DD289468B5 - MEDICAMENTAL TECHNOLOGY FOR PREPARING AN ALPRAZOLAM DRUG MODEL - Google Patents
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Arzneimitteltechnologisches Verfahren zur Herstellung einer Alprazolam-ArzneiformPharmaceutical Technological Process for Preparing an Alprazolam Drug Form
Die Erfindung betrifft ein arzneimitteltechnologischss Verfahren zur Herstellung einer Alprazolam enthaltenden, per os applizierbaren Arzneiform guter Bioverfügbarkeit und sehr gu'er Gehaltseinheitlichkeit. Das arzneimitteltechnologische Verfahren kann in der pharmazeutischen Industrie Anwendung finden.The invention relates to a medicament technology method for the preparation of an alprazolam-containing, per os-administrable drug form of good bioavailability and very good uniformity of content. The pharmaceutical technology process can find application in the pharmaceutical industry.
Die Erzielung einer guten Gehaltseinheitlichkeit bei sehr niedrig dosierten Arzneiformen mit weniger als einem Prozent Wirkstoffgehalt ist bekanntlich mit Schwierigkeiten behaftet. Die Teilchengröße, Teilchenmorphologie und das Herstellungsverfahren spielen hier eine entscheidende Rolle.The achievement of a good content uniformity in very low-dose dosage forms with less than one percent active ingredient content is known to be fraught with difficulties. The particle size, particle morphology and the production process play a crucial role here.
So wird im US-Patent 4721-709-A die Herstellung von feine Teilchen schlecht löslicher Benzodiazepine (darunter Alprazolam) enthaltenden festen Arzneiformen mit guten Lösungs- und Absorptionseigenschaften beschrieben. Die erforderliche feine Kristallitgröße wird durch Precipitation des Wirkstoffs aus einem organischen Lösungsmittel (Aceton, Methanol, Ethanol) in Gegenwart eines feinkörnigen Hilfsstoffes durch Zugabe von Wasser erreicht.Thus, US Patent 4721-709-A describes the preparation of fine particles of poorly soluble benzodiazepines (including alprazolam) containing solid dosage forms having good dissolution and absorption properties. The required fine crystallite size is achieved by Precipitation of the active ingredient from an organic solvent (acetone, methanol, ethanol) in the presence of a fine-grained excipient by the addition of water.
Im US-Patent 4508-726-A wird zum Teil Mikronisierung vorgeschlagen und bei Salzen des Alprazolams ebenfalls die Präzipitation aus einem organischen Lösungsmittel.In US Patent 4508-726-A, micronization is proposed in part and, in the case of salts of alprazolam, also precipitation from an organic solvent.
Aus der DE-OS 3332830 ist die Herstellung von Alprazolam-Tabletten bekannt, wobei Alprazolam mit Dicalziumphosphat gemischt und mit einer 7,5%igen wäßrigen Methylcelluloselösung granuliert wird. Dabei wird jedoch nichts über eine Kristallform ausgesagt.From DE-OS 3332830 the production of alprazolam tablets is known, wherein alprazolam is mixed with dicalcium phosphate and granulated with a 7.5% aqueous methylcellulose solution. However, nothing is said about a crystal form.
Ziel der Erfindung ist die industriell einfache Herstellung einer per os applizierbaren Alprazolam enthaltenden Arzneiform mit guier Bioverfügbarkeit und sehr guter Gehaltseinheitlichkeit.The aim of the invention is the industrially simple preparation of a per os administrable alprazolam-containing drug form with guier bioavailability and very good content uniformity.
