DD289468A5 - Arzneimitteltechnologisches verfahren zur herstellung einer alprazolam-arzneiform - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein arzneimitteltechnologisches Verfahren zur Herstellung einer Alprazolam-Arzneiform. Das arzneimitteltechnologisches Verfahren zur Herstellung einer Alprazolam enthaltenden festen Arzneiform mit guter Bioverfügbarkeit und sehr guter Gehaltseinheitlichkeit ist dadurch gekennzeichnet, dass kristallines Alprazolam, mit Vorteil die Alpha-Modifikation, durch einen kontrollierten Hydratationsprozess in sehr feinkristallines Dihydrat umgewandelt und diese Suspension durch Aufsprühen auf eine Mischung aus festen galenischen Trägerstoffen, wie Laktose, Stärke, Stärkederivate, Cellulosepulver, mikrokristalline Cellulose und/oder Cellulosederivate homogen verteilt wird.{Alprazolam-Modifikation; Alprazolam-Dihydrat; Hydratationsprozess; arzneimitteltechnologisches Verfahren; Bioverfügbarkeit; Gehaltseinheitlichkeit; galenische Trägerstoffe}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein arzneimitteltechnologisches Verfahren zur Herstellung einer Alprazolam enthaltenden, per os applizierbaren Arzneiform guter Bioverfügbarkeit und sehr guter Gehaltseinheitlichkeit. Das arzneimitteltechnologische Verfahren kann in der pharmazeutischen Industrie Anwendung finden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik Die Erzielung einer guten Gehaltseinheitlichkeit bei sehr niedrig dosierten Arzneiformen mit weniger als einem Prozent Wirkstoffgehalt ist bekanntlich mit Schwierigkeiten behaftet. Die Teilchengröße, Teilchenmorphologie und das Herstellungsverfahren spielen hier eine entscheidende Rolle. So wird im US-Patent 4721-709-A die Herstellung von feine Teilchen schlecht löslicher Benzodiazepine (darunter Alprazolam)

enthaltenden festen Arzneiformen mit guten Lösungs- und Absorptionseigenschaften besenrieben. Die erforderliche feine

Kristallitgröße wird durch Präzipitation des Wirkstoffs aus einem organischen Lösungsmittel (Aceton, Methanol, Ethanol) in Gegenwart eines feinkörnigen Hilfsstoffes durch Zugabe von Wasser erreicht. Im US-Patent 4508-726-A wird zum Teil Mikronisierung vorgeschlagen und bei Salzen des Alprazolams ebenfalls die Präzipitation aus einem organischen Lösungsmittel. Aus der DE-OS 3.332.830 ist die Herstellung von Alprazolam-Tabletten bekannt, wobei Alprazolam mit Dicalziumphosphat

gemischt und mit einer 7,5%igen wäßrigen Methylcelluloselösung granuliert wird. Dabei wird jedoch nichts über eine

Kristallform ausgesagt. Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die industriell einfache Herstellung einer per os applizierbaren Alprazolam enthaltenden Arzneiform mit guter Bioverfügbarkeit und sehr guter Gehaltseinheitlichkeit.

Dabei sollen die Nachteile, die durch zusätzliche Verfahrensschritte, wie Mikronisierung oder Präzipitation aus einem organischen Lösungsmittel, vermieden werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein technisch einfaches und ökonomisches Verfahren ohne Verwendung von organischen Lösungsmitteln und ohne Mikronisierung zur Herstellung von per os applizierbaren Alprazolam enthaltenden Arzneiformen mit guter Bioverfügbarkeit, sehr guter Gehaltseinheitlichkeit und ausreichender Stabilität der Arzneiform zu entwickeln. Die Aufgabe wird erfindungsgemäß in der Wei se gelöst, daß Alprazolam in Wasser, vorzugsweise in mindestens 3, besonders 10 bis 30 Masseteilen Wasser suspendiert und unter polarisationsmikroskopischer und röntgendiffraktometrischer Kontrolle der Hydratationsprozeß so gesteuert wird, daß der Wirkstoff vollständig in sehr feinkristallines plättchenförmiges und in Wasser gut dispergierbares Dihydrat umgewandelt und durch Aufsprühen auf feste galenische Hilfsstoffe homogen verteilt wird. Mit Vorteil wird dabei die nadeiförmige α-Modifikation eingesetzt, die bei der Reaktion mit Wasser feinkristalline Pseudomorphosen des

