DE3142853C2 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von schnell resorbierbaren festen Arzneizubereitungen, die Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon enthalten.The present invention relates to a method for Production of rapidly absorbable solid Medicinal preparations containing nifedipine and Contain polyvinyl pyrrolidone.
Nifedipin (1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(o-nitrophenyl)- pyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester) ist ein bekannter kreislaufbeeinflussender Wirkstoff aus der Stoffklasse der Dihydropyridine (vgl. britisches Patent 11 73 862). Aufgrund seiner extremen Lichtempfindlichkeit sowie seiner extrem niedrigen Löslichkeit in wäßrigen Medien treten bei der galenischen Zubereitung von Arzneispezialitäten eine Reihe von Schwierigkeiten auf, wie aus zahlreichen Patentanmeldungen und Patenten für spezielle Formulierungen dieses Wirkstoffs ersichtlich ist.Nifedipine (1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (o-nitrophenyl) - pyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester) is a Known circulatory agent from Class of substances of the dihydropyridines (cf. British Patent 11 73 862). Because of its extreme Sensitivity to light as well as its extremely low Solubility in aqueous media occur in the pharmaceutical preparation of pharmaceutical specialties Number of difficulties on how from numerous Patent applications and patents for special formulations this active ingredient is evident.
Das US-Patent 37 84 684 betrifft z. B. spezielle Gelatinebeißkapseln, die Nifedipin in gelöster Form enthalten, um die Coronarwirkung von Nifedipin vorteilhaft zu nutzen.U.S. Patent 3,784,684 relates to e.g. B. special Gelatin bite capsules, the nifedipine in dissolved form included to the coronary effect of nifedipine to use advantageously.
In dem britischen Patent 14 56 618 werden feste Arzneizubereitungen beschrieben und beansprucht, die eine gute Bioverfügbarkeit des Nifedipins gewährleisten soll.In British Patent 14 56 618 fixed Medicinal preparations described and claimed good bioavailability of nifedipine guarantee.
In der DT-OS 28 22 882 werden ebenfalls feste Arzneizubereitungen beschrieben, bei denen durch den Einsatz bestimmter Lösungsvermittler und oberflächenaktiver Substanzen die Schwerlöslichkeit von Nifedipin kompensiert werden soll. In the DT-OS 28 22 882 are also fixed Pharmaceutical preparations described in which by the Use of certain solubilizers and surface-active substances the poor solubility to be compensated for by nifedipine.
Auch in der EP-OS 1 247 soll die Resorbierbarkeit von Nifedipin durch die Verwendung von Polyethylenglykol (PEG) und bestimmter poröser Trägersubstanzen verbessert werden. In dieser Anmeldung wird auch beschrieben, daß die schlechte Löslichkeit von Nifedipin ausgeglichen werden kann, durch die Bildung von Copräzipitaten aus Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon (PVP), in der das Nifedipin in amorpher Form vorliegt.Also in EP-OS 1 247 the absorbability of Nifedipine through the use of polyethylene glycol (PEG) and certain porous carrier substances be improved. In this application, too described that the poor solubility of Nifedipine can be offset through education of coprecipitates from nifedipine and polyvinylpyrrolidone (PVP), in which the nifedipine is in an amorphous form is present.