Dabei sollen die Nachteile, die durch zusätzliche Verfahrensschritte, wie Mikronisierung oder Präzipitation aus einem organischen Lösungsmittel, vermieden werden.The disadvantages to be avoided by additional process steps, such as micronization or precipitation from an organic solvent.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein technisch einfaches und ökonomisches Verfahren ohne Verwehdung von organischen Lösungsmitteln und ohne Mikronisierung zur Herstellung von per os applizierbaren Alprazolam enthaltenden Arzneiformen mit guter Bioverfügbarkeit, sehr guter Gehaltseinheitlichkeit und ausreichender Stabilität der Arzneiform zu entwickeln. Die Aufgabe wird erfindungsgemäß in der Weise gelöst, daß Alprazolam in Wasser, vorzugsweise in mindestens 3, besonders 10 bis 30 Masseteilen Wasser suspendiert und unter polarisationsmikroskopischer und röntgendiffraktomotrischer Kontrolle der Hydratationsprozeß so gesteuert wird, daß der Wirkstoff vollständig in sehr feinkristallines plättchenförmiges und in Wasser gut dispergierbares Dihydrat umgewandelt und durch Aufsprühen auf feste galenische Hilfsstoffe homogen verteilt wird. Mit Vorteil wird dabei die nadeiförmige α-Modifikation eingesetzt, die bei der Reaktion mit Wasser feinkristalline Pseudomorphosen des Dihydrate nach der α-Modifikation bildet, die bei entsprechenden Bedingungen vollständig in die Einzelkristallite zerfallen. Zur Kontrolle der Kristallitgröße und der -verteilung wird mit Vorteil die Polarisationsmikroskopie eingesetzt. Zur Kontrolle der Dihydratbildung wird vorzugsweise die Röntgenpulverdiffraktometrie angewandt.The invention was based on the object of developing a technically simple and economical process without dilution of organic solvents and without micronization for the preparation of per os administrable alprazolam-containing drug forms with good bioavailability, very good content uniformity and sufficient stability of the drug form. The object is achieved in accordance with the invention in that alprazolam is suspended in water, preferably in at least 3, especially 10 to 30 parts by weight of water and under polarization microscopic and X-ray diffractomotive control of the hydration process is controlled so that the active ingredient completely in very fine crystalline platelet-shaped and in water well dispersible dihydrate is converted and distributed homogeneously by spraying on solid galenic excipients. The needle-shaped α-modification is advantageously used, which forms fine-crystalline pseudomorphs of the dihydrate after the α-modification in the reaction with water, which completely decompose into the single crystallites under appropriate conditions. To control the crystallite size and distribution, polarization microscopy is advantageously used. To control dihydrate formation, X-ray powder diffractometry is preferably used.
Nach dem Hydratationsprozeß wird der Dihydrat-Suspension ein viskositätserhöhender Zusatz, wie beispielsweise Gelatine, Natriumcarboximethyl-, Methyl-, Hydroxiethylcellulose, Traganth, Pektin, Natriumalginat, Dextran beigefügt. Diese Suspension wird auf ain Gemisch aus festen galenisch^n Trägerstoffen, wie beispielsweise Laktose, Stärke, Stärkederivate, Cellulose, Cellulosederivate, Siliciumdioxid aufgesprüht. Dem trockenen Granulat können in bekannter Weise weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Das Granulat kann zu Tabletten verpreßt oder in Hartgelatinekapsel abgefüllt werden. Alprazolam kristallisiert in zwei verschiedenen kristallinen Modifikationen mit unterschiedlichem Kristallhabitus. Die stabilere α-Modifikation (Schmelzbereich 228-2310C) bildet lange Nadeln, die 2 bis 3° eher schmelzende ß-Modifikation dagegen tafelförmige Kristalle. Bei Kontakt mit Wasser werden beide Modifikationen in das aus tafelförmigen Kristall^, bestehende Dihydrat umgewandelt. Diese drei kristallinen Phasen können nach den unterschiedlichen Röntgenbeugungsdiagrammen eindeutig identifiziert werden (Tab. 1).After the hydration process, a viscosity-increasing additive such as gelatin, sodium carboxymethyl, methyl, hydroxyethyl cellulose, tragacanth, pectin, sodium alginate, dextran is added to the dihydrate suspension. This suspension is sprayed onto a mixture of solid galenic carriers such as lactose, starch, starch derivatives, cellulose, cellulose derivatives, silica. The dry granules further adjuvants can be added in a known manner. The granules can be compressed into tablets or filled into hard gelatin capsule. Alprazolam crystallizes in two different crystalline modifications with different crystal habit. The more stable α-modification (melting range 228-231 0 C) forms long needles 2 to 3 ° rather melting ß-modification, however, tabular crystals. Upon contact with water, both modifications are converted to the tabular crystal ^ dihydrate. These three crystalline phases can be clearly identified according to the different X-ray diffraction diagrams (Table 1).
