 mg pro Tablette38,05 g Dinatriumsalz des Äthylendiamintetraacetats, Maschensiebfeinheit: Sieb Nr. 30
(mesh 75 ASTM E 11-61) (Tetracemin-dinatrium)0,25 g kolloidales Siliciumdioxyd0,25 g eßbares Pflanzenölprodukt, Maschensiebfeinheit: Sieb Nr. 10 (mesh 25 ASTM E 11-61)2,5 g Ascorbinsäure, Maschensiebfeinheit: Sieb Nr. 20 (mesh 50 ASTM E 11-61)25,0 g Milchzucker58,0 g mikrokistalline Cellulose58,0 g modifizierte Maisstärke58,0 g Talkum nach Bedarf zur Auffüllung auf250,0 g Gewicht von 1000 Tabletten:250,0 g Gewicht von 1 Tablette:250 mg

Die Substanzen werden sorgfältig granuliert und vermischt (Sieb Nr. 10; mesh 25), und das Pulver (P) wird dann direkt zu Tabletten gepreßt.

Die Tabletten werden Stabilitätsuntersuchungen nach der Standard- Prozedur unterworfen, um sie mit identischen Tabletten zu vergleichen, die nicht die stabilisierende Menge Ascorbinsäure enthalten. Diese Stabilitätsuntersuchungen ergaben, daß das stabilisierte Mittel der vorliegenden Erfindung eine geringere Zersetzung erleidet als die nicht stabilisierte Form der Tablette, wobei die Verbesserung größenordnungsmäßig wenigstens 300% ausmacht und die verglichenen Zahlenwerte diejenigen sind, die man mit den beiden Formen es Produkts erhält, wenn diese die gleiche Zeit identischen beschleunigten Alterungsbedingungen unterworfen werden.

Alternativ kann das getrocknete Pulver (P) zu Tabletten verformt werden, die entweder normal überzogen oder mit einem Überzug versehen sind, der sich erst im Darm auflöst, oder sie können in die Form von Granalien oder Tabletten mit ununterbrochener Freisetzung gebracht werden oder sie können auch in üblicher Weise leichter dispergierbar gemacht werden, z. B. durch Feinstvermahlung im Strahlmischer, oder sie können in Kapseln gefüllt oder zu Pillen verformt werden, alles jeweils nach den Standardverfahren der pharmazeutischen Technik.

Beispiel 3

Es wird das Beispiel 1 wiederholt, doch wird an Stelle einer Gesamtmenge von 25,0 g Ascorbinsäure eine Ascorbinsäure-Gesamtmenge von 10,0 g verwendet, von denen 6,0 g in der inneren Phase verbleiben. Es werden die gleichen technisch befriedigenden Ergebnisse in bezug auf die Tabletten-Stabilität erhalten.

Beispiel 4

Es wird das Beispiel 1 wiederholt, doch wird an Stelle einer Gesamtmenge von 25,0 g Ascorbinsäure eine Ascorbinsäure- Gesamtmenge von 50,0 g verwendet, von denen 20 g in der inneren Phase verbleiben. Es werden die gleichen technisch befriedigenden Ergebnisse in bezug auf die Tabletten-Stabilität erhalten.

Beispiel 5 Andere Mittel

In der gleichen Weise wie in den vorstehenden Beispielen werden weitere Mittel, die wirksame Mengen des Wirkstoffs enthalten und nach der Lehre der Erfindung aufgebaut sind, formuliert, und es wurde gefunden, daß sie durch eine erhöhte Stabilität ausgezeichnet sind, wenn man sie mit konventionellen Formulierungen in Vergleich setzt, die nicht eine stabilisierende Menge Ascorbinsäure enthalten, und zwar gleichgültig, ob sie in loser Form oder in Form einer Einheitsdosierung vorliegen.

Der Stabilisierungseffekt der Ascorbinsäure wird in der unten stehenden Tabelle II veranschaulicht.

Zu den repräsentativen Mitteln, die durch eine solche verbesserte Stabilität ausgezeichnet sind und eine stabilisierende Menge Ascorbinsäure gemäß der Lehre der Erfindung enthalten, gehören konventionell überzogene Tabletten, Granulate, Kapseln und Tabletten mit ununterbrochener Freisetzung; Tabletten mit einem Überzug, der sich erst im Darm auflöst, und ebenso konventionelle Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver, Granulate und Kapseln.

Tabelle I

Tabelle II

Claims

1. Oral verabfolgbares festes Antidepressionsmittel mit einem Gehalt an wenigstens 10 Gew.-% Lofepraminhydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich mindestens 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht, Ascorbinsäure als Stabilisator enthält.

2. Mittel gemäß Anspruch 1 in Form eines Granulats, dadurch gekennzeichnet, daß das Granulat eine innere und eine äußere Phase aufweist, wobei die innere Phase das Lofepraminhydrochlorid und bis zu etwa 60% der Gesamtmenge der in dem Mittel vorhandenen Ascorbinsäure enthält.