Die Copräzipitate werden hergestellt durch Lösen von Nifedipin und PVP in organischen Lösungsmitteln mit anschließender Verdampfung des Lösungsmittels um eine glasige Masse zu erhalten (vgl. DT-OS 28 22 882). Eine solche Verdampfung des organischen Lösungsmittels läßt sich technisch nur mit großem Aufwand durchführen, da die PVP-Masse die organischen Lösungsmittel stark bindet und kurz vor dem Trocknen sehr viskos wird. Es entsteht eine voluminöse schaumige Masse, die kurz vor Ende der Trocknung sehr zäh ist, nicht mehr gerührt werden kann und nur schwierig weiterverarbeitet werden kann. Ein weiterer Nachteil bei der Verwendung von Nifedipin-PVP-Copräzipitat bei der Tablettenherstellung ist die Tatsache, daß dieses Copräzipitat sich mit anderen Hilfsstoffen nur mischen läßt, aber nicht mehr ohne weiteres mit wäßrigen Lösungen granuliert werden kann. Eine solche einfache Mischung zwischen dem PVP-Copräzipitat und anderen Hilfsstoffen neigt jedoch zu Entmischungen bei der weiteren maschinellen Verarbeitung, z. B. zu Tabletten oder beim Abfüllen in Kapseln. Dies kann letztlich zu Arzneizubereitungen mit sehr unterschiedlichem Wirkstoffgehalt in den einzelnen Tabletten oder Kapseln führen (mangelnde "Content Uniformity"), was bei einer hochwirksamen Substanz wie Nifedipin äußerst unerwünscht ist. Darüber hinaus sind die zur Auswahl stehenden zusätzlichen Hilfsstoffe sehr begrenzt, insbesondere für die Tablettenherstellung, weil PVP gleichzeitig als Bindemittel wirkt und durch die Anwesenheit von größeren Mengen von PVP (30-100 mg pro Tablette oder Kapsel) der Zerfall der Tabletten bzw. Kapseln verhindert wird.The coprecipitates are made by dissolving Using nifedipine and PVP in organic solvents subsequent evaporation of the solvent by one to obtain glassy mass (cf. DT-OS 28 22 882). A such evaporation of the organic solvent perform technically only with great effort, because the PVP mass the organic solvents strong binds and becomes very viscous just before drying. It creates a voluminous foamy mass that just before End of drying is very tough, no longer stirred can be processed and can only be processed with difficulty can. Another disadvantage when using Nifedipine PVP coprecipitate in tablet manufacture is the fact that this coprecipitate itself can only be mixed with other additives, but not more easily granulated with aqueous solutions can be. Such a simple mix between the PVP coprecipitate and other excipients however, to segregation in the further mechanical Processing, e.g. B. to tablets or when filling in Capsules. This can ultimately lead to drug preparations with very different active ingredient content in the individual tablets or capsules (lack "Content Uniformity"), what with a highly effective Substance like nifedipine is extremely undesirable. In addition, there are those to choose from additional auxiliary substances very limited, in particular for tablet production because PVP is also used as Binder acts and through the presence of larger amounts of PVP (30-100 mg per tablet or Capsule) the disintegration of the tablets or capsules is prevented.
In der Publikation CA 78: 140375m wird die Verwendung von PVPP als Tablettensprengmittel (Desintigrator) beschrieben. Ebenso wird in der Literatur CA 86: 195218h die Verwendung von unlöslichem PVPP mit dem Wirkstoff Griseofulvin als geeignetes Sprengmittel beschrieben. Diese Publikationen enthalten keinen Hinweis auf die spezielle erfindungsgemäße Granuliertechnik, wonach in einfacher Weise feste Zubereitungen mit sehr geringer relativer Standardabweichung des Wirkstoffgehalts hergestellt werden können.In the publication CA 78: 140375m the use is of PVPP as tablet disintegrant (disintigrator) described. Likewise in the literature CA 86: 195218h the use of insoluble PVPP with the Active ingredient griseofulvin as a suitable disintegrant described. These publications do not contain any Reference to the special invention Granulation technology, after which fixed in a simple manner Preparations with a very low relative standard deviation of the active ingredient content are produced can.