Damit sind auch die Kristallreaktionen (Hydratationsprozesse)So are the crystal reactions (hydration processes)
a-Alprazolam + H2O ß-Alprazolam + H2Oα-alprazolam + H2O β-alprazolam + H 2 O
Alprazolam-Dihydrat sowie Alprazolam-DihydratAlprazolam dihydrate and alprazolam dihydrate
röntgendiffraktometrisch kontrollierbar. Das Dihydrot ist sehr stabil. Die Dehydration beginnt erst oberhalb 60 bis 7O0C, wobei das Maximum der DTG-Kurve (1 .Ableitung der thermogravimetrischen Kurve) bei etwa 90°C liegt.X-ray diffractometry controllable. The dihydrot is very stable. The dehydration begins only above 60 to 70 0 C, with the maximum of the DTG curve (1. Derivation of the thermogravimetric curve) is about 90 ° C.
Tab. 1: Röntgonbeugungsdiagramme (Pulverdiffraktogramme) kristalliner Alprazolam-PhasenTab. 1: X-ray diffraction patterns (powder diffractograms) of crystalline alprazolam phases
Fortsetzung Tab. 1Continuation Tab. 1
d = Gitterebenenabstand Int = relative Intensitätd = lattice plane distance Int = relative intensity
Die oben dargelegte erfinderische Lösung war jedoch aus den nachfolgend angeführten Gründen keinesfalls naheliegend. Selbst ein und dieselbe Verbindung kann verschiedene Kristallstrukturen mit unterschiedlichem Habitus der betreffenden Kiistalle bilden (Polymorphic). Beispielsweise bildet a-Alprazolam Nadeln und ß-Alprazolam Tafeln. Der Kristallhabitus wird jedoch keineswegs allein von der Kristallstruktur bestimmt, sondern hängt wesentlich von den Kristallisationsbedingungen (Art des Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches, Konzentration-Temperatur-Zeit-Regime, mechanische Beeinflussung durch Rühren, Vorhandensein geringster Spuren von anderen Stoffen) ab, wobei die Erzielung eines bestimmten Kristallhabitus bei der Massenkristallisation eine der schwierigsten technischen Aufgaben ist. Zum Beispiel bildet 3,7-DimethyM -(5-oxohexyl)purin-2,6-dion (Pentoxyfyllin) bei gleicher Kristallstruktur je nach Kristallisationsbedingungen Nadeln oder dicke Tafeln und zwar je nach Bedingungen von ganz unterschiedlicher Größe und Form (Länge zu Dicke). Bei a-Alprazolam wurden in Abhängigkeit von den Kristallisationsbedingungen Unterschiede in den Nadeldimensionen von mehr als 1:10 gefunden. Die beanspruchte gleichförmige Kristallitgröße des Alprazolamdihydrates ist nur bei in situ-Umwandlungen präexistenter Nadeln unter den angeführten Bedingungen zu erreichen und keineswegs typisch für Hydratbildung schlechthin. Aus den ß-Alprazolam-Tafeln entstehen bei der Hydratation auch plättchenförmige Kristalle, aber die Umlagerung ist wesentlich träger und führt nicht zu der gewünschten gleichmäßigen Kristallgröße. Bei der primären Kristallisation von Alprazolamdihydrat aus wäßrigem Medium entstehen dicke Tafeln unterschiedlicher Größe.However, the inventive solution set out above was by no means obvious for the reasons given below. Even one and the same compound can form different crystal structures with different habit of the respective crystals (polymorphic). For example, α-alprazolam forms needles and β-alprazolam panels. However, the crystal habit is not determined solely by the crystal structure, but depends essentially on the crystallization conditions (type of solvent or solvent mixture, concentration-temperature-time regime, mechanical influence by stirring, presence of traces of other substances), the achievement a particular crystal habit in mass crystallization is one of the most difficult technical tasks. For example, 3,7-dimethyM- (5-oxohexyl) purine-2,6-dione (pentoxyfylline), with the same crystal