Dihydrats nach der α-Modifikation bildet, die bei entsprechenden Bedingungen vollständig in die Elnzelkristallite zerfallen. Zur Kontrolle der Kristallltgröße und der -verteilung wird mit Vorteil die Polarisationsmikroskopie eingesetzt. Zur Kontrolle der Dihydratbildung wird vorzugsweise die Röntgenpuh/erdiffraktometrle angewandt.Nach dem Hydratationsprozeß wird der Dihydrat-Suspension vorteilhafter Weise ein viskosltätserhöhender Zusatz, wie beispielsweise Gelatine, Natrlumcarboximethyl-, Methyl-, Hydroxiethylcellulose, Traganth, Pektin, Natriumalginat, Dextran beigefügt. Diese Suspension wird auf ein Gemisch aus festen gaienischen Trägerstoffen, wie beispielsweise Latkose, Stärke, Stärkederivate, Cellulose, Cellulosederivate, Siliciumdioxid aufgesprüht. Dem trockenen Granulat können in bekannter Weise weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Das Granulat kann zu Tabletten verpreßt oder in Hartgelatinekapsel abgefüllt werden. Alprazolam kristallisiert in zwei verschiedenen kristallinen Modifikationen mit unterschiedlichem Kristallhabitus. Die stabilere α-Modifikation (Schmelzbereich 228-231⁰C) bildet lange Nadeln, die 2 bis 3 grd eher schmelzende ß-Modifikation dagegen tafelförmige Kristalle. Bei Kontakt mit Wasser werden beide Modifikationen in das aus tafelförmigen Kristallen bestehende Dihydrat umgewandelt. Diese drei kristallinen Phasen können nach den unterschiedlichen Röntgenbeugungsdiagrammen eindeutig identifiziert werden (Tab.1)

Damit sind auch die Kristallreaktionen (Hydratationsprozesse)

a-Alprazolam + H₂O Alprazolam-Dihydrat sowie

ß-Alprazolam + HjO Alprazolam-Dihydrat

röntgendiffraktometrisch kontrollierbar. Das Dihydrat ist sehr stabil. Die Dehydration beginnt erst oberhalb CO bis 70°C, wobei das Maximum der DTG-Kurve (1. Ableitung der thermogravimetrischen Kurve) bei etwa 9O⁰C liegt.

Tab. 1: Röntgenbeugungsdiagramme (Pulverdiffraktogramme) kristallinerAlprazolam-Phasen

Nr.	α-Modifikation	Int. (%)	p-Modifikation	lnt.%	Dihydrat	Int. (%)
	d(nm)		d(nm)		d(nm)	6
1					1,54	13
2		26			1,48
3	1,44					5
4		9			1,36
5	1,31	15
6	1,25	14
7	1,18			2
8			1,10			29
9					1,05	18
10		2		91	0,95
11	0,92		0,92			3
12					0,88	11
13		6			0,84
14	0,787					72
15		7			0,782
16	0,747					23
17		17		61	0,737
18	0,721	9	0,725
19	0,706	37		18		17
20	0,685	22	0,690		0,659	6
21	0,677	51			0,680
22	0,671	33				25
23	0,652	6			0,654
24	0,628	10				34
25	0,622	7			0,623
26	0,608					15
27		17		54	0,597
28	0,591	31	0,592			3
29	0,579				0,579	5
30		41		3	0,569	3
31	0,560	45	0,556		0,560
32	0,531					20
33		19			0,572
34	0,522	19
35	0,502	11
36	0,500					21
37		67		42	0,492
38	0,481		0,483	37
39			0,479 .			9
40		39		87	0,474
41	0,461	40	0,461
42	0,458	20				20
43	0,450		0,452