In der französischen Patentschrift 21 21 805 wird die Herstellung von festen Zubereitungen mit schneller Zerfallszeit und guter Resorption im Gastrointestinaltrakt beschrieben, die durch Mischung mit PVPP und sonstigen Trägerstoffen hergestellt werden. Auch dieser Stand der Technik enthält keinen Hinweis auf die Herstellung von Zubereitungen mit sehr hoher Content Uniformity.In French patent 21 21 805 the Production of solid preparations with faster Disintegration time and good absorption in the gastrointestinal tract described by mixing with PVPP and other carriers are produced. Also this prior art contains no reference to the production of preparations with very high Content uniformity.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen Nifedipinzubereitungen mit schneller Resorbierbarkeit und gleichmäßigem Wirkstoffgehalt, dessen relative Standardabweichung höchstens 2%, insbesondere 1,5% beträgt, enthaltend 1 Gew.-Teil Nifedipin, 3-6 Gew.-Teile PVP mit einem mittleren Molekulargewicht von 15 000-50 000, 5-20 Gew.-Teile Cellulose, 1-5 Gew.-Teile Stärke und 1- 4 Gew.-Teile quervernetztes unlösliches PVPP, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Gew.-Teil Nifedipin und 3- 6 Gew.-Teile PVP mit einem mittleren Molekulargewicht von 15 000-50 000 in 2-20 Gew.-Teilen organischer Lösungsmittel aus der Gruppe Ethanol, Aceton, Methylenchlorid und Chloroform oder Gemische dieser Lösungsmittel auflöst und diese Lösung mit 7-29 Gew.-Teilen fester Trägerstoffe bestehend aus 5-20 Gew.-Teilen Cellulose, 1-5 Gew.-Teilen Stärke und 1- 4 Gew.-Teilen quervernetztem unlöslichem PVPP granuliert und dieses Granulat gegebenenfalls anschließend mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen zu festen Arzneizubereitungen weiterverarbeitet.The present invention relates to a method for Production of solid nifedipine preparations with faster absorbability and even Active substance content, its relative standard deviation containing at most 2%, in particular 1.5% 1 part by weight of nifedipine, 3-6 parts by weight of PVP with one average molecular weight of 15,000-50,000, 5-20 Parts by weight of cellulose, 1-5 parts by weight of starch and 1- 4 parts by weight of cross-linked insoluble PVPP characterized in that 1 part by weight of nifedipine and 3- 6 parts by weight of PVP with an average molecular weight from 15,000-50,000 in 2-20 parts by weight of organic Solvents from the group ethanol, acetone, Methylene chloride and chloroform or mixtures thereof Dissolves solvent and this solution with 7-29 Parts by weight of solid carriers consisting of 5-20 Parts by weight of cellulose, 1-5 parts by weight of starch and 1- 4 parts by weight of cross-linked insoluble PVPP granulated and this granulate if necessary then with usual auxiliaries and carriers solid pharmaceutical preparations processed.
Die organischen Lösungsmittel werden vorzugsweise in einer Menge von 8-16 Gewichtsteilen, bezogen auf Nifedipin, eingesetzt.The organic solvents are preferably used in an amount from 8-16 parts by weight, based on nifedipine, used.
Als feste Trägerstoffe mit großer Absorptionsfähigkeit eignet sich besonders eine Pulvermischung aus 8- 15 Gew.-Teilen Cellulose, 2-4 Gew.-Teilen Stärke und 1-3 Gew.-Teilen quervernetztem unlöslichem PVPP.As solid carriers with high absorption capacity a powder mixture of 8- 15 parts by weight of cellulose, 2-4 parts by weight of starch and 1-3 parts by weight of cross-linked insoluble PVPP.
Als übliche Hilfs- und Trägerstoffe, die zur Weiterverarbeitung zu festen Arzneimittelzubereitungen verwendet werden können, seien vorzugsweise genannt: Milchzucker, Puderzucker, Mannit, Glykokoll und Calciumcarbonat. As usual auxiliaries and carriers for further processing used for solid pharmaceutical preparations may be mentioned: Milk sugar, powdered sugar, mannitol, glycocolla and Calcium carbonate.
Als feste Arzneizubereitungen seien vorzugsweise genannt: Tabletten, Pillen, Dragees, Granulate, Pulver, Kapseln und Sachets.Solid pharmaceutical preparations are preferred called: tablets, pills, coated tablets, granules, Powders, capsules and sachets.