structure, forms needles or thick sheets, depending on the conditions of crystallization, depending on conditions of very different size and shape (length to thickness). , For a-alprazolam, differences in needle dimensions of more than 1:10 were found, depending on the crystallization conditions. The claimed uniform crystallite size of the alprazolam dihydrate can only be achieved in situ conversions of preexisting needles under the conditions given, and is by no means typical for hydrate formation par excellence. Platelet-shaped crystals also form on hydration from the β-alprazolam panels, but the rearrangement is significantly slower and does not result in the desired uniform crystal size. The primary crystallization of alprazolam dihydrate from aqueous medium produces thick sheets of various sizes.
Da wasserfreies Alprazolam nicht hygroskopisch ist und die Löslichkeit in Wasser bei Raumtemperatur nur 0,009% beträgt, war es selbst für den Fachmann völlig überraschend, daß beim Suspendieren im Wasser in kurzer Zeit die Hydratbildung unter Kristallurnwandlung quantitativ erfolgt.Since anhydrous alprazolam is not hygroscopic and the solubility in water at room temperature is only 0.009%, it was completely surprising even to those skilled in the art that when suspended in water in a short time hydrate formation occurs quantitatively with crystal conversion.
Es war auch für den Fachmann nicht voraussehbar, daß unter den angegebenen Bedingungen ein plättchenförmiges Hydrat von auffallend gleichmäßiger Beschaffenheit und einer einheitlichen Teilchengröße < 15pm entsteht, die für die Erzielung einer guten Gehaltseinheitlichkeit nach Johnson, Pharm. Acta HeIv. 47,546 Voraussetzung ist. Bei der o. g. geringen Wasserlöslichkeit ist die durch das beanspruchte Verfahren ohne weitere technische Hilfsmittel erreichbare Teilchengröße Voraussetzung für eine gute Bioverfügbarkeit.It was also not foreseeable by those skilled in the art that under the specified conditions, a platelet-shaped hydrate of strikingly uniform texture and a uniform particle size <15pm is formed, which for the achievement of a good content uniformity according to Johnson, Pharm. Acta HeIv. 47.546 is required. In the o. G. low water solubility is the achievable by the claimed method without further technical aids particle size a prerequisite for good bioavailability.
Bei der Hydratation von präexistenten, nahezu isometrischen Carbamazepinkristallen wiederum, werden rasch bis in nahezu makrospische Dimensionen wachsende Nadeln unterschiedlicher Größe beobachtet.On the other hand, in the hydration of preexisting, nearly isometric carbamazepine crystals, needles of varying sizes grow rapidly to almost macroscopic dimensions.
Die erfolgreiche Lösung der Aufgabe war auch bei Kenntnis der DE-PS 1955349 nicht naheliegend, da dem Alprazolam strukturähnlichere, ebenfalls in Wasser schwerlösliche Stoffe, wie z. B. 8-Chlor-6-(2-chlor-phenyl)-1-methyl-4H-1,2,4-triazlo(4,3)-(2,4)benzodiazepin-(Triazolam) und 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-2(3H)on (Diazepam) durch einfaches Suspendieren in Wasser keine Hydrate bilden.The successful solution of the problem was not obvious even with knowledge of DE-PS 1955349, as the alprazolam structurally similar, also sparingly soluble in water substances such. For example, 8-chloro-6- (2-chlorophenyl) -1-methyl-4H-1,2,4-triazole (4,3) - (2,4) benzodiazepine (triazolam) and 7-chloro 1-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine-2 (3H) one (diazepam) does not form hydrates by simply suspending in water.