Nr.	α-Modifikation	Int. (%)	ß-Modifikation	•	0,380	•	Int. %	Dihydrat	Int. (%)	32
	d(nm)		d(nm)				d(nm)	26
44		29			0,366	38	0,445		19
45	0,441	23	0,441			25			25
46	0,436		0,432		0,358	17		17	11
47			0,424		12	0,423
48		3	0,419					10
49	0,416	6			4		6	25
50	0,410		0,410	0,344		0,412	13
51						0,407	23
52		14			0,402	35
53	0,394		0,336		0,393	34	19
54		18	0,332		0,391		14
55	0,388	20	0,328				15
56	0,385	13		4		100	8
57	0,382	81	0,319		0,382	14
58	0,370	22	0,315	75	0,370	14
59	0,364	24			0,366
60	0,360		0,312	22
61		38				9
62	0,354	20	0,306		0,354
63	0,352
64		20	21	0,349
65	0,345	11
66	0,340	19		0,342
67	0,338		40	0,339
68		12	27	0,336
69	0,333	18	21
70	0,326	21		0,327
71	0,322		19	0,321
72		31	11
73	0,316	21
74	0,314	26	13
75	0,311	19		0,311
76	0,309	11	29	0,309
77	0,306	10		0,307
78	0,304	0,304

Gitterebenenabstand relative Intensität

Ausführungsbeispiel

Beispiel 1

1,25g Alprazolam der α-Modifikation werden in 25ml Wasser suspendiert und über eine Korundscheibenmühle (Körnung 80) homogenisiert. Die Suspension wird 2 Stunden gerührt und anschließend mit 150g einer 2 Ma.-%igen Natriumcarboxymethylcelluloselösung vereinigt. Die Suspension wird auf 195,75g mikrokristalline Cellulose in der Wirbelschicht aufgesprüht.

Nach dem Trocknen wird dem Granulat 1 g Magnesiumstearat zugemischt und das Granulatzu Tabletten verpreßt. JedeTablätte enthält 0,5mg Alprazolam.

Beispiel 2

0,5g Alprazolam der α-Modifikation werden in 10ml Wasser suspendiert und über eine Korundscheibenmühle (Körnung 80) homogenisiert. Die Suspension wird 2 Stunden gerührt und anschließend mit 180g einer 10 Ma.-%igen Gelatinelösung vereinigt. Die Suspension wird auf 181,5g mikrokristalline Cellulose in der Wirbelschicht aufgesprüht. Nach dem Trocknen wird dem Granulat 1 g Magnesiumstearat zugemischt und das Granulat in Kapseln der Größe 1 mit einer Füllmasse von 200mg abgefüllt. Jede Tablette enthält 0,5 mg Alprazolam.

Beispiel 3

33,5g Alprazolam der α-Modifikation werden in 0,51 Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit einer Korundscheibenmühle (Körnung 80) homogenisiert. Danach wird sie 2 Stunden gerührt und mit 1,5110Ma.-%iger Gelatinelösung vereinigt. Die Suspension wird auf eine Mischung aus 10,2kg Laktose, 4,3kg Kartoffelstärke und 66g Calciumlaktat in der Wirbelschicht aufgesprüht. Anschließend wird mit weiteren 1,7110Ma.-%iger Gelatinelösung granuliert. Nach dem Trocknen werden dem Granulat 71,5g Magnesiumstearat zugemischt und das Granulat zu Tabletten mit einer Masse von 110mg verpreßt. Jede Tablette enthält 0,25 mg Alprazolam.

Ergebnis der Prüfung auf einheitlichen Arzneistoffgehalt:

0,2452 mg; s = 0,0064

Claims (6)

1. Arzneimitteltechnologisches Verfahren zur Herstellung einer Alprazolam enthaltenden, per os applizierbaren Arzneiform, dadurch gekennzeichnet, daß Alprazolam durch Hydratation in feinkristallines Dihydrat umgewandelt, der Dihydratsuspension ein viskositätserhöhender Stoff zugefügt und die Suspension auf feste galenische Trägerstoffe aufgebracht wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß kristallines Alprazolam der α-oder ß-Modifikation in mindestens 3 Masseteilen vorzugsweise 10 bis 30 Masseteilen Wasser suspendiert wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Suspension so lange gerührt wird, bis die α- bzw. ß-Modifikation vollständig in das plättchenförmige, kristalline Dihydrat umgewandelt ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Dihydratsuspension Viskositätserhöhende Stoffe, vorzugsweise Gelatine oder Natriumcarboximethylcellulose zugesetzt werden.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Suspension auf feste galenische Trägerstoffe, wie Laktose, Stärke, Stärkederivate, Cellulosepulver, mikrokristalline Cellulose oder Cellulosederivate aufgesprüht wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß dem Granulat weitere Zusätze zugemischt werden und dieses dann zu Tabletten verpreßt oder in Hartgelatinekapseln abgefüllt wird.