Es war nicht vorhersehbar, daß die so hergestellten Arzneizubereitungen eine sehr gute Bioverfügbarkeit und gleichzeitig eine sehr gute Content-Uniformity besitzen. Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltenen Granulate, bestehend aus der mit Nifedipin- PVP-Lösung benetzten Pulvermischung, lassen sich problemlos trocknen, sieben, weiterverarbeiten, mit anderen Hilfs- und Trägerstoffen vermischen und zu Tabletten pressen.It was not foreseeable that the so produced Medicinal preparations have a very good bioavailability and at the same time a very good content uniformity have. The through the inventive method obtained granules, consisting of the with nifedipine PVP solution wetted powder mixture, can be dry easily, sieve, process, with mix and add other auxiliaries and carriers Press tablets.
Im Hinblick auf die aus dem Stand der Technik bekannten zahlreichen Versuche geeignete Arzneizubereitungen mit Nifedipin herzustellen war es nicht vorhersehbar, daß durch das erfindungsgemäße Verfahren, welches leicht und ohne technischen Aufwand durchgeführt werden kann, neue und wertvolle Arzneizubereitungen mit Nifedipin erhalten werden, die sich durch eine gute Bioverfügbarkeit auszeichnen, und deren Wirkstoffgehalt nur eine maximale Standardabweichung von 2% beträgt (vgl. das Lehrbuch: Pharmazeutische Technologie, herausgegeben von Sucker, Fuchs und Speises, Seite 32 bis 37 sowie US Pharmacopoea XX Seite 955-957).With regard to the prior art known numerous attempts suitable It was to produce pharmaceutical preparations with nifedipine not foreseeable that the inventive Process that is easy and without technical effort can be done new and valuable Pharmaceutical preparations with nifedipine can be obtained are characterized by good bioavailability, and whose active ingredient content is only a maximum Standard deviation of 2% (see the textbook: Pharmaceutical Technology, published by Sucker, Fuchs and Speises, pages 32 to 37 and US Pharmacopoea XX page 955-957).
Zum Nachweis der vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäß hergestellten besten Zubereitungen wurden gemäß den Beispielen A bis F Tabletten nach herkömmlichen Methoden hergestellt, in dem zunächst ein festes Copräzipitat aus Nifedipin und PVP durch Abdampfen des Lösungsmittels hergestellt wurde und dieses feste Granulat dann mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen gemischt bzw. granuliert und zu festen Tabletten weiterverarbeitet wurde. In den erfindungsgemäßen Beispielen 1 bis 3 wurde dagegen das Copräzipitat aus Nifedipin und PVP nicht isoliert, sondern als Lösung mit einer Mischung fester Trägerstoffe granuliert und dieses Granulat anschließend in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt.To demonstrate the beneficial properties of Best preparations made according to the invention were made according to Examples A to F tablets conventional methods, in which initially a solid coprecipitate of nifedipine and PVP Evaporation of the solvent was made and this solid granulate with usual auxiliary and Carriers mixed or granulated and solid Tablets was processed. In the Examples 1 to 3 according to the invention, however, was Coprecipitate of nifedipine and PVP not isolated, but as a solution with a mixture of solid Granulated carriers and these granules then pressed into tablets in the usual way.
Die folgende Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäßen festen Formulierungen sehr schnell und vollständig resorbiert werden (gute Freisetzung) und gleichzeitig nur eine sehr geringe relative Standardabweichung des Wirkstoffgehaltes zeigen (gute Content Uniformity). The following table shows that the solid formulations according to the invention are very quickly and completely absorbed (good release) and at the same time show only a very small relative standard deviation of the active substance content (good content uniformity).
Die Ansätze der folgenden Beispiele sind auf die Herstellung von jeweils 10 000 Tabletten bezogen.The approaches of the following examples are based on the Production of 10,000 tablets each.