Ausführungsbeispieleembodiments
1,25g Alprazolam der α-Modifikation werden in 25ml Wasser suspendiert und über eine Korundscheibenmühle (Körnung 80) homogenisiert. Die Suspension wird 2 Stunden gerührt und anschließend mit 150g einer 2ma.-%igen Natriumcarboxymethylcelluloselösung vereinigt. Die Suspension wird auf 195,75g mikrokristalline Cellulose in der Wirbelschicht aufgesprüht.1.25 g of alprazolam of the α-modification are suspended in 25 ml of water and homogenized using a corundum disk mill (grain size 80). The suspension is stirred for 2 hours and then combined with 150 g of a 2ma .-% sodium carboxymethylcellulose solution. The suspension is sprayed onto 195.75 g of microcrystalline cellulose in the fluidized bed.
Nach dem Trocknen wird dem Granulat 1g Magnesiumstearat zugemischt und das Granulat zu Tabletten verpreßt. Jede Tablette enthält 0,5 mg Alprazolam.After drying, 1 g of magnesium stearate is added to the granules and the granules are pressed into tablets. Each tablet contains 0.5 mg of Alprazolam.
0,5g Alprazolam der α-Modifikation werden in 10ml Wasser suspendiert und über eine Korundscheibenmühle (Körnung 80) homogenisiert. Die Suspension wird 2 Stunden gerührt und anschließend mit 180g einer 10 ma.-%igen Gola'.inelösu ig vereinigt. Oie Suspension wird auf 181,5g mikrokristalline Cellulose in der Wirbelschicht aufgesprüht. Nach dem Trocknen wird dein Granulat 1 g Magnesiumstearat zugemischt und das Granulat in Kapseln der Größe 1 mit einer Füllmasse von 200mg abgefüllt. Jede Tablette enthält 0,5mg Alprazolam.0.5 g of alprazolam of the α-modification are suspended in 10 ml of water and homogenized using a corundum disc mill (grain size 80). The suspension is stirred for 2 hours and then combined with 180 g of a 10 ma .-% Gola'.inelösu ig. The suspension is sprayed onto 181.5 g of microcrystalline cellulose in the fluidized bed. After drying, your granules are mixed with 1 g of magnesium stearate and the granules are filled into capsules of size 1 with a filling weight of 200 mg. Each tablet contains 0.5 mg of Alprazolam.
33,5g Alprazolam der α-Modifikation werden in 0,51 Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit einer Korundscheibenmühle (Körnung 80) homogenisiert. Danach wird sie 2 Stunden gerührt und mit 1,5110ma.-%iger Gelatinelösung vereinigt. Die Suspension wird auf eine Mischung aus 10,2kg Laktose, 4,3kg Kartoffelstärke und 66g Calciumlaktat in der Wirbelschicht aufgesprüht. Anschließend wird mit weiteren 1,7110ma.-%iger Gelatinelösung granuliert. Nach dem Trocknen werden dem Granulat 71,5g Magnesiumstearat zugemischt und das Granulat zu Tabletten mit einer Masse von 110mg verpreßt. Jede Tablette enthält 0,25mg Alprazolam.33.5 g of alprayl α-modification are suspended in 0.5 l of water. The suspension is homogenized with a corundum disk mill (grain size 80). Thereafter, it is stirred for 2 hours and combined with 1.5110ma .-% gelatin solution. The suspension is sprayed onto a mixture of 10.2 kg lactose, 4.3 kg potato starch and 66 g calcium lactate in the fluidized bed. It is then granulated with another 1.7110ma .-% gelatin solution. After drying, 71.5 g of magnesium stearate are added to the granules and the granules are compressed into tablets having a mass of 110 mg. Each tablet contains 0.25mg of alprazolam.