100 g Nifedipin und 400 g PVP 25 (mittleres Molgewicht 25 000) werden in 1500 g Methylenchlorid gelöst. Beim Verdampfen des Lösungsmittels entsteht zunächst eine sehr viskose nicht rührfähige Masse, die nach einiger Zeit in eine schaumige glatte Masse übergeht. Dieses Copräzipitat wird über ein Oliationssieb auf eine maximale Korngröße von 1,0 mm gebracht. In einem separaten Arbeitsgang wird aus 1050 g Avicel (Cellulose), 350 g Maisstärke und 50 g mit Wasser verkleisterter Maisstärke ein Granulat hergestellt. Dieses Granulat wird mit 500 g des Nifedipincopräzipitates, mit 4 g Magnesiumstearat und 246 g unlöslichem quervernetztem PVPP gemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten mit einem Gewicht von 220 mg hergestellt, die einen mittleren Nifedipingehalt von 10 mg haben.100 g nifedipine and 400 g PVP 25 (average molecular weight 25,000) are dissolved in 1500 g of methylene chloride. At the Evaporation of the solvent initially creates one very viscous not stirrable mass, which after some Time turns into a frothy smooth mass. This Coprecipitate is applied to an brought maximum grain size of 1.0 mm. In one separate operation is made from 1050 g Avicel (Cellulose), 350 g corn starch and 50 g with water gelatinized corn starch is produced in granules. These granules are mixed with 500 g of the nifedipin precipitate, with 4 g magnesium stearate and 246 g insoluble cross-linked PVPP mixed. From this Mix are tablets weighing 220 mg manufactured which has an average nifedipine content of Have 10 mg.
Die in gleicher Weise wie unter A hergestellten Copräzipitate werden über ein Ozilationssieb auf eine maximale Korngröße von 0,8 mm bei Beispiel B bzw. 0,6 mm bei Beispiel C gebracht und anschließend in gleicher Weise wie Beispiel A zu Tabletten weiterverarbeitet. Those produced in the same way as under A. Coprecipitates are placed on an maximum grain size of 0.8 mm for example B or 0.6 mm brought in example C and then in processed into tablets in the same way as example A.
Das analog Beispiel A hergestellte Copräzipitat wird mittels einer Hammermühle zerkleinert und anschließend wie im Beispiel A zu Tabletten weiterverarbeitet.The coprecipitate produced analogously to Example A is crushed using a hammer mill and then processed into tablets as in example A.
100 g Nifedipin und 400 g PVP 25 werden in 1200 g Methylenchlorid gelöst und die Lösung unter Vakuum getrocknet. Das erhaltene Copräzipitat wird direkt mit einem Granulat, welches aus 100 g Cellulose, 450 g Stärke und 50 g mit Wasser verkleisterter Stärke hergestellt wurde, und mit 5 g Magnesiumstearat, 195 g Stärke und 200 g unlöslichem Polyvinylpyrrolidon vermischt und dieses Gemisch dann zu 240 mg schweren Tabletten verpreßt.100 g nifedipine and 400 g PVP 25 are in 1200 g Dissolved methylene chloride and the solution under vacuum dried. The coprecipitate obtained is directly with a granulate made from 100 g of cellulose, 450 g Starch and 50 g of starch gelatinized with water was made, and with 5 g of magnesium stearate, 195 g Starch and 200 g insoluble polyvinylpyrrolidone mixed and this mixture then to 240 mg Tablets pressed.
Ein analog Beispiel E hergestelltes Copräzipitat wurde unmittelbar mit dem Gemisch aus Cellulose und Stärke gemischt und mit der verkleisterten Stärke, d. h. wäßrig granuliert. Und anschließend analog Beispiel E zu Tabletten gepreßt. Die so hergestellten Tabletten besitzen zwar eine verbesserte Content Uniformity, ergeben aber nur befriedigende Freisetzungswerte.A coprecipitate prepared in the same way as in Example E was prepared directly with the mixture of cellulose and starch mixed and with the gelatinized starch, d. H. water granulated. And then analogous to example E. pressed into tablets. The tablets so produced have improved content uniformity, however, only give satisfactory release values.
100 g Nifedipin und 400 g PVP 25 werden in 1800 g Methylenchlorid gelöst. In einem Granuliergerät werden 1050 g Cellulose, 200 g Stärke und 100 g unlösliches PVPP trocken gemischt und mit der Nifedipin-PVP-Lösung granuliert. Das erhaltene feuchte Granulat wird getrocknet und gesiebt, dann werden 146 g unlösliches PVPP, 200 g Stärke und 4 g Magnesiumstearat zugegeben, gemischt und diese Mischung zu Tabletten von 220 mg gepreßt. Diese Tabletten zeichnen sich durch eine sehr gute Content Uniformity und vorteilhafte Freisetzung aus.100 g nifedipine and 400 g PVP 25 are in 1800 g Dissolved methylene chloride. Be in a pelletizer 1050 g cellulose, 200 g starch and 100 g insoluble PVPP mixed dry and with the nifedipine PVP solution granulated. The moist granules obtained are dried and sieved, then 146 g become insoluble PVPP, 200 g starch and 4 g magnesium stearate added, mixed and this mixture into tablets of 220 mg pressed. These tablets are characterized by a very good content uniformity and beneficial release out.
Analog Beispiel 1 werden 150 g Nifedipin und 600 g PVP 25 in 1800 g Methylenchlorid gelöst und diese Lösung direkt mit einer Mischung von 1575 g Avicel® (mikrokristalline Cellulose) und 600 g Maisstärke granuliert. Nach Trocknung und Sieben des Granulates wird dieses mit 6 g Magnesiumstearat und 369 g unlöslichem PVPP vermischt und zu Tabletten von 220 mg Gewicht gepreßt.Analogously to Example 1, 150 g of nifedipine and 600 g of PVP 25 dissolved in 1800 g of methylene chloride and this solution directly with a mixture of 1575 g Avicel® (microcrystalline cellulose) and 600 g corn starch granulated. After drying and sieving the granules this is with 6 g magnesium stearate and 369 g insoluble PVPP and mixed into tablets of 220 mg Weight pressed.
Analog Beispiel 2 wurden 150 g Nifedipin und 600 g PVP 25 in 2200 g Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde zur Granulierung einer Mischung von 1575 g Avicel®, 600 g Maisstärke und 300 g unlösliches PVPP granuliert. Nach Trocknung und Sieben des Granulates wird dieses mit 6 g Magnesiumstearat und 69 g unlöslichem PVPP gemischt und zu Tabletten von 220 mg Gewicht gepreßt.Analogously to Example 2, 150 g of nifedipine and 600 g of PVP 25 dissolved in 2200 g of methylene chloride. The solution was for granulating a mixture of 1575 g Avicel®, 600 g corn starch and 300 g insoluble PVPP granulated. After drying and sieving the granules this is with 6 g magnesium stearate and 69 g insoluble PVPP and mixed into tablets of 220 mg Weight pressed.
150 g Nifedipin und 600 g PVP 25 wurden in 2100 g Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wurde zur Granulierung einer Mischung aus 1575 g Avicel®, 600 g Maisstärke und 150 g unlöslichem PVPP benutzt. Nach Trocknung und Sieben des Granulates wird dieses mit 6 g Magnesiumstearat und 219 g unlöslichem PVPP gemischt und zu Tabletten von 220 mg Gewicht gepreßt.150 g nifedipine and 600 g PVP 25 were added in 2100 g Dissolved methylene chloride. This solution became granulation a mixture of 1575 g Avicel®, 600 g Corn starch and 150 g insoluble PVPP are used. To Drying and sieving of the granulate is done with it 6 g magnesium stearate and 219 g insoluble PVPP mixed and pressed into tablets of 220 mg weight.
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