Ergebnis der Prüfung auf einheitlichen Arzneistoffgehalt:Result of testing for uniform drug content:
0,2452mg; s = 0,00640,2452mg; s = 0.0064
67,0g Alprazolam der α-Modifikation werden in 0,51 Wasser suspendiert. Die Suspension wird in einer Korundscheibenmühle homogenisiert. Danach wird 2 Stunden gerührt und mit 1,5110 ma.-%iger Gelatinelösung vereinigt. Die Suspension wird auf eine Mischung aus 10,0kg Lactose, 4,3 kg Kartoffelstärke und 134g Calzciumlactat in der Wirbelschicht aufgesprüht. Anschließend wird mit weiteren 1,7110ma.-%iger Gelatinelösung granuliert. Nach dem Trocknen wird dem Granulat 71,5g Magnesiumstearat zugemischt und das Granulat zu Tabletten mit einer Masse von 110mg verpreßt. Jede Tablette enthält 0,5mg Alprazolam.67.0 g of alprazolam of the α-modification are suspended in 0.51 of water. The suspension is homogenized in a corundum disk mill. The mixture is then stirred for 2 hours and combined with 1.5110 ma .-% gelatin solution. The suspension is sprayed onto a mixture of 10.0 kg of lactose, 4.3 kg of potato starch and 134 g of calcium lactate in the fluidized bed. It is then granulated with another 1.7110ma .-% gelatin solution. After drying, 71.5 g of magnesium stearate are added to the granules and the granules are pressed into tablets having a mass of 110 mg. Each tablet contains 0.5 mg of Alprazolam.
Vergleichende Daten zur BioäqlvalenzComparative data on bioavailability
Die Bioäquivalenz wurde an 11 gesunden Probanden nach einmaliger oraler Applikation der erfindungsgemäßen Tabletten entsprechend Ausführungsbeispiel 4 mit einer Dosierung von 1 mg (= 2Tabletten zu 0,5mg) gegen ein International anerkanntes Spitzenpräparat untersucht.The bioequivalence was investigated on 11 healthy volunteers after a single oral administration of the tablets according to the invention according to Example 4 with a dosage of 1 mg (= 2 tablets of 0.5 mg) against an internationally recognized top preparation.
Ergebnis:Result:
AUCfnghmr' 114,9 ±25,8AUCfnghmr '114.9 ± 25.8
119,9 ±28,0119.9 ± 28.0
Die für die Beurteilung der Bioäquivalenz relevanten, vorstehend genannten Daten unterscheiden sich nicht signifikant. Damit wird belegt, daß mit dem erfindungsgemäßen einfachen Verfahren der gleiche Effekt erzielt wird.The above-mentioned data relevant for the assessment of bioequivalence do not differ significantly. This proves that the same effect is achieved with the simple method according to the invention.
Vergleichende Daten zur In-vitro-WirkstofffrelgabeComparative data for in vitro drug discovery
Die Wirkstofffreigabe aus Tabletten entsprechend Ausführungsbeispiel 3 und 4 wurde in e!ner Paddle-Apoaratur gemäß DAB10 in Puffer pH 6,8 im Vergleich zu einem internntionalen Spitzenpräparat geprüft. Die Gehaltsbestimmung erfolgte UV-spektrophotometrisch nach Auftrennung über HPLC.The drug release from tablets according to Embodiment 3 and 4 was in e ! Paddle Apoaratur according to DAB10 in buffer pH 6.8 compared to a internntionalen top preparation tested. The content was determined by UV spectrophotometry after separation by HPLC.
Ergebnis:Result:
freigegebenes Alprazolamreleased Alprazolam
Zeit (min) Ausführungsbeispiel 3 internationalesTime (min) Embodiment 3 International
Spitzenpräparattip preparation
Die Ergebnisse belegen, daß die erfindungsgemäß hergestellten Tabletten eine vergleichbare In-vitro-Wirkstofffreigabe wie das internationale Spritzenpräparat besitzen.The results show that the tablets produced according to the invention have a comparable in vitro drug release as the international syringe preparation.
Die Gehaltsgleichförmigkeit von jeweils 10 Tabletten wurde bei mehreren Tablettenchargen, die gemäß Ausführungsbeispiel 3 bzw. 4 hergestellt wurden, geprüft. Für die 10 Einzelwerte wurde die absolute und relative Standardabweichung berechnet. Bei der Berechnung der Standardabweichung des Herstellungsverfahrens wurde die Standardabweichung der analytischen Methode berücksichtigt.The content uniformity of 10 tablets each was tested on several tablet lots prepared according to Embodiment 3 and 4, respectively. For the 10 individual values the absolute and relative standard deviation was calculated. The standard deviation of the analytical method was used to calculate the standard deviation of the analytical method.
Ergebnis:Result:
Ausführungsbeispiel 3Embodiment 3
abolute Standardabweichung des Herstellungsverfahrens Mittelwert aus η = 5 Chargen: 0,0050mg relative Standardabweichung des Herstellungsverfahrens: 2,00%abolute standard deviation of the manufacturing method mean value of η = 5 batches: 0.0050mg relative standard deviation of the manufacturing process: 2.00%
Ausführungsbeispiel 4Embodiment 4
absolute Standardabweichung des Herstellungsverfahrens Mittelwert aus η = 5 Chargen: 0,0082mg relative Standardabweichung des Herstellungsverfahrens: 1,64%absolute standard deviation of the manufacturing process mean of η = 5 batches: 0.0082mg relative standard deviation of the manufacturing process: 1.64%
internationales Spitzenpräparatinternational top preparation
relative Standardabweichung des Herstellungsverfahrens: 2,81 % Die niedrigen Standardabweichungen belegen, daß mit dom erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren eine gute Gehaltseinheitlichkeit, vergleichbar mit einem internationalen Spitzenpräparat erzielt wird.Relative standard deviation of the production method: 2.81% The low standard deviations prove that with dom manufacturing method according to the invention a good content uniformity, comparable to a top international preparation is achieved.
zur Belegung der Stabilität wurde an Tabletten, die gemäß Ausführungsbeispiel 3 bzw. 4 hergestellt wurden, die Wirkstofffreigabe geprüft.to record the stability of tablets was prepared according to Embodiment 3 or 4, the drug release checked.
Ergebnis:Result:
freigegebenes Alprazolam nach 30 minreleased Alprazolam after 30 min
Die Ergebnisse belegen, daß im untersuchten Zeitraum bei Lagerung unter normalen Bedingungen die Wirkstofffreigabe keino Veränderung aufweist.The results demonstrate that in the period under study, when stored under normal conditions, drug release has no change.
Claims (5)
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DD33431689A DD289468B5 (en) | 1989-11-07 | 1989-11-07 | MEDICAMENTAL TECHNOLOGY FOR PREPARING AN ALPRAZOLAM DRUG MODEL |
DE19904035595 DE4035595C2 (en) | 1989-11-07 | 1990-11-06 | Tabular or platelet-shaped 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine dihydrate, process for its preparation and its use for Dosage forms that can be applied "by os" |
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DD289468A5 DD289468A5 (en) | 1991-05-02 |
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US20090226522A1 (en) | 2008-02-28 | 2009-09-10 | Howes Simon A M | Process to minimize polymorphism |
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- 1989-11-07 DD DD33431689A patent/DD289468B5/en not_active IP Right Cessation
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